TEÓRICO 7: HPV Y SU RELACIÓN CON EL CA DE CUELLO DE ÚTERO

Hoy sabemos que sólo el 20% de todas las neoplasias son producidas por virus. Los virus portan un material genético
pequeño y sin embargo son capaces de producir grandes transformaciones. Hay más de una neoplasia producida por
virus, por ejemplo el carcinoma hepatocelular asociado al virus de HCV y HBV, el rol de virus de EBV en linfomas de
Burkitt y Hodgkin, el virus HTLV 1 en las leucemias o linfomas de tipo T.

Todo esto dio el pie para considerar a la biología molecular como una herramienta fundamental a la hora de entender
cómo ocurren las transformaciones malignas.

Evolución de la infección por el virus de HPV:

A la izquierda vemos el epitelio normal: células basales,

intermedias y superficiales con una clara diferenciación
entre las distintas capas del tejido epitelial.

Mediante ciertas grietas en el epitelio el virus es capaz

de afectar a las células basales, ya que requiere de
células que se están dividiendo para poder ir avanzando
junto con el crecimiento del epitelio hacia la luz del
mismo.
El virus utiliza toda la estructura celular para generar
nuevos viriones y a su vez va a potenciar la capacidad de la célula para permanecer en división esto ocurre en las
primeras etapas en las que se encuentra en forma episomal.
Una vez que el virus se integra ya no es más productivo y comienza a ocurrir la transformación neoplásica que puede
revertir, pero en algunos casos puede avanzar hasta desencadenar en cáncer de cuello cervical.
En la parte de la derecha de la imagen vemos que todas las células tienen una estructura similar, no veo capa basal
intermedia superficial, es decir que no hay diferenciación celular.

El virus del HPV:

Pertenece a la familia Papillomaviridae, es un virus DNA que tiene una capise proteica sin envoltura y tienen un genoma
de DNA circular de aprox 8 mil pb. Dentro de los virus tenemos los de alto y bajo riesgo. Los principales virus de bajo
riesgo son el HPV 6 y 11 (no tienen la capacidad de integrarse al ADN del huésped) y los de alto riesgo son
principalmente el HPV 16 y 18.

El virus tiene proteínas tempranas y proteínas tardías que constituyen la cápside codificadas por los genes L1 y L2. Las
proteínas que son de interés son las E6 y E7, que son oncogénicas.

Mientras el virus está en su etapa productiva, se replica en su totalidad, con todo su genoma y su cápside. En ese
momento el gen E2 produce una proteína que inhibe la expresión de E6 y E7. Las que sí se expresan en este momento
son E5 y E4, esta última produce proteínas que destruyen en citoplasma de las células dando la imagen típica de la
infección por virus que no son de alto riesgo, que son los Koilocitos, ya que el virus para poder replicarse necesita
destruir el citoplasma de la célula para poder ir eliminando los viriones.

El virus además necesita de una célula en permanente división para ello hay un gen E5 que aumenta los receptores del
factor de crecimiento epidérmico, para el factor de crecimiento plaquetario. Así, se logra que la célula entre en una
replicación más exacerbada, lo que está alineado con la producción de viriones, pero además la célula queda
sensibilizada y con más receptores factores de crecimiento que luego le va a servir para activar la vía de PI3K/Akt/mTOR.
En la primera etapa de la infección el virus se encuentra en forma episomal, la proteínas que se expresan son E4
(ruptura del citoesqueleto - coilocito), E5 (aumenta receptores a factores de crecimiento - división exacerbada) y E2
inhibe E6 y E7.

Posteriormente , cuando el virus está integrado se produce una ruptura a través de E2 de su estructura y se pierden
también E4, E5 y L2. En esta etapa se va a expresar fundamentalmente E6 y E7 que son las proteínas oncogénicas.

LSL: Lesión intraepitelial de bajo grado - coilocitos.

HSIL: Lesión intraepitelial de alto grado
CARCINOMA.

Esto se correlaciona con la integración del virus del HPV al ADN del
huésped.

Bases moleculares de la etiología del cáncer de cuello de útero:

E6: fundamentalmente inhibe la apoptosis a través de la inactivación de p53 → Inhibe la apoptosis

Además activa a la telomerasa y mantiene fosforilado al SRC, que es un oncogen que fosforilado se encuentra
permanentemente encendido → Prolonga la vida

E7: Inhibe al pRB, liberando a E2 el cual activa al ciclo celular → célula en mitosis constantemente
(Lo que hace es estimular a las ciclinas y por otro lado inhibe p21 y p27). Además, amplifica los centriolos generando
que la división se encuentra exacerbada y las consecuentes aneuploidías.

Todo esto lleva a que por un lado la división celular esté permanentemente encendida y que su contraparte, la
apoptosis se encuentre disminuida. A su vez hay otros factores intervinientes como las telomerasa, oncogenes como src,
las ciclinas, inhibidores de ciclinas que sinergizan el mecanismo. Trabajos del 2015 indican que no son solamente las
proteínas E6 y E7 que cumplen con esta función sino que además la vía del factor de crecimiento epidérmico
EGFR/PI3K/Akt/mTOR también se encuentra exacerbada en el cáncer de cuello de útero.

Los eventos no ocurren por la modificación de una sola proteína. Generalmente son una suma de eventos que potencian
los efectos y los sostienen en el tiempo.

Mecanismos de evasión del SI:

Cuando el HPV no está integrado, no hay viremia ni daño citopático, no hay inflamación. Evidentemente el SI está
deprimido. Una vez integrado, hay expresión de E6 y E7, inhibición de p53, pRb con un compromiso inmunológico
importante.

El virus de HPV tiene la capacidad de: inhibir la presentación de Ag virales al SI, inhibir la respuesta inmune celular,
disminuyendo la actividad de los Nk y potenciar la actividad de los linfocitos T regulatorios.

Mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis del HPV:

 ● Expresión de E6 y E7: Interferencia con p53 y pRB
● E6 inhibe p53 → Apoptosis ↓
● E7 se une a pRB liberando a E2F → Ciclo celular ↑
● E6 induce la expresión de la unidad de telomerasa hTERT
● Se activan DNA metiltransferasas (epigenética): se potencia la acción de oncogenes y se suprime la de los genes
supresores.
● E7 activa la α-glucosidasa (Cuando una célula entra en transformación neoplásica también cambia su
metabolismo, disminuyendo el contenido de glucógeno)
● Inmunosupresión → escape a la vigilancia inmunológica
( ↓ presentación de Ag virales a las CD - Inhibición de Nk - ↑ LT reg)

Progresión y reversión:
Este es un cáncer que lleva mucho tiempo en desarrollarse, hay muchos pasos en los que los cambios pueden revertir.
A medida que se avanza en la progresión la probabilidad de revertir es cada vez menor, pero siempre existe alguna
posibilidad de que estos fenómenos se reviertan. En algunos casos revierte totalmente, en otros parcialmente o
directamente no revierte.

Nuevas estrategias de tamizaje:

El gold standard siempre es la biopsia, las muestras positivas
seguro tienen el HPV de alto riesgo. En el caso de las muestras
negativas, ¿qué pasa?

Si el virus no está presente, es seguro que no va a haber cáncer

de cuello de útero, lo que no sabes es si está presente el virus, si
va a haber cáncer de cuello de útero o no. Esto generó nuevas
estrategias de tamizaje.

En nuestro país el ministerio de salud de la nación establece

ciertos algoritmos para ello. La idea es que el screening se haga
por pruebas de biología molecular para detectar los virus de HPV
de alto riesgo (ver algoritmo). Esta es una manera de optimizar
los recursos y los tiempos.

Estudios demuestran que cuando se hace el screening

empezando por biología molecular la incidencia acumulativa de
cáncer es menor que cuando el rastreo se hace a través de la
citología.

Futuro:
• Análisis de biomarcadores con estrategias de inteligencia artificial - Estudio de muchos datos a la vez para poder
identificar el tto y abordaje de cada paciente en particular.
• Medicina de precisión
• Estudios de la microbiota ñ lactobacillus propios de la mujer, algunos son más favorables al desarrollo del cáncer y
otros pueden inhibir su expansión.