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Reporte de Caso Clínico Medicamento

ABIERTO

Manejo de la exodoncia en un paciente con ELANE

neutropenia cíclica inducida por mutaciones genéticas
Descargado de http://journals.lww.com/md-journal por BhDMf5ePHKav1zEoum1tQfN4a+kJLhEZgbsIHo4XMi0hCy

Reporte de un caso
Keiko Aota, DDS, PhDa,∗, Koichi Kani, DDS, PhDa, Tomoko Yamanoi, DDS, PhDa, Yukihiro Momota,
wCX1AWnYQp/IlQrHD3i3D0OdRyi7TvSFl4Cf3VC1y0abggQZXdgGj2MwlZLeI= el 10/06/2023

DDS, PhDa, Masami Ninomiya, DDS, doctoradob, Hiromichi Yumoto, DDS, PhDb, Masayuki Azuma,
DDS, doctoradoa

Abstracto
Introducción:La neutropenia cíclica (CyN) es una enfermedad hematológica rara, y los pacientes con CyN a menudo experimentan una aparición temprana de
periodontitis grave y se ven obligados a someterse a una extracción dental. Aquí, informamos el caso de una paciente con CyN que mostró una periodicidad y
oscilaciones diferentes en el recuento de neutrófilos en comparación con su madre, a pesar de compartir la misma mutación genética novedosa.

Preocupaciones del paciente:Una niña japonesa de 17 años a la que se le había diagnosticado CyN poco después de nacer se presentó en nuestro hospital
con una queja de movilidad de los dientes y gingivitis. Tras la presentación, se realizó un examen intraoral y reveló enrojecimiento e hinchazón de la
encía marginal y adherida. Las radiografías revelaron una reabsorción extrema del hueso alveolar y lesiones apicales en los incisivos laterales
mandibulares. Los datos hematológicos del paciente demostraron una falta de neutrófilos en sangre (0/metroL). La paciente no tenía antecedentes de
extracciones dentales y su madre también tenía antecedentes de CyN.

Diagnósticos:El paciente fue diagnosticado con periodontitis severa que se asoció con CyN. Las pruebas genéticas mostraron una nueva
mutación heterocigota en el exón 4 delELANEgen (c.538delC, p.Leu180Ser fsX11).
Intervenciones:Con base en los hallazgos clínicos, planeamos extraer los incisivos laterales mandibulares del paciente. Aunque la extracción del diente
se programó teniendo en cuenta la variación cíclica del recuento de neutrófilos, el recuento de neutrófilos del paciente fue 0/metroL el día anterior a
la extracción prevista. Por lo tanto, se administró factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para aumentar el recuento de neutrófilos del
paciente. El día del ingreso de la paciente para la extracción dental, presentó fiebre (temperatura corporal, 38,5°C), amigdalitis y estomatitis.
Posteriormente se retrasó la extracción y se administró al paciente antibióticos y G-CSF durante 4 días. En ese momento, el recuento de neutrófilos
aumentó a 750/metroL, y la extracción del diente se realizó de manera segura.

Resultados:El postoperatorio transcurrió sin incidentes y el proceso de curación en el sitio de extracción fue excelente.
Conclusión:Existe la posibilidad de que la periodicidad y las oscilaciones del recuento de neutrófilos cambien con el crecimiento en pacientes con CyN.
Por lo tanto, es importante examinar y tratar con frecuencia a los pacientes con niveles fluctuantes de neutrófilos para el manejo del tratamiento
dental invasivo en pacientes con CyN.

Abreviaturas:AML = leucemia mieloide aguda, ANC = recuento absoluto de neutrófilos, CyN = neutropenia cíclica, ELANE = elastasa de neutrófilos, G-
CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos, SCN = neutropenia congénita grave, SSI = infección del sitio quirúrgico.

Palabras clave:neutropenia cíclica,ELANEgen, G-CSF, periodontitis, extracción dental

1. Introducción
Editor: N / A.
La neutropenia cíclica (CyN) es una enfermedad hematológica rara
Los autores no tienen financiación ni conflictos de intereses que revelar.
caracterizada por neutropenia periódica, con una frecuencia de rotación
aDepartamento de Medicina Bucal,bDepartamento de Periodoncia y Endodoncia,

Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Tokushima, Tokushima, Japón.
∗
Correspondencia: Keiko Aota, Department of Oral Medicine, Tokushima
University Graduate School of Biomedical Sciences, 3-18-15 Kuramoto-cho,
Tokushima 770-8504, Japón (correo electrónico: aota.keiko@tokushima-u.ac.jp ) .
Derechos de autor©2019 el(los) autor(es). Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Este es
un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution
License 4.0 (CCBY), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en
cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.
Cómo citar este artículo: Aota K, Kani K, Yamanoi T, Momota Y, Ninomiya M, Yumoto
H, Azuma M. Manejo de la extracción dental en un paciente con neutropenia cíclica
inducida por la mutación del gen ELANE. Medicina 2019;98:39(e17372).
Recibido: 8 abril 2019 / Recibido en forma definitiva: 1 agosto 2019 / Aceptado: 2
septiembre 2019
http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000017372
promedio de 21 días.[1]La neutropenia se define como el recuento absoluto
de neutrófilos (RAN) y se clasifica como leve (RAN: 1000– 1500/metroL),
moderada (ANC: 500–1000/metroL), o grave (RAN: <500/metroL).[2]Las
causas comunes de neutropenia incluyen quimioterapia contra el cáncer,
enfermedades autoinmunes, reacción a medicamentos y trastornos
hereditarios. Las 2 formas genéticas primarias de neutropenia son CyN y
neutropenia congénita severa (SCN).[3]CyN y SCN generalmente son
causados por mutaciones heterocigóticas en el gen que codifica la
elastasa de neutrófilos,ELANE.[4–6]CyN se caracteriza por neutropenia
severa (RAN: <0.2-109/L) e infecciones oportunistas frecuentes, incluyendo
fiebre, úlceras bucales, gingivitis, linfadenopatía, faringitis/amigdalitis e
infecciones bacterianas, durante los períodos neutropénicos recurrentes.
[7,8]Por el contrario, los pacientes con SCN suelen tener un ANC <0,5-109/L,
[9]más

1
 Aota et al. Medicina (2019) 98:39 Medicamento

infecciones graves y puede desarrollar leucemia mieloide aguda
(LMA).[10,11]
La presentación clínica de CyN se describió por primera vez en 1910 con
base en la recurrencia de neutropenia, fiebre y úlceras bucales en un niño
de 19 meses.[12]Aunque la patogenia de la enfermedad no se ha dilucidado
por completo, el locus de la neutropenia cíclica autosómica dominante
está mapeado en el cromosoma 19p13.3, y esta enfermedad es atribuible
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historia de CyN; sin embargo, su padre y 2 hermanos mayores estaban
sanos.
2.2. Hallazgos clínicos
Un examen intraoral reveló enrojecimiento e inflamación de la encía
marginal y adherida (Fig. 1), una radiografía panorámica mostró una
reabsorción extrema del hueso alveolar (Fig. 2A) y las radiografías

a mutaciones heterocigóticas deELANE.[5,6]Mutaciones heterocigóticas en

el ELANEgen se ha informado en una alta frecuencia de mutaciones de un dentales indicaron lesiones apicales en los incisivos laterales
solo par de bases/aminoácidos[13]e identificado en el 80% al 100% de los mandibulares (Fig. 2B). ). El puente fijo sobre los incisivos laterales
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pacientes con CyN.[3–6]La mayoría de las investigaciones de laboratorio han
indicado que las mutaciones en elELANEEl gen inicia la respuesta de la
proteína desplegada, acelera la apoptosis si se desarrollan células
mieloides y da como resultado una mielopoyesis ineficaz.[14–17]
Los pacientes con CyN presentan manifestaciones orales, que incluyen
úlceras aftosas (en mucosa fija o removible), gingivitis y periodontitis con
pérdida de hueso alveolar. Estos síntomas generalmente ocurren
alrededor de la primera infancia.[4]Los síntomas sistémicos, como la fiebre,
generalmente disminuyen después de la adolescencia, pero los adultos
con CyN continúan experimentando úlceras orales, gingivitis y
periodontitis.[4,18]Por lo tanto, el manejo de la higiene oral en pacientes
con CyN es muy importante y se debe considerar el control de infecciones
antes de realizar cualquier tratamiento dental invasivo. A continuación
describimos el caso de una joven japonesa de 17 años con CyN a la que
pudimos extraer con éxito los incisivos laterales mandibulares tras la
administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
recombinante y antibióticos durante varios días antes de la extracción. .
Además, este paciente exhibió una nueva mutación heterocigota en el
exón 4 delELANEgene. Nuestros resultados demuestran la importancia de
manejar el tratamiento dental invasivo para pacientes con CyN.
2. Presentación del caso
2.1. Presentar inquietudes
mandibulares se fijó debido a la deficiencia congénita de sus incisivos
centrales mandibulares. Durante el examen clínico, el paciente
presentaba sangrado al sondaje (BOP, %) superior al 25% y pérdida
de hueso alveolar mayor que un defecto óseo periodontal de tres
paredes y bolsas periodontales que superaban los 4 mm alrededor de
los mismos dientes; estos síntomas eran indicativos de gingivitis y
periodontitis, respectivamente. Por lo tanto, el paciente fue
diagnosticado con gingivitis y periodontitis asociadas a CyN. También
medimos los niveles séricos de microorganismos periodontalmente
asociados. Nuestro paciente exhibió niveles significativamente más
altos dePrevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis,
Campylobacter rectus, Treponema denticola,yTannerella forsitiaque
los sujetos de control de la misma generación. El cuidado periodontal
de la paciente fue iniciado por un periodoncista, y el periodoncista
consideró que sus incisivos laterales mandibulares no eran
restaurables; por lo tanto, fue necesario extraer los incisivos laterales
mandibulares.
2.3. Evaluación diagnóstica
Los datos hematológicos del día de la primera visita de la paciente a nuestro
hospital se muestran en la tabla 1. Ausencia de neutrófilos en sangre (0/metroL)
y un aumento del recuento de monocitos (1681/metroL) fueron observados.
Recuento total de glóbulos blancos (WBC) o leucocitos (4100/metroL), incluidos
los linfocitos (2009/metroL), monocitos (1681/metroL), eosinófilos (307,5/metro
L) y basófilos (102,5/metroL), se encontraban dentro de los límites normales
(tabla 1). Antes de la extracción del diente, se realizó una investigación del ciclo

Una niña japonesa de 17 años a la que se le había diagnosticado CyN se neutropénico del paciente, se realizaron análisis de sangre durante un período

presentó en nuestro hospital con una queja de movilidad de los dientes y de 3 meses. Como se muestra en la Figura 3A, su recuento de neutrófilos pasó

gingivitis. de 0/metroL y 1400/metroL, mientras que el monocito cicló desde 1680/

El paciente presentó sepsis a los 3 meses de edad. A los 1,5 años de

edad, el aspirado de médula ósea mostró "detención de la
maduración" en la etapa de formación de neutrófilos de
promielocitos o mielocitos, y se le diagnosticó CyN. A partir de este
momento, el paciente había experimentado fiebres recurrentes de
forma continua debido a amigdalitis, estomatitis, estomatitis
herpética y abscesos perianales una vez al mes. Por lo tanto, tuvo que
ser hospitalizada una o dos veces al año hasta los 15 años. Aunque la
recurrencia de la fiebre cesó gradualmente, la estomatitis y la
gingivitis continuaron ocurriendo, y desarrolló movilidad de los
dientes anteriores mandibulares a los 16 años de edad.
La paciente realizó terapia preventiva de higiene bucal desde la primera
infancia, la cual fue manejada por su odontólogo general. La estomatitis
grave a menudo interfería con la capacidad de la paciente para cepillarse
los dientes después de las comidas. A los 16 años de edad, su dentista
general hizo un puente fijo en sus dientes anteriores mandibulares debido
a la deficiencia congénita de sus incisivos centrales mandibulares, y la
paciente se sometió a una pulpectomía de sus incisivos laterales
mandibulares en ese momento. A los 17 años, la paciente acudió al
Departamento de Periodoncia y Endodoncia del Hospital Universitario de
Figura 1.Vista intraoral que muestra enrojecimiento e inflamación de la encía marginal
Tokushima porque la movilidad de sus incisivos laterales mandibulares se y adherida.
volvió severa. La madre del paciente también tenía una

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Figura 2. (A) Radiografía panorámica que muestra una reabsorción extrema del hueso alveolar. (B) Radiografía dental que muestra lesiones apicales en los dientes #32 y #42 (flechas amarillas).
de la madre de 46 años del paciente no parecía oscilar;
neutrófilos osciló entre 60 y 120/metroL (Fig. 3B).
2.4. Intervención terapéutica
Basándonos en los resultados de los análisis de sangre de la paciente,
planeamos extraerle los incisivos laterales mandibulares en el hospital durante
sus vacaciones de primavera cuando su recuento de neutrófilos era alto. La
paciente fue hospitalizada 84 días después de su visita inicial a nuestro servicio.
3
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Sin embargo, un día antes de su ingreso, la temperatura corporal de
la paciente era de 37,4°C y presentaba lesiones eritematosas vesículo-
ampollosas (del segundo al tercer segmento del nervio torácico) en el
lado derecho del cuerpo. Uno de los dermatólogos de nuestro
hospital realizó una biopsia y detectó células gigantes del virus del
herpes zoster. Posteriormente, al paciente se le diagnosticó una
infección por herpes zoster y se trató con un medicamento interno de
amenamevir (Amenalief, Maruho Co., Ltd., Japón) (400 mg/d) durante
7 días. El día de la biopsia, análisis de sangre.
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tabla 1
Datos de laboratorio el día de la primera visita del paciente.
Hematología Rango normal Bioquímica Rango normal

WBC 4100/metroL 3300–8600/metroL TP 7,7 g/dL 6,6–8,1 g/dl

neutro 0/metroL (0,0%) 40%–70% ALBA 3,7 g/dL 4,1–5,1 g/dl
Linfa 2009/metroL (49,0%) 20%–50% T-BIL 0,7 mg/dL 0,4–1,5 mg/dl
Mononucleosis infecciosa 1681/metroL (41,0%) 0%–10% AST 14U/L 13–30 U/L
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eosino 307,5/metroL (7,5%) 1%–5% alternativa 8U/L 7–23 U/L

bajo 102.5/metroL (2,5%) 0%–1% BOLLO 8 mg/dL 8–20 mg/dL
glóbulos rojos 3.81-106/metroL 3.80–5.00-106/metroL Cre 0,34 mg/dL 0,46–0,79 mg/dl
11,4 g/dL 11,5–15,0 g/dl 138 mEq/L 138–145 mEq/L
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Media pensión N/A

Altura 34,7% 35%–45% k 3,8 mEq/L 3,6–4,8 mEq/L

plt 40.7-104/metroL 15–35-104/metroL cl 102 mEq/L 101–108 mEq/L
Prueba de coagulación sanguínea Rango normal PCR 1,61 mg/dL 0,00–0,14 mg/dl
PT 12,9 s 10,5–13,4 s
TTPA 31,1 s 24,3–35,0 s

ALB = albúmina, ALT = alanina aminotransferasa, APTT = tiempo de tromboplastina parcial activada, AST = aspartato aminotransferasa, Baso = basófilo, BUN = nitrógeno ureico en sangre, Cl = cloro, Cre = creatinina,
CRP = proteína C reactiva, Eosino = eosinófilo, Hb = hemoglobina, Ht = hematocrito, K = potasio, Linfa = linfocito, Mono = monocito, Na = sodio, Neutro = neutrófilo, PLT = plaquetas, PT = tiempo de protrombina, RBC =
glóbulos rojos, T-BIL = bilirrubina total, TP=proteína total, WBC=glóbulos blancos.

Recuentos sanguíneos

/µL)
5000
4400
4100 4100 3900
4000 3500
3400

3000 WBC
2390
2030 neutro
2010 1930 1780
2000 1610 Linfa
1680
1340 Mononucleosis infecciosa

1400 780 740

1000 1240
310
620 670 0
0 610
0
0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91
A
Días

Recuentos sanguíneos

/µL)
5000

4000
3200
2900 3000
3000 2500
WBC
2400
2040 2060 neutro
1960
2000 1580 Linfa
1450
Mononucleosis infecciosa

800 750 720

1000
600 440
100 60 60 120 90
0
0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91
B
Días
Figura 3.Cambios en el WBC, neutrófilos, linfocitos y monocitos en el transcurso de 3 meses. (A) Los recuentos de neutrófilos del paciente de 17 años parecían oscilar
entre el rango de 0 y 1400/metroL, y los recuentos de monocitos muestran un ciclo inverso en comparación con los recuentos de neutrófilos. (B) Los recuentos de
neutrófilos de la madre de 46 años de la paciente no parecían oscilar y oscilaban entre 60 y 120/metroL. Linfa = linfocito, Mono = monocito, Neutro = neutrófilo, WBC
= glóbulo blanco.

4
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El día del ingreso de la paciente para la extracción dental, presentó

fiebre (temperatura corporal, 38,5°C), que se acompañó de
amigdalitis y estomatitis (fig. 4). Se canceló la tracción dental y se
administró vorazmente hidrato de meropenem (Meropen, mitomo
Dainippon Pharma Co., Ltd., Japón) (1,5 g/d). Debido a que su
recuento de neutrófilos era muy bajo (50/metroL [1%]), una
segunda dosis de G-CSF (2metrog/kg) se administró por vía
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subcutánea. Al día siguiente, la temperatura de la paciente

aumentó a 39,9°C, y los análisis de sangre revelaron un recuento
de BC de 4800/metroL, recuento de neutrófilos de 0/metroL (0%),
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recuento de onocitos de 2890/metroL (60%) y nivel de PCR de 12,24

Figura 4.Manifestaciones orales al ingreso. Una foto de la cavidad bucal del paciente
muestra amigdalitis y estomatitis.
reveló un recuento de glóbulos blancos de 3500/metroL, recuento de neutrófilos
de 0/metroL (0%), recuento de monocitos de 2030/metroL (58,0 %) y nivel de
proteína C reactiva (PCR) de 7,81 mg/dL. Factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF) (Lenograstim, Neutrojin, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.,
Japón) (2metrog/kg) se administró por vía subcutánea para prevenir la infección
bacteriana.
g/dL. El tratamiento con G-CSF se continuó diariamente durante 4
días y la terapia con antibióticos se continuó diariamente durante 5
días hasta que se completó la extracción del diente. Tres días después
del ingreso de la paciente, su cuadro clínico mejoró. Su temperatura
corporal bajó a 37.0°C, y su recuento de neutrófilos aumentó a 750/
metroL (13%) (Fig. 5). En base a la mejoría del estado clínico del
paciente, se decidió realizar la exodoncia.
Se administró anestesia local en la encía alrededor de los
incisivos laterales mandibulares utilizando 1,8 ml de lidocaína al
2% con epinefrina 1:80.000. Los incisivos laterales mandibulares
fueron extraídos sin dañar el tejido blando gingival. Los alvéolos
de extracción se suturaron con sutura de seda 4-0. No se observó
sangrado significativo durante o después del procedimiento. El
paciente fue dado de alta al día siguiente sin fiebre.
Se utilizó hidrato de meropenem (Meropen) (1,5 g/día) como antibiótico
durante 4 días antes del procedimiento y un día después del mismo.

G-CSF G-CSF G-CSF G-CSF

MEPM 1,5 g/día

Amenamevir 400 mg/día
PCR
7.81 12.24 16.02 10.43 0.1
(mg/dL)

Recuentos sanguíneos BT
(/µL) 7000 41 (℃)

6000 39.9 5800 40

5400
5000
5000 39 WBC
38.5 4800
3500 38.1 neutro
4000 3700 38
Linfa
37.4 37.0
3000 3220 2890 37
2640
Mononucleosis infecciosa

2000 2030
1960 2460 36
BT
36,0
2100
1740 1960
1510
1000 1240 750 990 35
50 50
0 0 40
0 34

Antes de
Admisión Día 1 Dia 2 Día 3 Día 4 día 44
admisión

Extracción
Figura 5.El curso clínico después de la admisión. La paciente presentó neutropenia severa e infección por herpes zoster un día antes de su ingreso. El día del ingreso presentó
fiebre que se acompañó de amigdalitis y estomatitis. Los síntomas clínicos mejoraron después de la terapia antibiótica y antiviral. El recuento de neutrófilos aumentó a 750/metroL
después de la administración de G-CSF durante 4 días. Al cuarto día de ingreso se realizó con seguridad la extracción de dos piezas dentales. BT = temperatura corporal, CRP =
proteína C reactiva, G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos, linfa = linfocito, MEPM = hidrato de meropenem, mono = monocitos, neutrófilos = neutrófilos, WBC =
glóbulos blancos.

5
 Aota et al. Medicina (2019) 98:39
procedimiento. Se utilizó cefditoren pivoxil (Meiact MS, Meiji Seika Pharma
Co., Ltd., Japan) (300 mg/d) durante 3 días a partir del segundo día
después del procedimiento. En resumen, se administró antibiótico durante
4 días antes de la operación y 4 días después de la operación. El paciente
no presentó infección postoperatoria, dolor postoperatorio o retraso en la
cicatrización.
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2.5. Seguimiento y resultados
Un examen de seguimiento 1 semana más tarde reveló una cicatrización
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excelente en el sitio de extracción. La infección por herpes zóster se había
resuelto y no se observaron otras infecciones. Se proporcionaron dientes
temporales y su periodoncista continuó con el tratamiento de la
enfermedad periodontal.
A pesar del diagnóstico de CyN de nuestra paciente, basado en el
curso clínico y los resultados de un examen de médula ósea, su ciclo
de neutropenia no fue típico y difería de nuestra predicción. Por lo
tanto, la paciente y su madre se sometieron a pruebas de genes
relacionados con CyN, comoELANEutilizando un análisis de reacción
en cadena de la polimerasa y secuenciación directa (Universidad de
Hiroshima). Se observó una nueva variación de secuencia
heterocigota en el exón 4 del ELANEgen (c.538delC, p.Leu180Ser
fsX11) (Fig. 6A). La misma mutación se detectó en la madre del
paciente (Fig. 6B). Esta variación no se encontró en la base de datos
de mutaciones genéticas humanas.
Secuencia de referencia NCBI
GGTGRAMOACGRAMOTCCCTCTGRAMOCCGRAMOTCGRAMO
El paciente
GGTGRAMOACGRAMOTCCNNNNNCNNNNN
la madre del paciente
GGTGRAMOACGRAMOTCCNNNNNCNNNNN
B
Figura 6.Análisis de la secuencia de ADN de laELANEgene. Nótese que tanto la paciente (A) como su madre (B) portan la misma mutación (c.538delC, p.Leu180Ser fsX11).
Medicamento
3. Discusión
Aquí, informamos la identificación de un caso familiar de CyN resultante
de una nueva mutación heterocigota en elELANE gen que codifica la
elastasa de neutrófilos. Esta proteasa se sintetiza y empaqueta en los
promielocitos en una etapa temprana del desarrollo de los neutrófilos. La
etiología deELANE-La neutropenia relacionada se atribuye a mutaciones en
elELANEgen, que induce la apoptosis asociada a la respuesta de la
proteína desplegada en la etapa de promielocitos y da como resultado una
mielopoyesis ineficaz.[14–17]
Mutaciones heterocigóticas en elELANESe informa que el gen se
encuentra en el 80% al 100% de los pacientes con CyN.[3–6]ELANE
también se ha identificado heterocigosidad en 35% a 69% de los
pacientes con SCN.[9,19–23]Un estudio anterior informó que 187
pacientes con SCN y 120 pacientes con CyN tenían 94 y 22 mutaciones
en el ELANEgen, respectivamente. Además, los pacientes con CyN y
SCN tenían 104 distintosELANEmutaciones[13]Los 104 diferentes
ELANElas mutaciones comprendían 65 sin sentido, 15 de cambio de
marco, 8 de terminación, 8 intrónicas, 7 deleciones o inserciones en
marco y 1 desconocida.[13]La mayoría de las mutaciones en los casos
de CyN se observan en los exones 4 y 5.[13]Curiosamente, la variación
heterocigota (p. Leu180Ser variante missense deELANEgen)
observado en nuestro paciente no ha sido reportado previamente en
la literatura. Por lo tanto, la variante missense p.Leu180Ser delELANE
El gen puede afectar negativamente la función de elastasa de
neutrófilos, que desempeña un papel fisiopatológico en CyN.
c.538delC (p.Leu180Ser fsX11)
c.538delC (p.Leu180Ser fsX11)
6
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Los neutrófilos son células inmunitarias clave para la salud bucal, y la
deficiencia o disfunción de los neutrófilos a menudo provoca la enfermedad
periodontal.[24]Se ha reconocido que los pacientes con CyN a menudo presentan
una aparición temprana de periodontitis grave.[25–27]Por el contrario, los
pacientes con SCN que albergan mutaciones en elELANEgen presente con
enfermedades periodontales más severas en comparación con pacientes con
HAX1mutaciones u otras mutaciones desconocidas.[18]
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Nuestro paciente también presentó periodontitis severa. Medimos los
niveles séricos de microorganismos periodontales asociados y
encontramos que los niveles de microorganismos periodontales eran
wCX1AWnYQp/IlQrHD3i3D0OdRyi7TvSFl4Cf3VC1y0abggQZXdgGj2MwlZLeI= el 10/06/2023
significativamente más altos en nuestro paciente que en los sujetos de
control de la misma generación. Por lo tanto, la deficiencia de neutrófilos
periodontales asociada conELANElas mutaciones genéticas pueden influir
en la composición de la microbiota subgingival en la bolsa periodontal, lo
que conduce a la patogenia de la degradación periodontal. Además, la
paciente no podía cepillarse los dientes debido al dolor durante los
episodios de estomatitis recurrente. Por lo tanto, la mala higiene bucal
puede haber influido en el desarrollo de la enfermedad periodontal.
Las variaciones de CyN incluyen fluctuaciones en los neutrófilos que
pueden durar hasta 3 semanas (probablemente <5% de los individuos) y
una amplitud reducida de las oscilaciones.[4]Los recuentos de neutrófilos
en los niños tienden a oscilar de forma más evidente que en los adultos.[4]
El ciclo de neutrófilos del paciente de 17 años parecía oscilar notablemente
(rango: 0-1400/metroL), mientras que el ciclo de su madre de 46 años
mostró poca oscilación (rango: 60-120/metroL) a pesar de lo mismoELANE
mutación genética. No se comprende el mecanismo preciso de las
oscilaciones en CyN, pero las mutaciones en el ELANEson capaces de
causar la mala localización de la elastasa de neutrófilos y también pueden
inducir la respuesta de la proteína desplegada.[3]La elastasa de neutrófilos
es producida por la cohorte de neutrófilos en diferenciación terminal y, en
última instancia, retroalimenta para inhibir la producción adicional de
neutrófilos, lo que da como resultado una breve interrupción del ciclo
inhibidor hasta que se reanuda la producción de neutrófilos, seguido
nuevamente por la acción inhibidora de la elastasa de neutrófilos de
manera cíclica. .[3]Aunque anteriormente se pensaba que las oscilaciones
en CyN eran causadas por mutaciones en el ELANEgen, las variaciones
cíclicas en los recuentos de neutrófilos de nuestra paciente y su madre
fueron marcadamente diferentes, aunque compartían el mismoELANE
mutación. Por lo tanto, la periodicidad y las oscilaciones del recuento de
neutrófilos pueden implicar otros factores, como las hormonas, además
de las mutaciones genéticas.
El manejo perioperatorio de pacientes con CyN requiere la
prevención y control de la infección. La neutropenia es la
principal causa de infección del sitio quirúrgico (ISQ), fiebre y
sepsis. Descubrimos solo 2 artículos con las palabras clave “CyN”
y “extracción dental” que describían los casos de un niño de 14
años y una niña de 15 años que habían sido diagnosticados con
CyN, tenían enfermedad periodontal y necesitaban que les
extraigan los dientes.[26,28]Su tratamiento odontológico invasivo
se realizó de forma segura evitando el ciclo neutropénico y
administrando antibióticos.
Ha habido varios informes sobre el manejo perioperatorio de
procedimientos dentales invasivos para pacientes con neutropenia.
Fillmore et al.[29]investigó las complicaciones de las extracciones dentales
en 116 pacientes neutropénicos. Cuarenta y dos por ciento de los
pacientes mostraron neutropenia severa (0-499/metroL). Los principales
diagnósticos asociados a la neutropenia fueron leucemia mieloide,
linfoma, leucemia linfoide, mieloma múltiple, pancitopenia o anemia
aplásica, síndrome mielodisplásico y amiloidosis. La mayoría de los
pacientes recibieron cobertura antibiótica preoperatoria; la duración
media del tratamiento antibiótico preoperatorio fue de 2,6±4,85 días
(rango, 0-30 días), mientras que la media
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la duración del tratamiento antibiótico postoperatorio fue de 4,6±8,78
días (rango, 0-60 días). Los antibióticos más utilizados fueron
meropenem, cefazolina, clindamicina, cefepima, ampicilina,
sulbactam y vancomicina. Veintiún pacientes mostraron un RAN
medio de 691/metroL; a estos pacientes se les administró G-CSF. La
tasa general de complicaciones fue del 8,6 % (n = 10), incluidos el
retraso en la cicatrización, la ISQ y el dolor posoperatorio prolongado.
Overholser et al.[30]estudió extracciones dentales en 28 pacientes
con leucemia no linfocítica aguda. Su protocolo implicó ninguna
extracción en pacientes con neutropenia severa (<500/metroL),
cobertura antibiótica para pacientes con recuentos de granulocitos
<2000/metroL, y cierre primario del sitio de extracción. No
encontraron complicaciones postoperatorias mayores y 1 paciente
con ISQ.
En el presente caso, el procedimiento quirúrgico del paciente
se programó en base a una predicción de niveles elevados de
neutrófilos. Sin embargo, contrariamente a nuestra predicción, el
número de neutrófilos el día antes de su cirugía fue 0/metroL
(0%). Además, desarrolló herpes zoster, amigdalitis y fiebre. Se
canceló la extracción del diente y la administración de G-CSF,
antibióticos y medicamentos antivirales apoyaron la recuperación
de su estado general. La administración de G-CSF (2metrog/kg)
durante 4 días fue eficaz para aumentar su recuento de
neutrófilos. La extracción de sus dientes y el proceso de curación
fueron exitosos y no hubo evidencia de SSI o fiebre.
Como en este caso, la periodicidad y las oscilaciones del recuento
de neutrófilos pueden cambiar durante el curso del crecimiento. Para
evitar complicaciones, es importante manejar el tratamiento dental
invasivo en pacientes con CyN examinando con frecuencia los
recuentos de neutrófilos y tratando adecuadamente a los pacientes
con G-CSF y antibióticos. Existen algunas limitaciones del reporte de
caso o de su manejo.
3.1. Perspectiva del paciente
Declaración de consentimiento del paciente: La paciente y su madre dieron su
consentimiento informado para la publicación del caso.
3.2. Revisión ética y consentimiento informado
Este informe de caso fue aprobado por el Comité de Ética de la
Universidad de Tokushima (autorización n.º 3236) y el Comité de
Investigación del Genoma Humano/Análisis Genético de la
Universidad de Tokushima (autorización n.º H30-13). La paciente y su
madre dieron su consentimiento informado por escrito.
Expresiones de gratitud
Agradecemos al Dr. Shuhei Karakawa, Departamento de Pediatría, Escuela de
Graduados en Ciencias Biomédicas y de la Salud de la Universidad de Hiroshima,
y al Prof. Masao Kobayashi, Departamento de Pediatría, Escuela de Graduados
en Ciencias Biomédicas y de la Salud de la Universidad de Hiroshima por realizar
las pruebas genéticas. Esta investigación no recibió ninguna subvención
específica de agencias de financiación en los sectores público, comercial o sin
fines de lucro.
Contribución del autor
Conceptualización:Keiko Aota.
Curación de datos:Keiko Aota, Masami Ninomiya.
Investigación:Keiko Aota, Koichi Kani, Tomoko Yamanoi,
Yukihiro Momota, Masami Ninomiya.
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Supervisión:Masayuki Azuma. Redacción
– borrador original:Keiko Aota.
Redacción – revisión y edición:Hiromichi Yumoto, Masayuki
Azuma.
Keiko Aota orcid: 0000-0001-5413-5750.
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