GRIPE
Por tanto, la vacuna contra la gripe para la temporada
■ DEFINICIÓN El término gripe (influenza) representa una
enfermedad respiratoria clínica acompañada de síntomas
sistémicos de fiebre, malestar y mialgia, y también es el
nombre de los ortomixovirus que causan este síndrome.
Aunque este término se usa en ocasiones de manera más
general para referirse a cualquier enfermedad respiratoria
viral, muchas características distinguen la gripe de estas
otras enfermedades, en particular sus síntomas sistémicos,
su propensión a causar epidemias con marcado predominio
invernal y su capacidad para diseminarse con rapidez entre
los contactos cercanos. En Estados Unidos, los CDC
documentan con detalle la morbilidad y la mortalidad
relacionadas con las epidemias de gripe; se registran los
casos clínicos de enfermedad semejante a gripe, los casos
de gripe con documentación virológica y el exceso de
muertes debidas a neumonía y gripe combinadas.
■ AGENTES ETIOLÓGICOS Hay tres virus de la gripe en los
humanos: A, By C. Estos virus tienen forma circular irregular,
miden 80-120 nm de diámetro y tienen una envoltura lipídica
y espigas prominentes que se forman por las dos
glucoproteínas superficiales, la hemaglutinina (H) y la
neuraminidasa (N) (fig. 195-1). La hemaglutinina funciona
como la proteína de adhesión viral, se une con receptores
para ácido siálico en las células que recubren el epitelio
superficial del aparato respiratorio. La neuraminidasa separa
al virus de la membrana celular para facilitar su liberación de
la célula y previene la autoagregación de los virus. Los virus
de la gripe A tienen ocho segmentos de RNA de hebra
sencilla y sentido negativo en su genoma que codifica la
hemaglutinina y la neuraminidasa, además de genes
internos, incluidos los de la polimerasa, matriz,
nucleoproteína y no estructurales. La naturaleza segmentada
del genoma permite el intercambio de los genes; una
analogía del intercambio es el barajado de un mazo de
cartas. El intercambio ocurre cuando se infecta una sola
célula con dos cepas distintas. Entre los virus de la gripe, los
de tipo A son primordiales por varias razones: 1) la
plasticidad de sus genomas que les permite reaccionar a la
inmunidad prevalente en la comunidad mediante la
modificación de sus epítopos inmunógenos, sobre todo en la
proteína superficial hemaglutinina (movimiento antigénico); 2)
la segmentación de sus genomas, que permite el ntercambio
de los genes que codifican proteínas superficiales e internas
entre las variantes de la gripe A (cambio antigénico), y 3) sus
abundantes reservorios mamíferos y aviares, en los que
esperan múltiples variantes con distintos genes de
hemaglutinina y neuraminidasa. Como resultado de estos
factores, el virus de la gripe A tiene la capacidad, sobre todo
después de un cambio antigénico, de causar una epidemia
mundial (pandemia). La pandemia de la gripe A más grave
de la historia moderna ocurrió en 1918; casi 50 millones de
muertes se atribuyeron al virus de la gripe A N1N1 que la
causó alrededor de 1918. Los virus de la gripe A se clasifican
además según sus glucoproteínas superficiales (H y N), la
localización geográfica donde se aislaron, su número
secuencial entre los virus aislados y el año de su aislamiento.
2017-2018 en el hemisferio norte se formuló para proteger
contra el virus semejante a la gripe A/ Michigan/45/2015
(H1Nl)pdm09, el virus semejante a la gripe A/Hong Kong/
4801/2014 (H3N2) y dos linajes de la familia de la gripe B:
virus semejante a B/Brisbane/60/2008 (linaje Victoria) y el
virus semejante a B/Phuket/3073/2013 (linaje Yamagata)
■ EPIDEMIOLOGÍA El virus de la gripe causa brotes durante
los meses más fríos del año, por lo que tiene una temporada
en espejo en las antípodas respecto a la temporada en el
hemisferio norte. La circulación de cepas en el hemisferio sur
tiene cierto valor predictivo para la composición de la vacuna
en el hemisferio norte y viceversa. Esta información es
importante, ya que el grado de movimiento antigénico es un
determinante de la eficacia de la vacuna. Por lo general, la
composición de la vacuna debe cambiar al menos un
componente cada año como anticipación a las cepas
circulantes predichas. Un brote típico comienza al principio
del invierno y dura cuatro a cinco semanas en una
comunidad determinada, aunque su impacto en el país en
general tiene una duración mucho mayor. Cuando hay un
exceso de mortalidad, el brote de la gripe (influenza) se
clasifica como epidemia. El efecto de la gripe se refleja en el
aumento del ausentismo escolar y laboral; en el aumento en
las visitas a las salas de urgencia y a los médicos de
atención primaria; y en el incremento de las
hospitalizaciones, sobre todo de pacientes geriátricos y
personas con enfermedad cardiopulmonar subyacente. El
efecto a menudo es más fácil de identificar en la población
pediátrica, en la que el ausentismo escolar alcanza su nivel
máximo con rapidez. A pesar de los esfuerzos para limitar la
diseminación de la gripe mediante la vacunación, formación
de cohortes, uso de mascarillas y lavado manual, las
instalaciones de cuidados prolongados alojan otra población
centinela que incluye muchos pacientes ancianos, con mayor
riesgo de enfermedad complicada. La gripe se disemina
sobre todo por gotitas de partículas pequeñas y grandes, y
no hay duda que la diseminación se facilita con la tos y los
estornudos que acompañan a la enfermedad. Dentro de las
familias, la enfermedad a menudo es introducida por un niño
preescolar o en edad escolar. La diseminación mundial de la
gripe y las cepas causales en un año determinado están bien
documentadas por redes de vigilancia de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) y los CDC. La gravedad de una
epidemia depende de la transmisibilidad y virulencia de la
cepa viral, la susceptibilidad de la población, la adaptación
del virus a su hospedador humano y el grado de
concordancia antigénica de la vacuna recomendada.
Ninguno de estos parámetros es predecible del todo para la
gripe A.
● Virus de la gripe A Cuando ocurre un cambio
sustancial en la hemaglutinina y/ o la neuraminidasa,
con introducción de un nuevo serotipo de un
reservorio animal o aviar, una cepa de la gripe A
tiene la capacidad de causar una pandemia. En la
historia moderna de la gripe, estos cambios
 ocurrieron en 1918 (HlNl), 1957 (H2N2), 1968
(H3N2), 1977 (H1N1) y 2009 (HlNlpdm) (cuadro
195-1). Con base en la seroarqueología (el análisis
de los perfiles de anticuerpos séricos en ancianos),
las epidemias que ocurrieron en la década de 1890
se atribuyen a virus H3N2 y H2N2. Las epidemias
típicas de gripe se han documentado a lo largo de
toda la historia registrada. En algunas epidemias, un
grupo de corta edad muestra una susceptibilidad
particular. Este es el caso con las epidemias actuales
por H1N1, en las que las personas nacidas antes de
1968 tienen probabilidad de haberse expuesto a
cepas virales relacionadas, por lo que tienen una
protección relativa contra la cepa actual. La epidemia
de 1918 fue llamativa en este aspecto: las personas
con infecciones más graves fueron lactantes y
adultos jóvenes saludables; no es usual que este
último grupo tenga una mortalidad elevada por gripe
(fig. 195-2). La epidemia de 1918 elevó la mortalidad
por cualquier causa y causó más muertes que todas
las pérdidas militares de la Primera Guerra Mundial.
A pesar de la atención prestada al riesgo y al
impacto de la enfermedad pandémica, en general se
observa que, con la excepción de 1918, se producen
más muertes acumulativas durante las epidemias
anuales combinadas que en las pandemias. S Todas
las epidemias anuales de gripe A en los últimos 50
años se han debido a cepas H1N1 y/o H3N2. Las
cepas H2N2 circularon entre 1957 y 1968, y las
cepas H1N1 circularon antes de eso, incluso en
1918. Sin embargo, continúa el surgimiento de virus
con potencial pandémico, sobre todo en Asia, con
hemaglutininas numeradas con cifras más altas (p.
ej., HS, H6, H7, H9), reflejo de los 16 subtipos
distintivos H y 9 subtipos distintivos N que hay en
reservorios aviares. La mayoría de los casos de
estas enfermedades con potencial pandémico ha
ocurrido en personas que tuvieron contacto directo
con aves domesticadas o que visitaron mercados de
aves vivas, que son frecuentes en Asia. Además del
movimiento aeronáutico global de las personas
infectadas, la migración de las aves es un
mecanismo para la diseminación mundial rápida. No
está claro por qué las cepas de hemaglutinina aviar
con números más altos han adquirido el grado de
transmisibilidad necesario para causar una
pandemia.
● Virus de la gripe aviar y porcina El abanico completo
de los virus de influenza se encuentra en aves
domésticas y migratorias. Se postula que las células
epiteliales del aparato respiratorio del cerdo podrían
tener un papel específico como un "recipiente de
mezcla", que permite el intercambio de genes de
fuentes aviares y humanas, lo que permite la
transición de los virus aviares a los humanos. La
naturaleza de los receptores del ácido siálico para la
hemaglutinina del virus de influenza explica en parte
la preferencia por el hospedador. Los humanos
tienen predominio de receptores para
a-2,6-galactosa, mientras que las aves tienen
receptores para a-2,3-galactosa. Los cerdos tienen
ambos tipos de receptores en las células epiteliales
respiratorias, de ahí su papel postulado como
facilitadores del intercambio y adaptación al
hospedador para que las cepas aviares crezcan en
humanos. Las cepas como 2009 HlNl pdm
(pandémica) tenían genes de origen aviar, porcino y
humano. Algunas cepas aviares, en particular las
cepas HS, son muy patógenas para los humanos,
como lo fue la cepa de 1918. Las razones de la
elevada patogenia de ciertas cepas no están del todo
claras. A menudo, la virulencia y la transmisibilidad
parecen ser rasgos genéticos separados. Después
de la secuenciación del virus de 1918 recuperado de
cuerpos enterrados en el permafrost ártico, se hizo
una reconstrucción genética del virus en condiciones
de aislamiento cuidadosas. En estudios con animales
con este virus viable de 1918, tanto la hemaglutinina
como la ribonucleoproteína contribuyeron a los
niveles altos de replicación acompañada de una
respuesta inmunitaria innata más intensa de lo
normal caracterizada por citocinas proinflamatorias.
Quizá esta "tormenta de citocinas" es la mejor
explicación para la intensa enfermedad ocurrida en
personas jóvenes con sistemas inmunitarios
vigorosos en la pandemia de 1918. La secuenciación
demostró que el virus de 1918 era de origen aviar.
Aunque este virus se identificó por primera vez en
campos militares en Estados Unidos, su impacto no
puede atribuirse a la perturbación de la guerra, la
enfermedad estaba bien documentada en países
como Islandia que no tuvieron participación directa
en la Primera Guerra Mundial. Las mismas
preocupaciones sobre una "tormenta de citocinas"
surgieron con respecto a los virus H5Nl que
aparecieron por primera vez en Hong Kong en 1996.
Estos virus mostraron alta capacidad patogénica en
personas que tenían contacto directo con aves de
corral domésticas, con tasas de mortalidad cercanas
al 50%, pero también tenían baja transmisibilidad
entre humanos. Parece que la patogenia no sólo está
en función de las proteínas superficiales de los virus,
sino también de un conjunto óptimo de genes,
incluidos los ocho genes de influenza segmentados.
Sin embargo, a diferencia de la cepa de 1918, hasta
ahora los virus H5Nl sólo causan enfermedad
esporádica, igual que otros cúmulos limitados de
virus H7N9 muy patógenos.
● Virus de la gripe B y C Los virus de la gripe B tienen
más estabilidad genética que los de la gripe Ay no
tienen reservorios animales. Dos linajes de la gripe B
han circulado durante los últimos 40 años (virus B/
semejan tes a Yamagata y B/semejantes a Victoria) y
ha sido muy difícil predecir cuál cepa será la
 dominante en un año determinado. Este problema
condujo a la incorporación de representantes de
ambos linajes de la gripe B más virus de la gripe
A/HlNl y H3N2 en una vacuna tetravalente. Los virus
de la gripe C causan enfermedad leve intermitente y
han atraído poca atención. Estos virus han sido tema
de menos de 10 publicaciones anuales desde el año
2000.
● Morbilidad y mortalidad relacionadas con la gripe
Aunque las epidemias varían en gravedad y en los
grupos de edad más afectados, se encuentran
ciertos grupos de alto riesgo en todas las epidemias
(cuadro 195- 2). A estos grupos se les asigna la
mayor prioridad para vacunación y otras medidas
preventivas y terapéuticas. Sus cuidadores y
contactos cercanos también son blancos prioritarios
de las intervenciones. Una generalización es que el
impacto relativo de una epidemia se observa en el
grupo de menor edad con la menor exposición
previa, y por tanto la menor inmunidad, a la gripe. El
efecto de la gripe puede mostrarse como una
pirámide de enfermedades, visitas médicas,
hospitalizaciones y muertes (fig. 195-3). La
mortalidad por neumonía y gripe, informada como
exceso sobre la curva sinusal anticipada de muertes
durante el año, se observa en los datos de los CDC
de 2012 a 2017 (fig. 195-4). Además de las muertes
por causas respiratorias excesivas atribuidas en
forma directa a la gripe, también hay un incremento
en las muertes por causas circulatorias durante una
epidemia de gripe.
● ■ PATOGENIA E INMUNIDAD En el plano celular, el
virus de la gripe se une con los receptores para ácido
siálico y entra a la célula epitelial por endocitosis
mediada por el receptor. Luego, el virus entra a un
endosoma, donde la acidificación favorece la
separación proteolítica de la hemaglutinina, lo que
expone el dominio de fusión. La hemaglutinina de la
gripe experimenta una marcada reorganización
estructural en este paso de división. La división de la
hemaglutinina puede ser uno de los factores que
limitan el crecimiento vital a las células epiteliales, ya
que se requiere una proteasa única del ambiente
respiratorio para que se produzca esta división. El
dominio de fusión permite que el RNA viral entre al
citoplasma. La nucleoproteína se transporta al núcleo
celular, donde se producen la transcripción a un RNA
con sentido positivo y la replicación. A continuación,
las proteínas virales se ensamblan en la superficie
apical de la célula infectada y después de la
incorporación de la membrana celular, se desprende
de la membrana hacia el ambiente mucoso La
infección por gripe se inicia en la vía respiratoria
superior mediante el virus en aerosol. Las células
infectadas con el virus de la gripe son sobre todo las
células ciliadas de las vías respiratorias. Es probable
que el desnudamiento del epitelio superficial explique
gran parte de la sintomatología y predisponga a las
infecciones bacterianas secundarias. Los síntomas
inician después de un periodo de incubación muy
corto, para una enfermedad viral: 48 a 72 h. La
infección se disemina a los pulmones, pero incluso
ahí permanece confinada a la capa epitelial. Como
rasgo peculiar entre los virus respiratorios, el virus de
la gripe se acompaña de síntomas sistémicos: fiebre,
malestar y mialgia. Se cree que estas
manifestaciones están mediadas por citocinas y la
producción excesiva de citocinas se ha implicado en
la toxicidad aguda de HSNl y otros virus de la gripe
con alto potencial patógeno. La respuesta inmunitaria
al virus de la gripe es tanto sistémica como mucosa e
incluye a las células T y B. Las respuestas celulares
B están dirigidas sobre todo a los epítopos
antigénicos en las dos glucoproteínas superficiales;
es decir, hemaglutinina y neuraminidasa. En el plano
estructural, los cuatro epítopos identificados en la
hemaglutinina están limitados sobre todo a la cabeza
globular de la proteína, que en conjunto constituyen
138S los blancos de los anticuerpos inhibidores de la
hemaglutinación (HAI, hemagglutination inhibition).
Los anticuerpos HAI y neutralizadores están muy
correlacionados; los valores de anticuerpo HAI se
usan como medida de la susceptibilidad a la
infección clínica y por tanto, como medida de la
protección inducida por la vacuna. En un niño o
adulto sin vacunación previa o con el surgimiento de
una cepa nueva, el anticuerpo HAI es un sustituto
para la protección. Sin embargo, en personas con
inmunidad inducida por la vacuna y natural, la
eficacia protectora de una vacuna basada en
anticuerpo HAI sérico es más difícil de predecir. Los
estudios con mejores métodos de recolección y
pruebas que cuantifican de manera más sensible y
reproducible el anticuerpo en la mucosa sugieren
que el anticuerpo IgA neutralizador mucoso es un
reflejo más exacto de la susceptibilidad a la
infección. Quizá los patrones de protección
inmunitaria se demuestran mejor en un modelo
murino, en el que el anticuerpo IgA contra el virus de
la gripe administrado en forma pasiva protege a los
animales del inicio de la infección y el daño epitelial
en la vía respiratoria superior, mientras que el
anticuerpo IgG contra el virus infundido resulta
protector en los pulmones. Ahora existe un
considerable interés en la investigación sobre la
inducción y función protectora de anticuerpos
neutralizadores amplios que reconocen regiones con
menor variabilidad antigénica en el tallo de la
hemaglutinina. Los resultados de estos estudios
condujeron a hablar de una vacuna universal contra
la gripe, aunque tales vacunas aún no están
disponibles en la práctica clínica. La función de la
inmunidad por linfocitos T, que reconoce sobre todo
epítopos de proteínas internas, todavía no está claro
 en los humanos. Sin embargo, se cree que la
inmunidad por linfocitos T participa en la eliminación
de una infección por gripe que se desarrolla de
manera muy reproducible 8 a 10 días después de la
exposición. También se ha propuesto un papel de las
células T en la protección contra la adquisición de la
infección
● ■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS La gripe es una
enfermedad de predominio respiratorio que causa
rinorrea, dolor faríngeo, conjuntivitis y tos. La
enfermedad es de inicio súbito y en cuanto al
aspecto epidemiológico, se relaciona con el contacto
estrecho con personas que tienen síntomas similares
y a menudo con enfermedad respiratoria en toda la
comunidad. Lo que distingue a la gripe de otras
enfermedades respiratorias es el grado de fiebre,
fatiga, mialgia y malestar que la acompañan. Por lo
general, los síntomas comienzan 48 a 72 h después
de la exposición. Se realizó una vigilancia
prospectiva del conjunto de síntomas causados por
la cepa viral H3N2, A/Port Chalmers 1/73 en niños
pequeños seronegativos. Aunque estos datos se
refieren a niños y cepa viral de hace 45 años,
presentan un cuadro representativo de la gripe
actual, salvo porque la irritabilidad en un niño
pequeño se reconoce de manera más específica
como malestar, mialgia y cefalea en un adulto
(cuadro 195-3). Los síntomas respiratorios, en
particular la tos recurrente, persisten mucho después
de los 2 a 5 días que duran los síntomas sistémicos.
Existe un retraso del retorno al nivel normal de
actividad después de la infección. La disminución de
la función pulmonar persiste después de la gripe
aguda. Las personas con una rutina de ejercicio
regular (p. ej., corredores) notan un decremento en
su nivel de desempeño anterior que por lo general
dura 1 mes o más. En los ancianos, las
manifestaciones respiratorias pueden ser menos
prominentes, pero a menudo hay un declive en la
actividad basal y pérdida del apetito. Hay que
subrayar la variación en la intensidad de los
síntomas entre las epidemias. La circulación de un
virus HlNl temprano, A/USSR/77, en niños pequeños
mantenidos en seguimiento prospectivo se detectó
sólo por comparación de muestras séricas anteriores
y posteriores a la estación de gripe, la cual
documentó que 31 % de 195 niños había tenido la
infección con este virus sin desarrollar una
enfermedad clínica. En la misma población ese
mismo año, el virus de gripe A/Texas/H3N2 infectó al
37% de los niños y tuvo una relación clara con una
enfermedad típica por influenza. En años recientes,
cuando los virus HlNl y H3N2 circularon juntos, este
último causó las epidemias más graves. En la
exploración física, el paciente con gripe se ve
enfermo y lloroso, con transpiración, tos, conjuntivitis
no purulenta y eritema faríngeo difuso. La
exploración pulmonar casi siempre revela estertores
dispersos no localizados, roncus y sibilancias. Si
existen, los hallazgos pulmonares localizados
sugieren neumonía relativamente complicada con un
componente bacteriano. El dolor muscular puede
inducirse con la presión, sobre todo en pantorrillas y
muslos. Los hallazgos gastrointestinales son raros.
La gripe no se acompaña de exantema.
● ■ COMPLICACIONES Las complicaciones de la
gripe son más frecuentes en personas >65 años,
sujetos con enfermedad cardiopulmonar subyacente,
pacientes inmunodeprimidos y mujeres en el
segundo o tercer trimestre del embarazo. En años
recientes se ha registrado mortalidad atribuible a la
gripe entre niños menores de 5 años a menudo
saludables en Estados Unidos, con~ 100 muertes por
año.
● Complicaciones respiratorias La complicación más
frecuente de la gripe es la neumonía caracterizada
por disnea progresiva, hallazgos físicos pulmonares
localizados y presencia radiográfica de infiltrados y
consolidaciones. En la gripe, la neumonía puede ser
primaria por el mismo virus, neumonía bacteriana
secundaria o neumonía mixta, viral y bacteriana. La
neumonía viral primaria se caracteriza por disnea
creciente, fiebre persistente y en los casos más
graves, cianosis. La neumonía primaria por gripe fue
típica en la pandemia de 1918 y ocurre con el virus
H5N1, como se describió en un principio en Hong
Kong en 1997. En el examen patológico, una
reacción inflamatoria intensa en los tabiques
alveolares se caracteriza por la infiltración de
monocitos, linfocitos y macrófagos, con números
variables de neutrófilos. Se observan destrucción y
hemorragia en el epitelio respiratorio. Es posible
recuperar grandes cantidades de virus de los
pulmones. En la neumonía bacteriana secundaria o
la neumonía mixta viral y bacteriana, la enfermedad
puede ser bifásica, con evidencia de recuperación de
la gripe primaria seguida por recrudescencia de la
fiebre y los síntomas pulmonares. Puede haber
hallazgos de localización en la exploración pulmonar
y/o las radiografías. El desarrollo de infección
bacteriana secundaria no es sorprendente, ya que la
gripe desepiteliza las vías respiratorias y destruye la
función ciliar, lo que permite la contaminación
bacteriana. Otro mecanismo propuesto de la
intensificación bacteriana/viral es la producción de
proteasas por parte de Staphylococcus y
Pseudomonas que divide la hemaglutinina de la
gripe, lo que facilita la replicación viral. El riesgo de
enfermedad bacteriana secundaria es mayor en
pacientes geriátricos y en aquellos con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica. Algunas cepas de
gripe causan laringotraqueobronquitis o crup en
niños. La otitis media, un acompañante frecuente de
la gripe en niños, también puede ser resultado de la
 combinación del virus de la gripe y bacterias.
Complicaciones extrapulmonares Aunque se cree
que la gripe sólo raras veces se disemina más allá
de las células epiteliales respiratorias, en las que las
proteasas endógenas particulares facilitan la división
de la hemaglutinina y la infección productiva, esta
enfermedad no sólo causa molestias sistémicas
prominentes, también diversas manifestaciones no
pulmonares. La manifestación extrapulmonar más
frecuente de la gripe es la miositis, que ocurre más a
menudo en la gripe tipo By se caracteriza por dolor
muscular intenso, aumento en la concentración de
creatinina fosfocinasa y mioglobinuria que puede
causar insuficiencia renal. Los músculos desarrollan
una sensibilidad extrema al tacto. La miocarditis y la
pericarditis son menos frecuentes, sólo se informan
en algunas epidemias, en particular la pandemia de
1918. Sin embargo, existe un vínculo epidemiológico
consistente entre la epidemia de gripe y las
hospitalizaciones excesivas por causas
cardiovasculares. La encefalomielitis desmielinizante
aguda posinfecciosa puede seguir a la gripe, como a
otras infecciones virales. En la bibliografía hay
informes mixtos sobre el beneficio y la confiabilidad
de los esfuerzos para establecer un diagnóstico
basado en la reacción en cadena de la polimerasa
(PCR, Polymerase chain reaction) en este trastorno.
La imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic
resonance imaging) muestra lesiones cerebrales
simétricas, multifocales y distintivas que afectan el
tálamo, tronco encefálico, techo, materia blanca
cerebral periventricular y médula del cerebelo. La
encefalitis y la mielitis transversal pueden acompañar
a la infección por gripe. Es posible que se desarrolle
el síndrome de Guillain-Barré después de la gripe y
se informó posterior a un esfuerzo extenso de
vacunación contra gripe en el otoño de 1976 que se
realizó como anticipación a una epidemia de gripe
porcina (que nunca se materializó). Hasta que el
ácido acetilsalicílico se identificó como cofactor en el
inicio del síndrome de Reye, una descompensación
hepática aguda, este síndrome se observaba a
menudo en niños y adolescentes con gripe, sobre
todo los infectados con virus de gripe tipo B. Más
tarde, se desaconsejó de manera intensa el uso de
ácido acetilsalicílico para controlar la fiebre y aliviar
los síntomas de niños con infecciones virales, y el
síndrome de Reye casi desapareció de la práctica
clínica.
● ■ HALLAZGOS DE LABORATORIO Y una concordancia del 85% con la confirmación
DIAGNÓSTICO Existe un argumento sólido para
establecer un diagnóstico microbiológico, tanto
desde la perspectiva del paciente individual como de
la de salud pública. Esta información tiene valor
particular al inicio de la estación, cuando se
desconocen la extensión de la gripe y las cepas
circulantes precisas; para el tratamiento de casos
complicados en pacientes hospitalizados; y en
situaciones como instalaciones de cuidados
prolongados y hospitales, donde son apropiadas las
medidas de control infeccioso específicas. El virus de
la gripe es más fácil de recuperar de las muestras
rinofaríngeas. La forma más efectiva de obtener
estas muestras es con un aplicador de punta de fibra
que se inserta 2.5 a 5 cm en la nariz (siguiendo el
trayecto del meato inferior), se gira, se coloca en un
medio de transporte viral que mantiene la viabilidad
de los virus y se traslada en hielo al laboratorio lo
más pronto posible. Las pruebas rápidas disponibles
basadas en la detección de antígeno varían en
complejidad y costo. Algunas son pruebas que se
realizan en el punto de atención, otras requieren el
apoyo del laboratorio. Estas pruebas son muy
específicas, pero tienen sensibilidad de sólo 50 a 7
0%. Su sensibilidad depende mucho de la
recolección de la muestra en la etapa temprana de la
enfermedad, idealmente en las primeras 48 h de
inicio de los síntomas. Por lo general, los virus se
aíslan en cultivo tisular o con el uso de huevos
embrionados, y la infección se confirma por
hemadsorción o hemaglutinación. La estrategia
clínica más útil en la actualidad es usar una sonda
molecular basada en PCR que amplifique segmentos
específicos del genoma de la gripe. Este no sólo es
el método más sensible y específico; también
proporciona oportunidades para identificar la cepa
con cierta especificidad. Las pruebas con PCR
múltiple permite identificar al mismo tiempo varios
patógenos respiratorios, una ventaja en el enfermo
hospitalizado. También es posible la confirmación
serológica de la infección, pero requiere muestras
séricas pareadas, la muestra de la fase
convaleciente se obtiene dos semanas después de la
infección. Ahora están en desarrollo pruebas de
anticuerpos en mucosas que pueden detectar
anticuerpos contra cepas específicas en muestras
mucosas pareadas y aporta información sobre la
importancia de la inmunidad mucosa en la protección
contra la influenza. Otras pruebas de laboratorio
tienen valor limitado. En la gripe se observa
leucopenia leve, y una cifra de leucocitos superior a
15 000/µL sugiere un componente bacteriano
secundario en la neumonía por gripe.
● ■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La naturaleza
distintiva de la gripe es tal que los diagnósticos
clínicos a cargo de pediatras experimentados tienen
etiológica microbiológica. El virus sincitial respiratorio
a menudo circula al mismo tiempo que el virus de la
gripe; afecta sobre todo a los niños más pequeños,
causa bronquiolitis, aunque también puede infectar a
los ancianos, en los que produce una enfermedad
respiratoria inespecífica semejante a la gripe y
 disminución de la movilidad, nutrición y función
pulmonar, lo que obliga a la hospitalización.
● ■ PROFILAXIS La principal intervención para limitar
la enfermedad por gripe es la vacunación, que se
realiza cada año por la variación de las cepas
circulantes previstas para el año siguiente y que
intensifica la inmunidad existente como anticipación
a la temporada de gripe. La decisión sobre la
composición de la vacuna debe hacerse ~ 10 meses
antes del pico estacional en la circulación del virus
de la gripe; esta decisión la toman comités en la
OMS y los CDC. Este marco temporal puede causar
una discrepancia entre la composición de la vacuna y
las cepas que en realidad prevalecen en la siguiente
estación. La exactitud general de la predicción es de
al menos 70% para todas las cepas en la vacuna
recomendada. Una peculiaridad de la vacuna contra
gripe es que se aplica cada estación en los meses
inmediatos precedentes a un brote. En Estados
Unidos, por lo general la vacuna está disponible
desde septiembre. Las vacunas disponibles en la
actualidad se basan en la subunidad purificada
desactivada del virus producida en huevos, en cultivo
tisular o mediante una proteína hemaglutinina
expresada en un baculovirus. Todas se calibran
según su contenido de hemaglutinina. Según la
vacuna, se aplican por vía intramuscular o
intradérmica. Algunas vacunas contra gripe incluyen
MF-59 como adyuvante o tienen un contenido
elevado de hemaglutinina para intensificar la
inmunogenia en el anciano. Los CDC publican cada
año las recomendaciones de uso, el intervalo de
edad aprobado para cada producto, la vía de
administración y los efectos colaterales anticipados
(https ://www. cdc. gov /vaccines/hcp/
acip-recs/vacc-specific/ flu.html). La protección (y
autorización) de todas las vacunas contra gripe
dependen de su estimulación de anticuerpos contra
la hemaglutinina; todas tienen una efectividad del 50
al 75% para prevenir la gripe clínica. No se hace
ningún esfuerzo para estandarizar el contenido de
neuraminidasa. Las contraindicaciones para la
administración de la vacuna contra la gripe se limitan
a personas que tuvieron una reacción de
Guillain-Barré en las 6 semanas posteriores a una
vacunación contra gripe previa. La alergia al huevo
no se considera una contraindicación para la
vacunación. En años recientes se ha usado una
vacuna viva, atenuada, aplicada por vía intranasal
(LAIV, live, attenuated, intranasally administered
vaccine) en niños y ha tenido eficacia superior a la
de las vacunas desactivadas inyectadas. Sin
embargo, a partir de 2014-2015 y en la estación
siguiente, LAIV no tuvo eficacia demostrada
adjudicable al componente HlNl de la vacuna. Este
cambio llevó a los comités asesores en Estados
Unidos a no recomendar el uso de LAIV a pesar de
su efectividad anterior, su facilidad de administración
y la ventaja teórica de estimular la inmunidad
mucosa por vía tópica. La investigación activa se
enfoca en discernir las razones para esta falta de
eficacia. En Estados Unidos, la recomendación es
que todas las personas mayores de 6 meses reciban
la vacuna contra gripe desactivada cada año y que
se apliquen dos dosis de la vacuna a niños menores
de 9 años que reciban la vacuna anual por primera o
segunda vez. Los grupos con riesgo particular de
experimentar o transmitir la gripe, en los que la
inmunización contra la enfermedad es prioritaria, se
listan en el cuadro 195-2. Sobre todo en hospitales,
se presta mucha atención al lavado de las manos y
al uso de mascarillas entre las personas con
síntomas respiratorios y las que tienen un riesgo
particular de contraer la infección ( casi siempre las
inmunodeprimidas). Los estudios demostraron el
beneficio de las mascarillas faciales y la higiene
manual en el ambiente hospitalario.
● TRATAMIENTO
El tratamiento antiviral para gripe ha estado limitado
por la escasez de fármacos disponibles, la corta
duración de los síntomas en la gripe no complicada y
los patrones cambiantes de resistencia
farmacológica en las cepas virales de la gripe. Antes,
la infección por gripe A podía tratarse con los
bloqueadores del conducto M-2 amantadina y
rimantadina. La resistencia diseminada ya relegó a
estos fármacos, que ahora sólo tienen interés
histórico. La clase de fármacos disponible ahora
contra los virus de gripe A y B son los inhibidores de
la neuraminidasa. Como su nombre indica, estos
compuestos inhiben la neuraminidasa viral, por lo
que limitan la salida del virus de la gripe de una
célula infectada. Son más efectivos en pacientes
cuya enfermedad se identifica temprano y se
confirma mediante detección rápida de antígeno o
con base en evidencia clínica o epidemiológica. En
estudios experimentales, estos fármacos aceleran la
resolución de los síntomas si se administran en las
48 h siguientes a la infección. Hay indicaciones para
su empleo profiláctico, ya sea durante toda la
estación o cuando se reconoce un caso en un
contacto cercano, por un periodo corto, y también
para su uso terapéutico. El efecto anticipado de la
administración temprana es la resolución de los
síntomas 1 o 2 días antes que sin tratamiento. El uso
de inhibidores de neuraminidasa se recomienda para
infecciones por gripe complicadas en pacientes
hospitalizados en ausencia de una prueba de
eficacia formal, y cuando el diagnóstico pudiera
retrasarse. Todos los inhibidores de neuraminidasa
disponibles conllevan el riesgo del desarrollo de
resistencia, sobre todo con la administración
prolongada (p. ej., a un sujeto inmunodeprimido con
recuperación persistente del virus de la gripe). La
resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa no aislamiento respiratorio apropiado de los pacientes
está difundida entre las cepas de gripe A o B que según los lineamientos hospitalarios locales.
circulan hoy en día, pero su desarrollo ya se
demostró en el laboratorio y la resistencia clínica
podría influir en la utilidad de estos fármacos. Los
grupos de riesgo definidos que pueden beneficiarse
con los inhibidores de la neuraminidasa incluyen
niños menores de 2 años, adultos mayores de 65
años, pacientes con trastornos crónicos, personas
inmunodeprimidas, mujeres embarazadas, mujeres
que dieron a luz 2 semanas o menos antes,
pacientes menores de 19 años que reciben
tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico, nativos
norteamericanos (incluidos los nativos de Alaska),
personas con obesidad mórbida y residentes de
asilos o instituciones de cuidados crónicos. Esta lista
se parece a la de personas cuya vacunación es
prioritaria (cuadro 195-2). El uso de inhibidores de la
neuraminidasa debe considerarse en algunos casos
de alto riesgo a pesar del antecedente de
vacunación. Los inhibidores de la neuraminidasa
disponibles son oseltamivir oral, zanamivir en aerosol
nasal y peramivir y zanamivir intravenosos.
Oseltamivir, que no se usa mucho, es un fármaco
que se absorbe luego de administración VO y se
convierte en su metabolito activo, el carboxilato de
oseltamivir, en el hígado. La administración de
oseltamivir puede acompañarse de síntomas
gastrointestinales, en particular náusea. Como
zanamivir no tiene biodisponibilidad por vía oral, se
administra como polvo seco inhalado dispersado con
un dispositivo Diskhaler. La duración usual del
tratamiento con oseltamivir oral o zanamivir
intranasal es de 5 días, con administración dos veces
al día. El oseltamivir es preferible para tratar mujeres
embarazadas y está aprobado para niños > 1 año de
edad. La ingesta oral o absorción deficientes son
contraindicaciones para el uso de oseltamivir,
aunque este fármaco también puede administrarse
por vía oral o nasal. El asma y la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica son contraindicaciones
relativas para el uso de zanamivir intranasal; este
compuesto está aprobado para niños > 5 años de
edad. El uso de preparaciones intravenosas de
peramivir y zanamivir está indicado en pacientes
graves. El peramivir está autorizado para personas >
18 años de edad y el zanamivir intravenoso está
disponible a través del fabricante mediante una
solicitud de Fármaco nuevo experimental de
urgencia. Las recomendaciones más actualizadas y
los detalles sobre el uso y autorización de antivirales
con Otros aspectos clínicos del tratamiento incluyen
el mantenimiento del balance hidroelectrolítico, el
oxígeno complementario, el control de la fiebre con
antiinflamatorios no esteroideos y el tratamiento
antibiótico de las complicaciones bacterianas
secundarias sospechadas. Debe mantenerse el