GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Gin-10

Enfermedad Trofoblástica Gestacional Año 2014 - Revisión: 1

Dra. Laura Lay Página 1 de 17

Introducción y Epidemiología

La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) hace referencia a un amplio espectro de

patologías que se originan por crecimiento descontrolado del tejido trofoblástico; abarca
desde la mola hidatiforme benigna hasta tumores altamente agresivos como el
coriocarcinoma (CC), el tumor trofoblástico del sitio placentario (TTSP) y el muy raro
tumor trofoblástico epitelioide (TTE).

Recientes estudios demográficos (Reino Unido, Italia, Países Bajos, Turquía, Brasil)
reflejan grandes diferencias en la incidencia, tal vez debidas a la precisión de la
recopilación de datos, el aumento de la edad materna, el porcentaje de concepciones en
las pacientes de origen asiático y la disponibilidad de mejores técnicas de diagnóstico. No
obstante, Savage y col observaron un aumento de la incidencia de embarazo molar en
Inglaterra y Gales en los últimos años, que probablemente se debe al mayor número de
concepciones que ocurren en mujeres mayores de 40 años. La frecuencia global se
estima 1/1500 partos, siendo 7 a 10 veces más alta en el Sudeste Asiático que en
Occidente. En maternidades publicas de algunas ciudades de América Latina, su
prevalencia es de alrededor 1/2000 partos.

La mola hidatiforme completa (MC) se origina de la fertilización de un óvulo por un

espermatozoide haploide que posteriormente duplica sus propios cromosomas; por lo
tanto, todo el contenido genético es paterno. El núcleo del óvulo puede estar ausente o
desactivado y el cariotipo usualmente es 46XX. En el 10% que puede ser 46XY, todos los
cromosomas son de origen paterno, pero un óvulo aparentemente vacío es fertilizado por
2 espermatozoides.

La mola hidatiforme parcial (MP) suele tener un cariotipo triploide (69 cromosomas), en
el cual el par extra es aportado por el padre. Cuando hay un feto junto con la MP, este
suele mostrar los estigmas propios de la triploidía (retardo del crecimiento tipo I y
múltiples malformaciones congénitas).

Características Anatomopatólogicas y Cariotípicas de MC y MP

Mola completa Mola Parcial
Tejido embriofetal Ausente Presente
Inflamación hidatiforme de la vellosidades Difusa Focal
Hiperplasia trofoblástica Difusa Focal
Festoneado de la vellosidades Ausente Presente
Inclusiones trofoblásticas en el estroma Ausente Presente
Cariotipo 46XX, 46XY 69XXY, 69XYY

Representante de la Dirección: Fecha:

Copia N° :
Revisó Aprobó
Nombre Dr. Leonardo Gilardi Dra. Patricia Giráldez
Firma
Fecha 24/09 09/10
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Características Clínicas de MC y MP
Diagnóstico inicial Embarazo Molar Aborto
Tamaño uterino 50% > para la edad Menor que la EG
gestacional (EG)
Quites tecoluteínicos 15% a 25% Raros
Complicaciones médicas < del 25% Raras
Secuela maligna postmolar 6% a 32% <5%.

Se define como mola hidatiforme recurrente (MHR) a la aparición al menos de 2 molas

hidatiformes en la misma paciente. Esta situación afecta al 1% a 2% de la población
occidental pero alcanza al 2.5% a 9.4% en algunas regiones de Medio y Lejano Oriente.
Incluso se han notificado raros casos de MHR en mujeres pertenecientes a la misma
familia. Desde el punto de vista clínico, estas pacientes no presentan ninguna
característica particular. Los estudios genéticos en este grupo particular demostraron que
los embarazos molares eran biparentales, en vez del usual origen androgénico, y que la
mutación del gen NLRP7 (alojado en el cromosoma 19) se encontraba presente. El
KHDC3L fue identificado como el segundo gen responsable de la MHR, alojado en el
cromosoma 6.

Factores de Riesgo

Entre los factores de riesgo vinculados con esta entidad son el antecedente de embarazo
molar previo y la edad materna (menos de 15 años, más de 40 años). Esta asociación,
aunque está presente para MC y MP, es mucho mayor para MC en todas las edades
maternas; la magnitud del riesgo es muy superior en mujeres de más edad (a partir de los
45 años) en comparación con las más jóvenes (menos de 15 años).

Las adolescentes con MC tienen menor riesgo de progresión a neoplasia trofoblástica

gestacional (NTG) que las mujeres mayores, pero, en caso de desarrollarla, no presentan
diferencias con respecto a las mayores en cuanto a estadios ni sensibilidad a la
quimioterapia. Las asociaciones demostradas son consistentes con la hipótesis de que
hay una mayor probabilidad de fertilización de un ovocito anormal al principio y al final del
período reproductivo de la mujer, aunque el mecanismo preciso no es claro. Se presume
que los ovocitos cromosómicamente deficientes se producen ya sea permitiendo la
fertilización dispérmica o la duplicación nuclear monoespérmica, resultando en una
diploidía paterna androgenética o triploidía con MC o MP.
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Manifestaciones Clínicas

 El sangrado vaginal ocurre en el 97% de los casos. Los tejidos molares podrían
separarse de la decidua e interrumpir los vasos maternos, por lo tanto grandes
volúmenes de sangre retenida podrían dilatar la cavidad. Dado que los coágulos
intrauterinos experimentan oxidación y licuefacción, se exteriorizan por vagina como
un líquido amarronado con aspecto de jugo de ciruela. El sangrado puede ser
considerable y prolongado, de modo que la mitad de las pacientes presentan anemia.

 El tamaño excesivo del útero en relación con la EG está presente en la mitad de los
casos; en general se asocia con concentraciones notablemente elevadas de
subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana (HCG).

 La toxemia gravídica se observa en cerca del 27% de las pacientes. Se desarrolla

casi exclusivamente en casos de tamaño uterino excesivo y altas concentraciones de
beta HCG. Debe considerarse el diagnóstico de MH en toda mujer con preeclampsia
en una fase temprana del embarazo.

 El hipertiroidismo es clínicamente visible en el 7% de las mujeres. Presentan

taquicardia, piel cálida y temblor, confirmándose el diagnóstico con la medición de T4 y
T3 séricas. Estos valores suelen retornar a la normalidad luego de la evacuación. Si se
sospecha o confirma hipertiroidismo, es de suma importancia administrar beta
bloqueantes antes de la inducción anestésica para la evacuación molar, ya que la
anestesia o la cirugía podrían desencadenar una crisis tiroidea (hipertermia, delirio,
convulsiones, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca con gasto elevado o colapso
cardiovascular).

 La embolización trofoblástica se demuestra en el 2% de los casos. Se manifiesta

con dolor torácico, disnea, taquipnea y taquicardia.

 Aproximadamente la mitad de las pacientes desarrollan grandes quistes

tecoluteínicos (mayores de 6 cm). Suelen ser bilaterales y multiloculados; serían
resultado del aumento de las concentraciones séricas de HCG y prolactina. Su
aparición está casi exclusivamente asociada con valores muy elevados de HCG. Tras
la evacuación molar suele retroceder espontáneamente en un plazo de 2 a 4 meses.
Pueden generar síntomas que, en caso de ser agudos por torsión o ruptura, pueden
obligar a una intervención quirúrgica preferentemente laparoscópica. También está
descripta la aspiración percutánea bajo guía ecográfica para aliviar los síntomas de
presión intraabdominal.
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 En caso de MP, los síntomas son menos frecuentes; suele considerarse inicialmente
como un aborto incompleto y solo luego del estudio histopatológico del material del
raspado se arriba al diagnóstico definitivo.
 La detección temprana mediante ecografía ha reducido la frecuencia de síntomas
clínicos, pero sin impactar en el riesgo de enfermedad postmolar.

Manejo de la ETG

El raspado uterino por aspiración es el método de evacuación preferido, en forma

independiente del tamaño uterino, en las pacientes que deseen preservar la fertilidad.
Consta de los siguientes pasos:
1) Infusión de oxitocina en el quirófano, antes de la inducción anestésica.
2) Dilatación cervical.
3) Raspado por aspiración
4) Raspado cortante con cureta para eliminar tejido molar residual.

Seguimiento

Se determinan semanalmente las concentraciones de beta HCG hasta que normalicen,

durante 3 semanas consecutivas. Luego, se indica un control mensual durante 3 a 6
meses según la bibliografía de referencia.

Dentro de las primeras 8 semanas del seguimiento, del 65% al 70% de las pacientes
deberían haber comenzado la regresión espontánea. De las restantes enfermas, entre
10% y 15% seguirán con títulos en descenso, mientras que entre 15% y 20% mostrarán
una meseta o un aumento. Este último grupo requiere quimioterapia.

Raramente algunas mujeres tienen valores elevados y persistentes de esta hormona pero
subsecuentemente se demuestra que son falsos positivos (“beta HCG fantasma”). La
mayoría de estos casos poseen niveles bajos, pero ocasionalmente se han informado
valores de hasta 300 mUI/ml. Los falsos positivos suelen resultar por interferencia de los
análisis inmunométricos de beta HCG, más frecuentemente por anticuerpos heterofílicos
séricos de la paciente. Se advierte que, en general, tienen un antecedente indefinido de
embarazo previo y no presentan evidencia de enfermedad metastásica en estudios a
distancia. Falsos positivos también pueden aparecer luego de la evacuación de un
embarazo molar o eventos como un embarazo ectópico; la detección de subbeta HCG en
orina resulta sumamente útil para distinguir entre estas 2 situaciones. Debe sospecharse
un falso positivo si el valor de la meseta de HCG es relativamente bajo y no responde a
maniobras terapéuticas, como la terapia con metrotrexato administrada por presunta mola
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persistente o manejo conservador de embarazo ectópico. La determinación de esta

situación puede efectuarse mediante 3 métodos:
1) Test de HCG en orina: los anticuerpos heterófilos no son excretados en orina debido a
su mayor tamaño molecular.
2) Dilución seriada de la muestra de la paciente; los valores de HCG no se verán
afectados por las diluciones.
3) Utilización de diferentes tests comerciales que evidenciarán marcadas diferencias en
los valores de HCG.

Consejo Genético

El objetivo del test genético en pacientes con MHR es determinar la factibilidad de

concebir niños sanos y evitar la ETG y sus posibles secuelas malignas. Estudios de varios
grupos han demostrado que las posibilidades de un nacimiento vivo normal son muy bajas
en mujeres con 2 alelos defectuosos en el gen NLRP7. En los pocos casos informados de
mutación de ambos alelos del gen KHDC3L no se han logrado nacimientos. Por los datos
disponibles hasta el momento, ambos genes son obligatorios en los ovocitos; por lo tanto,
la ovodonación sería una opción para estas pacientes.

NTG

Dentro de esta patología se reconocen las siguientes entidades:

 Mola invasiva, que puede derivar en MC o MP
 CC
 TTSP
 TTE

Cada una de estas entidades puede perforar la pared uterina, generar metástasis y
ocasionar la muerte si no se trata adecuadamente. Cerca del 50% de los casos derivan de
embarazos molares, un 25% de abortos o embarazos ectópicos y finalmente un 25%
derivan de embarazos prematuros o a término. La mola invasiva y el CC, que constituyen
la mayoría de estos tumores, se caracterizan por producir cantidades elevadas de HCG
en sangre y son muy sensibles a la quimioterapia, con una tasa de curación superior al
90%; en consecuencia, se consigue la curación de la enfermedad al mismo tiempo que se
puede preservar la fertilidad. Este éxito es atribuible a varios factores, los más importantes
de los cuales son la elevada sensibilidad de estas 2 neoplasias a los quimioterápicos, por
un lado, y el uso de la HCG como un marcador tumoral fundamental para el diagnóstico,
tratamiento y seguimiento de ambas, por el otro.

Por el contrario, el TTSP y el TTE, que presentan una menor incidencia, en general
producen escasas cantidades de HCG y son relativamente resistentes a la quimioterapia,
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por lo que la cirugía constituye la primera línea de tratamiento, quedando reservada la

quimioterapia sólo para los casos en los que se haya producido enfermedad metastásica.
 La mola invasiva se desarrolla cuando las vellosidades molares invaden el miometrio,
dando lugar a metástasis por extensión directa a través de los canales venosos
miometriales. En torno al 15% de las MC producen invasión local y el 5% ocasionan
metástasis, generalmente a nivel pulmonar o vaginal. En el caso de la MP, la invasión
local ocurre tan sólo en el 3% al 5% de las pacientes y la enfermedad metastásica en
un porcentaje mucho menor.
 El CC es una enfermedad altamente maligna que se caracteriza por la formación de
sincitiotrofoblastos hiperplásicos y anaplásicos y citotrofoblastos, ausencia de
vellosidades coriónicas y aparición de hemorragia y necrosis tisular. Se propaga
directamente invadiendo el miometrio y los canales vasculares, dando como resultado
la presencia de metástasis sobre todo pulmonares, vaginales, anexiales, cerebrales,
hepáticas, renales, intestinales y esplénicas. A diferencia de la mola invasiva, la
mayoría de casos acontecen tras un embarazo no molar.
 El TTSP es un tumor muy poco frecuente que surge desde el sitio de implantación
placentaria. Se compone de células mononucleares y de trofoblastos intermedios sin
vellosidades coriónicas, que se infiltran entre las fibras del miometrio a modo de
láminas o cordones celulares. Los TTSP se asocian con menos frecuencia con
invasión vascular y desarrollo de hemorragia y necrosis tisular en comparación con el
CC, pero, a diferencia de éste, presentan más propensión al desarrollo de metástasis
linfáticas. La tinción inmunohistoquímica revela la presencia difusa de citoqueratina y
lactógeno placentario humano, mientras que la HCG sólo está presente de manera
focal. Debido a su lento crecimiento, la escasez de síntomas y la baja producción de
HCG, normalmente se detectan de forma tardía y, al presentar menos sensibilidad que
el CC a la quimioterapia, presentan mayor tasa de mortalidad. La mayoría de los
casos de TTSP son secundarios a gestaciones no molares.
 El TTE es una variante del TTSP que se desarrolla a partir de la transformación
neoplásica del trofoblasto extravelloso. Al igual que los TTSP, los TTE pueden
detectarse varios años después de un parto a término. Su diagnóstico se realiza por la
aparición de infiltrados nodulares a nivel miometrial.

Criterios Diagnósticos de NTG (Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras

[FIGO])
Cuatro o más valores de HCG que permanecen estabilizados durante al menos 3
semanas (día 1ro, 7mo, 14to y 21ro del ciclo)
Aumento de la HCG del 10% o mayor en 3 o más valores, a lo largo de al menos 2
semanas
Diagnóstico histológico de CC o mola invasora por curetaje o evidencia clínica o por
imágenes de metástasis
Persistencia de la HCG en sangre 6 meses después de la evacuación molar
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El diagnóstico de “secuela maligna” indicaría realizar tratamiento sistémico

(quimioterapia). Repetir el legrado no es recomendable, dado que no induce remisión ni
influencia el tratamiento, pero puede originar una perforación uterina y hemorragia.

Estadificación

Una vez confirmado el diagnóstico, es importante realizar estudios de estadificación que

orientarán sobre la conducta terapéutica. Los métodos incluyen anamnesis, examen
físico, medición de beta HCG y ecografía pélvica para determinar tamaño uterino,
diseminación pelviana y vascularización. Con respecto al Doppler, la medición del índice
de pulsatilidad de la arteria uterina en enfermedad de bajo riesgo es un predictor de
respuesta al metrotrexato (MTX).

Las metástasis pulmonares representan una de las localizaciones de secundarismo más

frecuente, por lo que una placa de tórax es esencial. La tomografía (TC) de tórax no es
necesaria si la radiografía es normal ya que, aunque un 40% podría tener
micrometástasis, esta situación no modifica el resultado. Sin embargo, si las lesiones se
visualizan en la radiología de tórax se indica una resonancia cerebral y una TC corporal
total para determinar diseminación en el sistema nervioso central o el hígado, las cuales
modifican el manejo. Como se expone en el cuadro, la FIGO determinó su estadificación
según la afectación anatómica que luego fue adoptada por el American Joint Committee
on Cancer, a la cual luego se le agrega el puntaje o score de riesgo de la OMS.

Estadificación FIGO (2002)

Estadio I: enfermedad confinada al útero
Estadio II: extensión fuera del útero pero confinado a estructuras genitales
Estadio III: enfermedad extendida a pulmón son o sin enfermedad uterina
Estadio IV: otras localizaciones metastásicas

La puntuación o score de FIGO se utiliza para predecir el potencial de resistencia de la

enfermedad a la monoterapia con MTX o actinomicina D (ACTD). Un valor de 0 a 6 puntos
o bien mayor a 7 indican baja y alta resistencia, respectivamente. Un puntaje de 7 o más
se asocia con falta de respuesta a la monoterapia; estas pacientes son candidatas a la
poliquimioterapia. La estadificación anatómica no colabora en la decisión de conducta
terapéutica, pero provee información científica para comparar datos entre diferentes
centros. Las variables evaluadas en el score incluyen: (1) volumen del tumor (nivel de
HCG, tamaño y número de metástasis), (2) sitio implicado, (3) resistencia previa a la
quimioterapia y (4) tiempo transcurrido desde el evento gestacional previo.
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Puntaje de Riesgo

Factores pronósticos 0 1 2 4
Edad < de 40 años >de 40 años
Evento gestacional previo Mola Aborto Embarazo de
hidatiforme término
Intervalo de tiempo con el Menos de 4 4 a 6 meses 7 a 12 meses >12 meses
embarazo índice (meses) meses
HCG sérica previa al <1000 1000 a 10 10 mil a 100 > 100 mil
tratamiento (UI/ml) mil mil
Tamaño tumoral máximo <3 cm 3 a 5 cm >5 cm
(incluido el útero, en cm)
Sitio de la metástasis Pulmón Bazo, riñón Gastrointestinal Hígado,
cerebro
Numero de metástasis 0 1a4 5a8 Más de 8
Quimioterapia previa Monodroga 2 o + drogas
fallida
Puntaje total
AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer New York, Inc.

Bajo riesgo: puntaje menor o igual a 6.

Alto riesgo: puntaje mayor o igual a 7.

En pacientes en quienes se sospecha o se confirmó CC, TTSP o TTE, es necesario

investigar con mayor profundidad lo cual incluye: TC de tórax y abdomen, resonancia de
sistema nervioso y pelvis, Doppler pelviano y, en algunas oportunidades, punción lumbar
para determinar la relación de HCG entre el líquido cefalorraquídeo y el suero (un
cociente mayor de 1/60 es indicativo de metástasis oculta en el sistema nervioso).
Además, ante duda del diagnóstico clínico, debe obtenerse muestra de tejido para estudio
anatomopatológico y genético para confirmar el origen gestacional del tumor a través de
la presencia de los genes paternos.

Para el CC, el sistema de puntuación/estadificación FIGO es el mismo que para los

descriptos anteriormente. Sin embargo, TTSP y TTE tienen un comportamiento biológico
diferente, con menor producción de HCG, menor velocidad de crecimiento, metástasis
tardías y menos quimiosensibilidad. En consecuencia, el sistema de puntuación no es
válido para TTSP/TTE, pero la estadificación de FIGO ayuda a adaptar la intensidad del
tratamiento. Algunos investigadores han comenzado a utilizar la tomografía por emisión
de positrones/TC, siendo la experiencia muy limitada hasta el momento; esta modalidad
de imagen es más útil en la enfermedad recidivante, para identificar los sitios afectados
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factibles de resección y, al igual que con otras neoplasias, es propenso a resultados

falsos positivos y falsos negativos.

Tratamiento

Enfermedad de Bajo Riesgo

Cerca del 95% de las pacientes que desarrollan NTG están dentro de esta categoría. Los
agentes más utilizados son MTX y ACTD. Los regímenes y esquemas son variados, razón
por la cual recientemente se inició un ensayo clínico prospectivo y multicéntrico para
aclarar este tema, aunque los resultados aún están pendientes. Es importante aclarar
que, aún en caso de resistencia y necesidad de progresar a una 2da e incluso 3ra línea
de fármacos, se alcanza la remisión con una supervivencia global del 100%. Esta
circunstancia denota alta sensibilidad y justifica que se inicie con drogas menos tóxicas,
evitando efectos nocivos. El MTX con ácido folínico (FA) fue ampliamente aceptado
porque es muy bien tolerado; luego de una corta internación para control de las
complicaciones hemorrágicas eventuales, se puede realizar tratamiento ambulatorio y, a
diferencia de la ACTD, no genera alopecia. Cerca del 2% de las enfermas padece úlceras
mucosas, dolor ocular y serositis. La HCG debe medirse una vez por semana, tal es así
que al menos 2 muestras en meseta o un incremento indican resistencia y, por ende, la
necesidad de un cambio en la terapia.

La rotación o combinación de MTX/FA a ACTD depende de si la HCG es menor o mayor a

300 UI/ml, respectivamente. La quimioterapia debe continuar hasta que la HCG sea
normal y luego durante otras 6 semanas. Esta extensión ayuda a eliminar cualquier tumor
residual y disminuye el riesgo de recaídas. Es importante aclarar que sólo el 30% de los
casos con score de 5 ó 6 remitirán con MTX/AF, lo que llevaría a mejorar algunos
aspectos del puntaje de FIGO para identificar inicialmente ese 70% de casos que
desarrollará resistencia a MTX/AF. Con este objetivo, datos recientes demuestran que las
mujeres de bajo riesgo pero con valores de HCG mayores de 400 mil UI/ml es improbable
que respondan a monoterapia y serían beneficiadas con poliquimioterapia. Además, es
posible que, mediante la evaluación de la vascularización por Doppler, se aporten datos
colaboren aún más con la decisión.

MTX 50 mg intramusculares, repetidos cada 48 h por un total de 4 dosis.

AF 15 mg VO 30 h luego de cada inyeccion de MTX
Los cursos se repiten cada 2 semanas, i. e. dia 1, 15, 29, etc.
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Enfermedad de Alto Riesgo

Estas enfermas deberán recibir poliquimioterapia. El esquema más ampliamente aceptado

es el EMA-CO (etopósido, MTX, ACTD, alternado semanalmente con ciclofosfamida y
vincristina) dada la sencillez y predictibilidad del manejo de las toxicidades a corto plazo.
Esta terapia requiere una noche de internación cada 2 semanas y produce alopecia
reversible y neutropenia, pero esta última es bien controlada con factores estimulantes de
colonias. La supervivencia a los 5 años varía de 75% a 90%. De manera similar a la
enfermedad de bajo riesgo, la terapia se continúa durante 6 semanas luego de alcanzar
valores normales de HCG u 8 semanas si posee características de mal pronóstico
(metástasis hepáticas o cerebrales). Luego son revaluadas mediante imágenes para
registrar la aparición de nuevas lesiones posteriores al tratamiento. La remoción de masas
residuales es innecesaria porque no tiende a reducir el riesgo de recurrencia, la cual es
menos de menos del 3%.

EMA
Día 1
Etopósido 100 mg/m2 (infusión intravenosa [IV] en 30 minutos)
ACTD 0.5 mg en bolo IV
MTX 300 mg/m2 en infusión IV en 12 h

Día 2
Etopósido 100 mg/m2 (infusión IV en 30 minutos)
ACTD 0.5 mg IV (infusión en 30 minutos)
FA (comenzar 24 h luego de la infusión de MTX), 15 mg IV u orales cada 12 h (4 dosis)

CO
Día 8
Vincristina 1 mg/m2 en bolo IV (máximo 2 mg)
Ciclofosfamida 600 mg/m2 (infusión en 30 minutos)

Se alterna EMA con CO cada semana. Para evitar intervalos extensos entre los cursos causados por
mielosupresión, puede en ocasiones ser necesario reducir EMA omitiendo del día 2 el etopósido y la
ACTD.

Enfermedad Resistente

Cerca del 20% de las pacientes de alto riesgo progresa durante o después del
tratamiento, pero, aun así, tienen un excelente resultado, con una posibilidad del 85% de
resolver la patología. Esto en parte se debe al hecho de que se puede efectuar detección
precoz gracias al dosaje sérico de HCG, que permite detección temprana de resistencia.
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Asimismo, potencialmente la detección podría ser más rápida con el uso de modelos
cinéticos y nomogramas, herramientas estadísticas gráficas utilizadas para la toma de
decisiones. Estos elementos predictivos son útiles para determinar el riesgo individual de
resistencia o recaída. En las pacientes con recaída, la tomografía por emisión de
positrones puede ayudar a identificar el sitio de la enfermedad activa y facilitar la
resección quirúrgica. El tiempo medio de HCG después de la cirugía, si toda la
enfermedad ha sido resecada, es de 48 h. Sin embargo, si la cirugía no es posible, se han
creado o adoptado regímenes a partir de los esquemas quimioterápicos utilizados en
tumores de células germinales. Una de las opciones es la combinación de etopósido con
cisplatino (EP), alternada semanalmente con EMA con omisión del segundo día de
etopósido y ACTD. Aunque las tasas de supervivencia son del 80%, la toxicidad es
significativa por lo que se consideran terapias de rescate menos nocivas. Varios casos de
NTG resistente han respondido y/o curado con paclitaxel como agente único y con la
combinación de gemcitabina + capecitabina. La alternancia bisemanal de
paclitaxel/cisplatino y paclitaxel/etopósido (TP/TE) parece ser mucho mejor tolerada que
la EP/EMA y es eficaz en pacientes con recaída y/o NTG refractaria. Otro enfoque
involucra la quimioterapia a dosis altas con posterior trasplante de células madre, pero
hasta el momento la cura es infrecuente y se necesita refinar los criterios de selección
para mejorar los resultados.

TTSP y TTE

El TTSP difiere del CC por su crecimiento más lento, metástasis más tardías, afectación
linfática más frecuente y menor síntesis de HCG. Sin embargo, al igual que CC, puede
surgir después de cualquier tipo de embarazo, incluyendo MP. La presentación de un
sangrado uterino anormal con niveles de HCG bajos en relación con la magnitud de la
enfermedad presente en las imágenes y una elevada beta HCG libre, deben alertar sobre
el diagnostico de TTSP. Sin embargo ninguna de estas características es diagnóstica y la
confirmación histológica es esencial. En una reciente serie de 62 casos reunidos por más
de 30 años, el TTSP representó el 0.2% de las NTG del Reino Unido; en el análisis
univariado, el estadio, la HCG, el índice mitótico y una duración mayor a 4 años desde el
embarazo previo fueron factores pronósticos, mientras que el puntaje FIGO no lo fue. Sólo
el tiempo transcurrido desde el último embarazo tuvo valor predictivo de la supervivencia
en el análisis multivariado (100% para la mortalidad y 98% para la supervivencia después
y antes de los 48 meses, en ese orden). Este efecto no se explica por las diferencias en
los estadios de la enfermedad o los niveles de HCG, pero puede reflejar un cambio
biológico en los tumores luego de ocurrido este tiempo.

Las pacientes con TTSP o TTE presentan un manejo similar. La histerectomía es el

tratamiento de primera elección en la enfermedad metastásica, ya que estas neoplasias
son relativamente quimiorresistentes. Durante la cirugía se debe realizar también
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linfadenectomía pélvica, puesto que, a diferencia del CC, estos tumores pueden
propagarse a través del sistema linfático. La tasa de supervivencia para las pacientes con
enfermedad no metastásica tratadas mediante histerectomía por sí sola es cercana al
100%.

El tratamiento de TTSP difiere del CC. Las mujeres con enfermedad metastásica
requieren quimioterapia combinada, como EP/EMA continua durante 8 semanas con
niveles normales de HCG. A diferencia del CC, las masas residuales se eliminan
quirúrgicamente, incluyendo el útero, ya que puede albergar enfermedad microscópica.
Esto puede causar dificultades en el manejo de la enfermedad en estadio I. En ausencia
de datos suficientes de la terapia adyuvante, la European Society for Medical Oncology
(ESMO) propone en sus guías la aplicación de 8 semanas de EP/EMA o TE/TP ante
factores de mal pronóstico, como la enfermedad diagnosticada más allá de 4 años del
embarazo previo. De hecho, pueden indicarse altas dosis de quimioterapia. Sin embargo,
las mujeres nulíparas jóvenes con deseo de preservar la fertilidad, sobre todo cuando se
presumen anormalidades focales en el útero, la cirugía con preservación uterina es
factible aunque puede existir enfermedad microscópica que comprometa la supervivencia.
Esto debe ser claramente informado y se requiere asesoramiento cuidadoso.

Actualmente, se cree que el TTE que se comporta de manera muy similar al TTSP, pero
en realidad, se dispone de pocos datos al respecto. Ambas neoplasias son tan inusuales
que es poco probable que su tratamiento logre ser totalmente optimizado, de modo que la
International Society of the Study of Trophoblastic Disease ha lanzado una base de datos
internacional de TTSP/TTE para recabar información fehaciente.

Metástasis del Sistema Nervioso Central

Cuando aparecen metástasis cerebrales, se debe realizar su irradiación o, en pacientes

cuidadosamente seleccionadas, la extirpación quirúrgica más radioterapia estereotáxica,
generalmente al inicio de la quimioterapia sistémica. Durante la radioterapia, es
aconsejable aumentar la dosis de infusión de MTX/AF para facilitar el paso del fármaco a
través de la barrera hematoencefálica.

Un enfoque alternativo es combinar dosis altas de quimioterapia y un procedimiento

neuroquirúrgico temprano. Las preocupaciones sobre la toxicidad neurocognitiva con
dosis moderadas a altas de MTX junto a la radioterapia holocraneana han dado lugar a la
adaptación de esta asociación de quimioterapia y cirugía para el tratamiento de las
metástasis cerebrales en algunos centros, en una etapa aún no generalizable.
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Metástasis Pulmonares

La cirugía también es un complemento importante de la quimioterapia en el tratamiento de

nódulos pulmonares aislados, sobre todo ante resistencia a los quimioterápicos. La
resección pulmonar establece además el diagnóstico de NTG en los casos en los que sea
necesario, como puede ocurrir en aquellas pacientes con una concentración sérica
elevada de HCG sin antecedente de embarazo reciente. No obstante sólo se realizará en
casos seleccionados, ya que la mayoría de las lesiones pulmonares responden con éxito
a la quimioterapia.

Metástasis Hepáticas

La quimioterapia como estrategia única actúa de forma eficaz sobre las metástasis
hepáticas, a pesar de que la afectación hepática es la forma de secundarismo de mayor
gravedad en las NTG. La intervención quirúrgica se limita a pacientes con hemorragia
aguda o lesiones periféricas resistentes al tratamiento médico. La embolización también
puede ser eficaz en el control de la hemorragia, aunque no se emplea para el tratamiento
de las metástasis resistentes a la quimioterapia.

Metástasis Vaginales

Las metástasis vaginales de la NTG son altamente vascularizadas. La biopsia o la

resección de estas lesiones no deben llevarse a cabo a menos que sean los únicos sitios
de enfermedad quimiorresistente. La embolización angiográfica es muy útil para controlar
la hemorragia aguda durante la iniciación de la terapia.

Seguimiento

Tras alcanzar 3 semanas consecutivas con niveles indetectables de HCG y completar la

quimioterapia, se deben realizar determinaciones mensuales de HCG, antes de que la
paciente pueda quedarse de nuevo embarazada:
 Durante 12 meses en pacientes con NTG en estadio I-III.
 Durante 24 meses en pacientes con NTG en estadio IV.

El riesgo de recaída oscila en torno al 3% a 9% en el primer año después de completar la

terapia. Después de este período de tiempo, la recaída es poco habitual. Se llevarán a
cabo exploraciones ginecológicas cada 3 meses, durante el período de seguimiento de los
niveles de HCG. La paciente deberá utilizar un método anticonceptivo eficaz
obligatoriamente durante el tratamiento y durante los 12 ó 24 meses de seguimiento tras
la quimioterapia, de preferencia con anticonceptivos orales. El uso de dispositivos
intrauterinos está contraindicado hasta que la HCG sea indetectable.
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HCG Quiescente

Hay un subgrupo de pacientes con antecedentes de NTG o embarazo molar en las que
los niveles de HCG permanecen en meseta, con valores muy bajos durante varias
semanas o varios meses. Normalmente en estas mujeres no se encuentran metástasis.
La HCG está presente, pero predominantemente en la forma no hiperglicosilada. Esta
situación se denomina “NTG quiescente”: el mantenimiento de la HCG se debe a la
presencia de tejido trofoblástico resistente a la quimioterapia. En la mayoría de estas
pacientes, el nivel de HCG acaba haciéndose indetectable de forma espontánea. No
obstante se requiere un seguimiento estricto, puesto que hasta un 6% a 19% de las
mujeres con NTG quiescente con el tiempo desarrollarán enfermedad activa. Esto se
determina por el aumento de los niveles de HCG, ahora con un alto porcentaje de la forma
hiperglicosilada, la cual es la variante principal de HCG producida por el CC y la NTG y es
promotora del crecimiento de la neoplasia.

Cirugía de Conservación de la Fertilidad

La resección miometrial con reconstrucción podría considerarse en pacientes muy

seleccionadas con NTG no metastásica que desean evitar la histerectomía. En el estudio
de Kanazawa y colaboradores, se evaluaron 22 mujeres con resección local del miometrio
por mola invasora. Todas las lesiones se habían localizado en el miometrio, definidas por
angiografía pélvica, ecografía o TC. Siete pacientes necesitaron quimioterapia luego de la
cirugía. Los investigadores observaron que el rendimiento reproductivo de las pacientes
sometidas a resección del miometrio fue similar a la de las tratadas con quimioterapia
sola. Los criterios para incluirlas en este procedimiento fueron cuidadosamente
considerados, descartando metástasis sistémicas y con lesiones uterinas visibles por
imágenes e histeroscopia. Los cortes intraoperatorios por congelación fueron
indispensables para determinar márgenes libres. Las indicaciones para la selección
fueron: (a) títulos de HCG urinaria de 10 mil UI/día, (b) falta de evidencia de afectación
pulmonar y (c) metástasis pulmonares controladas por la quimioterapia antes de la
cirugía. Los datos arrojaron que la quimioterapia postquirúrgica podría evitarse o reducirse
si estos criterios se cumplían. Durante una histerectomía o resección del miometrio para
cualquier de las indicaciones anteriores, no se requiere en general la exéresis del ovario,
debido a que la NTG pocas veces provoca metástasis ováricas y estos tumores no son
influidos por hormonas.

En relación con el futuro reproductivo, las pacientes con NTG tratadas exitosamente
con quimioterapia pueden aspirar a una reproducción normal en el futuro. A pesar del
conocido potencial teratogénico y mutágeno de los agentes oncoespecíficos, resulta
alentador que no se incremente el riesgo de malformaciones. Sin embargo, es importante
tener presente que una mujer que ha tenido una mola hidatiforme posee riesgo de
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embarazo molar en futuras concepciones. Cerca de 1 de cada 100 casos tiene, al menos,
2 gestaciones molares. Después de 2 embarazos de estas características, las pacientes
todavía pueden conseguir una gestación normal posterior, pero deberán someterse a
ecografía durante el 1er trimestre para confirmar desarrollo normal del embarazo y
medición de HCG a las 6 semanas posteriores al parto para descartar ETG oculta.

Resumen y Recomendaciones

Aunque la información surge en su mayoría de trabajos retrospectivos no aleatorizados

(nivel de evidencia IV), los beneficios son objetivamente mensurables por lo que las
recomendaciones son usualmente altas (tipo A).

1) El manejo de la NTG es optimizado cuando se centraliza la atención, se revisa la

patología y se monitoriza la HCG (IV,A)
2) Las molas únicas se deben resolver mediante aspiración y curetaje; realizar un
segundo procedimiento en la recurrencia no evita la necesidad de quimioterapia (IV,A)
3) Aplicar gammaglobulina antiD a pacientes Rh negativas con diagnóstico de MP luego
de la evacuación. (IV,A)
4) El puntaje de FIGO es útil para determinar riego de NTG resistente a
monoquimioterapia, pero NO lo es para TSP o TTSE (IV, A).
5) Las pacientes con una puntuación de 0 a 6 (FIGO) pueden ser tratadas con un solo
agente: MTX ± FA o ACTD (II-IV, A).
6) En pacientes de bajo riesgo la quimioterapia debe continuar por 6 semanas de
mantenimiento luego de la normalización de la HCG. (IV, A).
7) Las pacientes de alto riesgo (puntaje > 7) deben recibir poliquimioterapia. Muchos
centros utilizan EMA-CO. (IV, A).
8) Las mujeres con enfermedad de alto riesgo deberían hacer terapia de mantenimiento
durante 6 semanas o extendida hasta 8 semanas ante características de mal
pronóstico, como lesión hepática, teniendo o no metástasis cerebrales (IV, A).
9) La presencia de masas residuales (inactivas) en útero o pulmón luego de la
quimioterapia no son predictivas de recurrencia, por lo cual no está indicada la
resección. (IV, A).
10) Las fallas de tratamiento en casos de alto riesgo usualmente pueden ser resueltas con
quimioterapia adicional con esquemas como EP/EMA o TE/TP.
11) La cirugía sólo se considera como herramienta de salvataje en mujeres con focos
quimiorresistentes (IV,A)
12) El TTSP y el TTE se manejan de acuerdo con el estadio y los factores de riesgo de
mala evolución, siendo dominante el intervalo desde el último embarazo conocido. Se
recomienda histerectomía con muestreo de los ganglios linfáticos pélvicos para la
enfermedad en estadio I con un plazo de 4 años desde el último embarazo conocido
(IV, A). La poliquimioterapia (por ejemplo, EP/EMA) se recomienda para la
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enfermedad metastásica (IV, A). Las pacientes que presentan más de 4 años desde la
última gestación pueden beneficiarse de la terapia multiagente con dosis altas de
quimioterapia posterior (IV, B).

Niveles de Evidencia
I Evidencia de al menos un ensayo aleatorizado y controlado de buena calidad
metodológica (bajo potencial de sesgo) o metanálisis de ensayos aleatorizados bien
realizados sin heterogeneidad.
II Ensayos aleatorizados pequeños o ensayos aleatorizados grandes con sospecha
de parcialidad (baja calidad metodológica) o metanálisis de estos ensayos o de
ensayos con heterogeneidad demostrada
III Estudios prospectivos de cohorte
IV Estudios retrospectivos de cohorte o estudios de casos y controles
V Estudios sin grupo control, reporte de casos, opinión de expertos

Grados de Recomendación
A Fuerte evidencia de la eficacia con un beneficio clínico sustancial: muy
recomendable
B Evidencia fuerte o moderado para la eficacia pero con un beneficio clínico limitado:
generalmente se recomienda
C Pruebas insuficientes de eficacia o beneficio que no compensa el riesgo o las
desventajas (eventos adversos, costes): opcional
D Evidencia moderada contra la eficacia o resultados adversos: en general, no se
recomienda
E Fuerte evidencia en contra de la eficacia o resultado adverso: no recomendado.
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic
stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001;33: 139–144. By permission of the Infectious
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