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Farmacologia - Receptores Farmacológicos

Farmacologia - Receptores Farmacológicos

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Dr.

Marcelo Muñoz

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Sustancia capaz de modificar la actividad celular. No origina mecanismos o reacciones nuevas, sino que estimula o inhibe procesos propios de las células.

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Para ejercer su acción los fármacos deben asociarse a moléculas celulares con las cuales, y en razón de sus respectivas estructuras moleculares, pueda generar enlaces de unión que casi siempre son reversibles.

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Teóricamente en toda célula existen innumerables moléculas con radicales capaces de asociarse con una fármaco y formar así un complejo. Sin embargo, probablemente la mayoría de las uniones de los fármacos con moléculas celulares no producen ningún efecto en la actividad celular.

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Según produzcan o no algún efecto biológico, podemos dividir a las moléculas que se unen a los fármacos en: 1) Sitios de fijación inespecífica: Cuando no produce ningún efecto; y 2) Receptores farmacológicos: Cuando su unión con el fármaco produce una modificación en la actividad celular.
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Definición: Son moléculas con las cuales los fármacos interactúan selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular.

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Los Receptores Farmacológicos pueden subdividirse a su vez en: Receptores de sustancias endógenas; y Otros tipos de receptores.

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Receptores de sustancias endógenas. Son las moléculas celulares con mayor potencial de comportarse como receptores farmacológicos, ya que median la comunicación intercelular al ser receptores de sustancias como neurotransmisores, cotransmisores, neuromoduladores, hormonas y otros. La acción de la mayoría de los fármacos se debe a su interacción con receptores de este tipo.

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Otros tipos de receptores. Son elementos intracelulares y extracelulares difíciles de considerar receptores en sentido estricto, pero que se comportan como elementos diana de fármacos.

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Son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipídicos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular.

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Interacción fármaco-receptor. ` Las modificaciones moleculares producidas por la unión del fármaco con el receptor endógeno son las responsables por la alteración (estímulo o inhibición) de la función del receptor y el efecto que esto tiene sobre la función celular. ` El receptor presenta por lo tanto dos funciones fundamentales: 1) Unirse al ligando específico (fármaco); y 2) Promover la respuesta efectora.
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Respuesta Funcional. Como resultado de la unión del receptor con el fármaco, la respuesta obtenida puede ser: a) Modificaciones del movimiento de iones y de los potenciales bioeléctricos: en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos.

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Respuesta Funcional. b) Cambios en la actividad de múltiples enzimas: Cuando el receptor está conectado a estructuras membranosas o intracelulares capaces de mediar reacciones químicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis de fosfoinosítidos, etc.

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Respuesta Funcional. c) Modificaciones en la producción y/o la estructura de diversas proteínas: en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripción y síntesis proteica (Ej. receptores de esteroides)

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Dentro de este grupo se incluyen: a) Inhibidores enzimáticos: como la ATPasa Na/K dependiente o la MAO. b) Quelantes: que fijan diversos cationes

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Dentro de este grupo se incluyen: c) Análogos estructurales de sustancias endógenas: que actúan como falsos sustratos de enzimas (p. ej., los análogos de bases púricas y pirimidínicas, con actividad antineoplásica)

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Dentro de este grupo se incluyen: d) fármacos que alteran la actividad de los transportadores ligados a los sistemas de recaptación de los neurotransmisores.

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Afinidad: Es la capacidad que tiene un fármaco de interaccionar y formar enlaces con un receptor específico. Cuanto mayor sea la afinidad entre un fármaco y su receptor, mayor será la cantidad de uniones que se produzcan aún cuando las concentraciones del fármaco sean bajas.

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Afinidad: La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor. El más frecuente es el iónico, pero puede reforzarse con otros enlaces (van der Waals, puentes de hidrógeno, interacciones hidrófobas). Excepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes que son los más firmes y que suelen originar interacciones irreversibles.

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Especificidad: Es la capacidad para discriminar una molécula de otra, aún cuando sean parecidas, gracias a la su configuración estructural.

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Eficacia: Es la capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una acción.

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Afinidad: ³Tendencia a formar complejos con el receptor´ Especificidad: ³Selectividad en su unión a determinado receptor´ Eficacia: ³Capacidad para generar una respuesta al unirse al receptor´

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El mero hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con elevada afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que surja una acción farmacológica.

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Agonistas. Fármacos que interactúan con sus receptores con afinidad, especificidad y eficacia, y que por lo tanto los activan.

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Antagonistas. Fármacos que interactúan con sus receptores con afinidad y especificidad, pero no con eficacia, y que por lo tanto no los activan.

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Por definición, tanto los fármacos agonistas como los antagonistas se fijan a un mismo receptor, por cuya ocupación deben competir, aunque el antagonista no ocupa necesariamente el mismo sitio que el agonista en la molécula receptora.

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Agonista Completo. Aquel que se une a un receptor específico e induce una respuesta máxima Agonista Parcial. Aquel que actúa sobre un receptor específico induciendo una respuesta submáxima. Actúa como antagonista de un agonista completo

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Agonista Inverso: Fármaco que desestabiliza el sistema llevándolo a un nivel de actividad por debajo del basal. Antagonista No Competitivo: Fármaco que se une al receptor en un sitio diferente al del agonista, y que evita que el agonista produzca su efecto a cualquier concentración.

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Antagonista Competitivo. Fármaco que se une al receptor específico en el mismo sitio que el agonista, compitiendo con éste por el lugar, y cuya inhibición puede ser superada con el aumento de la concentración del agonista.

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Antagonista Irreversible. Fármaco que se une al receptor mediante uniones muy fuertes (generalmente covalentes) y que impiden que el agonista ejerza su acción a cualquier concentración.

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Antagonista Funcional. Fármaco que actúa sobre un receptor diferente, pero que tiene un efecto sobre el mismo sistema efector que impide o interfiere con la acción del agonista. Tiene el comportamiento de un antagonismo no competitivo.

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Antagonista Químico. Este antagonismo no se relaciona con la interacción fármaco-receptor. Se trata de una sustancia que reacciona químicamente con el agonista neutralizándolo e impidiendo que ejerza su efecto. Esto es lo que origina el término ³incompatibilidad química´.

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Sinergismo: Es el aumento de la respuesta a un fármaco por el empleo simultáneo de otro. De Suma: el efecto neto es igual a la suma de las respuestas de cada uno. Implica la unión a los mismos tipos de receptores. De Potenciación: el efecto neto es mayor que la suma de los efectos individuales. La unión es en diferentes receptores o la acción se da por mecanismos distintos.

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Facilitación: Es el aumento de la respuesta terapéutica a un fármaco por la presencia de otro que no tiene los mismos efectos farmacológicos

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Potencia o concentración de dosis efectiva: Cantidad de fármaco que se requiere para inducir una reacción determinada. La comparación entre dos fármacos se basa en la DE50 (Dosis Efectiva 50)

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Las respuestas biológicas a los medicamentos exhiben una distribución estadística normal. En todos los individuos, no se logra la misma magnitud de respuesta con la misma dosis Hiperreactivos ± hiporreactivos.

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Tolerancia: Como consecuencia de exposiciones repetidas a una sustancia, se requieren dosis crecientes para alcanzar el mismo efecto. Taquifilaxia: Es una tolerancia desarrollada con rapidez, tras la exposición a una o a unas pocas dosis.

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Idiosincrasia: Desviación de tipo cualitativo dada por una respuesta insólita de un individuo con un efecto distinto del esperado para un fármaco.

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Modificaciones en la cantidad: Por incremento (up-regulation) o por disminución (down-regulation)

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Modificaciones en la afinidad: Desensibilización o hipersensibilización.

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Modificaciones en la capacidad de generar una respuesta.

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Desesibilización: ` Procesos relacionados: ` a) Disminución en la afinidad. Por modificaciones conformacionales del receptor ` b) Reducción del número de receptores. Ya sea: - por inactivación; - por secuestro hacia el interior de la célula; - por degradación metabólica; - por reducción en la síntesis de nuevas moléculas receptoras.
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Hipersensibilidad de receptores: Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. Se produce generalmente por la desnervación de una vía nerviosa, la depleción de su neurotransmisor, o por la acción de un fármaco antagonista sobre un receptor.

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Hipersensibilidad de receptores: ` Procesos relacionados: ` a) Aumento de la afinidad. ` b) Aumento del número de receptores. - por aumento de síntesis - por disminución de la degradación.
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Los receptores endógenos para mensajeros químicos se pueden clasificar en: R asociados a canales iónicos (ionotrópicos) R asociados a proteínas G (metabotrópicos) R asociados a tirosina-quinasa R con afinidad por ADN (esteroides)

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Implicados principalmente en la Neurotransmición sináptica rápida (el canal se abre a los mseg de la unión del ligando). Ej: Receptor Nicotínico para Acetil-Colina Forma un canal permeable a Na+
‡Se unen 2 moléculas de Acetilcolina a las subunidades E presentando cooperativismo positivo. ‡Existen 2 tipos de R: ‡NM: musculares ‡NN: neuronales

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Implicados en una transmisión relativamente rápida, generándose una respuesta en seg. Ej:
R muscarínicos. R adrenérgicos. R dopaminérgicos. R serotoninérgicos. R de los opioides.

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Una vez activadas las proteínas G, pueden activar:
Canales iónicos Sistemas de Segundos Mensajeros
x Sistema de la Adenilato Ciclasa (AC) x Sistema de la Guanilato Ciclasa (GC) x Sistema del Fosfolipasa C

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Es un tipo de R acoplado a Proteína G. Se conocen 5 tipos:
M1, M3 y M5: + AC, +PLC M2, M4: - AC

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M1: Gástricos, aumentan la secreción gástrica (plexos mientéricos del estómago) M2: Cardíacos, - contractibilidad, ± frec cardíaca M3: M. Liso y Glándulas, + secreción exocrina, + la contracción de la musc lisa bronquial e intestinal (menos el vascular) M4: Endotelio y Útero, vasodilatación arterio M5: no se conoce su ubicación

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Se clasifican en 2 grupos:
RECEPTORES E:
x Epostsinápticos. Predominan en musculo liso vascular. x Epresinápticos. Inhiben la liberación de Catecolaminas.

RECEPTORES F
x Fcardíacos. Estimulan todas las prop del corazón. x Fmusculo liso. Ej: M liso Bronquial y uterino, libera insulina. x Ftejido adiposo.

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Pertenecen al grupo de Receptores acoplados a Proteína G:

receptor Proteína Sistema G efector
E1 E2 F1 F2

Acción Farmacológica Contracción de musculo liso vascular Control presináptico de liberación Estimulación de músculo liso cardíaco Relajación de musc liso vascular y bronquial

Gq Gi Gs Gs

PLC AC AC AC

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