2012

Persever

Oriol Molina

[PSICOFARMACOLOGÍA]
A lo largo del texto encontrareis diversos cuadros en blanco. Traeros colores a clase,

porque los vais a llenar con algunos dibujos y esquemas.

Psicofarmacología-Oriol Molina Página 1

Generalidades

• Neurotransmisión eléctrica: transmisión de información entre dos neuronas en

forma de electricidad (a este nivel celular, consiste en el intercambio de iones,

que tienen carga eléctrica). Para llevarse a cabo necesita de una distancia muy

escasa y una conexión estrecha entre las neuronas colindantes (gap-junctions),

es decir, que no hay espacio (sinapsis) en este tipo de neurotransmisión. Se

encuentra principalmente en el sistema nervioso periférico y no son un objetivo

habitual de la farmacoterapia.

• Neurotransmisión química: transmisión de información entre dos neuronas a

través de una sustancia química (neurotransmisor o neuropéptido). Existe una

distancia importante entre las dos neuronas que se comunican, denominada

sinapsis. Es el tipo de neurotransmisión que los fármacos modifican. Para

poderse realizar, requiere de una serie de pasos: 1) Síntesis. La síntesis del

neurotransmisor se realiza en la neurona presináptica, habitualmente cerca del

núcleo. 2) Almacenamiento. El neurotransmisor sintetizado se empaqueta en

vesículas, y éstas son transportadas a lo largo de axones y dendritas hasta el

terminal sináptico, donde se acumulan. 3) Liberación. Cuando un potencial de

acción alcanza el terminal sináptico presináptico, se produce una entrada de

calcio en el terminal que produce la fusión de las vesículas cargadas de

neurotransmisor con la membrana celular y la liberación de su contenido al

espacio sináptico. 4) Activación del receptor: los neurotransmisores se unen a

sus respectivos receptores pre y postsinápticos. Los receptores suelen ser una

diana de los psicofármacos. 5) Transducción de señal: los receptores se

encuentran en la superficie externa de la neurona post-sináptica. En algunos

casos, su estimulación se traduce en el inicio de un nuevo potencial de acción

en la neurona postsináptica, pero en otros casos la activación del receptor

2
 activa una serie de mensajeros intracelulares que transportan la información a

través de una serie de cascadas químicas sucesivas hasta que inducen

cambios en la expresión genética del núcleo y el funcionamiento de toda la

neurona.6) Inactivación: el neurotransmisor debe ser inactivado para que no

estimule excesivamente la neurona postsináptica. Existen diversas maneras de

hacerlo, puede ser destruido en el espacio sináptico (por ejemplo, lo que hace

la MAO-B) o bien habitualmente es recaptado (vuelto a introducir de nuevo en

la neurona presináptica) por parte de transportadores específicos. Estos

transportadores son en muchas ocasiones dianas de los psicofármacos.

• Neurotransmisor: molécula que transmite información de una neurona a la

siguiente, a través de la sinapsis o espacio que las separa. Muchos son

moléculas de pequeño tamaño, como las monoaminas (acetilcolina, dopamina,

noradrenalina, serotonina). Los de mayor tamaño, de origen generalmente

proteico, se denominan neuropéptidos (por ejemplo, las encefalinas).

Habitualmente se ha considerado que cada neurona produce un solo tipo de

neurotransmisor.

• Receptor: estructura molecular (habitualmente una proteína) de gran tamaño,

que se encuentra en la membrana celular de las neuronas pre y postsinápticas

y cuya función es ser estimulados por neurotransmisores específicos y

transmitir esta información al resto de la célula. Se dividen en base a qué tipo

de dispositivo usan para ejercer esta función de transmisión de información al

resto de la célula.

– Ionotrópico: se trata de un receptor unido a un canal de iones. La

estimulación del neurotransmisor condiciona que el canal de iones se

abra o se cierre, dejando entrar, salir o bloqueando el paso de distintos

tipos de iones. Esto repercute en el potencial de acción de la neurona y

ésta es la manera en que se traduce el mensaje del neurotransmisor.

3
 – Metabotrópico: se trata de un receptor unido a una proteína G. Las

proteínas G son una familia de proteínas que activan el inicio de las

distintas cascadas intracelulares de segundos mensajeros. Esto lo

hacen consumiendo ATP y generando AMP cíclico, que a su turno

puede activar otras proteínas. Las cascadas de segundos mensajeros

cambian la expresión génica y el funcionamiento celular.

• Canales de iones: grandes estructuras proteicas que se encuentran en las

membranas de las neuronas. Su estrecho canal sólo deja pasar iones (átomos

con carga eléctrica positiva o negativa), cosa que pueden hacer en base al

voltaje (canales voltaje-dependientes, como los que se activan durante el

potencial de acción) o bien en base a la acción de un neurotransmisor-receptor.

• Bombas recaptadoras (transportadores): proteínas que se encuentran en la

neurona pre-sináptica. Mediante el consumo de ATP, reintroducen el

neurotransmisor de nuevo en el interior de la neurona presináptica. Son una

importante diana de psicofármacos, habitualmente inhibiendo su función y

produciendo un incremento del neurotransmisor libre en la sinapsis.

• Factor de crecimiento: molécula (habitualmente proteína) que las neuronas

requieren para crecer o seguir vivas. Si dejan de recibir factores de crecimiento,

las neuronas mueren o se atrofian sus terminales. El uso de factores de

crecimiento es una de las principales vías mediante la cual el sistema nervioso

se regula a sí mismo. Por ejemplo, si durante el desarrollo una neurona crece

en una dirección donde no hay otra neurona para establecer contacto, el hecho

de no encontrar factores de crecimiento produce la atrofia de ese terminal.

• Segundos mensajeros: pequeñas moléculas que se generan en el espacio

intracelular a partir de reacciones químicas, desencadenadas por la acción de

4
 receptores de la membrana. Su lugar de acción habitual y final es el genoma,

cambiando su expresión.

• Enzima: una proteína que realiza una función determinada.

• El espectro agonista según el tipo de receptor: ver imágenes.

– Agonista completo

– Antagonista (silencioso)

– Agonista parcial (estabilizador)

– Agonista inverso

• Modulación alostérica positiva y negativa: acción indirecta sobre un receptor.

Es decir, la modulación alostérica se produce por parte de una sustancia que

NO es el neurotransmisor, que se une a un lugar distinto (alo-stéros) al que usa

el neurotransmisor y cuya función es modular la respuesta del receptor a la

unión del neurotransmisor.

5
El espectro agonista

6
Antipsicóticos

Durante los últimos 60 años el manejo de las psicosis ha dependido en gran medida de

un grupo de fármacos a los que anteriormente se denominó neurolépticos, y que hoy

en día suelen denominarse más habitualmente antipsicóticos, cosa que ha llevado a la

suposición que son de alguna manera específicos para la esquizofrenia. Esto no es

así, ya que los antipsicóticos se usan y se han usado para la manía y el trastorno

obsesivo-compulsivo, así como para casos graves de ansiedad por ejemplo. Por este

motivo se les denominó también en el pasado tranquilizantes mayores, en oposición a

los tranquilizantes menores (como el diazepam o el lorazepam) aunque estos dos

grupos de fármacos no tienen ninguna relación química entre sí.

Los antipsicóticos más antiguos y conocidos (también denominados convencionales o

de 1ª generación) son la clorpromazina y el haloperidol. La clorpromazina fue el primer

antipsicótico que se descubrió, en 1952. Una propiedad de los antipsicóticos que se

hizo evidente desde el principio fue su capacidad para inducir síntomas

extrapiramidales, motivo por el cual se les denominó neurolépticos (significa

literalmente, “agarran la neurona”). Durante los siguientes 30 años el objetivo fue

desarrollar antipsicóticos que no produjeran efectos extrapiramidales, cosa que tan

sólo sucedió con la clozapina (1988), el primer antipsicótico atípico o de 2ª generación.

En los últimos 5 años se han realizado múltiples estudios para aclarar si los

antipsicóticos de 1ª generación son igual de eficaces que los de 2ª. Aunque la cuestión

está lejos de ser aclarada, se acepta que los dos grupos de fármacos son igual de

eficaces (con la excepción de la clozapina). En consecuencia, en el ámbito clínico se

suelen escoger los antipsicóticos en base a los efectos secundarios. Un protocolo

habitual de ensayo secuencial en caso de ineficacia o intolerancia de antipsicóticos

consistiría en: 1º antipsicótico atípico, 2º antipsicótico atípico (familia distinta), 3º

antipsicótico típico y 4º clozapina.

7
Mecanismo de acción

El mecanismo preciso por el cual los antipsicóticos atenúan la psicosis se desconoce.

Sin embargo, todos los antipsicóticos conocidos bloquean algún tipo de receptor de

dopamina en el SNC. La hipótesis dopaminérgica de la acción antipsicótica fue

propuesta en los años 60 por Carlsson, al observar que los pacientes tratados con

antipsicóticos presentaban signos de la enfermedad de Parkinson (síntomas

extrapiramidales).

Concretamente, los efectos clínicos (disminución de los delirios y alucinaciones,

normalización de las alteraciones de conducta) de los antipsicóticos se correlacionan

con su afinidad por el receptor dopaminérgico D2.

Si bien esta interacción con el receptor D2 parece suficiente para explicar tanto la

acción como los efectos secundarios de los antipsicóticos convencionales, no explican

las distintas propiedades de los antipsicóticos atípicos.

La característica más importante de los antipsicóticos atípicos consiste en que inducen

de forma mucho menos frecuente síntomas extrapiramidales. Hoy en día, se considera

que esto sucede por alguno de los siguientes motivos, es decir por uno de ellos o por

una mezcla de todos:

 En primer lugar, el grado de afinidad de los antipsicóticos atípicos por el

receptor D2 es menor que el de los antipsicóticos convencionales. Por ejemplo,

una dosis terapéutica de haloperidol consigue que se bloqueen el 80% de los

receptores D2 en el estriado. En cambio, una dosis terapéutica proporcional de

clozapina bloquea tan sólo entre 30 i 40% de los receptores D2 en el estriado.

 En segundo lugar, se considera como posible explicación de la “atipicidad” de

los antipsicóticos una rápida disociación del receptor D2. Ningún antipsicótico

es un antagonista irreversible del receptor D2, con lo que después de unirse

con el receptor todos, más tarde o más temprano, se separan de él. Parece que

8
 lo característico de los antipsicóticos atípicos es que se separan más

rápidamente del receptor D2 que no los convencionales.

 En tercer y último lugar, por la marcada actividad antagonista sobre la familia

de receptores de la serotonina (5HT, en adelante) 5HT2A. Es decir una ratio

alta de antagonismo 5HT2A/D2 predice hasta cierto punto que un antipsicótico

pueda ser atípico. El mecanismo de acción se considera que proviene del

hecho que las neuronas dopaminérgicas disponen de receptores 5HT2A que

cuando son estimulados por la 5HT, reducen el flujo de dopamina. El

antagonismo sobre este receptor incrementa la secreción de dopamina. Este

efecto es variable según la región implicada (vía mesolímbica, mesocortical,

nigroestriada…) porque existen distintas densidades de receptor 5HT2A i D2 en

cada una de ellas. El efecto ideal de los atípicos consiste en que no se

modifique el bloqueo dopaminérgico en la vía mesolímbica (el que se postula

implica beneficio clínico), mientras que se incrementa la secreción de dopamina

en las vías nigroestriada y mesocortical, disminuyendo así los efectos

extrapiramidales y la intensificación de los síntomas negativos debidos al

bloqueo dopaminérgico.

Dada la relación de la serotonina con los trastornos afectivos (atención! No

mezcléis acciones y receptores serotoninérgicos de antipsicóticos y antidepresivos.

Mantenedlo en compartimentos separados del cerebro!), se ha considerado que los

antipsicóticos atípicos podrían ser más eficaces que los convencionales en el

tratamiento de síntomas afectivos (por ejemplo, como tratamiento de la depresión

bipolar) o de síntomas negativos. Hoy en día esta afirmación es motivo de

controversia puesto que no se ha demostrado de forma clara y contundente. En

consecuencia, conviene tan sólo retener que es posible que sean más efectivos en

estos casos y que tal particularidad puede estar relacionada tanto con su menor

afinidad con el receptor D2, ya que algunos efectos extrapiramidales son

clínicamente indistinguibles de los síntomas negativos, por lo que un fármaco que

9
 produzca menos efectos extrapiramidales parecerá “mejorar” los síntomas

negativos. También puede relacionarse con su afinidad por los receptores de la

familia 5HT2A.

La teoría dopaminérgica de la esquizofrenia (que sólo es una teoría, y probablemente

errónea) postula que los síntomas positivos de la psicosis se deben a exceso de

dopamina en la vía mesolímbica, mientras que los síntomas negativos se generan por

defecto de dopamina en la vía mesocortical. Las otras dos vías dopaminérgicas del

cerebro (nigroestriada y tuberoinfundibular) no están directamente implicadas en la

génesis de los síntomas, sino sólo en la aparición de efectos secundarios cuando la

secreción de dopamina es bloqueada.

A pesar de que la teoría dopaminérgica sea probablemente errónea, a día de hoy no

disponemos de ningún fármaco efectivo sobre la psicosis que no disponga de actividad

antidopaminérgica.

Conviene recordar algunos detalles respecto a agentes antipsicóticos concretos.

Existen grandes diferencias entre los fármacos particulares, aunque se incluyan en

grupos amplios como los típicos o los atípicos:

 Clorpromazina: el 1º antipsicótico comercializado. Pertenece a la familia

química de las fenotiazinas. Como neuroléptico clásico es un antagonista D2,

pero conviene recordar que todas las fenotiazinas se consideran del grupo

“sedante” por su actividad sobre otros receptores, particularmente colinérgico e

histaminérgico. Por esto, sus principales efectos secundarios no son los

extrapiramidales (que obviamente producen) sino el incremento ponderal, la

sedación y los problemas cardíacos. Producen antagonismo de los mismos

receptores (colinérgicos, histaminérgicos y adrenérgicos) que los

antidepresivos tricíclicos, puesto que éstos se derivan de las fenotiazinas.

10
 Haloperidol: posiblemente el antipsicótico convencional más conocido. Es un

potente antagonista D2 sin casi efecto sobre ningún otro receptor (a este tipo

de antipsicóticos típico se les denomina “incisivos”), por lo que sus efectos

secundarios son puramente extrapiramidales. Pertenece a la familia química de

las butirofenonas.

 Clozapina: el primer atípico y modelo de todas los posteriores. Conviene

recordar que

o Se indica en casos de esquizofrenia resistente porque mejora a un 30%

de pacientes que no mejoran en absoluto con otros fármacos (ya sean

de 1ª o 2ª generación).

o Tiene un riesgo importante de inducir agranulocitosis (pérdida de

granulocitos=neutrófilos= un tipo de leucocito sanguíneo encargado de

la inmunidad), condición potencialmente mortal por infecciones

oportunistas. Se considera que puede producirse en menos del 1% de

los pacientes (aunque la cifra exacta es muy variable según el

estudio).De producirse, hay que retirar el fármaco de inmediato.

o En España, por ley hay que realizar controles periódicos de granulocitos

sanguíneos en quienes reciben clozapina, para detectar precozmente

una complicación. Los controles son mensuales, pero los primeros 3

meses, semanales (porque es cuando existe mayor riesgo).

o Es el antipsicótico con menor actividad antidopaminérgica, con lo que

se suele recetar en quien padece muchos efectos extrapiramidales (por

ejemplo, casos de disquinesia tardía) o en enfermos de Parkinson.

o Existe una pequeña evidencia de que podría disminuir la conducta

suicida.

 Risperidona, Olanzapina, Quetiapina: los 3 principales antipsicóticos atípicos.

Sólo recordar sus nombres y que gran parte del hecho de que sean tan

recetados es porque se prescriben a pacientes con trastornos bipolares.

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  Aripiprazol: otro atípico. Un buen ejemplo de agonista inverso, es decir, que

puede actuar ya sea de agonista como de antagonista dopaminérgico,

dependiendo de la cantidad de dopamina que se encuentre en el medio que lo

rodea en ese momento (si hay poca, se comporta como agonista, si hay mucha

como antagonista).

Efectos secundarios de los antipsicóticos

a) Efectos relacionados con la dopamina

El principal efecto secundario que debéis recordar de los TODOS los antipsicóticos

son los efectos extrapiramidales. Lo producen todos, la diferencia radica en que unos

lo hacen más y otros menos. La tendencia a producir efectos secundarios

extrapiramidales (SEP, en adelante) se debe directamente al antagonismo D2.

Es conveniente recordar las vías metabólicas de la dopamina en el cerebro (que parten

del área tegmental ventral (ATV) y/o de la substantia nigra mesencefálica y inervan

distintas áreas corticales y subcorticales) porque pueden ayudar a recordar los cuáles

son los beneficios clínicos y los problemas de bloquear la transmisión dopaminérgica

en distintas zonas.

1. Vía mesolímbica: del ATV al sistema límbico (hipocampo, amígdala, córtex

cingulado, porción orbitaria del lóbulo frontal). La teoría dopaminérgica postula

que en la esquizofrenia se producen niveles anormalmente altos de dopamina

en esta zona, responsable de los síntomas positivos de la enfermedad (delirios,

alucinaciones, conducta o lenguaje desorganizado). El bloqueo D2 en esta área

produce los efectos terapéuticos de los antipsicóticos.

2. Vía mesocortical: del ATV al córtex frontal (dorsolateral predominantemente).

La teoría dopaminérgica postula que en la esquizofrenia se produce un déficit

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 de dopamina a este nivel, responsable de los síntomas negativos de la

enfermedad. El bloqueo D2 en esta vía agrava los síntomas negativos.

3. Vía nigroestriada: de la SN al estriado (núcleos caudado y putamen). La teoría

dopaminérgica de la esquizofrenia no refiere que en esta vía se produzcan

alteraciones. Ahora bien, el bloqueo D2 la afecta, apareciendo entonces SEP’s.

Distinguimos diferentes tipos de SEP:

a. Distonía aguda: contracción involuntaria súbita de un músculo. Se

produce a los primeros días u horas del tratamiento, afectando

típicamente la musculatura faríngea, ocular o del cuello. Se remedia con

anticolinérgicos (por ejemplo, biperideno).

b. Parkinsonismo: alteración generalizada del movimiento y la postura que

consiste en rigidez muscular en rueda dentada, temblor de reposo,

inexpresividad facial y postura encorvada. Aparece durante las primeras

semanas o meses de tratamiento. El parkinsonismo producido por

fármacos se remedia cambiando el fármaco que lo ha producido, o

disminuyendo la dosis. Raramente, se usa medicación específica (como

L-dopa o agonistas dopaminérgicos, que pueden empeorar la psicosis).

c. Acatísia: inquietud interna (incapacidad para estarse quieto en una

postura) que tiene tanto un elemento físico como uno psicológico, en

forma de disforia intensa (que puede llevar a cometer conductas auto o

heteroagresivas). Suele también producirse las primeras semanas o

meses de tratamiento. Se puede remediar disminuyendo la dosis del

fármaco, a la vez que administrando betabloqueantes (eficaces para la

inquietud física) o benzodiacepinas (eficaces para la inquietud

psicológica).

d. Discinesia=disquinesia=diskinesia tardía: efecto particularmente temido

que aparece tras años de tratamiento y que lo hace más

frecuentemente con los antipsicóticos de primera generación de alto

13
 antagonismo dopaminérgico, como el haloperidol. Consiste en

movimientos anormales e involuntarios de la cara y la boca (chascar los

labios, protruir la lengua, movimientos masticatorios) que pueden

extenderse a tronco o extremidades. Se considera que puede afectar

entre un 5%-20% de los que se tratan con antipsicóticos. El principal

beneficio del uso de antipsicóticos atípicos es evitar la discinesia tardía,

y los fármacos que menos la producen son la clozapina y la quetiapina,

por su bajo antagonismo D2. A pesar de suspender el fármaco que lo ha

provocado, los movimientos suelen permanecer. Se aconseja cambiar

el antipsicótico a clozapina o quetiapina, y pueden usarse inhibidores de

la colinesterasa.

e. Síndrome neuroléptico maligno: es una condición que suele aparecer al

poco de iniciarse el antipsicótico. El paciente se pone extremadamente

rígido (rigidez en tubo de plomo), con fiebre y alteraciones analíticas, y

con un estado de conciencia confusional. Puede resultar mortal en

pocos días. El tratamiento principal consiste en la retirada inmediata del

fármaco y la atención hospitalaria del paciente para normalización de su

estado físico (en UCI, habitualmente). Se usan ocasionalmente otros

tratamientos que van des de los agonistas dopaminérgicos

(bromocriptina, cabergolina), los relajantes musculares (dantroleno), las

benzodiacepinas en dosis altas (15-20 mg/d de lorazepam) o la TEC.

4. Vía tuberoinfundibular: del hipotálamo (atención! En este caso no proviene de

la SN) a la porción anterior de la glándula hipófisis o adenohipófisis. El

hipotálamo segrega dopamina que en esta ruta inhibe la secreción en la sangre

de la hormona prolactina. El bloqueo D2 produce una desinhibición de la

secreción de prolactina, que resulta en hiperprolactinemia. Esto conlleva

amenorrea en mujeres y pérdida de libido en hombres, mientras que puede

producir ginecomastia o secreción láctea.

14
b) Efectos no relacionados con la dopamina

Los siguientes efectos secundarios no están relacionados con el bloqueo

dopaminérgico.

1. Ganancia de peso: Efecto secundario muy frecuente, aunque el motivo por el

que se produce es desconocido (posiblemente relacionado con la interacción

con los receptores histaminérgicos). Es más frecuente con los antipsicóticos

atípicos y con los antipsicóticos de primera generación sedantes (por ejemplo,

la clorpromazina).

2. Síndrome metabólico: consiste en la combinación de ganancia ponderal,

incremento de lípidos en sangre (colesterol, triglicéridos) i diabetes (niveles de

glucosa anormalmente altos en sangre). Este es el efecto secundario más

preocupante de los antipsicóticos atípicos, puesto que se asocia con alto riesgo

de complicaciones cardiovasculares (infarto de miocardio, cerebral…etc.) que

pueden acortar de forma significativa la esperanza de vida.

3. Arritmias cardíacas: por alargamiento del segmento QT.

4. Epilepsia: todos los antipsicóticos disminuyen el umbral a partir del cual se

puede producir una crisis epiléptica.

5. Potomanía o ingesta compulsiva de líquido: mecanismo desconocido.

15
Antidepresivos

Describir de forma lógica y ordenada las acciones de los antidepresivos es más difícil

que hacerlo con los antipsicóticos. Esto proviene tanto del hecho que los

antidepresivos son químicamente más heterogéneos que los antipsicóticos así como

de que no disponemos de una teoría que explique el efecto de los antidepresivos de

forma clara, como lo hace la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia (que aunque no

sea cierta, lo repetimos, ayuda mucho a entender sus acciones y a predecirlas en base

a sus afinidades por distintos receptores).

Durante varias décadas se habló de la teoría monoaminérgica de la depresión al

mismo nivel que la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia, pero involucrando a los

transmisores 5HT (serotonina) y NA (noradrenalina=norepinefrina). Con todo, esta

teoría está superada (puesto que no encaja con numerosas pruebas empíricas),

aunque sigue siendo útil para describir los efectos de los antidepresivos. En

consecuencia, “haremos como si fuera cierta” (es decir, incrementar la secreción de

serotonina y noradrenalina “cura” la depresión), y al final de esta sección

describiremos una hipótesis actual de la fisiopatología de la depresión y de cómo

encajan las monoaminas en ella.

Antes de continuar, otro apunte. Recientemente algún meta-análisis (Kirsch, 2008)

concluyó que los antidepresivos no curaban la depresión (¡). Siendo más específicos,

el metanálisis en cuestión concluía que los antidepresivos sólo eran eficaces en formas

graves de depresión mayor, siendo en el resto tan eficaces como el placebo. Este

resultado ha sido ampliamente difundido en los medios de comunicación (y en

publicaciones del ámbito de la Psicología, de ahí la importancia que os suene).

Basándonos en los últimos datos:

1. Se pueden haber sobrestimado los beneficios clínicos de los antidepresivos,

particularmente en formas de depresión mayor no graves (puntuación en la

escala de depresión de Hamilton inferior a 20).

16
 2. Posteriores meta-análisis al mencionado (más de uno y con metodologías y/o

datos más refinados) han concluido que los antidepresivos sí son un

tratamiento eficaz para la depresión mayor, con una eficacia superior en un

20% de promedio al placebo (que de promedio suele tener una eficacia

antidepresiva de cerca del 40% en los ensayos clínicos randomizados).

Mecanismo de acción (ver imagen)

Se inhibe la recaptación de serotonina (inhibición del transportador de 5HT o SERT),

con lo que los niveles de serotonina se incrementan. Esta serotonina estimula los

receptores serotoninérgicos somatodendríticos 5HT1A presinápticos, que son

inhibidores. Por este motivo, los niveles de serotonina en la sinapsis no se

incrementan de forma importante durante las 2 primeras semanas. Después este

receptor 5HT1A se desensibiliza (“se satura”=se regula a la baja=downregulation), y la

neurona presináptica pierde la inhibición y empieza a segregar altos niveles de

serotonina en la sinapsis, cosa que se relaciona con la mejoría de la depresión. Por

este motivo, se suele decir que los cambios en los autoreceptores serotoninérgicos (su

desensibilización) se relacionan temporalmente más con el efecto clínico que no el

simple bloqueo de la recaptación.

En la inhibición de la recaptación de noradrenalina (inhibición del transportador de NA

o NET), las cosas son más complejas. Por un lado, sucede algo parecido a lo anterior

con los receptores alfa2-adrenérgicos somatodendríticos presinápticos. Se estimulan

por el exceso de noradrenalina y frenan la secreción de noradrenalina. Lo curioso, es

que esta inhibición en la secreción de noradrenalina se mantiene todo el tiempo que

dura el tratamiento (una de las muchas cosas que no “cuadra” en la teoría

monoaminérgica de la depresión). Durante una época se consideró que el truco estaba

en que la desensibilización se producía en otro receptor adrenérgico, el receptor beta-

adrenérgico postsináptico. Este receptor se desensibiliza a las 2 semanas de

tratamiento, por lo que se propuso como el mecanismo de acción de los antidepresivos

17
Mecanismo de acción de los antidepresivos en la sinapsis

18
(en alguna pregunta PIR, aún aparece como la respuesta acertada). Actualmente, se

considera que esta desensibilización del receptor beta-adrenérgico es un cambio

compensatorio.

Hoy en día, se cree que el efecto antidepresivo debe relacionarse más bien con

cambios en la transducción de señales intracelulares. La administración crónica de

antidepresivos activa a los sistemas de segundos mensajeros (AMP cíclico, tirosín

quinasas), particularmente en las neuronas del hipocampo. En el hipocampo de

sujetos deprimidos tratados con antidepresivos se han encontrado además niveles

altos de BDNF (factor de crecimiento derivado del cerebro). Para relacionar estos

hallazgos, se sugiere que el estrés crónico (que a nivel orgánico se traduce en niveles

altos y sostenidos de secreción de corticoides) desencadena trastornos como la

depresión o la ansiedad a partir de producir atrofia neuronal de determinadas áreas

(como el hipocampo). Los antidepresivos recuperarían dicha atrofia a partir de

normalizar la secreción de factores de crecimiento (como el BDNF), cosa que

consiguen al modificar los sistemas de segundos mensajeros (que se encargan de

activar la transcripción de los genes de los factores de crecimiento), cosa que a su

turno depende de alguna manera de los cambios en los niveles sinápticos de

monoaminas.

Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos

La imipramina fue la primera sustancia en describirse que tenía eficacia antidepresiva

en humanos, en 1957. Químicamente, la imipramina es un derivado de la

clorpromazina (de ahí que, como ya os he señalado anteriormente, recordéis que los

efectos secundarios de los tricíclicos son parecidos a los de los antipsicóticos

convencionales sedativos, y viceversa).

Para comprender su mecanismo de acción, sólo hace falta entender que inhiben tanto

a SERT como a NET.

19
A pesar de que hoy día se usan poco por sus efectos secundarios, ningún

antidepresivo reciente es superior en eficacia a los antidepresivos tricíclicos.

Estos antidepresivos se clasifican según su estructura química. Los tricíclicos tienen

estructuras de carbono (benzeno) de tres anillos y los tetracíclicos, cuatro. Los

tricíclicos se dividen en aminas terciarias y aminas secundarias. Las aminas

secundarias son metabolitos (productos de la degradación del fármaco en el cuerpo

humano o en el laboratorio) de las aminas terciarias. Por ejemplo, la nortriptilina es la

derivada de la imipramina, y la desipramina de la amitriptilina. Las aminas terciarias

(imipramina, amitriptilina y clomipramina, esta última es el fármaco más pro-

serotoninérgico del que se dispone) son más potentes bloqueando la receptación de

serotonina, mientras que las secundarias lo son bloqueando la receptación de

noradrenalina. En consecuencia, las aminas terciarias tienen propiedades tanto pro-

serotoninérgicas como pro-noradrenérgicas (porque en el cuerpo se metabolizan en

parte a aminas secundarias).

La mayoría de los efectos secundarios que producen dependen de su interacción con

otros tipos de receptores. El más importante es el bloqueo del receptor colinérgico

muscarínico, cosa que produce efectos anticolinérgicos: sequedad bucal y ocular por

disminución de la segregación de saliva y lágrimas, retención de orina y estreñimiento.

En pacientes ancianos puede desencadenar un episodio confusional. También

bloquean los receptos histaminérgicos (H1) produciendo sedación e incremento del

apetito. El bloqueo de los receptores adrenérgicos (alfa1 y alfa2) produce hipotensión

ortostática. Finalmente, afectan a los canales de sodio voltaje dependientes. Esto tanto

parece que les hace beneficiosos para el tratamiento del dolor como puede producir

los efectos cardíacos adversos que convierten a los tricíclicos en fármacos

potencialmente mortales en sobredosis. Los efectos cardíacos son la principal

contraindicación de los tricíclicos.

Indicaciones:

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  Depresión mayor.

 Depresión severa o melancólica.

 Depresión ansiosa.

 Depresión atípica: aunque el fármaco de elección serían los IMAO’s.

 Depresión psicótica: siempre junto a un antipsicótico.

 Depresión bipolar: son los fármacos con mayor riesgo de inducir un viraje

maníaco, cosa que limita su uso.

 Depresión mayor crónica y distímia.

 Trastorno obsesivo-compulsivo: particularmente clomipramina.

 Trastorno de pánico

 TDAH: especialmente desipramina (potente noradrenérgico).

 Síndromes de dolor (particularmente el de tipo neuropático, como las

neuralgias).

Inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS)

Son en la actualidad el grupo de antidepresivos (y posiblemente de psicofármacos) de

mayor prescripción. El motivo principal es que producen muy escasos efectos

secundarios y que tienen un amplio espectro de acciones e indicaciones.

La serotonina que libera la neurona se inactiva rápidamente por recaptación por parte

de un transportador (SERT) que se encuentra en la neurona presináptica. Ya dentro de

nuevo de la neurona presináptica, la 5HT puede ser o bien destruida por la MAO

(monoaminooxidasa) o bien vuelta a empaquetar en una vesícula para liberarse otra

vez. Inhibir el SERT, incrementa la 5HT disponible en la sinapsis.

Hay que recordar los nombres de los ISRS: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,

sertralina, citalopram y escitalopram.

21
Los efectos secundarios de los ISRS dependen igualmente de la inhibición de la

recaptación y del aumento de la 5HT disponible. Por un lado, producen molestias

digestivas (náusea, diarrea) durante los primeros días de su administración (por

exceso de 5HT en el intestino, recordad que existen más neuronas serotoninérgicas en

el tubo digestivo que en el SNC), cosa que desaparece por sí misma. Durante el

tratamiento regular, el efecto secundario más frecuente es el sexual, con disminución

de la libido y orgasmo retrasado (por este motivo, en varones, los ISRS pueden ser un

tratamiento para la eyaculación precoz). Los ISRS pueden producir un síndrome de

discontinuación (náuseas, mareos, sensación de malestar generalizado) importante si

se suspenden bruscamente, que no se considera propiamente un síndrome de

abstinencia porque estos fármacos no producen ni tolerancia ni tienen potencial de

abuso. Los antidepresivos tricíclicos y los IMAO (ya que ambos también incrementan

la transmisión serotoninérgica) pueden producir una síndrome parecido, aunque

mucho menos frecuentemente.

Un efecto secundario que ha resultado polémico ha sido el hecho que los

antidepresivos, paradójicamente, puedan incrementar la suicidabilidad (concepto que

reúne los pensamientos suicidas, los intentos de suicidio y los suicidios consumados).

Esto ha sido bien estudiado en los ISRS pero, de hecho, se considera como un

fenómeno relacionado con cualquier antidepresivo. Hay que retener unos pocos

hechos: aunque infrecuente (riesgo relativo frente a placebo = 1,66), los antidepresivos

incrementan la suicidabilidad, particularmente en población infantil, adolescente y

joven (hasta 25 años). En los estudios diseñados con este propósito no se ha

observado ningún suicidio consumado.

El efecto secundario potencialmente más grave es el síndrome serotoninérgico. De

nuevo, no es exclusivo de los ISRS sino que puede aparecer con cualquier

antidepresivo pro-serotoninérgico. Habitualmente, aparece cuando se mezclan

antidepresivos, como ISRS+ATC, ISRS+IMAO o ATC+IMAO. Se manifiesta por fiebre,

22
sudoración, diarrea, temblores generalizados y estado confusional de conciencia, y

puede resultar mortal. El tratamiento consiste en la retirada del tratamiento e ingreso

para soporte vital.

Indicaciones:

 Depresión mayor.

 Depresión ansiosa: citalopram

 Alteraciones emocionales en la demencia: citalopram

 Depresión bipolar: paroxetina, citalopram

 Trastorno obsesivo-compulsivo.

 Trastorno de pánico.

 Trastorno por ansiedad generalizada: paroxetina, citalopram, escitalopram

 Fobia social: sertralina, paroxetina, fluvoxamina

 Bulimia nerviosa (en cambio, en la anorexia nerviosa sólo existe beneficio si la

paciente tiene una co-morbilidad depresiva, ansiosa o obsesiva).

 Trastorno disfórico premenstrual.

 Agresividad impulsiva en TLP.

 Trastorno por estrés postraumático.

 Síndromes por dolor.

Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO)

Los IMAO fueron un grupo de antidepresivos importantes años atrás, porque a día de

hoy hay restricciones importantes para prescribirlos en muchos países por sus efectos

tóxicos. En consecuencia, consideramos que básicamente debéis dominar unos pocos

conceptos sobre ellos.

23
En primer lugar, los IMAO tienen un mecanismo de acción distinto. No alteran la

recaptación, sino que inhiben a la MAO. La MAO es una enzima que se encuentra

dentro de la neurona presináptica y que se encarga de destruir la serotonina o la

noradrenalina que han sido recaptados por los respectivos transportadores (SERT y

NET). En los humanos existen dos tipos de MAO. La que nos ocupa, puesto que es la

que metaboliza las monoaminas 5HT y NA es la MAO-A. La MAO-B metaboliza la

dopamina, es extracelular y sus inhibidores se usan en la enfermedad de Parkinson.

El efecto tóxico por el cual fueron retirados son las interacciones con alimentos.

También se denomina “efecto queso”. Se produce porque la MAO-A del intestino se

encarga de degradar el aminoácido tiramina que ingerimos por la dieta (y que se

encuentra más en algunos alimentos que en otros). Cuando la tiramina no se degrada

apropiadamente (por ejemplo, en quien recibe un IMAO), entra directamente en la

sangre y ahí tiene acciones simpaticomiméticas muy potentes, siendo la más grave

una severa hipertensión. En algunos pacientes esta hipertensión fue tan grave que

acabó en sangrado cerebral y muerte. Los alimentos que más tiramina contienen son

los quesos curados, el vino tinto, embutidos, ahumados y fermentados así como las

habas. Además, esta reacción puede producirse al combinar IMAO’s con otros

fármacos.

Los nombres de los IMAO más importantes son: fenelzina, tranilcipromina e

isocarboxicida. El único IMAO comercializado actualmente es la moclobemida, un

IMAO selectivo de la MAO-A y reversible.

Un hecho clínico curioso de los IMAO es que son especialmente eficaces para los

trastornos de ansiedad y para los formas de depresión no endógena, como la

depresión atípica (humor reactivo con predominio de irritabilidad, hiperfagia,

hipersomnia, clinofília y pesadez plúmbea de extremidades).

24
Inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Los duales son un grupo reducido: venlafaxina, duloxetina y milnacipram. El último se

puede olvidar puesto que no se usa como fármaco en nuestro país.

Los duales se encuentran en dos sentidos a medio camino de los ISRS y los ATC.

Comparten mecanismo de acción con los tricíclicos (inhibición de la recaptación de

5HT y NA) pero sin interaccionar con el gran número de otros receptores con los que lo

hacen los ATC (colinérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos). Por eso, por un lado

tienen una eficacia antidepresiva superior a los ISRS y, por otro, muchos menos

efectos secundarios que los ATC.

Con todo, se sabe que son inhibidores más potentes de la recaptación de 5HT que no

de NA. Por ello, sus efectos secundarios son muy parecidos a los de los ISRS con una

excepción, la venlafaxina puede producir hipertensión.

Indicaciones:

 Depresión mayor: se considera que la venlafaxina es más eficaz que los ISRS.

 Trastorno por ansiedad generalizada.

 Fobia social.

 Trastorno de pánico.

 Trastorno disfórico premenstrual.

 Dolor neuropático/dolor crónico/fibromialgia: indicación especial de la

duloxetina.

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina

Este grupo, en realidad, no existe. Agrupamos en él dos fármacos distintos por

conveniencia y porque ambos comparten esta propiedad.

25
 1. Bupropion: inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina por

inhibición del NET y del DAT (recaptador de dopamina). Una de sus principales

utilidades es que, al no alterar en absoluto la 5HT, puede administrarse en

quienes no toleran alteraciones de este neurotransmisor.

Indicaciones:

 Depresión mayor.

 Depresión bipolar: es el antidepresivo que menos virajes

maníacos produce.

 Trastorno afectivo estacional.

 Cesación tabáquica.

 TDAH.

2. Reboxetina: probablemente el inhibidor del NET más puro disponible.

Antidepresivos atípicos

Lo son por sus mecanismos de acción diferentes. En ambos casos, se trata de

fármacos que no actúan en los recaptadores (SERT, NET o DAT), sino de forma

compleja sobre receptores (pre y postsinápticos) serotoninérgicos. Estos receptores,

particularmente los presinápticos, tienen funciones de freno o incremento de la

secreción de la neurona. Al ser estimulados cambian, en sentido positivo o negativo, la

secreción de la neurona. Por ejemplo, si un fármaco antagoniza un autorreceptor

inhibidor, se produce una des-inhibición, es decir, un incremento en la secreción de

esa neurona.

Mirtazapina

Es un antagonista de los receptores 5HT2 y 5HT3 a la vez que del receptor alfa2-

adrenérgico. Esto comporta un incremento de las transmisiones serotoninérgica y

noradrenérgica. Es especialmente útil en combinación con otros fármacos puesto que

26
su mecanismo de acción es diferente (“potenciando” la eficacia de otros) y no

incrementa los efectos secundarios de otros antidepresivos.

Trazodona

Tiene una ligera actividad como ISRS a la vez que es un agonista de los receptores

postsinápticos 5HT2A y 5HT2C (el único antidepresivo que hemos estudiado que sea

agonista serotoninérgico). Su efecto global es incrementar mucho la transmisión

serotoninérgica. Se usa también como sedante, particularmente en quienes padecen

demencia.

27
Eutimizantes

La palabra “eutimizante” se usa como sinónimo de regulador del estado de ánimo. Con

ello nos referimos a una categoría heterogénea que recoge a los fármacos que son

útiles para tratar los virajes afectivos de los trastornos bipolares. Usamos el calificativo

eutimizante a aquellos fármacos que son capaces de prevenir la manía o la depresión

bipolar, así como de poder tratar estos estados cuando aparecen. Los fármacos que

sólo sirven para tratar una fase ya declarada (por ejemplo, un antipsicótico trata la

manía, o un antidepresivo una depresión), no se consideran eutimizantes, a no ser que

puedan además tener propiedades reguladoras del humor. Excepto el litio y diversos

antipsicóticos, la mayoría de eutimizantes son sustancias que también son

antiepilépticas. No existe una explicación para esto, aunque años atrás se barajó la

hipótesis del kindling (encedido). Esta hipótesis se importó de la investigación sobre la

epilepsia en animales. En éstos, se sabe que las propias crisis epilépticas provocan

cambios físicos en las neuronas que hacen más probable que se repitan los ataques.

Es decir, que la enfermedad se alimenta a sí misma. Se postuló que en los trastornos

afectivos graves (trastornos bipolares y depresiones unipolares recurrentes) sucedería

lo mismo, que después de un episodio se producirían esos mismos cambios en las

neuronas que harían más probable un siguiente episodio. Por este motivo, los

antiepilépticos serían útiles, puesto que evitarían este proceso en ambas

enfermedades.

Como último dato, recordad que en la práctica habitual, los eutimizantes suelen usarse

en régimen de politerapia (un paciente recibe a la vez múltiples fármacos). De forma

poco frecuente, algunos pacientes consiguen mantenerse estables únicamente con

sales de litio.

28
Litio

Hoy en día sigue siendo el fármaco más importante en el tratamiento de los trastornos

bipolares. El litio fue el primer psicofármaco moderno, puesto que se demostró su

eficacia como antimaníaco en 1949, antes del descubrimiento de la clorpromazina. El

litio es también un fármaco peculiar puesto que no es una molécula, sino un ión

metálico positivo (un catión, como el sodio, de ahí algunos de sus efectos secundarios

en el cuerpo humano, que lo confunde con el anterior).

Su mecanismo de acción es desconocido. Se sabe que tiene un efecto intenso sobre

las cascadas intracelulares de segundos mensajeros (inhibe la síntesis de inositol libre,

inhibe la glicógeno sintasa quinasa-3), cosa que conlleva cambios en todos los

sistemas de neurotransmisión.

El litio tiene muchos efectos secundarios y, además, la importante característica que su

índice terapéutico es estrecho. Esto significa que la diferencia entre la dosis que

produce beneficios y la dosis que puede resultar perjudicial es escasa, cosa que obliga

a realizar controles de concentración de litio en la sangre periódicamente (cada 3

meses). El litio en sobredosis puede ser mortal, por fallo renal y edema cerebral. Son

peligrosos para la salud los niveles altos de litio en sangre. Los niveles bajos tienen

como peligro la recaída en el trastorno bipolar.

Sus principales efectos secundarios son

 Neurotoxicidad: a dosis bajas se demuestra sólo temblor y ataxia. A dosis altas

produce un cuadro encefalopático que puede resultar en daños cerebrales

irreversibles.

 Tiroides: puede producir hipotiroidismo.

 Riñón: puede producir tanto insuficiencia renal aguda como crónica.

 Corazón: puede producir alteraciones de la conducción cardíaca y arritmias.

 Teratogenia: se ha asociado con malformaciones cardíacas.

29
  Interacciones con otros fármacos: los niveles de litio en sangre pueden

incrementarse hasta niveles tóxicos si la persona consume a la vez dosis altas

de AINE (antiinflamatorios como la aspirina, el ibuprofeno…excepto el

paracetamol).

Indicaciones:

 Manía aguda: el único problema es que tarda en hacer efecto, por lo que suele

asociarse con un antipsicótico para conseguir una remisión más rápida.

 Depresión bipolar aguda: su eficacia es más reducida, se calcula que un 50%

de los pacientes no experimentan beneficio con el litio en esta situación.

 Suicidio: tanto en pacientes bipolares como en otros afectos de trastornos del

estado de ánimo. Es el único psicofármaco que ha conseguido demostrar cierta

eficacia en este tema, aunque la evidencia al respecto no es completa.

 Profilaxis: eficaz tanto para evitar recaídas maníacas como depresivas, aunque

menos eficaz en estas últimas. En los cicladores rápidos, su beneficio es más

limitado.

 Depresión unipolar: es el tratamiento antidepresivo adyuvante (que se

introduce junto a un antidepresivo previo porque la mejoría es insuficiente) más

bien estudiado, tanto junto a ATC como a ISRS.

 Se ha demostrado eficaz moderando los cambios afectivos bruscos, la

agresividad y la impulsividad en pacientes sin trastorno bipolar (y

probablemente con trastornos de la personalidad).

Valproato o ácido valproico

El valproato se considera el 2º fármaco eutimizante en importancia. En EEUU, muchas

veces se usa ya directamente en primer lugar por los importantes efectos secundarios

del litio y porque en diversas indicaciones se considera igual de efectivo que el litio.

30
Nuevamente, su mecanismo de acción es desconocido, aunque comparte con el litio la

capacidad para interferir en múltiples cascadas de segundos mensajeros

intracelulares. Además, parece que facilita la neurotransmisión GABAérgica (algo que

muchos antiepilépticos hacen y que de forma obvia tiene efectos beneficiosos en

estados de hiperexcitación neuronal, puesto que se incrementa el tono global

inhibitorio del SNC).

Indicaciones:

 Manía aguda

o El valproato parece más eficaz que el litio si la manía cursa con

sintomatología afectiva mixta o marcada irritabilidad.

 Profilaxis: mayor evidencia respecto a la profilaxis de la manía que no de la

depresión.

 Trastorno esquizoafectivo.

 Agresividad impulsiva en pacientes con trastornos de la personalidad.

Sus efectos secundarios son múltiples y variados, aunque potencialmente menos

graves que los del litio. Produce molestias digestivas, incremento ponderal, sedación y

puede producir alteraciones hepáticas. No es indispensable monitorizar sus niveles en

sangre. También es teratógeno, asociándose su uso durante la gestación a problemas

neurológicos como la espina bífida.

Carbamazepina y oxcarbazepina

Habitualmente, la carbamazepina se ha considerado un eutimizante de segunda

elección después del litio o del valproato, puesto que su rango de eficacia es más

reducido y porque puede tener algunos efectos secundarios importantes.

La oxcarbazepina es un metabolito de la carbamazepina (una molécula que se forma

por degradación en el interior del cuerpo de quien recibe carbamazepina) que se

31
comercializó recientemente. Su principal ventaja es que se tolera mejor que la

carbamazepina, pero su eficacia parece menor.

Al igual que el valproato y el litio, interactúan con los segundos mensajeros

intracelulares. Al igual que el valproato, incrementan la neurotransimisión GABAérgica.

Hay que recordar que la carbamazepina se suele reservar para los cicladores rápidos

que no responden adecuadamente al litio.

Lamotrigina

La lamotrigina posiblemente es beneficiosa tanto como eutimizante como cómo

antiepiléptico por una inhibición de canales de sodio voltaje dependientes. La

lamotrigina debe ser recordada porque es una de las pocas sustancias que ha

demostrado ser eficaz en la depresión bipolar, una situación clínica común que cuenta

con pocas alternativas terapéuticas seguras. Aprovecho el comentario para recordaros

que en la depresión bipolar los antidepresivos convencionales se muestran, por un

lado, menos eficaces y, por otro, tienen tendencia a producir virajes maníacos o

inducción de ciclación rápida. Este ha conducido a una búsqueda constante de

fármacos que remedien mejor la depresión bipolar sin riesgo de perjudicar al paciente

a medio plazo.

Topiramato, gabapentina y pregabalina

Los tres son antiepilépticos que en algún momento se han estudiado como

eutimizantes y que han demostrado aportar poco beneficio como tales. El topiramato

suele prescribirse como agente anti-craving, ansiolítico en quienes no pueden tomar

benzodiacepinas (como los alcohólicos), en la bulimia nerviosa y anti-impulsivo

general en pacientes con TLP. La gabapentina y la pregabalina se han demostrado

como agentes especialmente útiles en el manejo de la ansiedad generalizada y los

síndromes por dolor (incluida la fibromialgia).

32
Antipsicóticos atípicos como eutimizantes

De nuevo, recordad que hay que diferenciar el uso de un antpsicótico como

eutimizante del uso habitual de cualquier antipsicótico (de 1ª o 2ª generación) como

antimaníaco. Algunos antipsicóticos atípicos (de 2ª generación, antagonistas

dopaminérgicos y serotoninégicos…etc.) han demostrado tener propiedades específicas

en los trastornos bipolares. Son:

 Olanzapina

 Quetiapina

 Aripiprazol

Los 3 han demostrado ser eficaces hasta cierto punto en la depresión bipolar y poder

tener propiedades profilácticas enfrente nuevas recaídas. Asimismo, se sabe que

pueden tener propiedades antidepresivas en la depresión unipolar cuando se

administran conjuntamente a un antidepresivo (como el litio), en casos de depresión

resistente.

33
Ansiolíticos

Es conveniente iniciar esta sección aclarando algunas palabras. Ansiolítico no es

sinónimo de sedante, aunque cualquier sedante produzca ansiolisis. Igualmente,

sedante no es sinónimo de hipnótico, ni hipnótico de ansiolítico. Muchos fármacos

pertenecen a la vez a diversas de estas categorías, según la dosis.

 Sedante se considera cualquier fármaco que disminuya la excitación

psicomotriz a la vez que produce disminución del nivel de consciencia.

 Ansiolítico es un fármaco que disminuya la sensación de ansiedad (que tiene

un componente psicológico y otro físico, variables) sin producir deterioro del

nivel de consciencia.

 Hipnótico es un fármaco que facilita el sueño por disminución del nivel de

consciencia, y que no necesariamente tiene que ser ansiolítico.

Esta sección es potencialmente muy amplia, pues existen muchos psicofármacos con

algunas de estas propiedades. Nosotros nos centraremos en los más importantes, las

benzodiacepinas, así como los otros fármacos que se usan actualmente para tratar los

trastornos de ansiedad como diversos antidepresivos.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas se volvieron muy populares en los años 60 i 70 como ansiolíticos

porque carecían de la gravedad de los efectos adversos de los barbitúricos, la

generación anterior de sedantes. Los barbitúricos eran fácilmente letales en

sobredosis (posiblemente gracias a ellos permanece el estereotipo cultural de

“matarse con pastillas para dormir”, puesto que las benzodiacepinas son sólo letales

en casos excepcionales y muy seguras en sobredosis) y enormemente adictivos. Las

benzodiacepinas como familia pertenecen a las tres categorías antes mencionadas:

son a la vez sedantes, ansiolíticos e hipnóticos, todo depende de la molécula en

cuestión, la dosis y su vida media en sangre. Además tienen propiedades

34
miorrelajantes (se usan para tratar contracturas) o antiepilépticas. Existen unas 3000

benzodiacepinas catalogadas, de las cuáles usamos en clínica unas 40 (de ahí que no

intentéis recordarlas!).

Consultad el mecanismo de acción en la imagen siguiente. Las benzodiacepinas son

moduladoras alostéricas positivas del receptor GABA-A.

Curiosamente, sustancias que NO son benzodiacepinas (porque esta nombre designa

a una familia de sustancias con estructura química similar), actúan también sobre el

receptor GABA-A, produciendo efectos similares (particularmente, hipnosis=inducción

del sueño). Son el zolpidem, la zopiclona y el zaleplon. Como sólo se unen a la

receptores GABA-A omega 1, no producen (como si lo hacen las benzodiacepinas)

relajación muscular o depresión respiratoria. Tampoco son buenos ansiolíticos. Las

benzodiacepinas se unen tanto el receptor GABA-A omega 1 como al omega 2. Los

omega 1 están en el cerebelo, mientras los omega 2 están en la médula espinal.

Ambos se encuentran en la corteza y el hipocampo.

También es conveniente recordar que el alcohol y los barbitúricos se unen al receptor

GABA-A. Esta acumulación de sustancias actuando en el mismo receptor explica:

1. Que estas sustancias compartan efectos clínicos parecidos.

2. Que exista tolerancia cruzada: es decir, por ejemplo, que podamos imitar el

efecto del alcohol en el organismo usando benzodiacepinas. Por eso las

podemos usar en la desintoxicación alcohólica, y por eso mismo los alcohólicos

se vuelven tan fácilmente adictos a las benzodiacepinas.

3. Que todos provoquen (aunque cada uno con intensidades distintas) tolerancia,

dependencia y abstinencia.

Nos parece conveniente que recordéis sólo unas pocas benzodiacepinas:

 Alprazolam: vida media corta, elevada potencia.

 Diazepam y lorazepam: vida media intermedia, potencia media.

35
  Clonazepam: vida media larga, elevada potencia.

Mecanismo de acción de las BZD’s y receptor GABA-A

36
El efecto secundario más importante de las benzodiacepinas es que la dependencia.

Es más probable desarrollar dependencia si uno ya padece una dependencia previa, si

uno es tratado crónicamente con benzodiacepinas y si uno es tratado con

benzodiacepinas de vida media corta y elevada potencia, como el alprazolam.

Además, las benzodiacepinas producen excesiva somnolencia diurna (con el peligro

que esto conlleva de accidentes). También pueden producir amnesia anterógrada

(recordad que las famosas “drogas de la violación” son benzodiacepinas de alta

potencia, habitualmente mezcladas con alcohol y con ello aprovechando la tendencia

de ambas sustancias de alterar el mecanismo GABAérgico). Estos efectos secundarios

son más intensos en niños y en ancianos. Además, tanto en éstos como en gente que

tenga algún tipo de lesión cerebral, las benzodiacepinas pueden provocar cuadros de

agitación paradójica.

Indicaciones:

 No psiquiátricas: inducción anestésica, relajación muscular o control crisis

epilépticas.

 Ansiedad: alprazolam, lorazepam y clonazepam están indicadas para el

trastorno de pánico. El alprazolam también está indicado en TAG, aunque en el

TAG los antidepresivos (especialmente la imipramina) suelen ser superiores

porque mejoran la sensación de “preocupación”, cosa que las benzodiacepinas

no producen. En la fobia social, su utilidad es menor que la de antidepresivos

(ISRS, IMAO). Las benzodiacepinas se consideran ineficaces en el TOC. En el

TEPT las benzodiacepinas tampoco se consideran especialmente eficaces,

siendo el fármaco de 1ª elección los ISRS.

o En la práctica clínica (y, por favor, atentos aquí a los detalles) los

antidepresivos (ISRS particularmente) suelen ser el tratamiento principal

de los trastornos de ansiedad. En la práctica clínica significa lo que

solemos hacer habitualmente y no lo que figura siempre en libros o

37
 manuales. Podéis encontrar textos dónde las benzodiacepinas se

indican como primera elección para el trastorno de pánico. La APA

desde 1998 recomienda iniciar tratamiento con ISRS. Ante la duda yo

recomendaría responder que antes se prescriben antidepresivos, y

atención de nuevo, no cualquier antidepresivo, sino ISRS y en

ocasiones también venlafaxina. Para complicar las cosas un poco, es

muy frecuente prescribir a la vez un ISRS y benzodiacepinas.

 Insomnio: puntual. El insomnio crónico no es una indicación.

 Agitación.

 Síndrome de abstinencia al alcohol o a las benzodiacepinas.

Otros ansiolíticos

Qué otras sustancias (de las que ya hemos hablado) debéis recordar que tienen

propiedades ansiolíticas y que se usan con tal fin?

 Antidepresivos

o ISRS: muy especialmente.

o Duales: venlafaxina

o Tricíclicos: imipramina (Pánico, TAG), clomipramina (TOC).

o IMAO: fenelzina

 Hipnóticos no benzodiacepínicos: zolpidem, zoplicona, zaleplon.

 Eutimizantes/antiepilépticos: pregabalina, gabapentina.

 Buspirona: un agonista serotininérgico del que no hemos hablado porque no se

comercializa en España (aunque aparece con frecuencia en libros y manuales

cuando se habla del tratamiento de la ansiedad).

38
Potenciadores cognitivos

En la actualidad, los potenciadores cognitivos son unos fármacos que se usan

exclusivamente para paliar los efectos de las demencias sobre la cognición, y el ritmo

de pérdida funcional que tales enfermedades comportan. En la actualidad además

todos ellos son inhibidores de la colinesterasa, excepto uno.

La colinesterasa metaboliza el neurotransmisor acetilcolina (ACh), destruyéndolo.

Exactamente tal y como la MAO hacía con la 5HT o la NA. Esto sucede con tal de

eliminar el exceso de neurotransmisor de la sinapsis. De nuevo al igual que con la

MAO, si el enzima se inhibe, se dispone de mayor cantidad de neurotransmisor.

Recordareis que una de las lesiones esenciales de las demencias (y en particular de la

enfermedad de Alzheimer) es la destrucción del núcleo basal de Meynert, una

agrupación de neuronas del prosencéfalo basal donde de sintetiza toda la acetilcolina

que posteriormente se distribuye por la corteza. Por este motivo, los niveles de

acetilcolina disminuyen en las demencias, especialmente la producida por la

enfermedad de Alzheimer. Al incrementar los niveles de acetilcolina, los

anticolinesterásicos contribuyen a que las consecuencias clínicas de la muerte

progresiva de las neuronas sean menos evidentes o más lentamente progresivas.

Recordad que los fármacos con propiedades anticolinérgicas (como los tricíclicos)

empeoran la cognición y pueden precipitar un episodio de delirium.

A pesar que se han ensayado en otros tipos de problemas cognitivos (los de la

esquizofrenia, los del TDAH…), los anticolinesterásicos no se han mostrado eficaces.

Agentes:

 Donepezilo.

 Rivastigmina.

 Galantamina.

39
  Memantina: el único que no es un anticolinesterásico. La memantina es un

antagonista de unos canales voltaje dependientes de calcio. Al bloquear la

entrada de calcio, éste no tiene que ser expulsado del interior de la célula

(proceso que cuesta mucha energía), con la que las células ahorran en

energía y viven más tiempo.

Los anticolinesterásicos producen efectos contrarios a los tricíclicos y antipsicóticos

sedativos de 1ª generación (que son ambos anticolinérgicos). Especialmente

importante es la diarrea como efecto secundario.

40
Farmacoterapia de los trastornos adictivos.

Como concepto general hay que recordar que en el tratamiento de todos los trastornos

adictivos el mejor resultado procede de combinar terapias psicológicas y

farmacológicas.

Antes de detallar los tratamientos, os esquematizo de forma breve los principales datos

neurobiológicos generales (es decir, que se aplica a cualquier sustancia de abuso) de

la adicción.

 Sustratos físicos de la dependencia: la dependencia física a una sustancia se

produce porque al administrarla crónicamente, el SNC realiza una serie de

cambios para adaptarse a ella. Esto por un lado conlleva una mayor tolerancia

y por otro los síntomas de abstinencia cuando esta sustancia se retira de forma

brusca.

 Sustratos físicos del refuerzo positivo: se produce por la liberación de dopamina

en la vía mesolímbica. Las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral

son desinhibidas por opioides (endógenos o exógenos) o bien directamente

estimuladas, y están liberan su dopamina sobre dos estructuras límbicas clave:

el tubérculo olfativo y, particularmente, las neuronas espinosas medianas del

núcleo accumbens. Aunque este es el camino habitual del refuerzo, algunas

sustancias usan rutas distintas. Por ejemplo, la cocaína tiene la capacidad de

liberar dopamina directamente en la corteza prefrontal medial.

Alcohol

El alcohol es un modulador alostérico positivo del receptor GABA-A. A la vez, libera

opioides endógenos, libera dopamina, inhibe a los receptores de glutamato e

interacción con el sistema serotoninérgico.

1. Desintoxicación alcohólica: implica eliminar el alcohol del organismo y que

todos los sistemas se reajusten para funcionar en ausencia del alcohol. La

41
 abstinencia alcohólica puede ser poco severa (dolor de cabeza, irritabilidad)

pero en un 5% de los pacientes cursa con síntomas graves. La abstinencia

severa implica riesgo vital. El tratamiento de elección es tratamiento con una

benzodiacepina. En nuestro medio, suele preferir-se el diazepam, el

clordiazepóxido o el lorazepam. En casos complicados se requiere ingreso

hospitalario.

2. Prevención de recaídas en el consumo de alcohol

a. Disulfiram (Antabús): es lo que se denomina un interdictor. Inhibe un

enzima clave en el metabolismo del alcohol, la aldehído

deshidrogenasa, impidiendo que el alcohol se metabolice

adecuadamente. Si se ingiere alcohol al seguir este tratamiento, se

acumula acetaldehído (para que os hagáis una idea, pariente del

formaldehido, lo que se usa para conservar cadáveres, imaginad que

agradable tener el cuerpo inundado de este tipo de sustancias)

produciendo enrojecimiento facial, taquicardia, hipotensión, náusea y

vómitos. El principal problema del disulfiram es que los pacientes,

simplemente, dejan de tomar la pastilla antes de seguir bebiendo. Otro

interdictor es la cianamida cálcica.

b. Naltrexona: es un antagonista del receptor opioide, inicialmente

desarrollado para tratar la dependencia de la heroína. Si recordáis la

neurobiología de la adicción, tendréis en mente que en toda adicción el

propio cerebro produce opioides endógenos con tal de gratificar la

conducta o consumo. La naltrexona antagoniza los efectos de los

opioides endógenos. Por ahora, se ha observado que disminuye la

cantidad de alcohol ingerida y los días que se tarda en recaer en el

consumo.

c. Acamprosato: es un análogo del aminoácido taurina (el que lleva el Red

Bull) que tiene acciones sobre el GABA y el glutamato, por influencia

42
 sobre el NMDA. No se entiende cómo ejerce su efecto, pero es parecido

al de la naltrexona.

Nicotina

La nicotina es un agonista del receptor colinérgico nicotínico neuronal. Aún se

desconoce cómo afecta a otros sistemas de neurotransimisión.

1. Sustitución de la nicotina: simplemente, aporta nicotina al cuerpo durante la

abstinencia, disminuyendo los síntomas de la misma (insomnio, inquietud,

dificultades de concentración). Se vehicula tanto en chicle, como en parche

cutáneo o en forma de spray nasal.

2. Bupropion: lo debéis recordar de la sección sobre antidepresivos. Por un

mecanismo desconocido, disminuye el craving (apetencia) por el tabaco, con lo

que es útil para mantener la abstinencia. Este efecto es independiente de su

efecto antidepresivo.

3. Vareniciclina: es un agonista parcial del receptor colinérgico nicotínico. Igual

que el bupropion, disminuye el craving y es útil para mantener la abstinencia.

Benzodiacepinas y otros sedantes

Son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA-A.

Puede producirse una dependencia a las mismas inclusive usando dosis terapéuticas.

Con todo, hay que distinguir la dependencia fisiológica de la conducta de dependencia

o adicción a las benzodiacepinas (que además incluye el uso compulsivo de la

sustancia, a pesar de los efectos adversos). Las benzodiacepinas producen muy

frecuentemente dependencia fisiológica (y NO todos los casos de dependencia

fisiológica requieren cesar el consumo) pero los casos de auténtico síndrome de

dependencia o adicción a las mismas son escasos, cosa que suele verse en pacientes

que ya son adictos a otra sustancia (alcohol, cocaína, heroína). En estos pacientes se

sigue un proceso de desintoxicación igual que en los paciente alcohólicos. Recordad

43
que las benzodiacepinas de alta potencia y vida media corta son las que más

frecuentemente producen dependencia (alprazolam).

Cocaína

La cocaína es un inhibidor del DAT (transportador de dopamina), NET (transportador

de norepinefrina) y del SERT (transportador de serotonina), de una manera parecida a

como lo son los antidepresivos, sólo que forma más potente y rápida. La inhibición de

la recaptación produce incrementos de neurotransmisor libre. Parece que su efecto

principal está ligado a la inhibición de recaptación de dopamina. La administración de

cocaína produce incrementos muy importantes en los niveles de dopamina en el

núcleo accumbens (zona clave en el circuito cerebral de la recompensa). Este

incremento produce una disminución en el dintel del cerebro para la recompensa (con

lo que es más sencillo desarrollar otras adicciones). Asimismo, durante la abstinencia

de cocaína, este dintel cerebral de la recompensa se incrementa mucho por la caída de

la dopamina del accumbens, cosa que conduce a los habituales cuadros de anhedonía

masiva que se observan en la abstinencia de la cocaína.

Hay que separar los tratamientos farmacológicos de la dependencia de la cocaína, de

los que muy habitualmente se usan para tratar las complicaciones psiquiátricas del

consumo de cocaína (antidepresivos y antipsicóticos básicamente). Para tratar el

estado de agitación por una intoxicación por cocaína, se usan benzodiacepinas.

La abstinencia de la cocaína no se considera médicamente significativa (consiste en

humor depresivo, fatiga, inatención, hipersomnia), y no dispone de un tratamiento

específico.

Para mantener la abstinencia se usa topiramato (recordad los otros eutimizantes), que

probablemente actúa gracias a que eleva el tono GABAérgico. Otros tratamientos

(como las vacunas de anticuerpos anti-cocaína), aún no se encuentran aprobados para

el uso.

44
Opioides/Opiáceos (Heroína)

Los opiáceos (ya sean exógenos [morfina, heroína] o endógenos) se unen a los

receptores del sistema opiáceo (que se denominan mu, delta y kappa). La interacción

con el sistema de neurotransmisión opioide tiene efectos generales en todo el SNC y

SN periférico.

1. Desintoxicación: consiste en un tratamiento de sustitución con otro opioide

durante unos pocos días, retirándolo de forma progresiva después.

Tradicionalmente se ha usado metadona. Más recientemente se ha usado

también el agonista opiáceo buprenorfina. Tiempo atrás se había optado por un

método completamente distinto: el uso de clonidina, que es un agonista alfa-

adrenérgico. Esto se hacía para combatir directamente los síntomas físicos de

abstinencia de opiáceos (sudores, hipotensión, vómitos, bradicardia), que se

producen por una baja actividad adrenérgica. Actualmente no es habitual su

uso porque sus efectos secundarios son casi tan desagradables como la propia

abstinencia.

2. Prevención de recaídas:

a. Mantenimiento con metadona: se trata simplemente de aportar una

dosis equivalente a lo que consume el sujeto regularmente. Su objetivo,

obviamente, no es tratar la dependencia sino mitigar los efectos

sociales y sanitarios negativos del consumo de heroína.

b. Mantenimiento con buprenorfina/naloxona: es la combinación de un

agonista opioide (buprenorfina) que suple la falta de heroína y un

antagonista (naloxona), cuya función es limitar el abuso de la

buprenorfina.

c. Mantenimiento con naltrexona: un antagonista opiáceo puro.

Teóricamente debería ser lo más efectivo, el problema es que la

mayoría de pacientes lo abandonan.

45
Anfetaminas

Las anfetaminas son una familia de moléculas estimulantes amplia, que incluye tanto

fármacos (metilfenidato) como drogas de abuso muy dañinas (metanfetamina).

 La anfetamina clásica actúa como agonista de receptores presinápticos de

noradrenalina y dopamina. Esto produce el vaciamiento de las vesículas de

neurotransmisor almacenadas. La metanfetamina actúa igual pero de forma

más potente.

 El metilfenidato tiene también una acción inhibidora de la recaptación de

noradrenalina y dopamina.

 Ambas sustancias comparten mecanismo, la diferencia es que la anfetamina

actúa más de la 1ª manera descrita y el metilfenidato más de la 2ª manera

descrita, cosa que explica su mucho menor potencial de abuso así como que

no produzca complicaciones psiquiátricas.

 El MDMA (éxtasis, o metilendioximetamfetamina) aunque es una anfetamina

tiene su efecto a través de la liberación principalmente de serotonina, con un

elevado potencial de neurotoxicidad (matar neuronas), de ahí los casos de

muerte súbita tras una única dosis.

No se disponen de terapias específicas para la desintoxicación o el mantenimiento de

una adicción a las anfetaminas, de modo parecido a la cocaína.

Cannabis

Existen múltiples cannabinoides (moléculas derivadas de la planta de marihuana),

siendo el más potente de ellos el delta9-tetrahidro-cannibinol (THC), Se postula que

ejerce su efecto uniéndose a receptores cannabinoides endógenos (CB1, CB2) que se

localizan en el cerebelo y el hipocampo.

No se disponen de terapias farmacológicas específicas.

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Alucinógenos

Son unas sustancias muy heterogéneas químicamente con múltiples mecanismos de

acción. Tan sólo recordad que actúan a través del sistema serotoninérgico.

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Psicofarmacología infanto-juvenil

En primer lugar hay que recordar que un trastorno psiquiátrico clásico (depresión

mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, etc.) en la

infancia se trata con los mismos fármacos que en un adulto. Peculiaridades de este

período tienen que ver con la presencia de algunos efectos secundarios que parecen

estar relacionados más directamente con una baja edad (por ejemplo, la aparición de

ideas de suicidio con antidepresivos) y, por otro, la especial atención que hay que

prestar a los efectos secundarios durante el desarrollo físico (por ejemplo, la pérdida

de peso que generan los estimulantes es preocupante en la infancia porque puede

acabar repercutiendo en la talla final, cosa que no sucede en el período adulto). Dicho

esto, hay que considerar el tratamiento de algunos trastornos que o bien son típicos de

la infancia o bien su frecuencia de aparición es muy superior en este período.

Trastornos de la conducta alimentaria

En la bulimia nerviosa (BN) la mayoría de antidepresivos han demostrado eficacia para

mejorar el cuadro clínico: alteración anímica, ansiedad, conductas purgativas y

atracones. Por sus escasos efectos secundarios, son preferibles los ISRS (recordad

que los efectos secundarios pueden ser más preocupantes en pacientes con TCA

puesto que el bajo nivel de grasa condiciona que la toxicidad sobre el cerebro o el

corazón sea mayor). Asimismo, el topiramato también ha demostrado mejorar los

atracones y las conductas purgativas. En la BN, se recomienda iniciar el tratamiento

antidepresivo directamente cuando el paciente presenta depresión mayor

concomitante (presentación muy habitual) o si no ha existido mejoría suficiente con la

TCC.

En la anorexia nerviosa, ningún fármaco se ha mostrado eficaz. Ahora bien, hay que

tratar farmacológicamente la presencia concomitante de otro trastorno psiquiátrico

como un trastorno de ansiedad.

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Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

La principal familia de psicofármacos útiles en el TDAH son los psicoestimulantes

(derivados de la anfetamina), siendo el más habitual en nuestro medio el metilfenidato.

Existen diversos tipos de metilfenidato. Con todo, hay que recordar que otros fármacos

han demostrado utilidad; en primer lugar la atomoxetina (el único estimulante no

anfetamínico, es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina que actúa

exclusivamente en la corteza frontal) y después los antidepresivos, particularmente los

de perfil noradrenérgico (bupropion, nortriptilina, desipramina). El orden de tratamiento

sería el siguiente: 1º psicoestimulante; 2º otro psicoestimulante, 3º atomoxetina, 4º

combinación atomoxetina + psicoestimulante y 5º bupropion o antidepresivos

tricíclicos.

Conducta agresiva

Siendo particularmente frecuente en trastornos como el oposicionista-desafiante o el

disocial. Si se desprende de otro trastorno, hay que tratar el trastorno primario, no

directamente la agresividad. Evidentemente, el tratamiento psicosocial es el primero en

aplicarse, reservándose el tratamiento farmacológico sólo para casos graves o

resistentes. El tratamiento habitual es el uso de un antipsicótico atípico (aunque el

paciente no presente un trastorno psicótico).

Síndrome de Tourette

Los tics no siempre se tratan, en muchas ocasiones son un fenómeno transitorio

durante la infancia. Si se requiere el tratamiento, se usa o bien un agonista alfa-

adrenérgico (como la clonidina, de la que hemos hablado comentado los tratamientos

de desintoxicación de opiáceos) o bien un antipsicótico atípico. Se tiende a no usar

antipsicóticos típicos en estos pacientes por el riesgo a desarrollar disquinesia tardía.

El síndrome de Tourette suele presentarse muy frecuentemente a la vez que un TDAH

o bien un TOC. En ambos casos, sería necesario un tratamiento específico.

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Autismo

La farmacoterapia no es efectiva para los síndromes nucleares del autismo, es decir,

los sociales y comunicativos. En cambio, puede serlo para las manifestaciones

asociadas, como la hiperactividad e inatención, las estereotipias motoras, la conducta

agresiva (auto o heteroagresiva) y la ansiedad.

Se usan o bien antipsicóticos atípicos (preferentemente, risperidona), cuya eficacia

parece centrarse más en las manifestaciones motoras o conductuales; o bien se usan

ISRS, cuyo beneficio principal reside en la atenuación de la ansiedad.

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