4

Neuroquímica
4 Neuroquímica

• Conceptos básicos de neurotransmisión

• Síntesis, liberación e inactivación de
neurotransmisores
• Receptores y sistemas de segundos
mensajeros
• Farmacología de la transmisión sináptica
• Prácticas (Tabla de neurotransmisores)
Conceptos básicos de neurotransmisión

Neuron
Conceptos básicos de neurotransmisión

Potencial de reposo de la
membrana: diferencia
de carga eléctrica entre
el interior y el exterior de
la célula.
En reposo, el interior es
más negativo : –70 mV;
está polarizado.
Hay más iones con carga
negativa (y aminoácios)
en el interior de la
neurona, y más iones
con carga positiva en el
exterior.
Conceptos básicos de neurotransmisión

Las neuronas pueden sufrir

un cambio rápido en su
potencial de membrana
que se propaga a lo largo
del axón: potencial de
acción.
El umbral necesario para
que se genere un
potencial de acción es de
–50 mV.
Conceptos básicos de neurotransmisión
Conceptos básicos de neurotransmisión

Algunas drogas pueden alterar el potencial de acción

afectando al funcionamiento de los canales
Aplicaciones clínicas:
• Bloqueo de la conducción nerviosa para anestesia local
• Reducción de la excitabilidad nerviosa cerebral (epilepsia)
• Estabilización del humor en trastorno bipolar
• Reducción del tono del músculo vascular liso para reducir
la presión sanguínea
• Supresión de la excitación aberrante en arritmia cardíaca
Conceptos básicos de neurotransmisión

Algunas drogas pueden alterar el potencial de acción

afectando al funcionamiento de los canales
Ejemplos:
• Bloqueadores de los canales de Na+: procaína, lidocaína,
lamotrigina, fenitoína.
• Saxitoxina: toxina presente en algunos mariscos expuestos
a una “marea roja” (que contiene algas que producen la
neurotoxina). Bloquea los canales de Na+ en el sistema
nervioso si se ingiere, produciendo un fallo en la
conducción nerviosa que resulta en muerte por asfixia
(síndrome de envenenamiento paralizante por consumo de
marisco).
Conceptos básicos de neurotransmisión

Algunas drogas pueden alterar el potencial de acción

afectando al funcionamiento de los canales
Ejemplos:
• Tetrodotoxina (TTX): se encuentra en el pez globo japonés,
bloquea los canales de Na+ y produce depresión respiratoria,
parálisis, etc. Se utiliza en cirugía cerebral, para producir
inactivación reversible.
• Tetraetilamonio: bloquea los canales de K+, prolongando el
potencial de acción.
• Pronasa: veneno que bloquea la INACTIVACIÓN de los
canales de Na+.
Conceptos básicos de neurotransmisión
Table 3.1 Major Categories of Neurotransmitters
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores

Síntesis:
La mayoría de los
neurotransmisores se
sintetizan en las
terminales axónicas: las
enzimas necesarias para
su síntesis son
transportadas desde el
soma hasta las
terminales.
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores

Síntesis:
Los neuropéptidos se
sintetizan a partir de
proteínas
precursoras, que se
transportan hasta las
terminales axonales
en vesículas grandes.
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores

Liberación:
Cuando el potencial de
acción llega al terminal
axónico, los canales de
Ca2+ dependientes de
voltaje se abren.
La entrada de Ca2+
induce la liberación del
neurotransmisor.
Ciclo de la exocitosis

Sinaptobrevina: contribuye
a la fusión de la vesícula
con la membrana
neuronal.
Sinaptotagmina:
considerada un sensor de
calcio, implicada en la
liberación del
neurotransmisor.

Botulismo: toxina bacteriana que bloquea la liberación de la

acetilcolina, inhibiendo a proteínas implicadas en la
exocitosis.
Tétanos: inhibe a la sinaptobrevina, bloqueando la liberación
de GABA y glicina
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores

Reciclado de las vesículas:

Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores

Los neurotransmisores
lipídicos y gaseosos
atraviesan directamente las
membranas y no se
almacenan en vesículas.
Son sintetizados “a
demanda”.
Son normalmente liberados
por la neurona
postsináptica (mensajeros
retrógrados).
Ejemplos: óxido nítrico, ácido
araquidónico,
endocannabinoides
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores

La liberación del neurotransmisor está

regulada por:
• La tasa de disparo neuronal (potenciales
de acción).
• Probabilidad de que las vesículas entren
en exocitosis.
• Autorreceptores, receptores sensibles al
mismo neurotransmisor liberado por la
neurona.
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores
Tipos de autorreceptores:
Terminales: localizados en
la terminal presináptica,
activados por el
neurotransmisor liberado,
inhiben dicha liberación.
Somatodendríticos:
localizados en cuerpos
celulares y dendritas,
modulan la tasa de disparo
de la neurona, alterando la
liberación del
neurotransmisor.
Some drugs block or stimulate autoreceptors: clonidine, yohimbine, mirtazapine,
buspirone.
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores

Heteroreceptores:
Receptores de otros
neurotransmisores
liberados en sinapsis
axoaxónicas.
• Pueden aumentar o
reducir la cantidad de
neurotransmisor
liberado por el terminal
axónico.
• Ej.: µ (opiáceos); CB1
(cannabinoides)
Síntesis, liberación e inactivación de neurotransmisores

Inactivación: Para finalizar la acción de un neurotransmisor,

éste debe ser retirado del espacio sináptico.

(1) Ruptura enzimática

(2) Recaptación
(3) Absorción por
células gliales
cercanas

• Existen
transportadores
específicos de
membrana para cada
neurotransmisor (DAT,
SERT, NET)
Receptores y sistemas de segundos mensajeros

Los receptores de neurotransmisores son

proteínas localizadas en las membranas
celulares y en el interior de la célula.
Los neurotransmisores se unen a los
receptores y los activan.
El resultado puede ser excitatorio o
inhibitorio.
Receptores y sistemas de segundos mensajeros
Tipos de receptores:
Receptores y sistemas de segundos mensajeros

Muchos de estos receptores tienen lugares

de union adicionales, denominados
lugares alostéricos.
Moduladores alostéricos: ligandos que se
unen a los lugares alostéricos y alteran el
fucionamiento del receptor.
• Pueden tener efectos positivos o
negativos sobre el funcionamiento del
receptor.
Figure 3.15 Allosteric modulation of neurotransmitter receptor
signaling
Neurotransmitter Receptors and Second-Messenger Systems

Receptores ionotrópicos:
compuestos de 4 ó 5
subunidades dispuestas
alrededor de un canal
iónico.
Cuando el ligando se une al
receptor, el canal se abre y
permite el flujo de iones.
Desensibilización: el canal
se cierra a pesar de haber
ligandos unidos al
receptor.
Neurotransmitter Receptors and Second-Messenger Systems
 LOCALIZACIÓN DE LOS LUGARES DE UNIÓN DE DIFERENTES LIGANDOS EN EL RECEPTOR GABA-A
- El GABA se une a dos lugares localizados entre las subunidades α and β.
- Las BZ y otros hipnóticos (zolpidem) se unen a un sitio localizado entre las subunidades α and γ. En este sitio también
actúan antagonistas (flumacenil) y agonistas inversos (β-carbolinas)
- El alcohol tiene un lugar de unión de alta afinidad, extracelular, en aquellos receptores que contienen subunidades delta
(δ)
- Los anestésicos volátiles, barbitúricos y el alcohol a altas dosis interaccionan con aminoácidos específicos localizados en
regiones transmembrana de múltiples subunidades
Receptores y sistemas de segundos mensajeros

Receptores metabotrópicos:
• Actúan más lentamente y su
respuesta es más duradera.
• Formados por una sola
subunidad, compuesta de 7
segmentos transmembrana.
• Funcionan activando a
proteínas G.
Receptores y sistemas de segundos mensajeros

Las proteínas G actúan

de dos formas:
• Activando o inhibiendo
canales iónicos (e.g.,
K+ , hiperpolarización).
• Estimulando o
inhibiendo sistemas
efectores y de
segundos mensajeros
en el interior de la
célula.
Receptores y sistemas de segundos mensajeros
Table 3.3 Second-Messenger Systems and Protein Kinases
Receptores y sistemas de segundos mensajeros
Receptores y sistemas de segundos mensajeros
Receptores y sistemas de segundos mensajeros

Los receptores tirosin-

quinasa median las
acciones de los factores
neurotróficos:
• NGF (nerve growth factor),
BDNF (brain-derived
neurotrophic factor), NT-3
and NT-4 (neurotrophins).
Estos factores se unen a los
receptores Trk, provocando
la fosforilación recíproca de
residuos de tirosina y
activando otras
proteinkinasas.
Farmacología de la transmision sináptica
Farmacología de la transmision sináptica