La influenza y otras infecciones

virales letales

Las infecciones
respiratorias más letales
Dr. Jesús Quintero Casanova
CONTENIDO
1. Objetivos

2. Introducción

3. Virus de la influenza

4. Métodos diagnósticos
Test rápidos.
5. Tratamiento
Inhibidores de la neuraminidasa: contra influenza A y B.
6. Influenza A H1N1

7. Vacunación

8. Conclusión

9. Bibliografía

Objetivos
• Actualizar en los elementos epidemiológicos,
clínicos, diagnóstico y tratamiento más importante
de la Influenza.
• Explicar el comportamiento epidémico de la
Influenza H1N1.
Introducción
La infección respiratoria aguda (IRA) es una de las
principales causas de morbilidad y mortalidad en el
mundo, ubicándose entre las diez principales causas de
defunción en la población general y dentro de las tres
primeras en los niños menores de cinco años. Se estima
un promedio de 4.000.000 de muertes por año por esta
enfermedad, principalmente en África y el sureste de
Asia. Asimismo, se calcula que al año, 1,5 millones de
defunciones suceden principalmente por neumonía,
por lo que se considera un problema en salud pública.
El grupo poblacional con mayor riesgo de morir por
IRA son los niños menores de 5 años, las personas que
cursan con alguna enfermedad crónica de base, y los
mayores de 60 años.
Existen múltiples causas responsables de IRA, dentro
de las cuales las infecciones virales juegan un papel
importante. Los virus de la influenza son ortomixovirus
de tres tipos antigénicos (A, B y C), que contienen en su
superficie glicoproteínas denominadas hemaglutininas
(H) y neuraminidasas (N), vinculadas con la facilitación
de la replicación viral. Estas moléculas cambian
periódicamente su secuencia de aminoácidos, lo que
determina las variaciones antigénicas que presenta
el virus conocidas como shift (variaciones genéticas
mayores) y drift (variaciones genéticas menores). En este
sentido, los ortomixovirus atacan el sistema respiratorio
y producen cuadros generalmente autolimitados de
sintomatología respiratoria y afectación del estado
general de buena evolución, pero en periodos epidémicos
producen complicaciones y mortalidad. (Figura 1)
1918 1957 1968
H1N1 H2N2 H3N2
(Gripe Española) (Gripe Asiática) (Gripe de Hong Kong)
HA
NA
Adaptación directa: Reacomodación: Reacomodación:
mutación (aves) (aves-humanos) (aves-humanos)
Figura 1. Evolución de los virus de la influenza A.
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Virus de la influenza
Los virus Influenza pertenecen a la familia
Orthomyxoviridae, la cual comprende 5 géneros:
Influenzavirus A, Influenzavirus B, Influenzavirus C,
Thogotovirus e Isavirus. Los virus Influenza A se clasifican
en subtipos basados en la antigenicidad de sus moléculas
de superficie: hemaglutininas (16 subtipos, de H1 a H16) y
neuraminidasas (9 subtipos, de N1 a N9). (Figura 2)
Los virus Influenza A son esféricos o pleomórficos (a veces
se presentan algunas formas filamentosas) de hasta 120
nm de diámetro; presentan una envoltura derivada de la
célula huésped. Es precisamente esta envoltura la que
alberga la hemaglutinina (HA), la neuraminidasa (NA), y la
proteína M2. Estas moléculas se encuentran muy dispersas
en la envoltura. La hemaglutinina (HA) se encuentra en una
proporción de 4-5 a 1 con respecto a la NA, tiene de 4 a 6 nm
de diámetro y se proyecta por encima de la envoltura hasta
10 a 14 nm. (Figura 3)
El virus influenza se disemina de persona a persona,
principalmente a través de la transmisión de partículas
en las gotitas respiratorias que quedan suspendidas en
el aire, cuando una persona infectada tose o estornuda.
Este contagio a través de gotas exige que exista un
contacto cercano entre el agente transmisor y la
persona contagiada, porque las gotas no permanecen
suspendidas en el aire y viajan generalmente sólo una
corta distancia por el aire, menor o igual a 1 metro.
De igual manera, el contacto con superficies
contaminadas por gotas respiratorias se considera otra
posible fuente de contagio, se estima una sobrevida de
las partículas virales en superficies duras, no porosas
(por ejemplo; plásticos, acero inoxidable) de 24 a 48
horas; en telas, papel y pañuelos 15 minutos y una
viabilidad en manos menor a 5 minutos (sólo con altos
títulos virales).
1977 2009 20XX
H1N1
H1N1 ¿H5N1?
(Gripe Rusa)
Re emergencia: de Reacomodación: ¿Adaptación
cepa H1N1 (aves-cerdos- directa o
humanos) reacomodación?
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Figura 2. Virus de la Influenza con sus moléculas de superficie Hemaglutininas y Neuraminidasas.

Figura 3. Estructura del virus de la influenza A.


El período de incubación típico es de 1 a 4 días (promedio:
2 días). La mayoría de los adultos puede contagiar
a partir del primer día antes de que los síntomas se
desarrollen y hasta 5 a 7 días después del inicio de la
enfermedad. Algunas personas, en especial los niños,
pacientes inmunodeprimidos y pacientes en estado
crítico con asistencia respiratoria mecánica, podrían
causar contagios por un tiempo más prolongado.
La influenza sin complicaciones se caracteriza por la
aparición repentina de signos y síntomas sistémicos y
respiratorios (fiebre, mialgia, cefalea, malestar, tos no
productiva, odinofagia y rinitis). En numerosos pacientes
con confirmación de influenza A H1N, se han observado
también síntomas digestivos (náuseas, vómitos y
diarrea). En los niños, otitis media, náuseas y vómitos
también se informan comúnmente. La enfermedad no
complicada generalmente se resuelve luego de 3 a 7 días
para la mayoría de las personas, aunque la tos puede
persistir por más de 2 semanas.
Con respecto a las complicaciones del cuadro gripal inicial,
se puede desarrollar neumonía viral; empeoramiento
de afecciones médicas subyacentes (por ejemplo,
enfermedad pulmonar o cardíaca); neumonía bacteriana
secundaria, sinusitis u otitis media o contribuir con
coinfecciones de otros patógenos. Los niños pequeños
con infección por virus influenza podrían tener síntomas
iniciales similares a una septicemia bacteriana con fiebre
alta, también se han reportado convulsiones febriles en
6% a 20% de niños hospitalizados. Los estudios basados
en la población de niños hospitalizados con influenza
confirmada han demostrado que, aunque la mayoría de las
hospitalizaciones son breves (2 o menos días), el 4% al 11%
de los niños requieren tratamiento en unidad de cuidados
intensivos y el 3% asistencia respiratoria mecánica.
Además, la infección por virus influenza es comúnmente
asociada a encefalopatía, mielitis transversa,
miositis, miocarditis, pericarditis y síndrome de Reye.
Las enfermedades respiratorias causadas por influenza
son difíciles de diferenciar de las enfermedades
provocadas por otros patógenos respiratorios, teniendo
en cuenta los signos y síntomas únicamente. Se deben
descartar otros agentes infecciosos como Mycoplasma
Pneumoniae, adenovirus (ADV), virus respiratorio sincicial
(VSR), rinovirus, virus parainfluenza y Legionella spp.
Métodos diagnósticos
Con respecto a la información de vigilancia de influenza
y las pruebas de diagnóstico, estas pueden ayudar
a los criterios clínicos y a orientar las decisiones de
tratamiento. No se requiere solicitar exámenes de rutina
para el diagnóstico. Los casos en los que se recomienda
identificar al agente responsable son:
• Casos graves que requieren internación.
• Casos IRAG con comportamientos inusitados
o imprevistos.
• Por indicación de vigilancia epidemiológica.
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Los métodos de diagnósticos utilizados son los siguientes:
• Detección de antígenos virales por técnica de
Inmunofluorescencia (IF) en muestras respiratorias:
es un método virológico rápido que puede distinguir
entre 7 virus respiratorios (VSR, ADV, influenza A
y B y Parainfluenza 1, 2 y 3). Este método es muy
utilizado en la internación pediátrica, conocido como
panel viral.
• Detección de genoma viral por técnicas de Reacción
en Cadena de Polimerasa (PCR convencional o en
tiempo real) en muestras respiratorias.
• Aislamiento viral en cultivos celulares o huevos
embrionados, partir de las muestras clínicas
recomendadas.
La confirmación etiológica habitualmente se efectúa
mediante la realización de IF. Debe tomarse en cuenta
que un resultado negativo no descarta influenza, en
especial en periodos de alta circulación del virus.
Las muestras respiratorias incluyen el hisopado
nasofaríngeo o nasal en adultos y el aspirado
nasofaríngeo en niños pequeños menores a 5 años.
Los especímenes nasales y nasofaríngeos tienen
generalmente mayor rendimiento que las muestras de
fauces. Deben tomarse dentro de los primeros 4 días de
la enfermedad y previo al inicio de tratamiento antiviral.
Las pruebas de diagnóstico rápido arrojan resultados
dentro de los 20 minutos o menos; el cultivo viral
proporciona resultados en 3 a 10 días.
Test rápidos
Las pruebas de diagnóstico rápido de la influenza,
comercialmente disponibles, pueden detectar los
virus de influenza en 20 minutos. Algunas pruebas
están certificadas y aprobadas para usar en cualquier
entorno ambulatorio, mientras que otras deben usarse
en un laboratorio clínico de complejidad moderada.
Estas pruebas de diagnóstico rápido difieren en los tipos de
virus influenza que pueden detectar y en el hecho de que
si pueden o no distinguir entre un tipo de influenza y otro:
• Los virus de la influenza A únicamente.
• Tanto los virus de la influenza A como la B, pero sin
diferenciar los dos tipos.
• Tanto la influenza A como la B y diferenciar las dos.
De modo que, ninguna de las pruebas de diagnóstico
rápido ofrece información sobre los subtipos de virus
de la influenza A. Debido a una sensibilidad más baja,
se debe considerar la confirmación de los resultados
negativos mediante RT-PCR, en especial en pacientes
hospitalizados, dada la posibilidad de que las pruebas
rápidas den resultados falso-negativos.

Tratamiento
El tratamiento es esencialmente sintomático, se sugiere
la hidratación para fluidificar las secreciones; analgésicos
y antipiréticos: paracetamol o ibuprofeno (para evitar los
salicilatos en los menores de años por el mayor riesgo
de síndrome de Reye); descongestivos orales o nasales
durante un máximo de 5 días. El manejo de la mayoría de
los casos es ambulatorio y solo se hospitalizan los casos
graves o con complicaciones.
Los antivirales que combaten los virus influenza son
un complemento importante de la vacuna en el control
de la enfermedad. Se utilizan para tratar la influenza
o para prevenirla. Las personas con alto riesgo de
sufrir complicaciones por la influenza que requieren
antivirales son:
• Niños menores de 2 años.
• Adultos mayores de 65 años.
• Personas con enfermedades crónicas pulmonares
(incluyendo asma), cardiovasculares (excepto
hipertensión), renales, hepáticas, hematológicas
(incluyendo anemia falciforme) y metabólicas
• ZANAMIVIR: es una alternativa para el tratamiento
(incluyendo la diabetes), o neurológicas o
del neurodesarrollo.
• Personas con inmunosupresión, incluyendo
inmunosupresión por medicamentos.
• Mujeres embarazadas o en posparto (dentro de las
2 semanas después del parto).
• Personas menores de 19 años que reciben una
terapia de aspirina a largo plazo.
• Personas con obesidad mórbida (por ejemplo,
índice de masa corporal igual o mayor que 40).
• Personas que viven en asilos de ancianos y otros
• PERAMIVIR (vía parenteral): aprobado desde
centros de atención crónica.
Resulta oportuno mencionar que los estudios de
observación realizados en pacientes hospitalizados con
influenza han demostrado que el beneficio clínico es
mayor cuando el tratamiento con oseltamivir comienza
dentro de las 48 horas del inicio de la enfermedad.
Inhibidores de la neuraminidasa:
contra influenza A y B
• OSELTAMIVIR: es el antiviral de elección en pacientes
con condiciones de riesgo de enfermedad respiratoria
aguda grave. Debe considerarse la escasa evidencia
de su efectividad y reacciones secundarias, basando
su indicación fundamentalmente en opinión de
expertos. La dosificación debe ser de 75 mg. cada
12 horas por 5 días. Requiere ajustar las dosis en
pacientes con insuficiencia renal y en pacientes
en hemodiálisis.
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Las contraindicaciones son las reacciones de
hipersensibilidad conocida al oseltamivir. Entre los
principales efectos adversos confirmados durante los
ensayos clínicos se destacan las náuseas y vómitos,
que fueron en general leves y más prevalentes en las
primeras 48 horas de su administración. Asimismo,
el insomnio y el vértigo son significativamente más
frecuentes que en los individuos que recibieron
placebo en estudios comparativos.
De todos modos, en los controles de
farmacovigilancia posteriores al comienzo de la
comercialización se señaló una incidencia variable
de otras reacciones adversas, entre las que se
mencionan la tumefacción lingual, la necrólisis
epidérmica tóxica, la hepatitis, el agravamiento de
la diabetes y, en especial en niños, las convulsiones,
el síndrome confusional y las psicosis. Sin embargo,
resulta difícil estimar la real frecuencia o la relación
causal porque estos datos proceden de reportes
voluntarios de la población tratada.
antiviral en adultos que presenten intolerancia o
fracaso en el tratamiento con oseltamivir. Se encuentra
disponible en forma de dispositivo inhalatorio.
La dosificación debe ser de 2 inhalaciones cada
12 horas por 5 días (2 x 5 mg c/12hrs x 5 días).
En cuanto a las contraindicaciones, se reporta que
por ser un medicamento inhalatorio, el efecto adverso
es el broncoespasmo, por lo tanto no debe usarse en
personas con hiperreactividad bronquial clínicamente
significativa, asma o enfermedad bronquial
obstructiva crónica.
diciembre de 2014 en Estados Unidos (no disponible
en Argentina actualmente). En un ensayo clínico
aleatorio controlado, una sola dosis de peramivir por
vía intravenosa acortó la duración de los síntomas
de la influenza en casi 1 día, cuando se lo utilizó en el
tratamiento de pacientes adultos ambulatorios con
Influenza sin complicaciones (Kohno, 2010).
Se obtuvo un beneficio similar cuando en los
ensayos clínicos se administró una sola dosis de
Peramivir, mediante inyección intramuscular, para
el tratamiento de la influenza sin complicaciones en
adultos (Whitley, 2014). El 19 de diciembre de 2014,
la FDA aprobó la inyección del medicamento antiviral
peramivir (Rapivab®) para usar por vía intravenosa
para el tratamiento de la influenza grave, pero sin
complicaciones en personas mayores de 18 años.

Influenza A H1N1
El nuevo virus influenza tipo A (H1N1) que surgió en 2009,
causó la primera pandemia de influenza en más de 40
años. Su transmisibilidad fue ligeramente superior a la
de la gripe estacional y equivalente a la de las anteriores
pandemias. Por otro lado, su patogenicidad y virulencia
fueron semejantes a los de la influenza estacional pero,
en coincidencia con lo descrito en otras pandemias, cerca
de un 30% de los pacientes afectados correspondieron
a los grupos poblaciones que, en general, no presentan
riesgo de complicaciones por las formas estacionales de
la enfermedad. (Figura 4)
Vale recordar que el concepto de pandemia involucra
tanto la aparición de una nueva cepa del virus, como
su capacidad para infectar a las personas de forma
más eficiente con diseminación interpersonal a escala
mundial, por la falta de inmunidad contra la nueva
cepa. De este modo, las variantes pandémicas pueden
afectar a más del 50% de la población, en comparación
con el compromiso de no más del 20% durante la
gripe estacional. Resulta evidente entonces, la mayor
repercusión sobre la morbilidad, la mortalidad y el
sistema de salud en general, que ocurrió en 2009 y que
no se espera que ocurra en los años sucesivos.
Mapa de la pandemia en el mundo de la influenza A H1N1 (2009)
Muertes confirmadas.
Infecciones confirmadas.
Infecciones no confirmadas.
Ningún caso confirmado.
Figura 4. Distribución mundial de la pandemia de influenza A H1N1 2009.
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El brote pandémico de 2009 permitió identificar factores
de riesgo para presentar enfermedad grave y morir
por esta causa. Las IRAG por influenza se observaron
principalmente en los grupos de edades extremas de
la vida. La tasa de hospitalización fue 6 veces más
alta en el adulto mayor de 60 años comparado con la
población general, seguido por la de los niños menores
de 5 años, con una tasa 3 veces mayor que la general.
Se identificó además como factor de riesgo la presencia
de comorbilidad (especialmente en el grupo de 15 a 50
años), el embarazo y la obesidad mórbida.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), declaró que
actualmente el mundo se encuentra en el período post
pandémico, estimando que el virus influenza A (H1N1)
pdm09 se comporte como un virus estacional, que
continuará circulando en los próximos años, ya no como
nueva cepa, y además incluido en la vacuna trivalente
anual (contra influenza A H2N3, A H1N1 y B).

Vacunación
La vacunación es la mejor manera para prevenir la
influenza y sus complicaciones. Las vacunas contra esta
enfermedad son consideradas seguras, con riesgo bajo
de eventos adversos locales y sistémicos.
En el 2012, la OMS incluyó a las mujeres embarazadas
como la prioridad máxima para inmunización basado en
los beneficios confirmados para las madres y sus bebés.
Para otros grupos de riesgo (ancianos, personal dedicado
a cuidados de la salud, personas con comorbilidades),
no hay una clasificación específica de prioridades.
Por ende, la mayoría de los países de América Latina han
introducido las vacunas contra influenza en el sector
público durante los últimos 15 años. Para el año 2013, 40
de los 45 países y territorios aplican esta vacuna, pero las
recomendaciones no son uniformes. En el 2013, 30 (67%)
de los países ya tenían recomendaciones para niños
(5 naciones solamente para niños en riesgo), 40 (89%) para
ancianos, 39 (87%) para personal de cuidados de la salud y
solamente 26 (56%) para mujeres embarazadas.
En general, se recomienda la vacuna sólo para lactantes
(6-23 meses) y las tasas de cobertura son menores
para la segunda dosis. En ancianos, los porcentajes de
cobertura de vacunación contra la influenza son altos;
en mujeres embarazadas, sin embargo, las tasas son
muy bajas en la mayoría de los países, incluso algunos
imponen restricciones para el uso de la vacuna durante
el primer trimestre del embarazo. Las tasas de cobertura
también son muy bajas en personas con comorbilidades;
los datos no son informados por la mayoría de los países.
En la mayoría de los países europeos, las tasas de
cobertura de la vacunación son inferiores a 75%, la
meta establecida por el Consejo Europeo en 2009. Los
impulsores y las barreras contra la vacunación varían
entre los diferentes grupos, pero, en general, las personas
aceptan una medida preventiva si creen que la enfermedad
es grave, que ellos/ellas están en riesgo de contraerla, y
que la medida es eficaz y no tiene riesgos para ellos/ellas.
Las recomendaciones dada por los médicos son el motivo
más fuerte para que los padres inmunicen a los niños, y las
mujeres embarazadas reciban la aplicación. No obstante,
muchos médicos también tienen aprehensiones sobre la
vacuna antiinfluenza, como se demostró por bajas tasas
de cobertura en personal de salud.
Es necesario determinar formas de mejorar las
coberturas contra la influenza estacional entre los grupos
recomendados. Una mayor concientización sobre la
enfermedad y su gravedad, la motivación entregada por
los médicos para aplicarse la vacunación, sistemas para
que el público la recuerde y fuertes recomendaciones
oficiales, con sistemas de monitorización, son las medidas
esenciales para mejorar las coberturas.
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Conclusión
La influenza es una enfermedad respiratoria infecciosa
aguda de origen viral que se propaga con rapidez y,
aunque clínicamente suele aparentar una enfermedad
benigna, suele provocar miles de muertes al año en
todo el mundo. Actualmente la influenza A (H1N1) y
A (H3N2) son los subtipos circulantes responsables
de las epidemias estacionales. En este sentido, la
Organización Mundial de la Salud realiza el monitoreo de
las características epidemiológicas y virológicas de los
casos humanos confirmados por laboratorio, causados
por virus de Influenza de origen animal, incluyendo los
virus de Influenza aviar A(H5), A(H7) y A(H9), así como
virus de origen porcino. La vacuna es la mejor manera
para protegerse contra la influenza y sus consecuencias.
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