Capítulo 456 - Principios de Genética Humana

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Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e
Capítulo 456: Principios de genética humana
J. Larry Jameson; Peter Kopp
IMPACTO DE LA GENÉTICA Y LA GENÓMICA EN LA PRÁCTICA MÉDICA
La genética humana se refiere al estudio de los genes individuales, su participación y función en la enfermedad y su modo de herencia. El término
genómica hace referencia a la información genética total del organismo, el genoma y la función e interacción del DNA en el genoma, así como los
factores ambientales o no genéticos, como el estilo de vida personal. Con la identificación del genoma humano, la genómica complementa la
genética tradicional en los esfuerzos para dilucidar las causas y patogenia de las enfermedades y para mejorar las intervenciones y resultados
terapéuticos. Después de los avances sin precedentes en la genética, la genómica y la tecnología de la información para el cuidado de la salud, las
consecuencias de esta riqueza de conocimiento para la práctica de la medicina son notables y desempeñan una participación creciente en el
diagnóstico, prevención y tratamiento de las enfermedades (cap. 457). Estos avances transformadores, surgidos del Proyecto del Genoma Humano,
han sido designados como medicina genómica, medicina personalizada o medicina de precisión. La medicina de precisión busca la individualización
de las decisiones médicas para cada paciente. Por ejemplo, las características genéticas de un paciente (genotipo) pueden utilizarse para optimizar la
farmacoterapia y para predecir la eficacia, efectos secundarios y dosificación de fármacos selectos (farmacogenética) (cap. 64). El perfil mutacional
de una neoplasia permite la selección de los tratamientos dirigidos a las moléculas de señalización mutadas o expresadas de manera excesiva que
luego facilita la selección de los tratamientos enfocados. Aunque aún permanece en el campo de la investigación, están empezando a surgir los
modelos genómicos de predicción del riesgo.
La genética se ha percibido de manera tradicional a través de la ventana de las enfermedades relativamente poco comunes en las que participa un solo
gen. Estos trastornos representan casi 10% de las hospitalizaciones pediátricas y de la mortalidad en niños. Desde el punto de vista histórico, la
genética se ha centrado de manera predominante en los trastornos cromosómicos y metabólicos, lo que refleja la disponibilidad a largo plazo de
técnicas para diagnosticar estas enfermedades. Por ejemplo, enfermedades como la trisomía 21 (síndrome de Down) o la monosomía X (síndrome de
Turner) pueden diagnosticarse utilizando técnicas de citogenética. De la misma forma, muchas enfermedades metabólicas (p. ej., fenilcetonuria,
hipercolesterolemia familiar) se diagnostican utilizando análisis bioquímicos. Los avances en el diagnóstico con DNA han ampliado el campo de la
genética para incluir prácticamente todas las especialidades médicas y han llevado a dilucidar la patogenia de diversos trastornos monógenos.
Además, es aparente que casi cualquier enfermedad tiene un componente genético. Como a menudo es evidente por los antecedentes familiares del
paciente, muchos trastornos comunes como la hipertensión, cardiopatía, asma, diabetes mellitus y enfermedades mentales se ven influidos de
manera significativa por los antecedentes genéticos. Estos trastornos poligénicos o multifactoriales (complejos) implican la contribución de muchos
genes diferentes, así como de factores ambientales que pueden modificar el riesgo de la enfermedad. Los estudios de relación con el genoma
completo (GWAS, genome wide association studies) han dilucidado numerosos loci asociados con enfermedad y han proporcionando información
novedosa sobre la estructura alélica de los rasgos complejos. Estos estudios han sido facilitados por la disponibilidad de catálogos amplios de
haplotipos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, singlenucleotide polymorphism) (HapMap, International Genome Sample Resource/1 000
genomes project). Las tecnologías de secuenciación de DNA de siguiente generación (NGS, nextgeneration DNA sequencing) han evolucionado con
rapidez y el costo de la secuenciación de exomas completos (los exones dentro del genoma, WES [whole exon sequencing]) o genomas completos
(WGS, whole genome sequencing) ha caído. Los análisis integrales de secuencia sin sesgos se están utilizando cada vez más a menudo en el ámbito
clínico con el fin de identificar individuos con enfermedades complejas no diagnosticadas o para caracterizar el perfil de mutaciones de los cánceres
avanzados, a fin de elegir los mejores tratamientos dirigidos.
El cáncer tiene su base genética porque es consecuencia de mutaciones somáticas adquiridas en los genes que controlan el crecimiento, la apoptosis y
la diferenciación celular (cap. 67). Además, el desarrollo de muchos cánceres se asocia con predisposición hereditaria. La identificación del genoma
(y del epigenoma) en diversos cánceres ha llevado a nueva información fundamental en la biología del cáncer y revela que el perfil genómico de las
mutaciones, en muchos casos, es más importante para determinar la quimioterapia apropiada que el órgano en el cual se originó el tumor. La
iniciativa de The Cancer Genome Atlas (TCGA) del National Cancer Institute y el National Human Genome Research Institute ya caracterizó el panorama
genómico >30 neoplasias malignas y varios más se completarán en un futuro próximo. TCGA consiste en análisis integrales de alteraciones genómicas
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y proteómicas, y aporta información nueva fundamental sobre la patogenia molecular del cáncer. Este conocimiento tiene ramificaciones clínicas
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directas, ya que influye en la taxonomía del cáncer y el desarrollo de tratamientos dirigidos.
Los métodos genéticos y genómicos han demostrado ser invaluables para la detección de patógenos infecciosos y se utilizan en la clínica para
El cáncer tiene su base genética porque es consecuencia de mutaciones somáticas adquiridas en los genes que controlan el crecimiento, la apoptosis y
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la diferenciación celular (cap. 67). Además, el desarrollo de muchos cánceres se asocia con predisposición hereditaria. La identificación del genoma
(y del epigenoma) en diversos cánceres ha llevado a nueva información fundamental en la biología del cáncer y revela que el perfil genómico de las
mutaciones, en muchos casos, es más importante para determinar la quimioterapia apropiada que el órgano en el cual se originó el tumor. La
iniciativa de The Cancer Genome Atlas (TCGA) del National Cancer Institute y el National Human Genome Research Institute ya caracterizó el panorama
genómico >30 neoplasias malignas y varios más se completarán en un futuro próximo. TCGA consiste en análisis integrales de alteraciones genómicas
y proteómicas, y aporta información nueva fundamental sobre la patogenia molecular del cáncer. Este conocimiento tiene ramificaciones clínicas
directas, ya que influye en la taxonomía del cáncer y el desarrollo de tratamientos dirigidos.
Los métodos genéticos y genómicos han demostrado ser invaluables para la detección de patógenos infecciosos y se utilizan en la clínica para
identificar microorganismos que son difíciles de cultivar como micobacterias, virus y parásitos y para rastrear agentes infecciosos a nivel local o
global. En muchos casos, la genética molecular ha mejorado la factibilidad y precisión de las pruebas diagnósticas y ha empezado a abrir nuevas vías
para el tratamiento, lo que incluye tratamiento genético y celular (cap. 458). La genética molecular también ha proporcionado la oportunidad para
caracterizar el microbioma, un nuevo campo que identifica la dinámica poblacional de las bacterias, virus y parásitos que coexisten con los seres
humanos y con otros animales (cap. 459). Han surgido datos que indican que el microbioma tiene efectos significativos en la fisiología normal así
como en diversos estados patológicos.
La biología molecular ha modificado de manera significativa el tratamiento de las enfermedades de los seres humanos. Hoy en día pueden producirse
hormonas peptídicas, factores de crecimiento, citocinas y vacunas en grandes cantidades utilizando tecnología de DNA recombinante. Las
modificaciones dirigidas de estos péptidos proporcionan al médico mejores herramientas terapéuticas, como se ilustra por los análogos de
insulina modificados genéticamente con una cinética más favorable. Por último, existen razones para creer que la mejor comprensión de las bases
genéticas de las enfermedades humanas también incrementará el impacto en la prevención de las enfermedades.
La tasa sorprendente de nueva información genética generada crea un reto importante para los médicos, para el personal sanitario y para los
investigadores de ciencias básicas. Aunque muchos aspectos funcionales del genoma permanecen desconocidos, existen muchas situaciones clínicas
donde existe evidencia suficiente del uso de la información genética y genómica con el fin de optimizar la atención y tratamiento del paciente. Gran
parte de la información genética reside en bases de datos o se ha publicado en revistas de ciencias básicas. Las bases de datos proporcionan fácil
acceso a la información creciente sobre el genoma humano, enfermedades genéticas y pruebas genéticas (cuadro 4561). Por ejemplo, en el catálogo
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) se resumen varios miles de trastornos monogénicos, en una publicación grande y que se modifica
de manera continua (cuadro 4561). El refinamiento adicional de la bioinformática está simplificando el análisis y el acceso a esta gran cantidad de
nueva información.
CUADRO 4561
Bases de datos selectas relevantes para la genómica y para los trastornos genéticos
SITIO PÁGINA ELECTRÓNICA COMENTARIOS
National Center for http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ Acceso amplio a información biomédica y genómica, publicaciones médicas

Biotechnology Information (PubMed), bases de datos de secuencias, software para análisis de nucleótidos y
(NCBI) proteínas
Vínculos con otras bases de datos, recursos de genómica y tutoriales
National Human Genome http://www.genome.gov/ Miembro de los National Institutes of Health enfocado en la investigación

Research Institute genómica y genética; los vínculos proporcionan información sobre la secuencia
del genoma humano, genomas de otros organismos e investigación genómica
Catalog of Published http://www.genome.gov/GWAStudies/ Publica estudios de asociación genómica amplia de alta resolución (GWAS)

GenomeWide Association
Studies
Ensembl Genome browser http://www.ensembl.org Mapas y secuencias de información de genomas eucariotas
Online Mendelian http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Compendio en línea de trastornos mendelianos y de los genes humanos que

Inheritance in Man causan trastornos genéticos
Office of Biotechnology http://oba.od.nih.gov/oba Información sobre DNA recombinante y transferencia genética; aspectos médicos,

Activities, National
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aspectos médicos, éticos, legales y sociales surgidos a partir de la aparición de los
xenotrasplantes
American College of Medical http://www.acmg.net/ Vínculos amplios a otras bases de datos relevantes para el diagnóstico,

Access Provided by:
Online Mendelian http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Compendio en línea de trastornos mendelianos y de los genes humanos que
Inheritance in Man causan trastornos genéticos
Office of Biotechnology http://oba.od.nih.gov/oba Información sobre DNA recombinante y transferencia genética; aspectos médicos,

Activities, National éticos, legales y sociales surgidos a partir de la realización de pruebas genéticas;
Institutes of Health aspectos médicos, éticos, legales y sociales surgidos a partir de la aparición de los
xenotrasplantes
American College of Medical http://www.acmg.net/ Vínculos amplios a otras bases de datos relevantes para el diagnóstico,

Genetics and Genomics tratamiento y prevención de las enfermedades genéticas
American Society of Human http://www.ashg.org Información sobre los avances en investigación genética, educación profesional y

Genetics pública y políticas científicas y sociales
The Cancer Genome Atlas https://cancergenome.nih.gov/ Caracterización comprensiva multidimensional de la genómica y la proteómica

de las neoplasias malignas con un impacto de alud alto.
Cancer Genome Anatomy http://cgap.nci.nih.gov/ Información sobre perfiles de expresión génica de células normales,

Project (CGAP) precancerosas y cancerosas
GeneTests http://www.genetests.org/ Directorio internacional de laboratorios de pruebas genéticas y clínicas de

diagnóstico prenatal; revisiones y materiales educativos
Genomes Online Database http://www.genomesonline.org/ Información publicada y no publicada sobre genomas

(GOLD)
HUGO Gene Nomenclature http://www.genenames.org/ Nombres y símbolos de genes
GENECODE https://www.gencodegenes.org/ Notación génica de referencia de alta calidad y validación experimental para

genomas humano y de ratón
MITOMAP, una base de http://www.mitomap.org/ Compendio de polimorfismos y mutaciones del DNA mitocondrial humano

datos del genoma
mitocondrial humano
The International Genome http://www.internationalgenome.org Catálogo público de datos sobre variación humana y genotipo de numerosos

Sample Resource (IGSR) grupos étnicos
ENCODE http://www.genome.gov/10005107 Enciclopedia de elementos del DNA, catálogo de elementos funcionales en el

genoma humano
Dolan DNA Learning Center, http://www.dnalc.org/ Material educativo sobre trastornos genéticos selectos, DNA, eugenética y origen

Cold Spring Harbor genético
Laboratories
The Online Metabolic and http://ommbid.mhmedical.com Versión electrónica de textos amplios sobre las bases metabólicas y moleculares

Molecular Bases of de las enfermedades hereditarias
Inherited Disease (OMMBID)
Online Mendelian http://omia.angis.org.au/ Compendio electrónico de trastornos mendelianos en animales

Inheritance in Animals
(OMIA)
The Jackson Laboratory http://www.jax.org/ Información sobre modelos de ratón y genoma de ratón

Informática sobre genómica del ratón
Mouse genome informatics http://www.informatics.jax.org Informática del genoma del ratón
Nota: Las bases de datos se modifican constantemente. Puede encontrarse información pertinente al utilizar los vehículos enumerados en las bases de datos
Inheritance in Animals
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(OMIA)
The Jackson Laboratory http://www.jax.org/ Información sobre modelos de ratón y genoma de ratón

Informática sobre genómica del ratón
Mouse genome informatics http://www.informatics.jax.org Informática del genoma del ratón
Nota: Las bases de datos se modifican constantemente. Puede encontrarse información pertinente al utilizar los vehículos enumerados en las bases de datos
selectas.
GENOMA HUMANO
Estructura del Genoma Humano
El Proyecto del Genoma Humano se inició a mediados del decenio de 1980 como un esfuerzo ambicioso para caracterizar la totalidad del genoma
humano y culminó con la secuenciación completa del DNA para el último de los cromosomas humanos en 2006. El objetivo del análisis de secuencias
de la totalidad del genoma puede ilustrarse por la siguiente analogía. El DNA humano consiste de aproximadamente 3 000 millones de pares de bases
(bp) de DNA por genoma haploide lo que es casi 1 000 veces más grande que el genoma de Escherichia coli. Si se imprimiera la secuencia del DNA
humano, equivaldría a casi 120 volúmenes de la obra Principios de Medicina Interna de Harrison.
Además del genoma humano, se ha secuenciado el genoma completo de varios organismos (casi 4 000) o de manera parcial (alrededor de 10 000)
(Genomes Online Database [GOLD]; cuadro 4561). Entre éstos se incluyen eucariotas como el ratón (Mus musculus), Saccharomyces cerevisiae,
Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster; bacterias (p. ej., E. coli) y Archaea, virus, organelos (mitocondrias, cloroplastos) y plantas (p. ej.,
Arabidopsis thaliana). La información genómica de los agentes infecciosos ha tenido un impacto significativo para la identificación de brotes
infecciosos y epidemias. Otras ramificaciones que se originan de la disponibilidad de datos genómicos incluyen entre otros: 1) la comparación de
genomas enteros (genómica comparativa), 2) el estudio de la expresión de RNA a gran escala (genómica funcional) y de proteínas (proteómica) para
detectar diferencias entre varios tejidos en la salud y en la enfermedad, 3) la caracterización de la variación entre los individuos al establecer catálogos
de variaciones de secuencia y SNP (Proyecto HapMap) y 4) la identificación de genes que desempeñan funciones críticas en el desarrollo de trastornos
poligénicos y multifactoriales.
CROMOSOMAS
El genoma humano se divide en 23 cromosomas diferentes, lo que incluye 22 autosomas (numerados del 1 al 22) y los cromosomas sexuales X y Y (fig.
4561). Las células adultas son diploides, lo que significa que contienen dos grupos homólogos de 22 autosomas y un par de cromosomas sexuales.
Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), mientras que los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (XY). Como consecuencia de la
meiosis, las células germinativas (espermatozoide u ovocito) son haploides y contienen un grupo de 22 autosomas y un cromosoma sexual. Al
momento de la fertilización, el genoma diploide se reconstituye al combinarse con los cromosomas homólogos de la madre y del padre y en cada
división celular (mitosis) los cromosomas sufren replicación, pareo, segregación y división en dos células hijas.
FIGURA 4561
Estructura de la cromatina y de los cromosomas. La cromatina se compone de DNA de doble cadena que se encuentra empaquetado alrededor
de proteínas de tipo histona y no histona formando nucleosomas. Los nucleosomas se organizan a su vez en estructuras solenoides. Los cromosomas
adoptan su estructura característica, un brazo corto (p) y un brazo largo (q), durante la metafase del ciclo celular.
FIGURA 4561
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Estructura de la cromatina y de los cromosomas. La cromatina se compone de DNA de doble cadena que se encuentra empaquetado alrededor
de proteínas de tipo histona y no histona formando nucleosomas. Los nucleosomas se organizan a su vez en estructuras solenoides. Los cromosomas
adoptan su estructura característica, un brazo corto (p) y un brazo largo (q), durante la metafase del ciclo celular.
ESTRUCTURA DEL DNA
El DNA es una hélice de doble hebra compuesta por cuatro bases diferentes: adenina (A), timidina (T), guanina (G) y citosina (C). La adenina se parea
con la timidina y la guanina con la citosina a través de interacciones de puentes de hidrógeno que abarcan la doble hélice (fig. 4561). El DNA tiene
varias características notables que lo hacen ideal para la transmisión de información genética. Es relativamente estable y la naturaleza de doble tira del
DNA y su estricta complementación entre pares de bases permite la replicación fiel durante la división celular. El hecho de que las hebras sean
complementarias también permite la transmisión de información genética del DNA al RNA y después a las proteínas (fig. 4562). El mRNA está
codificado por la hebra denominada codificante de la doble hélice de DNA que se traduce en proteínas al nivel de los ribosomas.
FIGURA 4562
Flujo de la información genética. Múltiples señales extracelulares activan las cascadas de señalización intracelular que desembocan en una
regulación alterada de la expresión génica por medio de la interacción de los factores de transcripción con las regiones reguladoras de los genes. La
RNA polimerasa transcribe el DNA en RNA que es procesado a mRNA tras la eliminación de las secuencias intrónicas. El mRNA se traduce en una cadena
polipeptídica para formar la proteína madura después del procesamiento postraduccional. CBP, proteína de unión a CREB (CREBbinding protein);
CoA, coactivador; COOH, carboxiterminal; CRE, elemento de respuesta al AMP cíclico (cyclic AMP responsive element); CREB, proteína de unión al
elemento de respuesta al AMP cíclico (cyclic AMP responsive elementbinding protein); GTF, factores de transcripción general (general transcription
factors ); HAT, histona acetiltransferasa (histone acetyl transferase); NH2, aminoterminal; RE, elemento de respuesta (response element); TAF, factores
asociados a TBP (TBPassociated factors); TATA, caja TATA; TBP, proteína de unión a TATA (TATAbinding protein).
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Flujo de la información genética. Múltiples señales extracelulares activan las cascadas de señalización intracelular que desembocan en una
regulación alterada de la expresión génica por medio de la interacción de los factores de transcripción con las regiones reguladoras de los genes. La
RNA polimerasa transcribe el DNA en RNA que es procesado a mRNA tras la eliminación de las secuencias intrónicas. El mRNA se traduce en una cadena
polipeptídica para formar la proteína madura después del procesamiento postraduccional. CBP, proteína de unión a CREB (CREBbinding protein);
CoA, coactivador; COOH, carboxiterminal; CRE, elemento de respuesta al AMP cíclico (cyclic AMP responsive element); CREB, proteína de unión al
elemento de respuesta al AMP cíclico (cyclic AMP responsive elementbinding protein); GTF, factores de transcripción general (general transcription
factors); HAT, histona acetiltransferasa (histone acetyl transferase); NH2, aminoterminal; RE, elemento de respuesta (response element); TAF, factores
asociados a TBP (TBPassociated factors); TATA, caja TATA; TBP, proteína de unión a TATA (TATAbinding protein).
La presencia de cuatro diferentes bases proporciona una diversidad genética sorprendente. En las regiones de los genes que codifican proteínas, las
bases del DNA se disponen en codones y un triplete de bases específica a un aminoácido en particular. Es posible organizar las cuatro bases en 64
tripletes de codones diferentes (43). Cada codón especifica uno de los 20 diferentes aminoácidos o una señal reguladora como el inicio y el punto de
detención de la traducción. Como hay más codones que aminoácidos, el código genético es degenerado; es decir, la mayor parte de los aminoácidos
pueden especificarse con varios codones diferentes. Al disponer los codones en combinaciones diferentes y en diversas longitudes, es posible
generar una notable diversidad de estructuras proteínicas primarias.
La longitud del DNA normalmente se mide en unidades de 1 000 bp (kilobases, kb) o 1 millón de pares de bases (megabases, Mb). No todo el DNA
codifica genes. De hecho, los genes constituyen sólo casi 10 a 15% del DNA. Mucho del DNA restante consiste de secuencias, a menudo de naturaleza
muy repetitiva, cuya función se comprende mal. Estas regiones repetitivas del DNA, junto con las secuencias no repetitivas que no codifican genes,
desempeñan en parte una función estructural para empacar el DNA en la cromatina (p. ej., el DNA unido a proteínas de tipo histona y cromosomas) y
para ejercer funciones reguladoras (fig. 4561).
GENES
Un gen es una unidad funcional que es regulada por transcripción (véase adelante) y que codifica un producto de RNA, que es casi siempre, pero no de
manera invariable, traducido en una proteína que ejerce actividad en el interior o en el exterior de la célula (fig. 4563). Desde el punto de vista
histórico, los genes se identificaron porque conferían rasgos específicos que se transmitían de una generación a la siguiente. Cada vez más se han
identificado con base en la expresión en diversos tejidos (transcriptoma). El tamaño de los genes es bastante amplio; algunos genes están formados
por sólo unos cuantos cientos de pares de bases, mientras que otros son extraordinariamente grandes (2 Mb). El número de genes subestima en gran
medida la complejidad de la expresión genética, porque genes aislados pueden generar múltiples productos empalmados a partir de RNA mensajeros
(mRNA) (isoformas), que son traducidos en proteínas que son sujetas a modificaciones postraduccionales complejas como fosforilación. El término
exón se refiere a las porciones de los genes que finalmente serán empalmadas juntas para formar mRNA. El término intrones se refiere a las regiones
espaciadoras entre los exones que son eliminadas de los precursores de RNA durante el procesamiento de éste. El locus genético también incluye
regiones que son necesarias para controlar su expresión (fig. 4562). Estimaciones actuales predicen que el genoma humano codifica 20 000 proteínas,
con un promedio de casi cuatro transcritos diferentes por gen. Increíblemente, el exoma sólo constituye 1.14% del genoma. Además, el número de
transcritos es cercano a 200 000 e incluye miles de transcritos no codificantes (RNA de diversas longitudes como microRNA [miRNA] y RNA largo no
codificante [lncRNA]) que funcionan, al menos en parte, como reguladores transcripcionales y postranscripcionales de la expresión génica,
remodelación de cromatina y tránsito de proteínas, entre otros. Se ha encontrado que la expresión aberrante y/o mutación de estos RNA desempeña
una función patogénica en numerosas enfermedades.
FIGURA 4563
exón se refiere a las porciones de los genes que finalmente serán empalmadas juntas para formar mRNA. El término intrones se refiere a las regiones
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espaciadoras entre los exones que son eliminadas de los precursores de RNA durante el procesamiento de éste. El locus genético también incluye
regiones que son necesarias para controlar su expresión (fig. 4562). Estimaciones actuales predicen que el genoma humano codifica 20 000 proteínas,
con un promedio de casi cuatro transcritos diferentes por gen. Increíblemente, el exoma sólo constituye 1.14% del genoma. Además, el número de
transcritos es cercano a 200 000 e incluye miles de transcritos no codificantes (RNA de diversas longitudes como microRNA [miRNA] y RNA largo no
codificante [lncRNA]) que funcionan, al menos en parte, como reguladores transcripcionales y postranscripcionales de la expresión génica,
remodelación de cromatina y tránsito de proteínas, entre otros. Se ha encontrado que la expresión aberrante y/o mutación de estos RNA desempeña
una función patogénica en numerosas enfermedades.
FIGURA 4563
Cromosoma 7, con la densidad de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y genes superiores. En la parte inferior se muestra una
región de 200 kb en 7q31.2 que contiene el gen CFTR. Dicho gen contiene 27 exones. En sujetos con fibrosis quística se han identificado cerca de 2 000
mutaciones en el gen mencionado. Se ha amplificado más la región de 20 kb, que incluye los exones 49 para ilustrar los SNP en tal región.
POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEÓTIDO (SNP)
Cada persona tiene cerca de 5 millones de variantes de secuencia que la diferencian de otros individuos. Algunas de estas variantes no tienen efecto
en la salud, mientras que otras pueden aumentar o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad específica. De forma sorprendente, sin embargo,
la secuencia primaria de DNA de los seres humanos tiene una similitud cercana a 99.9% comparada con la de cualquier otro ser humano. Un SNP es
una variación de un solo par de bases en el DNA. Se ha calculado que ocurren alrededor de 10 millones de SNP en el genoma humano, lo que ha
generado un catálogo de variantes genéticas comunes que ocurren en seres humanos provenientes de diferentes orígenes étnicos (fig. 4563). Los
SNP son el tipo más común de variaciones de secuencia y explican casi 90% de todas las variaciones de secuencia. Ocurren en promedio cada 100 a 300
bases y son la principal fuente de heterogeneidad genética. Los SNP que están en estrecha proximidad se heredan en conjunto (p. ej., se encuentran
en ligamiento) y se conocen como haplotipos (fig. 4564). El HapMap describe la naturaleza y ubicación de estos haplotipos de SNP y la forma en que
se distribuyen entre los individuos y entre las poblaciones. La información del mapa de haplotipos, conocida como HapMap, está facilitando
considerablemente a los GWAS diseñados para dilucidar las interacciones complejas entre múltiples genes y los factores del estilo de vida en los
trastornos multifactoriales (véase adelante). Además, los análisis de haplotipos son útiles para valorar las variaciones en las respuestas a los fármacos
(farmacogenómica) y factores ambientales, así como la predicción de la predisposición a las enfermedades.
FIGURA 4564
Los haplotipos se originan por los eventos de recombinación repetidos que ocurren en múltiples generaciones. Con el paso del tiempo ello
culmina en haplotipos distintos. Estos bloques de haplotipos pueden ser caracterizados por la genotipificación de polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP), una estrategia que facilita los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, genomewide association studies).
FIGURA 4564
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Los haplotipos se originan por los eventos de recombinación repetidos que ocurren en múltiples generaciones. Con el paso del tiempo ello
culmina en haplotipos distintos. Estos bloques de haplotipos pueden ser caracterizados por la genotipificación de polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP), una estrategia que facilita los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, genomewide association studies).
VARIACIONES EN EL NÚMERO DE COPIAS
Las variaciones en el número de copias (CNV, copy number variations) son regiones genómicas relativamente grandes (1 kB a varias Mb) que han sido
duplicadas o deletadas en ciertos cromosomas (fig. 4565). Se ha calculado que pueden encontrarse dispersos hasta 510% de CNV en todo el
genoma. Cuando se comparan los genomas de dos individuos, casi 0.4 a 0.8% de sus genomas difieren en términos de CNV dispersas por todo el
genoma. Se ha observado CNV de novo entre gemelos monocigotos, quienes tienen genoma por lo demás idéntico. Algunas CNV no tienen
consecuencias funcionales, mientras que otras se han relacionado con susceptibilidad o resistencia a enfermedades y las CNV pueden encontrarse
elevadas en células cancerosas.
FIGURA 4565
Variaciones en el número de copias (CNV) que abarca regiones relativamente grandes de genoma que han sufrido duplicación o deleción. Se
muestra el cromosoma 8 con CNV detectada por hibridación genómica. Un incremento en la fuerza de la señal indica duplicación, la disminución
refleja deleción de las regiones cromosómicas estudiadas.
FIGURA 4565
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Variaciones en el número de copias (CNV) que abarca regiones relativamente grandes de genoma que han sufrido duplicación o deleción. Se
muestra el cromosoma 8 con CNV detectada por hibridación genómica. Un incremento en la fuerza de la señal indica duplicación, la disminución
refleja deleción de las regiones cromosómicas estudiadas.
Replicación del DNA y mitosis
La información genética en el DNA se transmite a las células hija bajo dos circunstancias diferentes: 1) las células somáticas se dividen por mitosis, lo
que permite que se replique el genoma diploide (2n) por sí mismo completamente en conjunción con la división celular; 2) células germinativas
(espermatozoide y ovocito) que sufren meiosis, un proceso que permite la reducción de un grupo de cromosomas diploides (2n) a un estado haploide
(1n).
Antes de las mitosis, las células salen del estado de reposo o estado G0 y entran al ciclo celular. Después de superar el punto de control crítico en G1 las
células sintetizan DNA (fase S) durante la cual el DNA de cada cromosoma se replica, dando origen a dos pares de cromátidas hermanas (2n → 4n). El
proceso de síntesis de DNA requiere una fidelidad estricta a fin de evitar la transmisión de errores a generaciones subsiguientes de células. Las
anomalías genéticas por falta de correspondencia o reparación de RNA incluyen xerodermia pigmentosa, síndrome de Bloom, ataxiatelangiectasia y
cáncer de colon hereditario sin pólipos (HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer), entre otros trastornos. Muchos de estos trastornos
predisponen a la aparición de neoplasias por la rápida adquisición de mutaciones adicionales (cap. 67). Después de completar la síntesis de DNA, las
células entran a la fase G2 y progresan a través de un segundo punto de control antes de iniciar la mitosis. En esta etapa los cromosomas se condensan
y se alinean a lo largo del plano ecuatorial en la metafase. Las dos cromátidas hermanas idénticas se mantienen reunidas a nivel del centrómero, se
dividen y migran a polos opuestos de la célula. Después de la formación de la membrana nuclear alrededor de los grupos separados de cromátidas, la
célula se divide y se forman dos células hijas, con lo que se restablece el estado diploide (2n).
Selección y segregación de los genes durante la meiosis
La meiosis ocurre sólo en células germinativas de las gónadas. Comparte ciertas características con la mitosis pero involucra dos pasos diferentes de
división celular que reducen el número de cromosomas a un estado haploide. Además, hay recombinación activa que genera diversidad genética.
Durante la primera división celular se forman dos cromátidas hermanas (2n → 4n) por cada par de cromosomas y existe intercambio de DNA entre
cromosomas homólogos paternos y maternos. Este proceso involucra la formación de quiasmas, estructuras que corresponden a segmentos de DNA
que se cruzan entre los homólogos maternos y paternos (fig. 4566). Por lo general ocurre al menos un entrecruzamiento en cada brazo
cromosómico; ocurre recombinación más a menudo en la meiosis femenina que en la meiosis masculina. Más tarde, los cromosomas se segregan de
manera aleatoria. Como hay 23 cromosomas, existen 223 (>8 millones) posibles combinaciones de cromosomas. En conjunto con el intercambio
genético que ocurre durante la recombinación, la segregación cromosómica genera una notable diversidad y cada gameto es singular desde el punto
de vista genético. El proceso de recombinación y de segregación independiente de los cromosomas proporciona las bases para la realización del
análisis de ligamiento, en la cual se intenta correlacionar la herencia de ciertas regiones cromosómicas (o genes ligados) con la presencia de un rasgo
genético o de una enfermedad (véase más adelante).
FIGURA 4566
Durante la primera división celular se forman dos cromátidas hermanas (2n → 4n) por cada par de cromosomas y existe intercambio de DNA entre
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cromosomas homólogos paternos y maternos. Este proceso involucra la formación de quiasmas, estructuras que corresponden a segmentos de DNA
que se cruzan entre los homólogos maternos y paternos (fig. 4566). Por lo general ocurre al menos un entrecruzamiento en cada brazo
cromosómico; ocurre recombinación más a menudo en la meiosis femenina que en la meiosis masculina. Más tarde, los cromosomas se segregan de
manera aleatoria. Como hay 23 cromosomas, existen 223 (>8 millones) posibles combinaciones de cromosomas. En conjunto con el intercambio
genético que ocurre durante la recombinación, la segregación cromosómica genera una notable diversidad y cada gameto es singular desde el punto
de vista genético. El proceso de recombinación y de segregación independiente de los cromosomas proporciona las bases para la realización del
análisis de ligamiento, en la cual se intenta correlacionar la herencia de ciertas regiones cromosómicas (o genes ligados) con la presencia de un rasgo
genético o de una enfermedad (véase más adelante).
FIGURA 4566
Entrecruzamiento y recombinación genética. Durante la formación de quiasmas, una de las dos cromátidas hermanas de uno de los pares de
cromosomas se parea con una de las cromátidas del cromosoma homólogo. La recombinación genética se produce mediante entrecruzamiento y da
por resultado segmentos cromosómicos recombinantes y no recombinantes en los gametos. La recombinación, junto con la segregación aleatoria de
los cromosomas maternos y paternos, contribuye a la diversidad genética y constituye la base del concepto de ligamiento.
Después de la primera división meiótica, que da origen a dos células hijas (2n), las dos cromátidas de cada cromosoma se separan durante una
segunda división meiótica para dar origen a cuatro gametos con estado haploide (1n). Cuando el óvulo es fertilizado por un espermatozoide, se
combinan dos grupos haploides, restableciendo el estado diploide (2n) en el cigoto.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA
Regulación por factores de transcripción
La expresión de genes es regulada por proteínas que se unen al DNA y que activan o reprimen la transcripción. El número de secuencias de DNA y de
factores de transcripción que regulan la transcripción es mucho mayor de lo que originalmente se creía. La mayor parte de los genes contiene al
menos 15 a 20 elementos reguladores discretos en un intervalo de 300 pares de bases dentro del sitio de inicio de la transcripción. Esta región
promotora densamente empacada a menudo contiene sitios de unión para factores de transcripción ubicuos. Sin embargo, los factores que
participan en la expresión celular específica pueden unirse a estas secuencias. Los elementos reguladores fundamentales también se localizan a una
mayor distancia del promotor proximal. Los genes de la globina y de las inmunoglobulinas contienen una región de control de locus que se encuentra
a varias kilobases de distancia de las secuencias estructurales del gen. Grupos específicos de factores de transcripción que se unen a estas secuencias
promotoras y potenciadoras proporcionan un código de combinación para la regulación de la transcripción. De esta forma, factores relativamente
ubicuos interactúan con factores más restringidos para permitir que cada gen se exprese y se regule en una forma singular que depende del estado
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La expresión de genes es regulada por proteínas que se unen al DNA y que activan o reprimen la transcripción. El número de secuencias de DNA y de
factores de transcripción que regulan la transcripción es mucho mayor de lo que originalmente se creía. La mayor parte de los genes contiene al
menos 15 a 20 elementos reguladores discretos en un intervalo de 300 pares de bases dentro del sitio de inicio de la transcripción. Esta región
promotora densamente empacada a menudo contiene sitios de unión para factores de transcripción ubicuos. Sin embargo, los factores que
participan en la expresión celular específica pueden unirse a estas secuencias. Los elementos reguladores fundamentales también se localizan a una
mayor distancia del promotor proximal. Los genes de la globina y de las inmunoglobulinas contienen una región de control de locus que se encuentra
a varias kilobases de distancia de las secuencias estructurales del gen. Grupos específicos de factores de transcripción que se unen a estas secuencias
promotoras y potenciadoras proporcionan un código de combinación para la regulación de la transcripción. De esta forma, factores relativamente
ubicuos interactúan con factores más restringidos para permitir que cada gen se exprese y se regule en una forma singular que depende del estado
del desarrollo, tipo celular y numerosos estímulos extracelulares. Los factores reguladores también se unen con el gen mismo, en particular en las
regiones intrónicas. Los factores de transcripción que se unen al DNA en realidad representan sólo el primer nivel de control regulador. Otras
proteínas (coactivadores y correpresores) interactúan con los factores de transcripción de unión al DNA para generar grandes complejos reguladores.
Estos complejos están sujetos al control por numerosas vías de señalización celular y enzimas, que favorecen la fosforilación, acetilación, sumoilación
y ubiquitinación. Por último, los factores de transcripción reclutados interactúan y estabilizan a componentes del complejo de transcripción basal que
se ensambla en el sitio de la caja TATA y la región iniciadora. Este complejo de factores de transcripción basal consiste en más de 30 proteínas
diferentes. Ocurre transcripción génica cuando la polimerasa de RNA inicia la síntesis de RNA a partir de una plantilla de DNA. Se han identificado un
gran número de trastornos genéticos que involucran factores de transcripción (cuadro 4562).
CUADRO 4562
Ejemplos seleccionados de enfermedades causadas por mutaciones y reordenamientos en clases de factores de transcripción
CLASE DE FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN EJEMPLO ENFERMEDAD ASOCIADA
Receptores nucleares Receptor de andrógenos Insensibilidad completa o parcial a los andrógenos (mutaciones recesivas

“de sentido equivocado”)
Atrofia muscular espinobulbar (expansión de repetidos CAG)
Proteínas con dedos de zinc WT1 Síndrome de WAGR: tumor de Wilms, aniridia, malformaciones de vías

genitourinarias, retraso mental
Hélicebuclehélice básicos MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A
Caja homeótica (Homeobox) IPF1 Diabetes mellitus tipo 4 del adulto (mutación heterocigota o

haploinsuficiencia)
Agenesia pancreática (mutación homocigota)
Cremallera (zíper) de leucina Cremallera (zíper) de Retinosis pigmentaria autosómica dominante

leucina retiniana (NRL)
Proteínas del grupo de gran movilidad (High SRY Reversión sexual

mobility group–HMG proteins)
Lengüeta de flecha (Forkhead) HNF4α, HNF1α, HNF1β Diabetes mellitus tipos 1, 3 y 5 del adulto
Secuencias pares PAX3 Síndrome de Waardenburg de tipos 1 y 3
Secuencia T TBX5 Síndrome de HoltOram (anomalías del pulgar, defectos de los tabiques

interauricular o interventricular, focomelia)
Proteínas de control del ciclo celular P53 Síndrome de LiFraumeni, otros cánceres
Coactivadores Proteína fijadora de CREB Síndrome de RubinsteinTaybi

(CBP)
Factores generales de transcripción Proteína fijadora de TATA Ataxia espinocerebelosa 17 (expansión CAG)

(TBP)
Factor de elongación de transcripción VHL Síndrome de Von HippelLindau (carcinoma de células renales,
feocromocitoma, tumores pancreáticos, hemangioblastomas)
diferentes. Ocurre transcripción génica cuando la polimerasa de RNA inicia la síntesis de RNA a partir de una plantilla de DNA. Se han identificado un
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gran número de trastornos genéticos que involucran factores de transcripción (cuadro 4562).
CUADRO 4562
Ejemplos seleccionados de enfermedades causadas por mutaciones y reordenamientos en clases de factores de transcripción
CLASE DE FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN EJEMPLO ENFERMEDAD ASOCIADA
Receptores nucleares Receptor de andrógenos Insensibilidad completa o parcial a los andrógenos (mutaciones recesivas

“de sentido equivocado”)
Atrofia muscular espinobulbar (expansión de repetidos CAG)
Proteínas con dedos de zinc WT1 Síndrome de WAGR: tumor de Wilms, aniridia, malformaciones de vías

genitourinarias, retraso mental
Hélicebuclehélice básicos MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A
Caja homeótica (Homeobox) IPF1 Diabetes mellitus tipo 4 del adulto (mutación heterocigota o

haploinsuficiencia)
Agenesia pancreática (mutación homocigota)
Cremallera (zíper) de leucina Cremallera (zíper) de Retinosis pigmentaria autosómica dominante

leucina retiniana (NRL)
Proteínas del grupo de gran movilidad (High SRY Reversión sexual

mobility group–HMG proteins)
Lengüeta de flecha (Forkhead) HNF4α, HNF1α, HNF1β Diabetes mellitus tipos 1, 3 y 5 del adulto
Secuencias pares PAX3 Síndrome de Waardenburg de tipos 1 y 3
Secuencia T TBX5 Síndrome de HoltOram (anomalías del pulgar, defectos de los tabiques

interauricular o interventricular, focomelia)
Proteínas de control del ciclo celular P53 Síndrome de LiFraumeni, otros cánceres
Coactivadores Proteína fijadora de CREB Síndrome de RubinsteinTaybi

(CBP)
Factores generales de transcripción Proteína fijadora de TATA Ataxia espinocerebelosa 17 (expansión CAG)

(TBP)
Factor de elongación de transcripción VHL Síndrome de Von HippelLindau (carcinoma de células renales,

feocromocitoma, tumores pancreáticos, hemangioblastomas)
Herencia autosómica dominante, inactivación somática del segundo alelo
(modelo del doble golpe de Knudson)
“Desmedro” (runt) CBFA2 Trombocitopenia familiar con propensión a leucemia mielógena aguda
Proteínas quiméricas causadas por PMLRAR Leucemia promielocítica aguda

translocaciones Translocación t(15;17)(q22;q11.2q12)
CREB, proteína de unión a elementos de respuesta a cAMP; HNF, factor nuclear de hepatocitos; PML, leucemia promielocítica; RAR, receptor de ácido retinoico; SRY,
región del Y que determina el sexo; VHL, Von HippelLindau.
El campo de la genómica funcional se basa en el concepto de que la comprensión de las alteraciones en la expresión génica bajo diversas condiciones
fisiológicas y patológicas proporciona información sobre la participación funcional de los genes. El proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)
busca reunir y anotar todas las secuencias funcionales en el genoma humano. Al revelar perfiles específicos de expresión génica, este conocimiento
puede tener relevancia diagnóstica y terapéutica. El estudio a gran escala de perfiles de expresión, que toma ventaja de tecnología de micromatrices y
de matrices de cuentas, también se conoce como transcriptómica, porque el complemento de mRNA que se transcribe por el genoma celular se
translocaciones Translocación t(15;17)(q22;q11.2q12)
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CREB, proteína de unión a elementos de respuesta a cAMP; HNF, factor nuclear de hepatocitos; PML, leucemia promielocítica; RAR, receptor de ácido retinoico; SRY,
región del Y que determina el sexo; VHL, Von HippelLindau.
El campo de la genómica funcional se basa en el concepto de que la comprensión de las alteraciones en la expresión génica bajo diversas condiciones
fisiológicas y patológicas proporciona información sobre la participación funcional de los genes. El proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)
busca reunir y anotar todas las secuencias funcionales en el genoma humano. Al revelar perfiles específicos de expresión génica, este conocimiento
puede tener relevancia diagnóstica y terapéutica. El estudio a gran escala de perfiles de expresión, que toma ventaja de tecnología de micromatrices y
de matrices de cuentas, también se conoce como transcriptómica, porque el complemento de mRNA que se transcribe por el genoma celular se
conoce como transcriptoma.
La mayor parte de los estudios de expresión génica se ha dirigido en los elementos reguladores del DNA de los genes que controlan la transcripción.
Sin embargo, debe hacerse énfasis en que la expresión génica requiere una serie de pasos, lo que incluye el procesamiento de mRNA, traducción de
proteínas y modificación postraduccional, todos los cuales son sometidos a regulación activa (fig. 4562).
Regulación epigenética de la expresión génica
La epigenética describe los mecanismos y los cambios fenotípicos que no son consecuencia de variaciones en la secuencia primaria de nucleótidos de
DNA, pero que son causadas por modificaciones secundarias del DNA o de las histonas (cap. 471). Estas modificaciones incluyen cambios hereditarios
como inactivación del cromosoma X y sellado genómico, pero también pueden ser consecuencia de modificaciones dinámicas proteínicas
postraduccionales en respuesta a influencias ambientales como la dieta, edad o fármacos. Las modificaciones epigenéticas ocasionan alteración de la
expresión de genes individuales o de loci cromosómicos que abarcan múltiples genes. El término epigenoma describe un grupo de modificaciones
covalentes del DNA y las histonas que tienen impacto en la estructura de la cromatina, así como en los transcritos no codificantes que modulan la
actividad transcripcional del DNA. Aunque la secuencia primaria del DNA suele ser idéntica en todas las células de un organismo, cambios específicos
en los tejidos en el epigenoma contribuyen a determinar la firma transcripcional de una célula (transcriptoma) y por tanto al perfil de expresión de
proteínas (proteoma).
Desde el punto de vista mecánico, las modificaciones del DNA y de las histonas pueden ocasionar activación o silenciamiento de la expresión génica
(fig. 4567). La metilación de DNA involucra la adición de un grupo metilo a residuos de citosina. Esto suele restringirse a las citosinas del
dinucleótido de CpG, que son abundantes en todo el genoma. La metilación de estos dinucleótidos parece representar un mecanismo de defensa que
disminuye la expresión de secuencias que se han incorporado en el genoma, por ejemplo secuencias retrovirales. Los dinucleótidos de CpG también
existen en lo que se conoce como islas de CpG, rectificaciones de DNA que se caracterizan por un alto contenido de CG, que se encuentra en la mayor
parte de los promotores de los genes humanos. Las islas CpG en la región promotora típicamente se encuentran desmetiladas y la falta de metilación
facilita la transcripción.
FIGURA 4567
Modificaciones epigenéticas del DNA e histonas. La metilación de residuos de citosina se asocia con el silenciamiento génico. La metilación de
ciertas regiones genómicas es heredada (impronta) y participa en el silenciamiento de uno de los dos cromosomas X en mujeres (inactivación del X).
Las alteraciones de la metilación también pueden ser adquiridas (p. ej., en células cancerosas). Las modificaciones covalentes postraduccionales de
las histonas, desempeñan una función importante en modificar la accesibilidad del DNA y la estructura de la cromatina y por tanto en regular la
transcripción. Las histonas pueden ser modificadas de manera reversible en sus extremos aminoterminales, que protruyen de la partícula central del
nucleosoma, mediante acetilación de lisinas, fosforilación de serinas, metilación de residuos de lisina y arginina, y sumoilación. Por ejemplo, la
acetilación de histonas por acetilasas de histonas (HAT), produce desenrollamiento de la cromatina y acceso a los factores transcripcionales. En
cambio, la desacetilación por histonas desacetilasas (HDAC) da como resultado la compactación de la estructura de la cromatina y en consecuencia el
silenciamiento de la transcripción.
nucleosoma, mediante acetilación de lisinas, fosforilación de serinas, metilación de residuos de lisina y arginina, y sumoilación. Por ejemplo, la
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acetilación de histonas por acetilasas de histonas (HAT), produce desenrollamiento de la cromatina y acceso a los factores transcripcionales. En
cambio, la desacetilación por histonas desacetilasas (HDAC) da como resultado la compactación de la estructura de la cromatina y en consecuencia el
silenciamiento de la transcripción.
La metilación de las histonas involucra la adición de un grupo metilo a residuos de lisina en las proteínas histonas (fig. 4567). Dependiendo del
residuo específico de lisina que sufre metilación, eso altera la configuración de la cromatina haciendo que se empaque con mayor laxitud o de forma
más estrecha. La acetilación de las histonas es otro mecanismo bien identificado que ocasiona abertura de la configuración de la cromatina, lo que
favorece la transcripción activa. La acetilación es en términos generales más dinámica que la metilación y muchos complejos de activación
transcripcional tienen actividad de acetilasa de histona, mientras que los complejos represores a menudo contienen desacetilasas que eliminan
grupos acetilo de las histonas. Otras modificaciones de las histonas, cuyos efectos están caracterizados de manera incompleta, incluyen la
fosforilación y la sumoilación. Por último, el RNA no codificante que se une al DNA puede tener un impacto significativo en la actividad transcripcional.
Desde el punto de vista fisiológico, los mecanismos epigenéticos desempeñan una función importante en varios casos. Por ejemplo, la inactivación del
cromosoma X se refiere al silenciamiento relativo de una de las dos copias del cromosoma X presentes en las mujeres. El proceso de inactivación es
una forma de compensación de dosis de manera tal que las mujeres (XX) por lo general no expresan dos veces los productos génicos del cromosoma
X, como ocurre en los varones (XY). En una célula dada, la elección de cuál cromosoma es inactivado ocurre de manera aleatoria en los seres humanos.
Pero una vez que se ha inactivado el cromosoma X materno o paterno, permanecerá inactivo y esta información se transmite con cada división celular.
El transcrito del gen específico del cromosoma X inactivo (Xist, Xinactive specific transcript) codifica un segmento grande de RNA no codificante que
media el silenciamiento del cromosoma X a partir del cual se realiza la transcripción al cubrirlo con Xist RNA. El cromosoma X inactivo se encuentra
muy metilado y tiene bajos niveles de acetilación de histonas. Aunque la mayoría de los genes del cromosoma X se silencia por la inactivación de X,
cerca del 15% escapa a la inactivación y se expresa.
La inactivación génica epigenética también ocurre en regiones cromosómicas selectas de autosomas, un fenómeno conocido como sellado genómico
(impronta). A través de este mecanismo, un pequeño subgrupo de genes se expresa sólo en forma monoalélica. El sellado genómico es hereditario y
ocasiona la expresión preferencial de uno de los alelos de los padres, que se desvía de la expresión bialélica habitual que se observa en la mayor parte
de los genes. Cabe hacer notar que el sellado genómico puede limitarse a un subgrupo de tejidos. El sellado genómico es mediado por la metilación de
DNA de uno de los alelos. Las marcas epigenéticas de los genes sellados se mantienen a lo largo de la vida, pero durante la formación del cigoto se
activan o desactivan en una forma sexo específica (restablecimiento del sellado genómico) (fig. 4568), lo que permite un patrón de expresión
diferencial en los óvulos fertilizados y en las divisiones mitóticas subsiguientes. La expresión apropiada de genes sellados es importante para el
desarrollo y función celular normales. Los defectos del sellado genómico y la disomía uniparental, que consiste en la herencia de dos cromosomas o
regiones cromosómicas de un mismo progenitor, son la causa de varios trastornos del desarrollo como los síndromes de BeckwithWiedemann, de
SilverRussell, Angelman y PraderWilli (véase más adelante). Las mutaciones monoalélicas con pérdida de la función en el gen GNAS1 ocasionan un
fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO, Albright′s hereditary osteodystrophy). La transmisión paterna de mutaciones en GNAS1
ocasiona un fenotipo de AHO aislado (pseudopseudohipoparatiroidismo) mientras que la transmisión materna ocasiona AHO en combinación con
resistencia a la hormona paratiroidea, tirotropina y gonadotropinas (pseudohipoparatiroidismo tipo IA). Estas diferencias fenotípicas se explican por
la impronta específica en los tejidos del gen GNAS1, que se expresa principalmente en el alelo materno en la tiroides, gonadotropos y túbulo renal
proximal. En la mayor parte de los tejidos restantes, el gen GNAS1 se expresa de manera bialélica. En pacientes con resistencia renal aislada a la
hormona paratiroidea (pseudohipoparatiroidismo tipo IB), la impronta defectuosa del gen GNAS1 ocasiona disminución de la expresión de GSα en el
túbulo renal proximal. El síndrome de Rett es un trastorno dominante ligado al cromosoma X, que ocasiona regresión del desarrollo y movimientos de
manos estereotípicos en niñas afectadas. Es causado por la mutación en el gen MECP2, que codifica una proteína que se une al grupo metilo. La
metilación aberrante consiguiente ocasiona expresión génica anormal en neuronas, que por lo demás presentan desarrollo normal. Page 14 / 45
FIGURA 4568
resistencia a la hormona paratiroidea, tirotropina y gonadotropinas (pseudohipoparatiroidismo tipo IA). Estas diferencias fenotípicas se explican por
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la impronta específica en los tejidos del gen GNAS1, que se expresa principalmente en el alelo materno en la tiroides, gonadotropos y túbulo renal
proximal. En la mayor parte de los tejidos restantes, el gen GNAS1 se expresa de manera bialélica. En pacientes con resistencia renal aislada a la
hormona paratiroidea (pseudohipoparatiroidismo tipo IB), la impronta defectuosa del gen GNAS1 ocasiona disminución de la expresión de GSα en el
túbulo renal proximal. El síndrome de Rett es un trastorno dominante ligado al cromosoma X, que ocasiona regresión del desarrollo y movimientos de
manos estereotípicos en niñas afectadas. Es causado por la mutación en el gen MECP2, que codifica una proteína que se une al grupo metilo. La
metilación aberrante consiguiente ocasiona expresión génica anormal en neuronas, que por lo demás presentan desarrollo normal.
FIGURA 4568
Unas cuantas regiones genómicas presentan sellado genómico en una forma específica para el progenitor. Las regiones cromosómicas
desmetiladas se expresan de manera activa, mientras que las regiones metiladas son silenciadas. En la línea germinativa, la impronta se restablece en
una forma específica para cada progenitor: ambos cromosomas están no metilados en la línea germinativa materna (mat) y metilados en la línea
germinativa paterna (pat). En el cigoto, los patrones de sellado genómico resultante son idénticos con el patrón de las células somáticas de los
progenitores.
Sorprendentemente, las diferencias epigenéticas también ocurren en gemelos monocigotos. Aunque los gemelos son indistinguibles desde el punto
de vista epigenético durante los primeros años de vida, los gemelos monocigotos de mayor edad muestran diferencias en el contenido global y la
distribución genómica de metilación del DNA y acetilación de las histonas, lo que sería de esperarse que altere la expresión génica en varios tejidos.
En el cáncer, el epigenoma se caracteriza por pérdidas y ganancias simultáneas de metilación de DNA en diferentes regiones genómicas, así como en
modificaciones represivas de las histonas. La hipermetilación y la hipometilación se asocian con mutaciones en los genes que controlan la metilación
de DNA. La hipometilación parece eliminar el mecanismo de control normal que previene la expresión de las regiones reprimidas de DNA. También se
asocia con inestabilidad genómica. Por el contrario, la hipermetilación ocasiona el silenciamiento de las islas CpG en las regiones promotoras de los
genes, lo que incluye a los genes supresores de tumores. Las alteraciones epigenéticas se consideran más fácilmente reversibles en comparación con
los cambios genéticos; se están analizando en estudios clínicos las modificaciones del epigenoma con agentes desmetilantes y desacetilasas de
histonas para usarse en el tratamiento de varios tumores malignos.
TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
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En el cáncer, el epigenoma se caracteriza por pérdidas y ganancias simultáneas de metilación de DNA en diferentes regiones genómicas, así como en
modificaciones represivas de las histonas. La hipermetilación y la hipometilación se asocian con mutaciones en los genes que controlan la metilación
de DNA. La hipometilación parece eliminar el mecanismo de control normal que previene la expresión de las regiones reprimidas de DNA. También se
asocia con inestabilidad genómica. Por el contrario, la hipermetilación ocasiona el silenciamiento de las islas CpG en las regiones promotoras de los
genes, lo que incluye a los genes supresores de tumores. Las alteraciones epigenéticas se consideran más fácilmente reversibles en comparación con
los cambios genéticos; se están analizando en estudios clínicos las modificaciones del epigenoma con agentes desmetilantes y desacetilasas de
histonas para usarse en el tratamiento de varios tumores malignos.
TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Orígenes y tipos de mutaciones
El término mutación se usa para designar el proceso de generación de variaciones genéticas, así como el resultado de estas alteraciones. Una
mutación se define como cualquier cambio de la secuencia nucleotídica primaria del DNA con independencia de sus consecuencias funcionales,
aunque a menudo tiene una connotación negativa. Ahora se usa cada vez más el término neutral variación para describir los cambios en la secuencia y
varias organizaciones profesionales y guías lo recomiendan en lugar de mutación. Algunas mutaciones pueden ser letales, mientras que otras son
menos deletéreas e incluso algunas confieren una ventaja evolutiva. Las mutaciones pueden ocurrir en la línea germinal (espermatozoides u ovocitos)
y pueden transmitirse a la progenie. Por otra parte, también pueden tener lugar durante la embriogénesis o afectar a los tejidos somáticos. Las
mutaciones acontecidas durante el desarrollo determinan un mosaicismo, estado donde los tejidos se componen de células con constituciones
genéticas distintas. Si la línea germinal es un mosaico, la mutación no siempre se transmite a todos los hijos, con lo que se crea una confusión a la
hora de estudiar el modelo de herencia. Las mutaciones somáticas que no afectan a la supervivencia celular se detectan a veces por sus efectos
fenotípicos variables en los tejidos (p. ej., lesiones pigmentarias del síndrome de McCuneAlbright).Otras mutaciones somáticas se asocian con
tumores ya que favorecen el crecimiento celular. Los eventos epigenéticos pueden influir en la expresión génica o facilitar el daño a genes. Con
excepción de las repeticiones de tripletes de nucleótidos, que se expanden (véase más adelante en este capítulo), las mutaciones tienden a ser
estables.
Las mutaciones son estructuralmente diversas, pueden afectar a todo el genoma, como sucede en la triploidía (juego adicional de cromosomas), a los
cromosomas, cuyo número o estructura se alteran de manera llamativa, o simplemente a un gen. Las grandes deleciones pueden afectar a la totalidad
del gen o sólo a una parte, pero si se eliminan varios genes desembocan incluso en un síndrome de genes contiguos. El entrecruzamiento desigual de
dos genes homólogos puede ocasionar mutaciones del gen fusionado, como lo ilustra la ceguera para los colores. Las mutaciones de un solo
nucleótido se denominan mutaciones puntuales. Las sustituciones reciben el nombre de transiciones cuando se reemplaza una purina por otra (A ↔
G) o una pirimidina por otra (C ↔ T) y de transversiones si cambia una purina por una pirimidina o viceversa. Los cambios de una purina a una
pirimidina o viceversa se conocen como transversiones. Cuando la variación de la secuencia del DNA tiene lugar en una región codificadora y altera un
aminoácido, se denomina mutación de un aminoácido. Según las consecuencias funcionales de dicha mutación de aminoácido, las sustituciones de
aminoácidos en distintas regiones de la proteína dan lugar a distintos fenotipos.
Pueden ocurrir mutaciones en todos los dominios del gen (fig. 4569). Una mutación puntual que ocurre en la región de codificación ocasiona la
sustitución de un aminoácido si hay alteración del codón (fig. 45610). Las mutaciones puntuales que introducen un codón de paro prematuro
ocasionan una proteína truncada. Grandes deleciones pueden afectar una porción del gen o de la totalidad del gen, mientras que deleciones e
inserciones pequeñas alteran el marco de lectura si no representan un múltiplo de tres bases. Estas mutaciones de “desplazamiento del marco”
ocasionan una alteración completa del extremo carboxilo terminal. Las mutaciones en las secuencias intrónicas o en las uniones exónicas pueden
destruir o crear sitios donadores o aceptores de empalmes. También pueden encontrarse mutaciones en secuencias reguladoras de genes, lo que
ocasiona disminución o incremento de la transcripción génica.
FIGURA 4569
Mutaciones puntuales causantes de talasemia β como ejemplo de heterogeneidad alélica. El gen de la globina β se localiza en el conjunto
del gen de la globina. Las mutaciones puntuales pueden encontrarse en el promotor, el sitio CAP, la región 5′ sin traducir, el codón de inicio, cada uno
de los tres exones, los intrones o la señal de poliadenilación. Muchas mutaciones inducen mutaciones de aminoácido o interruptoras, mientras que
otras provocan un empalme defectuoso del RNA. En esta figura no se muestran las mutaciones por deleción del gen de la globina β ni otras deleciones
de mayor tamaño del locus de la globina que también inducen talasemia.
, mutaciones del promotor; *, sitio CAP;
, 5’UTR;
, codón de inicio;
, maduración defectuosa del RNA;
, mutaciones interruptoras y de aminoácido;
, señal poli A. Page 16 / 45
otras provocan un empalme defectuoso del RNA. En esta figura no se muestran las mutaciones por deleción del gen de la globina β ni otras deleciones
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de mayor tamaño del locus de la globina que también inducen talasemia.
, mutaciones del promotor; *, sitio CAP;
, 5’UTR;
, codón de inicio;
, maduración defectuosa del RNA;
, mutaciones interruptoras y de aminoácido;
, señal poli A.
FIGURA 45610.
A . Ejemplos de mutaciones (ahora llamadas a menudo variaciones). La cadena codificante se señala con la secuencia de aminoácidos codificada. B.
Cromatograma de análisis por secuencia después de amplificación de DNA genómico por medio de la reacción en cadena de la polimerasa.
Ciertas secuencias de DNA son en particular susceptibles a la mutagénesis. Los residuos sucesivos de pirimidinas (p. ej., TT o CC) están sujetos a la
formación de fotoaductos inducidos por la luz ultravioleta. Si estos dímeros de pirimidinas no se reparan por una vía de reparación de escisión de
nucleótidos, se introducirán mutaciones después de la síntesis de DNA. El dinucleótido CG o CpG es también un sitio caliente (hot spot) para un tipo
específico de mutación. En este caso, la metilación de la citosina se asocia con incremento de la tasa de desaminación a uracilo, el cual es sustituido
con timina. Esta transición de citosina a timina (o de guanina a adenina en la hebra contraria) representa al menos una tercera parte de la mutación
puntual asociada con polimorfismos y mutaciones. Además del hecho de que ciertos tipos de mutaciones (citosina a timina o guanina a adenina) sean
relativamente comunes, la naturaleza del código genético también ocasiona representación excesiva de ciertas sustituciones de aminoácidos.
Los polimorfismos son variaciones de secuencia que tienen una frecuencia de al menos 1%. Por lo general no ocasionan un fenotipo perceptible, pero
como a menudo se desconocen la frecuencia del alelo y las consecuencias funcionales, ahora se recomienda cada vez más el término variación para
describir estos cambios de secuencia. A menudo consisten de sustituciones de un solo par de bases lo que no altera la secuencia de codificación de
proteínas por la naturaleza degenerada del código genético (polimorfismos sinónimos), aunque es posible que algunos pudieran alterar la estabilidad
del mRNA, la traducción o la secuencia de aminoácidos (polimorfismos no sinónimos) (fig. 45610). La detección de variantes de secuencias impone
problemas prácticos porque a menudo es poco claro si se crea una mutación con consecuencias funcionales o bien, se crea un polimorfismo benigno.
En tal situación, la alteración de la secuencia se describe como una variante de significado incierto (VUS, variant of unknown significance).
TASA DE MUTACIONES
Las mutaciones representan una causa esencial de diversidad genética, pero también de enfermedades. Resulta difícil calcular la frecuencia de las
mutaciones en los seres humanos, ya que muchas de ellas son silentes y las pruebas disponibles no siempre bastan para detectar las consecuencias
fenotípicas. La tasa de mutaciones varía según los distintos genes pero posiblemente corresponde a alrededor de 1010/bp por división celular. Las
proteínas por la naturaleza degenerada del código genético (polimorfismos sinónimos), aunque es posible que algunos pudieran alterar la estabilidad
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del mRNA, la traducción o la secuencia de aminoácidos (polimorfismos no sinónimos) (fig. 45610). La detección de variantes de secuencias impone
problemas prácticos porque a menudo es poco claro si se crea una mutación con consecuencias funcionales o bien, se crea un polimorfismo benigno.
En tal situación, la alteración de la secuencia se describe como una variante de significado incierto (VUS, variant of unknown significance).
TASA DE MUTACIONES
Las mutaciones representan una causa esencial de diversidad genética, pero también de enfermedades. Resulta difícil calcular la frecuencia de las
mutaciones en los seres humanos, ya que muchas de ellas son silentes y las pruebas disponibles no siempre bastan para detectar las consecuencias
fenotípicas. La tasa de mutaciones varía según los distintos genes pero posiblemente corresponde a alrededor de 1010/bp por división celular. Las
tasas de mutaciones de la línea germinal (a diferencia de las mutaciones somáticas) son relevantes en la transmisión de las enfermedades genéticas.
La población de ovocitos se establece muy temprano en el desarrollo, por lo que bastan unas 20 divisiones celulares para completar la ovogénesis; en
cambio, la espermatogénesis precisa unas 30 divisiones en el periodo puberal y, a continuación, otras 20 divisiones celulares al año. Por eso, la
probabilidad de que aparezcan nuevas mutaciones puntuales de la línea germinal masculina es mucho mayor que de la femenina, donde se observa
un incremento de la frecuencia de aneuploidía. Así, la incidencia de mutaciones puntuales espontáneas de las espermatogonias se incrementa a
medida que aumenta la edad paterna (p. ej., acondrodisplasia, síndrome de Marfan, neurofibromatosis). Se calcula que uno de cada 10
espermatozoides porta una mutación deletérea espontánea. Resulta muy fácil conocer la tasa de mutaciones espontáneas de los trastornos
autosómicos dominantes y ligados al cromosoma X: corresponde a casi 10−5 a 10−6/locus por generación. Como casi todas las enfermedades
monogénicas son bastante raras, las mutaciones espontáneas representan un porcentaje notable de casos. Se trata de un aspecto importante con
miras al asesoramiento genético: cabe la posibilidad de transmitir una mutación espontánea a la persona afectada, pero ello no implica
necesariamente que los padres corran el riesgo de transmitir la enfermedad a sus demás hijos. Sin embargo, cuando la mutación espontánea tiene
lugar en las primeras fases del desarrollo de la línea germinal y determina un mosaicismo gonadal, se establece una excepción a la norma anterior.
ENTRECRUZAMIENTO DESIGUAL
De ordinario, el DNA de las células germinales se recombina con suma precisión para mantener los sitios de unión exactos de las secuencias de DNA
intercambiadas (fig. 4566). Sin embargo, el pareamiento incorrecto de secuencias homólogas determina un entrecruzamiento desigual con
duplicación de un gen de uno de los cromosomas y deleción en el otro cromosoma. Por ejemplo, un porcentaje relevante de deleciones del gen de la
hormona del crecimiento (GH, growth hormone) obedece a un entrecruzamiento desigual (cap. 372). El gen GH forma parte de un amplio grupo de
genes que comprende una variante del gen de dicha hormona, así como otros genes estructuralmente relacionados como el de la
somatomamotropina coriónica y diversos pseudogenes (parientes homólogos de un gen normal pero carentes de función). Dado que los grupos de
genes de este tipo contienen varias secuencias homólogas de DNA dispuestas en tándem son, en especial, propensos a recombinarse y, por
consiguiente, a sufrir duplicaciones o deleciones génicas. Por otra parte, la duplicación del gen PMP22 causada por un entrecruzamiento desigual
desemboca en un incremento de la dosis génica y en la enfermedad de CharcotMarieTooth de tipo IA. El entrecruzamiento desigual que provoca una
deleción de PMP22 origina una neuropatía diferenciada denominada susceptibilidad hereditaria a la parálisis por presión (cap. 438).
El hiperaldosteronismo con respuesta a los glucocorticoides (GRA, glucocorticoidremediable aldosteronism) está provocado por un gen de fusión o
reordenamiento de los genes que codifican la aldosterona sintasa (CYP11B2) y la esteroide 11βhidroxilasa (CYP11B1), que normalmente se ordenan
en tándem en el cromosoma 8q. Estos dos genes son idénticos en un 95% y predisponen a la aparición de duplicaciones y deleciones génicas por
entrecruzamiento desigual. El producto génico reordenado contiene las regiones reguladoras de la 11βhidroxilasa fusionadas con la secuencia
codificadora de la aldosterona sintasa. Por consiguiente, esta última enzima se expresa en la zona fasciculada de las glándulas suprarrenales
dependiente de la corticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone), lo que causa una síntesis excesiva de mineralocorticoides e hipertensión
(cap. 379).
La conversión génica hace referencia a un intercambio no recíproco de información genética homóloga. Se ha empleado para explicar como una
porción interna de un gen es reemplazada por un segmento homólogo copiado de otro alelo o locus; estas alteraciones genéticas pueden oscilar entre
algunos nucleótidos y varios miles. A causa de la conversión génica, cabe la posibilidad de que los segmentos cortos de DNA de dos cromosomas sean
idénticos, aun cuando estas secuencias difieran en los padres. Una consecuencia práctica de este fenómeno consiste en que a veces aparecen
sustituciones de nucleótidos durante la conversión génica entre los genes relacionados que a menudo alteran la función del gen. En los estados
patológicos, la conversión génica consiste a menudo en un intercambio intergénico de DNA entre un gen y un pseudogén relacionado. Por ejemplo, el
gen de la 21hidroxilasa (CYP21A2) se encuentra junto a un pseudogén no funcional (CYP21A1P). Muchas de las sustituciones nucleotídicas que se
encuentran en el gen CYP21A2 de los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita corresponden a secuencias contenidas en el pseudogén
CYP21A1P, lo que indica que la conversión génica constituye una causa de mutagénesis. Asimismo, se ha sugerido que la conversión génica mitótica
supone un mecanismo para explicar el mosaicismo revertiente, por el que una mutación heredada se “corrige” en determinadas células. Por ejemplo,
los pacientes con epidermólisis vesicular atrófica benigna de carácter generalizado y transmitida de manera autosómica recesiva presentan
mutaciones inversas adquiridas de uno de los dos alelos mutados COL17A1, lo que determina la aparición de placas cutáneas sin trascendencia
clínica.
INSERCIONES Y DELECIONES
gen de la 21hidroxilasa (CYP21A2) se encuentra junto a un pseudogén no funcional (CYP21A1P). Muchas de las sustituciones nucleotídicas que se
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encuentran en el gen CYP21A2 de los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita corresponden a secuencias contenidas en el pseudogén
CYP21A1P, lo que indica que la conversión génica constituye una causa de mutagénesis. Asimismo, se ha sugerido que la conversión génica mitótica
supone un mecanismo para explicar el mosaicismo revertiente, por el que una mutación heredada se “corrige” en determinadas células. Por ejemplo,
los pacientes con epidermólisis vesicular atrófica benigna de carácter generalizado y transmitida de manera autosómica recesiva presentan
mutaciones inversas adquiridas de uno de los dos alelos mutados COL17A1, lo que determina la aparición de placas cutáneas sin trascendencia
clínica.
INSERCIONES Y DELECIONES
Aunque muchos casos de inserciones y deleciones obedecen a un entrecruzamiento desigual, también se han detectado duplicaciones, inversiones o
deleciones de secuencias de DNA. El hecho de que determinadas deleciones o inserciones se repitan de manera independiente indica que algunas
regiones específicas de la secuencia del DNA predisponen a estos errores. Por ejemplo, parece que ciertas regiones del gen DMD, que codifica a la
distrofina, son sitios calientes (hot spot) para deleciones y produce distrofia muscular (cap. 441). Algunas regiones dentro del genoma humano son
sitios calientes para reordenamientos y generan variación en el número de copias (CNV, copy number variations).
ERRORES DE REPARACIÓN DEL DNA
Las mutaciones por defectos en la reparación del DNA se acumulan a medida que se dividen las células somáticas, por lo que entrañan un interés
especial en el contexto de los trastornos neoplásicos. Diversos trastornos genéticos que afectan a las enzimas reparadoras del DNA subrayan su
importancia. Los enfermos con xerodermia pigmentosa presentan defectos en el reconocimiento del daño del DNA o en la vía de corte y reparación de
nucleótidos (cap. 72). La piel expuesta está seca y pigmentada y es en extremo sensible a los efectos mutagénicos de la radiación ultravioleta. Se
conocen más de 10 genes distintos que provocan formas diferentes de xerodermia pigmentosa. Este dato coincide con la clasificación previa de esta
enfermedad en varios grupos de complementación en el cual la función normal se recupera con la fusión de células derivadas de dos formas distintas
de xerodermia pigmentosa.
La ataxia telangiectásica induce grandes lesiones faciales de carácter telangiectásico, ataxia cerebelosa, defectos inmunitarios e hipersensibilidad a la
radiación ionizante (cap. 431). El descubrimiento del gen de la ataxiatelangiectasia mutada (ATM, ataxia telangiectasia mutated) ha revelado que es
homólogo a los genes que intervienen en la reparación del DNA y en el control de los lugares de comprobación del ciclo celular (checkpoints). Las
mutaciones del gen ATM originan defectos en la meiosis y aumentan la sensibilidad a las lesiones provocadas por la radiación ionizante. La anemia de
Fanconi también se asocia con un mayor riesgo de múltiples anomalías genéticas adquiridas. Se caracteriza por la presencia de distintas anomalías
congénitas y por una fuerte predisposición a sufrir anemia aplásica y leucemia mielógena aguda (cap. 100). Las células de estos pacientes son
susceptibles a las roturas cromosómicas causadas por un defecto de la recombinación genética. Se han identificado, al menos, 13 grupos de
complementación distintos y mapeado o clonado varios loci y genes relacionados con la anemia de Fanconi. El HNPCC (síndrome de Lynch) se
caracteriza por la transmisión autosómica dominante de cáncer de colon, que aparece antes de los 50 años; predisposición a lesiones en la zona
proximal del colon y cánceres asociados como el del cuello uterino y del ovario. El HNPCC es causado pricipalmente por mutaciones en uno de varios
genes de reparación de los errores del emparejamiento (MMR, mismatch repair), incluyendo el homólogo MutS (MSH2), el homólogo MutL 1 y 6 (MLH1,
MLH6), MSH6, PMS1 y PMS2 (cap. 77). Estas proteínas participan en la detección de errores de pareamiento de nucleótidos y en la identificación de
repeticiones de trinucleótidos con cadenas deslizantes. Las mutaciones de línea germinal en los genes en cuestión causan inestabilidad de
microsatélites y una tasa alta de mutaciones en el cáncer de colon. En la actualidad se están practicando pruebas genéticas de detección a las familias
consideradas de riesgo. La detección del HNPCC permite efectuar un cribado precoz con colonoscopia e implantar estrategias preventivas basadas en
la utilización de antiinflamatorios no esteroideos.
SECUENCIAS INESTABLES DE DNA
Las repeticiones de trinucleótidos a veces resultan inestables y se expanden superando un número crítico. Por lo que se refiere al mecanismo, se
piensa que la expansión obedece a una recombinación desigual y a un error de apareamiento por deslizamiento de una de las hebras. La premutación
supone un pequeño incremento del número de copias de trinucleótidos. En las generaciones posteriores la longitud de la repetición expandida se
incrementa aún más y da lugar a un fenotipo cada vez más grave, proceso denominado mutación dinámica (véase el comentario dedicado a la
anticipación). En un primer momento, se observó que la expansión de los trinucleótidos producía el síndrome del cromosoma X frágil, causa muy
común de discapacidad intelectual. Otros trastornos con un mecanismo similar comprenden la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular
espinobulbar ligada al cromosoma X y la distrofia miotónica. Las células malignas se caracterizan además por cierta inestabilidad genética, lo que
indica un fallo de los mecanismos que regulan la reparación del DNA y el ciclo celular.
Consecuencias funcionales de las mutaciones
Las mutaciones se pueden clasificar, atendiendo a su función, en dos amplios grupos: mutaciones con ganancia de función y mutaciones con pérdida
de función. Las primeras suelen ser de carácter dominante, es decir, inducen alteraciones fenotípicas cuando sólo está afectado un alelo. Las
mutaciones inactivadoras tienen normalmente carácter recesivo y el sujeto afectado es homocigoto o heterocigoto compuesto (porta dos alelos
mutantes distintos del mismo gen) para las mutaciones causantes de enfermedad. Otras veces, la mutación de un solo alelo desemboca en
haploinsuficiencia, estado donde un alelo normal no basta para determinar un fenotipo normal. La haploinsuficiencia es un mecanismo que se
espinobulbar ligada al cromosoma X y la distrofia miotónica. Las células malignas se caracterizan además por cierta inestabilidad genética, lo que
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indica un fallo de los mecanismos que regulan la reparación del DNA y el ciclo celular.
Consecuencias funcionales de las mutaciones
Las mutaciones se pueden clasificar, atendiendo a su función, en dos amplios grupos: mutaciones con ganancia de función y mutaciones con pérdida
de función. Las primeras suelen ser de carácter dominante, es decir, inducen alteraciones fenotípicas cuando sólo está afectado un alelo. Las
mutaciones inactivadoras tienen normalmente carácter recesivo y el sujeto afectado es homocigoto o heterocigoto compuesto (porta dos alelos
mutantes distintos del mismo gen) para las mutaciones causantes de enfermedad. Otras veces, la mutación de un solo alelo desemboca en
haploinsuficiencia, estado donde un alelo normal no basta para determinar un fenotipo normal. La haploinsuficiencia es un mecanismo que se
observa a menudo en enfermedades asociadas con mutaciones en los factores de transcripción (cuadro 4562). Es muy interesante que los cuadros
clínicos de dos sujetos que presenten una mutación idéntica en un factor de transcripción suelen variar notablemente. Un mecanismo que explicaría
esa variabilidad es la influencia de genes modificadores. La haploinsuficiencia también afecta a la expresión de enzimas “cineticolimitantes”. Por
ejemplo, dicha insuficiencia de enzimas que participan en la síntesis del grupo hemo origina porfirias (cap. 409).
El incremento de la dosis de un producto génico también puede provocar enfermedades, como lo demuestra la duplicación del gen DAX1 en la
reversión sexual sensible a dosis (cap. 383). La mutación de un solo alelo también resulta en pérdida de la función, debido a un efecto dominante
negativo. En este caso, el alelo mutado afecta a la función del producto génico normal por uno de estos mecanismos: 1) la proteína mutante puede
interferir con la función de un complejo proteínico multimérico, como sucede, por ejemplo, en las mutaciones de los genes de la colágena de tipo 1
(COL1A1, COL1A2) de la osteogénesis imperfecta (cap. 406); 2) la proteína mutante puede ocupar los sitios de unión de las proteínas o de los
elementos de respuesta al promotor, como lo ilustra la resistencia a la hormona tiroidea, trastorno donde el receptor β inactivado de la hormona
tiroidea se une a los genes blanco y actúa como antagonista de los receptores normales (cap. 375) , o 3) a veces la proteína mutante resulta citotóxica,
como ocurre en el déficit de antitripsina α1 (cap. 286) o en la diabetes insípida neurohipofisaria de carácter autosómico dominante (cap. 374),
enfermedad donde las proteínas con plegamientos anómalos quedan atrapadas en el retículo endoplásmico y, en última instancia, lesionan la célula.
Genotipo y fenotipo
ALELOS, GENOTIPOS Y HAPLOTIPOS
Todo rasgo observado se denomina fenotipo; la información genética que define el fenotipo recibe el nombre de genotipo. Las formas alternativas de
un gen o de un marcador genético se llaman alelos. Los alelos pueden ser variantes polimórficas de los ácidos nucleicos que, aparentemente, no
afectan a la expresión ni a la función génica. En otros casos, estas variantes ejercen efectos sutiles sobre la expresión génica y confieren ciertas
ventajas adaptativas asociadas a la diversidad genética. Por otra parte, las variantes alélicas pueden reflejar mutaciones de un gen que alteran
claramente su función. Ejemplos de variantes alélicas de dichos genes, que originan enfermedades, son la mutación común drepanocítica Glu6Val
(E6V) en el gen de globina β y la deleción ΔF508 de la fenilalanina (F) en el gen CFTR. Dado que cada persona posee dos copias de cada cromosoma
(una heredada de la madre y la otra del padre), sólo puede tener dos alelos en un locus determinado. No obstante, existen muchos alelos diferentes en
la población. El alelo normal o común en general se denomina alelo silvestre o natural. Cuando los alelos de un locus determinado son idénticos, la
persona es homocigota. Muchos trastornos autosómicos recesivos se caracterizan por la herencia de copias idénticas de un alelo mutante, en especial
cuando existe consanguinidad o en poblaciones aisladas. Si los alelos difieren en la copia materna o paterna del gen, la persona es heterocigota en
este locus (fig. 45610). Si un sujeto hereda dos alelos mutantes diferentes en un locus determinado, se dice que es heterocigoto compuesto. Se utiliza
el término hemicigoto para describir a los varones que portan una mutación de un gen del cromosoma X o a las mujeres que carecen de un
determinado locus en el cromosoma X.
Los genotipos hacen referencia a los alelos específicos de un locus concreto. Por ejemplo, existen tres alelos comunes (E2, E3, E4) del gen de la
apolipoproteína E (APOE). Por tanto, el genotipo de una persona puede ser APOE3/4, APOE4/4 o cualquier otra variante. Estos nombres indican cuáles
son los alelos presentes en los dos cromosomas en el gen APOE en el locus 19q13.2. En otros casos, se asignan al genotipo números (p. ej., 1/2) o letras
(p. ej., B/b) arbitrarios para distinguir los diferentes alelos.
Se llama haplotipo a un grupo de alelos que se encuentran unidos en forma estrecha en un locus genómico (fig. 4564). Los haplotipos sirven para
rastrear la transmisión de segmentos genómicos en una familia y para detectar cualquier indicio de recombinación genética si tiene lugar un
entrecruzamiento entre los alelos (fig. 4566). A título de ejemplo, para establecer los haplotipos asociados a determinadas enfermedades se utilizan
varios alelos del locus de los antígenos de histocompatibilidad (HLA, histocompatibility locus antigen) situado en el cromosoma 6p. Por ejemplo, la
deficiencia de 21hidroxilasa, la deficiencia del complemento y la hemocromatosis están asociadas con haplotipos HLA específicos. Se sabe en la
actualidad que estos genes se encuentran junto al locus del HLA, lo que explica por qué se descubrieron las asociaciones con el HLA aun antes de
clonar y localizar los genes que provocan la enfermedad. En otros casos, la asociación del HLA con determinadas enfermedades, como la espondilitis
anquilosante (HLAB27) o la diabetes mellitus de tipo 1 (HLADR4), refleja el papel de las variantes alélicas específicas del HLA en la susceptibilidad a
estas enfermedades autoinmunitarias. La caracterización de haplotipos SNP comunes en numerosas poblaciones de diferentes zonas del mundo, ha
permitido contar con un nuevo instrumento para emplear en estudios de asociación orientados a detectar genes que intervienen en la patogenia de
enfermedades complejas (cuadro 4561). La presencia o ausencia de algunos haplotipos puede adquirir importancia para la selección de tratamientos
médicos (farmacogenómica) o para estrategias preventivas.
entrecruzamiento entre los alelos (fig. 4566). A título de ejemplo, para establecer los haplotipos asociados a determinadas enfermedades se utilizan
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varios alelos del locus de los antígenos de histocompatibilidad (HLA, histocompatibility locus antigen) situado en el cromosoma 6p. Por ejemplo, la
deficiencia de 21hidroxilasa, la deficiencia del complemento y la hemocromatosis están asociadas con haplotipos HLA específicos. Se sabe en la
actualidad que estos genes se encuentran junto al locus del HLA, lo que explica por qué se descubrieron las asociaciones con el HLA aun antes de
clonar y localizar los genes que provocan la enfermedad. En otros casos, la asociación del HLA con determinadas enfermedades, como la espondilitis
anquilosante (HLAB27) o la diabetes mellitus de tipo 1 (HLADR4), refleja el papel de las variantes alélicas específicas del HLA en la susceptibilidad a
estas enfermedades autoinmunitarias. La caracterización de haplotipos SNP comunes en numerosas poblaciones de diferentes zonas del mundo, ha
permitido contar con un nuevo instrumento para emplear en estudios de asociación orientados a detectar genes que intervienen en la patogenia de
enfermedades complejas (cuadro 4561). La presencia o ausencia de algunos haplotipos puede adquirir importancia para la selección de tratamientos
médicos (farmacogenómica) o para estrategias preventivas.
La correlación de genotipofenotipo describe la asociación de mutaciones específicas y el fenotipo resultante. El fenotipo puede diferir dependiendo
de la ubicación o del tipo de mutación en algunos genes. Por ejemplo, en la enfermedad de Von HippelLindau (una enfermedad autosómica
dominante multisistémica que incluye carcinoma de células renales, hemangioblastoma y feocromocitoma) entre otros trastornos, el fenotipo varía en
gran medida y la identificación de mutaciones específicas puede ser de utilidad clínica a fin de predecir el espectro del fenotipo.
HETEROGENEIDAD ALÉLICA
Cabe la posibilidad de que mutaciones diferentes en el mismo locus genético originen un fenotipo idéntico o similar; se trata de la denominada
heterogeneidad alélica. Por ejemplo, existen muchas mutaciones diferentes del locus de la globina β que inducen talasemia β (cuadro 4563; fig. 456
9). En esencia, la heterogeneidad alélica indica que muchas mutaciones distintas pueden alterar la estructura y la función proteínicas. Por esta razón,
los mapas de las mutaciones génicas inactivadoras muestran a menudo una distribución casi aleatoria. Existen tres excepciones a esta regla: 1) el
efecto fundador, donde una mutación particular que no afecta la capacidad reproductiva puede ser rastreada hasta un solo individuo; 2) “sitios
calientes (hot spots)” de las mutaciones; la naturaleza de la secuencia del DNA predispone a una mutación recurrente, y 3) localización de las
mutaciones en ciertos dominios especialmente críticos para la función proteínica. La heterogeneidad alélica supone un problema práctico para los
análisis genéticos, ya que suele ser preciso examinar todo el locus para averiguar si existen mutaciones, debido a que éstas varían con el paciente. Por
ejemplo, en la actualidad se conocen cerca de 2 000 mutaciones reportadas del gen CFTR, aunque algunas de ellas son muy raras y algunas no causan
enfermedad (fig. 4563). En el comienzo, el análisis mutacional se orientó a un conjunto de mutaciones en particular frecuentes (que a menudo
tomaban en consideración los antepasados étnicos del paciente), pero un resultado negativo no descarta la presencia de una mutación en otros sitios
del gen. El médico debe estar consciente de que los análisis mutacionales por lo común se orientan a la región codificadora de un gen, sin tomar en
consideración las regiones reguladoras e intrónicas. Las mutaciones patógenas pueden estar fuera de las regiones codificadoras y, por tanto, se
deben interpretar con cautela los resultados negativos. El advenimiento de tecnologías de secuenciación más amplias facilita en gran medida el
análisis mutacional concomitante de varios genes después del enriquecimiento dirigido o incluso del análisis de mutaciones de la totalidad del exoma
o del genoma. Sin embargo, las técnicas de secuenciación amplias pueden ocasionar dificultades diagnósticas significativas porque la detección de la
alteración de una secuencia sola no siempre es suficiente para establecer su participación en la enfermedad (variantes de relevancia desconocida
[VUS, variants of unknown significance]).
CUADRO 4563
Ejemplos seleccionados de heterogeneidad de l o c u s y de heterogeneidad de fenotipo
Heterogeneidad de fenotipo
GEN, PROTEÍNA FENOTIPO HERENCIA OMIM
LMNA, Lamin A/C Distrofia muscular de EmeryDreifuss AD 181350
Lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan AD 151660
Progeria de HutchinsonGilford AD 176670
Síndrome de Werner atípico AD 150330
Miocardiopatía dilatada AD 115200
Fibrilación auricular de inicio temprano AD 607554
Distrofia muscular de EmeryDreifuss (AR)
Downloaded 2023327 6:19 A Your IP is 190.233.166.39 AR 604929
Distrofia muscular de cinturas escapular y AR 159001
pélvica tipo 1B
Síndrome de Werner atípico AD 150330
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Miocardiopatía dilatada AD 115200
Fibrilación auricular de inicio temprano AD 607554
Distrofia muscular de EmeryDreifuss (AR) AR 604929
Distrofia muscular de cinturas escapular y AR 159001
pélvica tipo 1B
Enfermedad de CharcotMarieTooth tipo AR 605588
2B1
KRAS Síndrome de Noonan AD 163950
Síndrome cardiofaciocutáneo AD 115150
Heterogeneidad del l o c u s
FENOTIPO GEN LOCALIZACIÓN PROTEÍNA

CROMOSÓMICA
Miocardiopatía hipertrófica familiar MYH7 14q12 Cadena pesada β de miosina
Genes que codifican las proteínas TNNT2 1q2 TroponinaT2

sarcoméricas
TPM1 15q22.1 Tropomiosina α
Unión a miosina
MYBPC3 11p11q Proteína C
TNNI3 19q13.4 Troponina 1
MYL2 12q2324.3 Cadena ligera 2 de miosina
MYL3 3p Cadena ligera 3 de miosina
TTN 2q24.3 Titina cardiaca
ACTC 15q11 Actina α cardiaca
MYH6 14q1 Cadena pesada α de miosina
MYLK2 20q13.3 Cinasa de péptido ligero de miosina
CAV3 3p25 Caveolina 3
Genes que codifican proteínas no MTT1 Mitocondrial Isoleucina de tRNA

sarcoméricas
MTTG Mitocondrial Glicina de tRNA
PRKAG2 7q35q36 Subunidad de proteína cinasa γ2

activada por AMP
DMPK 19q13.213.3 Proteína cinasa de miotonina

Capítulo 456: Principios de genética humana, J. Larry Jameson; Peter Kopp (distrofia miotónica) Page 22 / 45
FRDA 9q13 Frataxina (ataxia de Friedreich)
MTTG Mitocondrial Glicina de tRNA
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PRKAG2 7q35q36 Subunidad de proteína cinasa γ2

activada por AMP
DMPK 19q13.213.3 Proteína cinasa de miotonina

(distrofia miotónica)
FRDA 9q13 Frataxina (ataxia de Friedreich)
Enfermedad poliquística renal PKD1 16p13.313.12 Policistina 1 (AD)
PKD2 4q21.23 Policistina 2 (AD)
PKHD1 6p21.1p12 Fibrocistina (AR)
Síndrome de Noonan PTPN11 12q24.1 Fosfatasa 2c de proteínatirosina
KRAS 12p12.1 KRAS
HETEROGENEIDAD FENOTÍPICA
Se dice que hay heterogeneidad fenotípica cuando más de un fenotipo es ocasionado por mutaciones alélicas (ej. diferentes mutaciones en el mismo
gen) (cuadro 4563). Por ejemplo, las laminopatías son enfermedades monogénicas que afectan a múltiples órganos y que son consecuencia de
mutaciones en el LMNA que codifica las láminas nucleares A y C. Se sabe que 12 enfermedades autosómicas dominantes y cuatro autosómicas
recesivas son causadas por mutaciones en el gen LMNA; incluyen algunas formas de lipodistrofias, la distrofia muscular de EmeryDreifuss, síndromes
de progeria, una forma de la enfermedad neuronal de CharcotMarieTooth (tipo 2B1) y un grupo de síndromes con elementos comunes (de traslape o
solapamiento). Como aspecto notable, los análisis de conjuntos jerárquicos han señalado que los fenotipos varían con base en la posición de la
mutación (correlación genotipofenotipo). De la misma forma, dos mutaciones idénticas del gen FGFR2 provocan, en ocasiones, fenotipos muy
distintos: el síndrome de Crouzon (sinostosis craneofacial) o el síndrome de Pfeiffer (acrocefalopolisindactilia).
HETEROGENEIDAD NO ALÉLICA O DE LOCUS Y FENOCOPIAS
La heterogeneidad no alélica o de locus hace referencia a una situación donde surge un fenotipo similar por efecto de mutaciones de distintos loci
genéticos (cuadro 4563). Esto sucede a menudo cuando más de un producto génico sintetiza distintas subunidades de un complejo con el que
interacciona o cuando diferentes genes intervienen en la misma cascada genética o en la misma vía fisiológica. Por ejemplo, la osteogénesis
imperfecta puede obedecer a mutaciones de dos genes distintos de procolágena (COL1A1 o COL1A2), situados en cromosomas diferentes y pueden
implicar a muchos otros genes (cap. 406). Los efectos de las mutaciones inactivadoras de estos dos genes son similares, ya que los productos
proteínicos están formados por distintas subunidades de la fibra de colágena helicoidal. Asimismo, algunos síndromes de distrofia muscular tienen su
origen en mutaciones de diversos genes, lo que coincide con su posibilidad de transmisión con un patrón ligado al cromosoma X (distrofia de
Duchenne o Becker), autosómico dominante (distrofia muscular de miembros y cintura de tipo 1) o autosómico recesivo (distrofia muscular de
miembros y cintura de tipo 2) (cap. 441). La causa más común de distrofia muscular consiste en mutaciones del gen DMD ligado al cromosoma X, que
codifica la distrofina. Este rasgo refleja el gran tamaño del gen, así como el hecho de que el fenotipo se exprese en los varones hemicigotos porque
sólo poseen una copia del cromosoma X. La distrofina forma parte de un amplio grupo de proteínas que conforman el citoesqueleto asociado a la
membrana en el músculo. Las mutaciones de algunos componentes de este complejo proteínico también provocan síndromes de distrofia muscular.
Aunque los rasgos fenotípicos de algunos de estos trastornos están muy diferenciados, el espectro fenotípico provocado por las mutaciones de los
distintos genes se solapa, dando lugar a una heterogeneidad no alélica. Cabe destacar que las mutaciones de la distrofina también inducen
heterogeneidad alélica. Por ejemplo, las mutaciones del gen DMD determinan la aparición de la distrofia muscular de Duchenne o de la distrofia
muscular de Becker, de gravedad menor, dependiendo de la gravedad del defecto proteínico.
Es importante reconocer la presencia de la heterogeneidad no alélica por diversas razones: 1) la posibilidad de identificar los loci determinantes de la
enfermedad en los estudios de ligamiento se reduce si se incluyen pacientes con fenotipos similares, pero trastornos genéticos distintos; 2) el análisis
genético resulta más complicado, puesto que se necesita considerar varios genes diferentes junto con la posibilidad de que existan mutaciones
diferentes en cada uno de los genes elegibles, y 3) se están obteniendo nuevos datos acerca de las formas de interacción entre los genes o las
proteínas que arrojarán mucha más luz sobre la fisiología molecular.
Las fenocopias hacen referencia a las circunstancias en las que una enfermedad no genética simula un trastorno genético. Por ejemplo, las
características de los síndromes neurológicos inducidos por toxinas, o por fármacos, se asemejan a las apreciadas en la enfermedad de Huntington,
mientras que las causas vasculares de la demencia comparten rasgos fenotípicos con las formas familiares de la demencia de Alzheimer (cap. 423).
Como sucede en la heterogeneidad no alélica, la presencia de fenocopias tiene el potencial de confundir los estudios de ligamiento y los análisis
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Es importante reconocer la presencia de la heterogeneidad no alélica por diversas razones: 1) la posibilidad de identificar los loci determinantes de la
enfermedad en los estudios de ligamiento se reduce si se incluyen pacientes con fenotipos similares, pero trastornos genéticos distintos; 2) el análisis
genético resulta más complicado, puesto que se necesita considerar varios genes diferentes junto con la posibilidad de que existan mutaciones
diferentes en cada uno de los genes elegibles, y 3) se están obteniendo nuevos datos acerca de las formas de interacción entre los genes o las
proteínas que arrojarán mucha más luz sobre la fisiología molecular.
Las fenocopias hacen referencia a las circunstancias en las que una enfermedad no genética simula un trastorno genético. Por ejemplo, las
características de los síndromes neurológicos inducidos por toxinas, o por fármacos, se asemejan a las apreciadas en la enfermedad de Huntington,
mientras que las causas vasculares de la demencia comparten rasgos fenotípicos con las formas familiares de la demencia de Alzheimer (cap. 423).
Como sucede en la heterogeneidad no alélica, la presencia de fenocopias tiene el potencial de confundir los estudios de ligamiento y los análisis
genéticos. Los antecedentes personales de los enfermos y ciertas diferencias muy sutiles en el fenotipo aportan, a menudo, la clave para distinguir
estos trastornos de otras condiciones genéticas relacionadas.
EXPRESIVIDAD VARIABLE Y PENETRANCIA INCOMPLETA
Una misma mutación genética puede estar asociada con un espectro fenotípico en diferentes individuos afectados, lo que ilustra el fenómeno
denominado expresividad variable. Puede tratarse de distintas manifestaciones de un desorden que afecta a diferentes órganos (p. ej., multiple
endocrine neoplasia [MEN]), de la gravedad del trastorno (p. ej., fibrosis quística) o de la edad de inicio de la enfermedad (p. ej., demencia de
Alzheimer). La MEN1 ilustra algunas de estas características. En este síndrome tumoral autosómico dominante, los individuos afectados portan una
mutación inactivadora de línea germinativa que se hereda en una forma autosómica dominante. Después de la inactivación somática del alelo alterno,
pueden desarrollarse tumores de la glándula paratiroides, páncreas endocrino e hipófisis (cap. 381). No obstante, el patrón de los tumores de las
distintas glándulas, la edad a la que aparecen y los tipos de hormonas producidas varían entre las personas afectadas, incluso dentro de una misma
familia. En este ejemplo, la variabilidad fenotípica obedece, en parte, a la necesidad de que se produzca una segunda mutación en la copia normal del
gen MEN1 y, en parte, al amplio abanico de tipos celulares distintos que son susceptibles a los efectos de las mutaciones del gen MEN1. En parte, la
expresión variable refleja la influencia de genes modificadores o del trasfondo genético sobre los efectos de una mutación concreta. En ocasiones se
observa una expresión variable de una enfermedad genética incluso entre gemelos idénticos, que presentan la misma constitución genética.
Las interacciones con el ambiente también repercuten en el curso de una enfermedad. Por ejemplo, las manifestaciones y la gravedad de la
hemocromatosis dependen de la ingestión de hierro (cap. 407) y la evolución de la fenilcetonuria varía según el consumo dietético de fenilalanina
(cap. 413). Existen otros trastornos metabólicos, como las hiperlipidemias y las porfirias, que también se incluyen en esta categoría. Por tanto, se
conocen muchos mecanismos, como los efectos genéticos y las influencias ambientales, que justifican la expresividad variable. Reconocer esta
variabilidad reviste una importancia esencial para el asesoramiento genético, ya que no siempre se puede pronosticar la evolución de una
enfermedad, aun cuando se conoce la mutación.
El término penetrancia denota la proporción de individuos con genotipo mutante que expresa el fenotipo. Si lo expresan todos los portadores de una
mutación, la penetrancia es completa, en tanto que es incompleta o reducida si algunas personas no tienen las características de ese fenotipo. Los
cuadros dominantes de penetrancia incompleta se caracterizan por el salto generacional, de manera que son portadores sanos los que transmiten el
gen mutante. Por ejemplo, la miocardiopatía obstructiva hipertrófica (HCM, hypertrophic obstructive cardiomiopathy) causada por mutaciones del
gen de proteína C que se une a miosina es un trastorno dominante con manifestaciones clínicas solamente en un subgrupo de sujetos que portan la
mutación (cap. 254). Aun así, los individuos que tienen la mutación pero sin manifestaciones de la enfermedad, pueden transmitirla a generaciones
siguientes. En muchos trastornos que comienzan después del nacimiento, la proporción de portadores génicos afectados varía con la edad. Por tanto,
al describir la penetrancia es necesario especificar la edad. En trastornos como la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica
familiar, que aparecen en los últimos estadios de la vida, la tasa de penetrancia está influida por la edad a la que se practique la valoración clínica. El
sellado genómico también puede modificar la penetrancia de una enfermedad. Por ejemplo, en los pacientes con osteodistrofia hereditaria de
Albright las mutaciones de la subunidad Gsα (gen GNAS1) las expresan en clínica sólo los sujetos que heredan la mutación de la madre (cap. 403).
FENOTIPOS INFLUIDOS POR EL SEXO
Existen diversas mutaciones que no afectan del mismo modo a los varones y a las mujeres. En algunos casos, este hecho se explica porque el gen
reside en los cromosomas sexuales X o Y (trastornos ligados al cromosoma X o al cromosoma Y). Como consecuencia, el fenotipo de los genes
mutados y ligados al cromosoma X se expresará totalmente en los varones, pero de forma variable entre las mujeres heterocigotas, dependiendo del
grado de inactivación del cromosoma X y de la función del gen. Por ejemplo, casi todas las mujeres heterocigotas portadoras de deficiencia del factor
VIII (hemofilia A) están asintomáticas porque generan una cantidad suficiente de factor VIII que evita defectos de la coagulación (cap. 112). En cambio,
algunas mujeres heterocigotas para el defecto de depósito de lípidos ligado al cromosoma X, provocado por una deficiencia de la αgalactosidasa A
(enfermedad de Fabry), experimentan manifestaciones leves de neuropatía dolorosa, así como otros rasgos de la enfermedad (cap. 411). Sólo los
varones poseen un cromosoma Y, por lo que las mutaciones de genes como SRY, que determina una reversión sexual varónmujer, o DAZ (deleted in
azoospermia ), que induce anomalías en la espermatogénesis, afectan exclusivamente a los varones (cap. 383).
Otras enfermedades se expresan de manera limitada al sexo debido a que la función del producto génico difiere en los varones y en las mujeres. Las
mutaciones activadoras del receptor de la hormona luteinizante causan pubertad precoz dominante, sólo en los varones (cap. 384). Este fenotipo se
mutados y ligados al cromosoma X se expresará totalmente en los varones, pero de forma variable entre las mujeres heterocigotas, dependiendo del
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grado de inactivación del cromosoma X y de la función del gen. Por ejemplo, casi todas las mujeres heterocigotas portadoras de deficiencia del factor
VIII (hemofilia A) están asintomáticas porque generan una cantidad suficiente de factor VIII que evita defectos de la coagulación (cap. 112). En cambio,
algunas mujeres heterocigotas para el defecto de depósito de lípidos ligado al cromosoma X, provocado por una deficiencia de la αgalactosidasa A
(enfermedad de Fabry), experimentan manifestaciones leves de neuropatía dolorosa, así como otros rasgos de la enfermedad (cap. 411). Sólo los
varones poseen un cromosoma Y, por lo que las mutaciones de genes como SRY, que determina una reversión sexual varónmujer, o DAZ (deleted in
azoospermia), que induce anomalías en la espermatogénesis, afectan exclusivamente a los varones (cap. 383).
Otras enfermedades se expresan de manera limitada al sexo debido a que la función del producto génico difiere en los varones y en las mujeres. Las
mutaciones activadoras del receptor de la hormona luteinizante causan pubertad precoz dominante, sólo en los varones (cap. 384). Este fenotipo se
limita al sexo masculino, ya que la activación del receptor induce la síntesis de testosterona en los testículos, mientras que es funcionalmente silente
en el ovario inmaduro. Las mutaciones inactivadoras bialélicas del receptor de la hormona foliculoestimulante (FSH) provocan insuficiencia ovárica
primaria en las mujeres porque los folículos no se desarrollan cuando falta la FSH. En cambio, los varones afectados presentan un fenotipo más sutil,
dado que se preserva la producción de testosterona (lo que permite la maduración sexual) y la espermatogénesis sufre sólo una alteración parcial
(cap. 384). En la hiperplasia suprarrenal congénita, en su mayoría causada por deficiencia de 21hidroxilasa, existe un defecto en la producción de
cortisol, y la estimulación de la glándula suprarrenal por parte de la ACTH incrementa la síntesis de precursores androgénicos (cap. 379). En las
niñas, el aumento en las concentraciones de andrógenos ocasiona genitales ambiguos, que se reconocen en el momento del nacimiento. Por lo que se
refiere a los niños, el diagnóstico se basa en la presencia de insuficiencia suprarrenal en el momento del nacimiento, ya que el incremento de las
concentraciones suprarrenales de andrógenos no altera la diferenciación sexual; también puede diagnosticarse a lo largo de la infancia, por la
aparición de pubertad precoz. La hemocromatosis es más frecuente en los varones que en las mujeres, al parecer por las diferencias en el consumo de
hierro de la dieta y por las pérdidas asociadas a la menstruación y al embarazo en mujeres (cap. 407).
Trastornos cromosómicos
Los trastornos cromosómicos y las técnicas usadas para su caracterización se describieron con detalle en un capítulo de las ediciones anteriores de
este libro. Los trastornos cromosómicos o citogenéticos son causados por aberraciones numéricas (aneuploidía) o estructurales (deleciones,
duplicaciones, translocaciones, inversiones, cromosomas dicéntricos y anulares, translocaciones de Robertson) de los cromosomas. Ocurren en cerca
del 1% de la población general, en 8% de los mortinatos y en cerca del 50% de los fetos abortados en forma espontánea. Las indicaciones para análisis
cromosómicos citogenéticos y citogenómicos se resumen en el cuadro 4564. Los síndromes de genes contiguos (p. ej. grandes deleciones que
afectan a varios genes), resultan útiles para identificar la localización de nuevos genes causantes de enfermedades. El tamaño de las deleciones
génicas varía en los distintos pacientes, por lo que una comparación sistémica de los fenotipos y de las localizaciones de los puntos de ruptura de las
deleciones permite mapear la posición que ocupa un gen concreto dentro de la región genómica crítica.
CUADRO 4564
Indicaciones para análisis citogenético y citogenómico a lo largo de la vida
MOMENTO DE LA PRUEBA INDICACIONES PARA LA PRUEBA
Prenatal Edad materna avanzada
Anormalidades en el ecograma
Riesgo alto de trastorno genético en el tamiz sérico materno
Neonatal e infancia Múltiples anomalías congénitas
Discapacidad intelectual
Autismo
Retraso en el desarrollo
Falta de progreso
Talla baja
Trastornos del desarrollo sexual
Antecedente de alteración cromosómica familiar
Cáncer
Adulto Infertilidad
Abortos recurrentes
Cáncer familiar
Trastornos mendelianos monogénicos
Las enfermedades monogénicas humanas se denominan a menudo trastornos mendelianos, porque obedecen a los principios de transmisión
cromosómicos citogenéticos y citogenómicos se resumen en el cuadro 4564. Los síndromes de genes contiguos (p. ej. grandes deleciones que Access Provided by:
afectan a varios genes), resultan útiles para identificar la localización de nuevos genes causantes de enfermedades. El tamaño de las deleciones
génicas varía en los distintos pacientes, por lo que una comparación sistémica de los fenotipos y de las localizaciones de los puntos de ruptura de las
deleciones permite mapear la posición que ocupa un gen concreto dentro de la región genómica crítica.
CUADRO 4564
Indicaciones para análisis citogenético y citogenómico a lo largo de la vida
MOMENTO DE LA PRUEBA INDICACIONES PARA LA PRUEBA
Prenatal Edad materna avanzada
Anormalidades en el ecograma
Riesgo alto de trastorno genético en el tamiz sérico materno
Neonatal e infancia Múltiples anomalías congénitas
Discapacidad intelectual
Autismo
Retraso en el desarrollo
Falta de progreso
Talla baja
Trastornos del desarrollo sexual
Antecedente de alteración cromosómica familiar
Cáncer
Adulto Infertilidad
Abortos recurrentes
Cáncer familiar
Trastornos mendelianos monogénicos
Las enfermedades monogénicas humanas se denominan a menudo trastornos mendelianos, porque obedecen a los principios de transmisión
genética propuestos en los trabajos clásicos de Gregor Mendel. El catálogo OMIM, actualizado continuamente, incluye varios miles de esos trastornos y
aporta datos sobre el fenotipo clínico, bases moleculares, variantes alélicas y modelos animales pertinentes (cuadro 4561). El modo de herencia de un
rasgo fenotípico determinado o de una enfermedad se establece mediante un análisis genealógico. Se registran todos los miembros de la familia
(estén o no afectados) en una genealogía con ayuda de símbolos normalizados (fig. 45611). En la figura 45612 se ilustran los principios de la
segregación alélica y de la transmisión de alelos de los padres a los hijos. Un alelo dominante (A) y un alelo recesivo (a) pueden mostrar tres modos de
herencia mendeliana: autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al cromosoma X. Aproximadamente 65% de los trastornos monogénicos
humanos tienen carácter autosómico dominante, 25% son autosómicos recesivos y 5% se encuentran ligados al cromosoma X. En la actualidad se
cuenta con análisis genéticos para muchos de estos trastornos y desempeñan una función de importancia creciente en la medicina clínica (cap. 457).
FIGURA 45611
Símbolos de uso común en las genealogías.
cuenta con análisis genéticos para muchos de estos trastornos y desempeñan una función de importancia creciente en la medicina clínica (cap. 457).
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FIGURA 45611
Símbolos de uso común en las genealogías.
FIGURA 45612
Segregación alélica. Segregación de los genotipos en la descendencia de padres con un alelo dominante (A) y un alelo recesivo (a). La distribución
de los alelos parentales en su descendencia depende de la combinación presente en los padres. Símbolos oscuros = individuos afectados.
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES
En los trastornos autosómicos dominantes, basta con la mutación de un solo alelo para provocar este tipo de enfermedades. A diferencia de lo que
sucede con los trastornos recesivos, que poseen una patogenia relativamente sencilla por la pérdida de una función génica, los trastornos
dominantes disponen de distintos mecanismos, muchos de los cuales son propios de la función de la vía genética correspondiente. Desde el punto de
vista mecanicista, la mutación puede conferir una activación constitutiva (ganancia de función), ejercer un efecto negativo dominante o producir
pérdida de función y haploinsuficiencia.
Por lo que se refiere a los trastornos autosómicos dominantes, resultan afectadas generaciones sucesivas y la enfermedad no aparece en la
descendencia de las personas no afectadas. Los varones y las mujeres se afectan con la misma frecuencia ya que el gen defectuoso reside en uno de
los 22 autosomas (fig. 45613A). Las mutaciones autosómicas dominantes alteran uno de los dos alelos de un locus determinado. Los alelos se
segregan al azar durante la meiosis, por lo que la probabilidad de que un hijo resulte afectado es del 50%. Uno de los padres de las personas afectadas
también lo está, salvo que se trate de una mutación espontánea de la línea germinal. Los hijos con un genotipo normal no transmiten la enfermedad.
Las manifestaciones clínicas de los trastornos autosómicos dominantes varían debido a las diferencias de penetrancia o expresividad (véase antes en
dominantes disponen de distintos mecanismos, muchos de los cuales son propios de la función de la vía genética correspondiente. Desde el punto de
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vista mecanicista, la mutación puede conferir una activación constitutiva (ganancia de función), ejercer un efecto negativo dominante o producir
pérdida de función y haploinsuficiencia.
Por lo que se refiere a los trastornos autosómicos dominantes, resultan afectadas generaciones sucesivas y la enfermedad no aparece en la
descendencia de las personas no afectadas. Los varones y las mujeres se afectan con la misma frecuencia ya que el gen defectuoso reside en uno de
los 22 autosomas (fig. 45613A). Las mutaciones autosómicas dominantes alteran uno de los dos alelos de un locus determinado. Los alelos se
segregan al azar durante la meiosis, por lo que la probabilidad de que un hijo resulte afectado es del 50%. Uno de los padres de las personas afectadas
también lo está, salvo que se trate de una mutación espontánea de la línea germinal. Los hijos con un genotipo normal no transmiten la enfermedad.
Las manifestaciones clínicas de los trastornos autosómicos dominantes varían debido a las diferencias de penetrancia o expresividad (véase antes en
el presente capítulo). Como consecuencia de estas variaciones, a veces es muy difícil identificar el modelo de herencia.
FIGURA 45613
Herencia dominante (A ), recesiva (B ), ligada al cromosoma X (C ) y mitocondrial (matrilineal) (D ).
No obstante, cabe destacar que algunas personas adquieren un gen mutado del padre o de la madre, pese a no estar afectados. La aparición de
mutaciones germinales espontáneas o de novo es más frecuente durante las últimas divisiones celulares de la gametogénesis, lo que explica por qué
los hermanos casi nunca se afectan. Como se señaló con anterioridad, las mutaciones germinales espontáneas se dan con mayor frecuencia en padres
(no madres) de edad avanzada. Por ejemplo, el promedio de edad de los padres (no madres) con mutaciones espontáneas de la línea germinal que
provocan el síndrome de Marfan es de alrededor de 37 años, mientras que los padres que transmiten por herencia la enfermedad tienen una edad
promedio de 30 años.
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No obstante, cabe destacar que algunas personas adquieren un gen mutado del padre o de la madre, pese a no estar afectados. La aparición de
mutaciones germinales espontáneas o de novo es más frecuente durante las últimas divisiones celulares de la gametogénesis, lo que explica por qué
los hermanos casi nunca se afectan. Como se señaló con anterioridad, las mutaciones germinales espontáneas se dan con mayor frecuencia en padres
(no madres) de edad avanzada. Por ejemplo, el promedio de edad de los padres (no madres) con mutaciones espontáneas de la línea germinal que
provocan el síndrome de Marfan es de alrededor de 37 años, mientras que los padres que transmiten por herencia la enfermedad tienen una edad
promedio de 30 años.
TRASTORNOS AUTOSÓMICOs RECESIVOS
En los trastornos recesivos, los alelos mutados causan pérdida completa o parcial de la función. A menudo afectan a enzimas de las vías metabólicas, a
receptores o a proteínas de las cascadas de señalización. En las enfermedades autosómicas recesivas, el individuo afectado, que puede ser de
cualquier sexo, es homocigoto o heterocigoto compuesto para un defecto monogénico. Salvo algunas excepciones importantes, las enfermedades
autosómicas recesivas son raras y a menudo se dan en casos de consanguinidad parental. La frecuencia relativamente alta de algunos trastornos
recesivos, como la anemia drepanocítica, la fibrosis quística y la talasemia se explica parcialmente por la ventaja biológica selectiva que representa el
estado heterocigótico (véase más adelante). Aunque los portadores heterocigóticos de un alelo defectuoso por lo general son clínicamente normales,
pueden presentar diferencias sutiles en el fenotipo que sólo es aparente mediante análisis más precisos o si concurren determinados efectos
ambientales. Por ejemplo, en la anemia drepanocítica, los heterocigotos suelen encontrarse asintomáticos; no obstante, también se registran crisis
drepanocíticas entre los heterocigotos que sufren deshidratación o disminución de la presión de oxígeno (cap. 94).
En la mayor parte de los casos, un individuo afectado es la descendencia de padres heterocigotos. En esta situación, existe una posibilidad de 25% de
que los hijos presenten un genotipo normal, una probabilidad de 50% de heterocigosidad y un riesgo de 25% de homocigosidad para los alelos
recesivos (figs. 45610, 45613B). Cuando uno de los padres es heterocigótico no afectado y el otro, homocigótico afectado, la probabilidad de
enfermedad para cada hijo aumenta hasta un 50%. En tales casos, el análisis genealógico simula un modo de herencia autosómico dominante
(pseudodominancia). A diferencia de lo que ocurre en los trastornos autosómicos dominantes, casi nunca se manifiestan mutaciones espontáneas de
los alelos recesivos, ya que suelen desembocar en un estado de portador asintomático.
TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X
Los varones sólo poseen un cromosoma X; por tanto, las hijas siempre heredan el cromosoma X del padre además de uno de los dos cromosomas X de
la madre. En cambio, los hijos heredan el cromosoma Y del padre y uno de los cromosomas X maternos. Así, los rasgos característicos de la herencia
ligada al cromosoma X consisten en: 1) la ausencia de transmisión de padre a hijo varón y 2) todas las hijas de un varón afectado son portadoras
obligadas del alelo mutante (fig. 45613C). El riesgo de desarrollar la enfermedad derivado de la presencia de un gen mutante en el cromosoma X
difiere en ambos sexos. Dado que los varones poseen un solo cromosoma X, son hemicigóticos para el alelo mutante; por ello, presentan más
probabilidades de manifestar el fenotipo mutante, con independencia del carácter dominante o recesivo de la mutación. Una mujer puede ser
heterocigótica u homocigótica para el alelo mutante que, a su vez, puede ser dominante o recesivo. Los términos dominante ligado al cromosoma X o
recesivo ligado al cromosoma X se aplican, por tanto, sólo a la expresión del fenotipo mutante en mujeres; asimismo, la expresión de los genes del
cromosoma X depende de la inactivación de este cromosoma.
TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA Y
El cromosoma Y tiene un número relativamente pequeño de genes. Uno de tales genes, el factor determinante de la región sexual en el cromosoma Y
(SRY, sexregion determining Y factor), que codifica el factor determinante testicular (TDF, testisdetermining factor), es crucial para el desarrollo
normal del varón. De manera habitual pocas veces hay intercambio de secuencias entre los cromosomas Y y X. La región SRY es adyacente a la región
pseudoautosómica, segmento en los cromosomas X y Y con un alto grado de homología. La región SRY a veces es asiento de entrecruzamiento, con la
punta distal del cromosoma X durante la meiosis en el varón. Las translocaciones determinan el nacimiento de mujeres XY cuyo cromosoma Y carece
del gen SRY o de varones XX que albergan el gen SRY en uno de los cromosomas X (cap. 383). Las mutaciones puntuales del gen SRY originan a veces
un genotipo XY y un fenotipo femenino incompleto. La mayor parte de las mutaciones son espontáneas. Los varones con oligospermia/azoospermia
presentan, a menudo, microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y que afectan a uno o a varios genes del factor de azoospermia (azoospermia
factor, AZF).
Excepciones a los patrones de herencia simple mendeliana
DESÓRDENES MITOCONDRIALES
Se llama herencia mendeliana a la transmisión de genes codificados por DNA contenido en los cromosomas nucleares. Además, cada mitocondria
contiene varias copias de un cromosoma pequeño circular (cap. 472). El DNA mitocondrial (mtDNA) tiene aproximadamente 16.5 kb y codifica los RNA
de transferencia y ribosomales, además de 13 proteínas que son componentes de la cadena respiratoria que interviene en la fosforilación oxidativa y
en la generación de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate). El genoma mitocóndrico no se recombina y se hereda por la línea materna,
factor, AZF).
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Excepciones a los patrones de herencia simple mendeliana
DESÓRDENES MITOCONDRIALES
Se llama herencia mendeliana a la transmisión de genes codificados por DNA contenido en los cromosomas nucleares. Además, cada mitocondria
contiene varias copias de un cromosoma pequeño circular (cap. 472). El DNA mitocondrial (mtDNA) tiene aproximadamente 16.5 kb y codifica los RNA
de transferencia y ribosomales, además de 13 proteínas que son componentes de la cadena respiratoria que interviene en la fosforilación oxidativa y
en la generación de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate). El genoma mitocóndrico no se recombina y se hereda por la línea materna,
porque el espermatozoide no aporta en grado importante componentes citoplásmicos al cigoto. Una región no codificadora del cromosoma
mitocondrial, denominada asa D, es altamente polimórfica. Dicha propiedad, aunada a la ausencia de recombinación de mtDNA, la convierte en un
instrumento muy útil para estudios que intentan dilucidar la migración y la evolución humana, y halla uso también en medicina forense en algunas
aplicaciones específicas.
Los trastornos mitocondriales hereditarios se transmiten de manera matrilineal: todos los hijos de una madre afectada heredarán la enfermedad,
pero no la transmitirá el padre afectado a su descendencia (fig. 45613D). Las alteraciones en el mtDNA que afectan a las enzimas necesarias para la
fosforilación oxidativa propician la disminución del aporte de ATP, la generación de radicales libres y la inducción de apoptosis. En el ser humano se
han identificado algunos trastornos sindrómicos provenientes de mutaciones en el genoma mitocondrial, que afectan tanto a los genes de tRNA como
a los genes que codifican proteínas. El espectro clínico amplio suele incluir (cardio) miopatías y encefalopatías, dada la alta dependencia de estos
tejidos de la fosforilación oxidativa. La edad de inicio y la evolución clínica son muy variables, por mecanismos poco comunes de transmisión del
mtDNA que se replica de manera independiente del DNA nuclear. En la replicación celular la proporción de mitocondrias naturales y mutantes puede
cambiar entre células y tejidos diferentes. La heterogeneidad resultante en la proporción de las mitocondrias con mutación y sin ella se denomina
heteroplasmia y es el fenómeno que explica la variabilidad fenotípica característica de las enfermedades de origen mitocondrial.
Se piensa que las mutaciones somáticas adquiridas en la mitocondria intervienen en algunos trastornos degenerativos que dependen de la edad y que
afectan de manera predominante al músculo y a los sistemas nerviosos periférico y central (como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson). Es una
tarea difícil definir y corroborar que una alteración de mtDNA sea la causa de un fenotipo clínico, dado el alto grado de polimorfismo en mtDNA y la
variabilidad fenotípica que caracteriza a estos trastornos. Algunos fármacos pudieran influir en la mitocondria o en su función. Por ejemplo, la
administración de azidotimidina (AZT), un compuesto antirretroviral, causa una miopatía mitocondrial adquirida a través de la depleción del mtDNA
muscular.
MOSAICISMO
Define la presencia de dos o más líneas celulares genéticamente distintas en los tejidos de una persona. Lo causa una mutación que aparece durante
el desarrollo embrionario, fetal o extrauterino. La fase del desarrollo durante la que surge la mutación determina la afectación de las células
germinales, de las somáticas, o de ambas. El mosaicismo cromosómico es el resultado de la no disyunción en las divisiones mitóticas tempranas del
embrión, lo que explica la persistencia de más de una línea celular, como lo ilustran algunas pacientes con el síndrome de Turner (cap. 383). El
mosaicismo somático se caracteriza por una distribución en parche de las células somáticas con alteraciones genéticas. El síndrome de McCune
Albright, por ejemplo, es ocasionado por mutaciones activadoras de la subunidad α de la proteína G estimuladora (Gsα, stimulatory G protein α) que
aparecen en las primeras fases del desarrollo (cap. 403). El fenotipo clínico varía según la distribución de la mutación en los tejidos; las
manifestaciones comprenden quistes ováricos que secretan esteroides sexuales y causan pubertad precoz, displasia fibrosa poliostótica,
pigmentación cutánea de color café con leche, adenomas hipofisarios secretores de hormona del crecimiento y nódulos tiroideos hipersecretantes
autónomos.
INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X, SELLADO GENÓMICO Y DISOMÍA UNIPARENTAL
Según los principios mendelianos tradicionales, el origen parental de un gen mutante es irrelevante para la expresión del fenotipo. No obstante,
existen ciertas excepciones a esta regla. La inactivación del cromosoma X previene la expresión de la mayor parte de los genes de uno de los dos
cromosomas X en cada célula de una mujer. La inactivación génica a través de impronta genómica ocurre en regiones cromosómicas selectas de
autosomas y ocasiona la expresión preferencial hereditaria de uno de los alelos de los padres. Esto es de importancia fisiopatológica en desórdenes
donde la transmisión de la enfermedad es dependiente del sexo del progenitor transmisor y, por tanto, desempeña una función crítica para la
expresión de algunos trastornos genéticos. Dos ejemplos clásicos son el síndrome de PraderWilli y el síndrome de Angelman. El primero se
caracteriza por disminución de la actividad fetal, obesidad, hipotonía, retraso mental, talla baja e hipogonadismo hipogonadotrópico. Las deleciones
de la copia paterna del locus de PraderWilli situado en el brazo corto del cromosoma 15 causan un síndrome de genes contiguos que abarca copias
paternas perdidas de los genes de necdina y SNRPN, entre otros. A diferencia de ellos, las personas con el síndrome de Angelman, caracterizado por
retraso mental, convulsiones, ataxia e hipotonía, tienen deleciones que incluyen la copia materna de dicha región en el cromosoma 15. Los dos
síndromes comentados también pueden ser consecuencia de disomía uniparental. En ese caso, los síndromes no son causados por deleciones en el
cromosoma 15, sino por la herencia de dos cromosomas maternos (síndrome de PraderWilli) o dos cromosomas paternos (síndrome de Angelman).
Por último, la diferenciación de los dos fenotipos puede ser causada por un defecto en la impronta que afecta el restablecimiento de la impronta
durante el desarrollo del cigoto (el defecto paterno ocasiona síndrome de PraderWilli; el defecto materno ocasiona síndrome de Angelman).
donde la transmisión de la enfermedad es dependiente del sexo del progenitor transmisor y, por tanto, desempeña una función crítica para la
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expresión de algunos trastornos genéticos. Dos ejemplos clásicos son el síndrome de PraderWilli y el síndrome de Angelman. El primero se
caracteriza por disminución de la actividad fetal, obesidad, hipotonía, retraso mental, talla baja e hipogonadismo hipogonadotrópico. Las deleciones
de la copia paterna del locus de PraderWilli situado en el brazo corto del cromosoma 15 causan un síndrome de genes contiguos que abarca copias
paternas perdidas de los genes de necdina y SNRPN, entre otros. A diferencia de ellos, las personas con el síndrome de Angelman, caracterizado por
retraso mental, convulsiones, ataxia e hipotonía, tienen deleciones que incluyen la copia materna de dicha región en el cromosoma 15. Los dos
síndromes comentados también pueden ser consecuencia de disomía uniparental. En ese caso, los síndromes no son causados por deleciones en el
cromosoma 15, sino por la herencia de dos cromosomas maternos (síndrome de PraderWilli) o dos cromosomas paternos (síndrome de Angelman).
Por último, la diferenciación de los dos fenotipos puede ser causada por un defecto en la impronta que afecta el restablecimiento de la impronta
durante el desarrollo del cigoto (el defecto paterno ocasiona síndrome de PraderWilli; el defecto materno ocasiona síndrome de Angelman).
El sellado genómico y el fenómeno relacionado de la exclusión alélica quizá sean más frecuentes de lo que parece, ya que examinar los niveles de
expresión de mRNA procedentes de los alelos maternos y paternos en tejidos específicos o en células aisladas resulta complicado. El sellado
genómico, o disomía uniparental, interviene en la patogenia de otros trastornos y neoplasias malignas. Por ejemplo, la mola hidatidiforme contiene
un número normal de cromosomas diploides, aunque todos de origen paterno. En los teratomas ováricos se da la situación contraria con 46
cromosomas de origen materno. La expresión con sellado genómico del gen para el factor II de crecimiento similar a la insulina (insulinlike growth
factor II, IGFII) contribuye a la patogenia del síndrome de BeckwithWiedemann (BeckwithWiedemann syndrome, BWS) que predispone a la aparición
de cáncer. Estos niños presentan sobrecrecimiento somático con diversas organomegalias y hemihipertrofia y corren mayor riesgo de padecer
tumores embrionarios como el tumor de Wilms. De ordinario, sólo la copia del gen IGFII derivada del padre se encuentra activa, mientras que la copia
materna permanece inactiva. La impronta del gen IGFII está regulada por el gen H19, que codifica un transcrito de RNA que no se traduce en proteína.
La interrupción o la ausencia de metilación de H19 culmina con una impronta relajada de IGFII y de la expresión de ambos alelos. Las alteraciones del
epigenoma a través de metilación de DNA con ganancia y pérdida, así como la alteración de las modificaciones de las histonas, desempeñan funciones
importantes en la patogenia de los cánceres.
MUTACIONES SOMÁTICAS
El cáncer se puede considerar como una enfermedad genética a nivel celular (cap. 67). Las neoplasias tienen origen monoclonal, lo cual denota que
surgieron de una célula precursora única, en que hubo una o varias mutaciones en los genes que controlan su crecimiento (proliferación o apoptosis),
su diferenciación o ambas. Esas mutaciones somáticas adquiridas se circunscriben al tumor y sus metástasis y no se detectan en el tejido normal
vecino. Las alteraciones moleculares incluyen mutaciones dominantes de ganancia de función en los oncogenes, otras de tipo recesivo con pérdida de
función en los genes supresores de tumor y en los que reparan DNA, en la amplificación génica y los reordenamientos cromosómicos. En raras
ocasiones basta una sola mutación en algunos genes para convertir en célula maligna a una célula normal. No obstante, en la mayor parte de los tipos
de cáncer el desarrollo de un fenotipo maligno necesita de varias alteraciones genéticas para que una célula normal evolucione poco a poco hasta
transformarse en cancerosa (fenómeno denominado carcinogénesis multipaso). Los análisis de genoma completo de distintos tipo de cáncer
mediante secuenciación profunda, muestran con frecuencia reordenamientos somáticos que ocasionan la fusión de genes y mutaciones en múltiples
genes (fig. 45614). Los análisis de secuencia amplios proporcionan información adicional sobre la heterogeneidad genética en los cánceres; éstos
incluyen heterogeneidad intratumoral en las células de los tumores primarios, heterogeneidad intermetastásica e intrametastásica y diferencias entre
los pacientes. Estos análisis apoyan aún más la noción de que el cáncer es un proceso continuo de evolución clonal en el cuadro de rondas sucesivas
de selección clonal en el tumor primario y en las lesiones metastásicas que ocasiona diversas alteraciones genéticas y epigenéticas que requieren
tratamientos dirigidos (personalizados) (medicina de precisión). La heterogeneidad de las mutaciones en los tumores también puede ocasionar
resistencia a los tratamientos dirigidos, porque las células con mutaciones que son resistentes al tratamiento, incluso si son una parte menor de la
población tumoral, serán elegidas como las células más sensibles y son destruidas. Muchos de los tumores en seres humanos expresan la telomerasa,
enzima formada de una proteína y de un componente de RNA, que agrega repeticiones teloméricas a los extremos de los cromosomas durante la
replicación. Este mecanismo impide el acortamiento de los telómeros, que se encuentra asociado con senescencia en células normales y también se
vincula con una mayor capacidad de replicación en células cancerosas. Los inhibidores de telomerasa pudieran constituir una nueva estrategia para
tratar cánceres avanzados de seres humanos.
FIGURA 45614
Alteraciones somáticas en el cáncer cervicouterino. A , muestras de carcinoma cervicouterino ordenadas por histología y frecuencia de
mutación. B , características de la plataforma clínica y molecular. C , genes con mutación significativa (SMG). D , algunas alteraciones en el número de
copias somáticas. Los SMG se ordenan por frecuencia general de mutación y se codifican por color según el tipo de mutación. Adeno,
adenocarcinomas; Adenosq, cánceres adenoepidermoides; CN, número de copia; SCNA, alteraciones en el número de copias somáticas; Squamous,
carcinomas epidermoides. (Tomada de The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic and molecular characterization of cervical
cancer. Nature 543:378384, 2017. Reproducido con permiso de Creative Commons CCBY (CC BY 4.0).)
mutación. B , características de la plataforma clínica y molecular. C , genes con mutación significativa (SMG). D , algunas alteraciones en el número de
copias somáticas. Los SMG se ordenan por frecuencia general de mutación y se codifican por color según el tipo de mutación. Adeno, Access Provided by:
adenocarcinomas; Adenosq, cánceres adenoepidermoides; CN, número de copia; SCNA, alteraciones en el número de copias somáticas; Squamous,
carcinomas epidermoides. (Tomada de The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic and molecular characterization of cervical
cancer. Nature 543:378384, 2017. Reproducido con permiso de Creative Commons CCBY (CC BY 4.0).)
En muchos síndromes neoplásicos hay una predisposición hereditaria a la formación de tumores. En los casos en cuestión, se hereda una mutación de
la línea germinal por un mecanismo autosómico dominante que inactiva un alelo de un gen supresor tumoral autosómico. Si por una mutación
somática o por silenciamiento epigenético en una célula particular se inactiva el segundo alelo, ello ocasionará la proliferación neoplásica (modelo del
doble golpe o twohit model de Knudson). Por tanto, el alelo defectuoso en la línea germinativa es transmitido de manera dominante, aunque la
carcinogénesis es consecuencia de la pérdida bialélica del gen supresor tumoral en un tejido afectado. El ejemplo clásico que ilustra el fenómeno es el
retinoblastoma que a veces se produce como una neoplasia esporádica o como neoplasia hereditaria. En el retinoblastoma esporádico, las dos copias
del gen de retinoblastoma (RB) quedan inactivadas por dos eventos somáticos. En el retinoblastoma hereditario un alelo RB mutado o eliminado es
heredado de manera autosómica dominante, mientras que el segundo alelo es inactivado por una mutación somática ulterior. Este modelo del doble
golpe es válido en otros síndromes de cánceres hereditarios, como la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (cap. 381) y la neurofibromatosis de tipo
2 (cap. 86). En contraste, en el síndrome MEN2 autosómico dominante, la predisposición al desarrollo de tumores en varios órganos se debe a una
mutación con ganancia de función en un solo alelo del gen RET (cap. 381).
DESÓRDENES POR EXPANSIÓN DE REPETICIONES DE NUCLeóTIDOS
Diversas enfermedades se asocian con un incremento en el número de repeticiones de nucleótidos por encima de un umbral determinado (cuadro
4565). Las repeticiones se localizan a veces en la región codificadora de los genes, como sucede en la enfermedad de Huntington o en la forma ligada
al cromosoma X de la atrofia muscular espinobulbar ([SBMA, spinal and bulbar muscular atrophy] síndrome de Kennedy). En otros casos, las
repeticiones probablemente alteran las secuencias génicas reguladoras. Si se produce una expansión, el fragmento de DNA se desestabiliza y tiende a
expandirse aún más durante la división celular. La longitud de los nucleótidos repetidos con frecuencia se correlaciona con la gravedad de la
enfermedad. Cuando la longitud de la repetición se incrementa de una generación a la siguiente, las manifestaciones de la enfermedad se agravan o
suceden a una edad más temprana; este fenómeno recibe el nombre de anticipación. Por ejemplo, en la enfermedad de Huntington existe una
correlación entre la edad de inicio y la longitud de la expansión del triplete codón (cap. 417). También se ha documentado la presencia de
anticipación en otras enfermedades provocadas por mutaciones dinámicas en repeticiones de trinucleótidos (cuadro 4565). El número de
repeticiones puede variar de manera tejido específica. En la distrofia miotónica, la repetición CTG puede ser 10 veces mayor en el tejido muscular que
en los linfocitos (cap. 441).
CUADRO 4565
Trastornos seleccionados por repeticiones de trinucleótidos
LONGITUD DEL TRIPLETE
ENFERMEDAD LOCUS REPETIDO HERENCIA PRODUCTO GÉNICO
(NORMAL/ENFERMEDAD)
Atrofia muscular espinobulbar ligada al Xq11 CAG 1134/4062 XR Receptor de andrógenos

cromosoma X (SBMA) q12
Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXA) Xq27.3 CGG 650/200300 XR Proteína FMR1
Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXE) Xq28 GCC 625/>200 XR Proteína FMR2
Distrofia miotónica (DM) 19q13.2 CTG

Downloaded 2023327 6:19 A Your IP is 190.233.166.39 530/2001 000 AD, Proteína cinasa de la
q13.3 penetrancia miotonina Page 32 / 45
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Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 CAG 634/37180 AD Huntingtina

correlación entre la edad de inicio y la longitud de la expansión del triplete codón (cap. 417). También se ha documentado la presencia de
Access Provided by:
anticipación en otras enfermedades provocadas por mutaciones dinámicas en repeticiones de trinucleótidos (cuadro 4565). El número de
repeticiones puede variar de manera tejido específica. En la distrofia miotónica, la repetición CTG puede ser 10 veces mayor en el tejido muscular que
en los linfocitos (cap. 441).
CUADRO 4565
Trastornos seleccionados por repeticiones de trinucleótidos
LONGITUD DEL TRIPLETE
ENFERMEDAD LOCUS REPETIDO HERENCIA PRODUCTO GÉNICO
(NORMAL/ENFERMEDAD)
Atrofia muscular espinobulbar ligada al Xq11 CAG 1134/4062 XR Receptor de andrógenos

cromosoma X (SBMA) q12
Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXA) Xq27.3 CGG 650/200300 XR Proteína FMR1
Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXE) Xq28 GCC 625/>200 XR Proteína FMR2
Distrofia miotónica (DM) 19q13.2 CTG 530/2001 000 AD, Proteína cinasa de la

q13.3 penetrancia miotonina
variable
Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 CAG 634/37180 AD Huntingtina
Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) 6p21.3 CAG 639/4088 AD Ataxina 1

21.2
Ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) 12q24.1 CAG 1531/34400 AD Ataxina 2
Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3); 14q21 CAG 1336/5586 AD Ataxina 3

enfermedad de Machado Joseph (MD)
Ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6, 19p13.1 CAG 416/2033 AD Conducto del calcio tipo L alfa

CACNAIA) 13.2 1A dependiente de voltaje
Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) 3p21.1 CAG 419/37 a >300 AD Ataxina 7

p12
Ataxia espinocerebelosa tipo 12 (SCA12) 5q31 CAG 626/6678 AD Proteína fosfatasa 2A
Atrofia dentorrubropalidoluisiana (DRPLA) 12p CAG 723/4975 AD Atrofina 1
Ataxia de Friedreich (FRDA1) 9q1321 GAA 722/200900 AR Frataxina
AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; XR, recesivo, ligado al cromosoma X.
Trastornos genéticos complejos
La expresión de muchas enfermedades frecuentes como la enfermedad cardiovascular, hipertensión, diabetes, asma, cuadros psiquiátricos y algunos
cánceres, depende de una combinación de herencia genética, factores ambientales y modo de vida. Un rasgo se llama poligénico, si múltiples genes
contribuyen al fenotipo, o multifactorial si se supone que interactúan múltiples genes con factores ambientales. Los modelos genéticos de estos
rasgos complejos deben tomar en consideración la heterogeneidad genética y las interacciones con otros genes y con el ambiente. Los rasgos
genéticos complejos pueden estar influidos por genes modificadores no ligados con el gen principal que interviene en la patogenia del rasgo. Este tipo
de interacción gengen o epistasis interviene de manera importante en los rasgos poligénicos que requieren la presencia simultánea de variaciones en
múltiples genes, para originar un fenotipo patológico.
La diabetes mellitus tipo 2 es un paradigma para estudiar un trastorno multifactorial, porque en su patogenia hay interrelación muy estrecha de
factores genéticos, nutricionales y del modo de vida (cuadro 4566) (cap. 396). La identificación de las variaciones genéticas y de los factores
ambientales que predisponen a la aparición de una enfermedad o protegen contra ella, es esencial para predecir el riesgo de la enfermedad, diseñar
cánceres, depende de una combinación de herencia genética, factores ambientales y modo de vida. Un rasgo se llama poligénico, si múltiples genes
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contribuyen al fenotipo, o multifactorial si se supone que interactúan múltiples genes con factores ambientales. Los modelos genéticos de estos
rasgos complejos deben tomar en consideración la heterogeneidad genética y las interacciones con otros genes y con el ambiente. Los rasgos
genéticos complejos pueden estar influidos por genes modificadores no ligados con el gen principal que interviene en la patogenia del rasgo. Este tipo
de interacción gengen o epistasis interviene de manera importante en los rasgos poligénicos que requieren la presencia simultánea de variaciones en
múltiples genes, para originar un fenotipo patológico.
La diabetes mellitus tipo 2 es un paradigma para estudiar un trastorno multifactorial, porque en su patogenia hay interrelación muy estrecha de
factores genéticos, nutricionales y del modo de vida (cuadro 4566) (cap. 396). La identificación de las variaciones genéticas y de los factores
ambientales que predisponen a la aparición de una enfermedad o protegen contra ella, es esencial para predecir el riesgo de la enfermedad, diseñar
estrategias preventivas y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. El estudio de enfermedades monogénicas poco comunes puede aportar datos
de algunos de los mecanismos genéticos y moleculares que son importantes en la patogenia de enfermedades complejas. Por ejemplo, la
identificación de los genes que causan formas monogénicas de diabetes mellitus neonatal permanente o diabetes de inicio en la madurez, que se
definen como genes elegibles en la patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 (cuadros 4562 y 4566). Los escaneos del genoma han identificado
diversos genes y loci que pudieran estar asociados con la susceptibilidad para desarrollar diabetes mellitus en ciertas poblaciones (fig. 45616). Los
intentos de identificar los genes de susceptibilidad obligan a contar con muestras de tamaño muy grande y los resultados positivos pueden depender
de las etnias, criterios de selección y de análisis estadísticos. Los estudios de asociación, que analizan la influencia potencial de los haplotipos SNP y
de los SNP (biológicamente funcionales) en un fenotipo particular, proporcionan información nueva sobre los genes que participan en la patogenia de
estas enfermedades comunes. Las variantes más grandes [(micro)deleciones, duplicaciones e inversiones] presentes en las poblaciones humanas,
también contribuyen a la patogenia de las enfermedades complejas, pero su contribución se comprende poco.
CUADRO 4566
G e n e s y loci involucrados en formas monogénicas y poligénicas de diabetes
UBICACIÓN
TRASTORNO GENES O LOCI DE SUSCEPTIBILIDAD CROMOSÓMICA
CROMOSÓMICA
Diabetes KCNJ11(rectificación de los conductos del potasio Kir6.2) 11p15.1 AD

mellitus
monogénica
neonatal
permanente
GCK (glucocinasa) 7p15p13 AR
INS (insulina) 11p15.5 AR,

hiperproinsulinemia
ABCC8 (miembro 8, subfamilia c del casete de unión a ATP; receptor de sulfonilurea) 11p15.1 AD o AR
GLIS3 (proteína 3 de la familia de dedo de zinc GLIS) 9p24.2 AR, diabetes,

hipotiroidismo
congénito
Diabetes
juvenil de
inicio en la
madurez
(MODY):
formas
monogénicas
de diabetes
mellitus
MODY 1 HNF4 α(factor nuclear 4 α de los hepatocitos) 20q12q13.1 Herencia AD
MODY 2 GCK (glucocinasa) 7p15p13
MODY 3 HNF1 α(factor nuclear 1α de los hepatocitos) 12q24.2
monogénicas
de diabetes Access Provided by:
mellitus
MODY 1 HNF4 α(factor nuclear 4 α de los hepatocitos) 20q12q13.1 Herencia AD
MODY 2 GCK (glucocinasa) 7p15p13
MODY 3 HNF1 α(factor nuclear 1α de los hepatocitos) 12q24.2
MODY 4 IPF1 (sustrato del receptor de insulina) 13q12.1
MODY 5 HNF1 β(factor nuclear 1β de los hepatocitos) 17cenq21.3

(quistes
renales,
diabetes)
MODY 6 NeuroD1 (factor 1 de diferenciación neurógena) 2q32
MODY 7 KLF1 (factor 1 similar a Kruppel) 19p13.13p13.12
MODY 8 CEL (carboxil éster lipasa) 9q34.3
MODY 9 PAX4 (factor de transcripción 4 de caja pareada) 7q32
MODY 10 INS (insulina) 11p15.5
MODY 11 BLK (tirosina cinasa específica de los linfocitos B) 8p23p22
Diabetes Genes y loci identificados por estudios de ligamiento/asociación Fuertemente

mellitus tipo 2; influidos por la
loci y genes dieta, consumo de
ligados o energía, obesidad
asociados con
susceptibilidad
para diabetes
mellitus tipo 2
PPARG, KCNJ11/ABCC8, TCF7L2, HNF1B, WFS1, SLC30A8, FTO, HHEX, IGF2BP2, CDKN2A/B,
CDKAL1, TSPAN8, ADAMTs9, CDC123/CAMK1D, JAZF1, NOTCH2, THADA, KCNQ1, DUSP8,
MTNR1B, IRS1, SPRY2, SRR, ZFAND6, GCK, KLF14, TP53INP1, PROX1, PRC1, BCL11A, ZBED3,
RBMS1, HNF1A, DGKB/TMEM195, CCND2, C2CD4A/C2CD4B, PTPRD, ARAP1/CENTD2, HMGA2,
TLE4/CHCHD9, ADCY5, UBE2E2, DUSP9, GCKR, COBLL1/GRB14, HMG20A, VPS26A, ST6GAL1,
AP3S2, HNF4A, BCL2, LAMA1, GIPR, MC4R, TLE1, KCNK16, ANK1, KLHDC5, ZMIZ1, PSMD6 ,
FITM2/R3HDML/HNF4A, CILP2, ANKRD55, GLIS3, PEPD, GCC1/PAX4, ZFAND3, MAEA, BCAR1,
RBM43/RND3 , MACF1, RASGRP1, GRK5, TMEM163, SGCG, LPP, FAF1, TMEM154, MPHOSPH9,
ARL15, POU5F1/TCF19, SSR1/RREB1, HLAB, INSIGF2, GPSM1, LEP, SLC16A13, PAM/PPIP5K2,
SLC16A11, CCDC63, C12orf51, CCND2, HNF1A, TBC1D4, CCDC85A, INAFM2, ASB3, FAM60A,
ATP8B2, MIR4686, MTMR3, DMRTA1, SLC35D3, GLP2R, GIP, MAP3K11, PLEKHA1, HSD17B12,
NRXN3, CMIP, ZZEF1, MNX1, ABO, ACSL1, HLADQA1
AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; MODY, diabetes juvenil de inicio en la madurez.
FIGURA 45615
Relación entre la frecuencia alélica y el efecto del tamaño en los trastornos monogénicos y poligénicos. En los trastornos mendelianos
clásicos, la frecuencia alélica típicamente es baja pero tiene un impacto notable (trastorno de un solo gen). Esto contrasta con los trastornos
poligénicos que requieren la combinación de varios alelos de bajo impacto que a menudo son frecuentes en la población general.
AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; MODY, diabetes juvenil de inicio en la madurez. Access Provided by:
FIGURA 45615
Relación entre la frecuencia alélica y el efecto del tamaño en los trastornos monogénicos y poligénicos. En los trastornos mendelianos
clásicos, la frecuencia alélica típicamente es baja pero tiene un impacto notable (trastorno de un solo gen). Esto contrasta con los trastornos
poligénicos que requieren la combinación de varios alelos de bajo impacto que a menudo son frecuentes en la población general.
FIGURA 45616
Loci y genes relacionados con diabetes mellitus tipo 2. Los loci se listan por año de identificación y el color indica el método de su
descubrimiento. Los nombres de los genes indican el locus y no siempre implican que el gen tenga participación causal. Los tamaños aproximados del
efecto alélico se obtuvieron de una cohorte de descubrimiento o, si estaba disponible, del metaanálisis de ancestros europeos DIAGRAM (Diabetes
Genetics Replication and Metaanalysis consortium) y el metaanálisis de ancestros asiáticos. Los nombres de los genes subrayados señalan la
identificación en aislados de población. (Los datos fueron proporcionados amablemente por la Dra. Miriam Udler y el Dr. Jose Florez, Harvard Medical
School, Boston.)
Estudios de ligamiento y asociación
Existen dos estrategias principales para mapear genes que ocasionan o incrementan la susceptibilidad para que surja alguna enfermedad en seres
Diabetes
efecto alélico se obtuvieron de una cohorte de descubrimiento o, si estaba disponible, del metaanálisis de ancestros europeos DIAGRAM (Access Provided by:
Genetics Replication and Metaanalysis consortium) y el metaanálisis de ancestros asiáticos. Los nombres de los genes subrayados señalan la
identificación en aislados de población. (Los datos fueron proporcionados amablemente por la Dra. Miriam Udler y el Dr. Jose Florez, Harvard Medical
School, Boston.)
Estudios de ligamiento y asociación
Existen dos estrategias principales para mapear genes que ocasionan o incrementan la susceptibilidad para que surja alguna enfermedad en seres
humanos: 1) se puede hacer el ligamiento clásico en base a un modelo genético conocido o, si se desconoce tal modelo, estudiando parejas de
familiares afectados; o 2) los genes de enfermedad pueden ser mapeados mediante estudios de asociación alélica (cuadro 4567).
CUADRO 4567
Métodos genéticos para identificar genes causantes de enfermedad
MÉTODO INDICACIONES Y VENTAJAS LIMITACIONES
Estudios de ligamiento
Análisis clásico de Análisis de rasgos monogénicos Difícil de reunir grandes genealogías informativas

ligamiento (métodos
paramétricos)
Útil para el escaneo del genoma Difícil obtener suficiente potencia estadística en rasgos complejos
No se necesita población testigo
Útil para trastornos multifactoriales en
poblaciones aisladas
Métodos de alelos Idóneo para identificar genes de Difícil reunir un número suficiente de sujetos

compartidos susceptibilidad en enfermedades
(métodos no poligénicas y multifactoriales
paramétricos)
Análisis de pares de Idóneo para escaneo del genoma Difícil para alcanzar potencia estadística suficiente en cuanto a rasgos complejos
hermanos y familiares
afectados
poblaciones aisladas
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Métodos de alelos Idóneo para identificar genes de Difícil reunir un número suficiente de sujetos

compartidos susceptibilidad en enfermedades
(métodos no poligénicas y multifactoriales
paramétricos)
Análisis de pares de Idóneo para escaneo del genoma Difícil para alcanzar potencia estadística suficiente en cuanto a rasgos complejos

hermanos y familiares
afectados
Análisis de par de No se necesita población control si se Menor potencia en comparación con el ligamiento clásico, pero no es sensible a la

hermanos conocen las frecuencias de los alelos especificación del modelo genético
Es posible mejorar la potencia estadística
al incluir a los padres y parientes
Estudios de asociación
Estudios de caso Idóneo para identificar genes de Necesita un tamaño grande de muestra y una población testigo pareada

testigos susceptibilidad en trastornos poligénicos
y multifactoriales
Desequilibrio de Idóneos para el estudio de variantes Resultados falsos positivos si no se tiene una población testigo idónea

ligamiento alélicas específicas de loci elegibles
conocidos
Prueba de transmisión Facilitado por catálogos completos de La estrategia del gen elegible no permite detectar genes y vías nuevas

del desequilibrio (TDT) genotipos y variantes
Estudios de asociación No necesitan obligadamente familiares Los genes de susceptibilidad pueden variar entre diferentes poblaciones

de genoma completo
Tecnologías de secuenciación de siguientes generaciones
Secuenciación del Técnica sin sesgos, el análisis puede Requiere recursos bioinformáticos adecuados, puede tener baja sensibilidad si no

exoma o genoma realizarse sin secuencias de referencia de se incluye el análisis CNV, detecta numerosos virus VUS, puede conducir a la
completos los padres o hermanos detección de alelos nocivos no relacionados
Secuenciación Captura múltiples genes y loci candidatos Permite analizar múltiples genes candidatos en paralelo. Facilita la caracterización

enfocada de paneles con técnicas de hibridación seguidas de molecular de trastornos con heterogeneidad de locus
génicos secuenciación profunda
CNV, variación en el número de copias; VUS, variantes de relevancia desconocida; GWAS, estudios de asociación de genoma completo.
LIGAMIENTO GENÉTICO
Este término alude al hecho de que los genes se encuentran físicamente conectados, o ligados entre sí a lo largo de los cromosomas. Existen dos
principios fundamentales para comprender el concepto de ligamiento: 1) cuando dos genes se encuentran cerca en un cromosoma se transmiten por
lo general juntos, a menos que un evento de recombinación los separe (fig. 4566), y 2) la probabilidad de que se produzca un entrecruzamiento, o un
evento de recombinación, entre dos genes ligados es proporcional a la distancia que los separa. Así, los genes que se encuentran muy separados son
más propensos a experimentar un evento de recombinación que los que se encuentran muy juntos. Es posible utilizar la detección de loci
cromosómicos que se segregan con una enfermedad, por ligamiento, para identificar al gen responsable de la enfermedad (clonación posicional) y así
predecir la probabilidad de transmitir el gen patógeno, durante el asesoramiento genético.
Los polimorfismos son esenciales para los estudios de ligamiento porque permiten diferenciar entre los cromosomas de origen materno y los de
origen paterno que heredó una persona. Cerca de uno de cada 1 000 pares de bases varía de una persona a otra. A pesar de que tal variación parece
pequeña (99.9% idénticas), significa que existen más de tres millones de diferencias de secuencias entre dos personas no emparentadas y que es
grande la probabilidad de que las secuencias en tales loci difieran en dos cromosomas homólogos (suele ser >70 a 90%). Entre las variantes de
secuencias están el número variable de repeticiones en tándem (VNTR, variable number of tandem repeats), las repeticiones cortas en tándem (STR,
evento de recombinación, entre dos genes ligados es proporcional a la distancia que los separa. Así, los genes que se encuentran muy separados son
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más propensos a experimentar un evento de recombinación que los que se encuentran muy juntos. Es posible utilizar la detección de loci
cromosómicos que se segregan con una enfermedad, por ligamiento, para identificar al gen responsable de la enfermedad (clonación posicional) y así
predecir la probabilidad de transmitir el gen patógeno, durante el asesoramiento genético.
Los polimorfismos son esenciales para los estudios de ligamiento porque permiten diferenciar entre los cromosomas de origen materno y los de
origen paterno que heredó una persona. Cerca de uno de cada 1 000 pares de bases varía de una persona a otra. A pesar de que tal variación parece
pequeña (99.9% idénticas), significa que existen más de tres millones de diferencias de secuencias entre dos personas no emparentadas y que es
grande la probabilidad de que las secuencias en tales loci difieran en dos cromosomas homólogos (suele ser >70 a 90%). Entre las variantes de
secuencias están el número variable de repeticiones en tándem (VNTR, variable number of tandem repeats), las repeticiones cortas en tándem (STR,
short tandem repeats) y SNP. Gran parte de las STR, llamadas también marcadores microsatélites polimórficos, consisten en repeticiones de
dinucleótidos, trinucleótidos o tetranucleótidos que es posible caracterizar fácilmente mediante PCR. La caracterización de los SNP por medio de
micromatrices o cuentas de DNA permite un análisis integral de estudios de variación, ligamiento y asociación genética. La variación de secuencias por
lo común no tiene consecuencia funcional manifiesta, pero constituye gran parte del fundamento de las variaciones en los rasgos genéticos.
Para identificar un locus cromosómico que segrega con una enfermedad, es necesario caracterizar marcadores polimórficos de DNA en individuos
afectados y no afectados de una o varias genealogías. A continuación, se comprueba si con la enfermedad se segregan juntos otros alelos marcadores.
Los marcadores más próximos al gen de la enfermedad tienen menos probabilidades de recombinarse y, por tanto, reciben una puntuación más alta
en los análisis de ligamiento. El ligamiento se expresa como un valor lod (logaritmos de probabilidades) que representa la razón entre la probabilidad
de que la enfermedad y los loci marcadores estén ligados más que separados. Se considera que los valores lod de +3 (1 000:1) confirman el ligamiento,
mientras que los de –2 prueban su ausencia.
ASOCIACIÓN ALÉLICA, DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO Y HAPLOTIPOS
La asociación alélica es un término que denota una situación en que la frecuencia de un alelo aumenta o disminuye de manera significativa en
personas afectadas por una enfermedad particular, en comparación con los testigos. El ligamiento y la asociación difieren en diversos aspectos. El
ligamiento génico se demuestra entre familias o entre hermanos. En cambio, en los estudios de asociación se compara una población de personas
afectadas con otra población de testigos. Los estudios de asociación se pueden efectuar como estudios de casos y testigos con individuos afectados
no relacionados y grupo testigo similar, o como estudios basados en familias que comparan las frecuencias con que los alelos se transmiten o no a los
hijos afectados.
Los estudios de asociación alélica resultan en especial útiles para identificar genes de susceptibilidad en enfermedades complejas. Cuando los alelos
de dos loci se presentan en combinación con una frecuencia mayor de la que cabe esperar (según las frecuencias alélicas conocidas y las fracciones de
recombinación), se dice que existe un desequilibrio de ligamiento. La demostración de un desequilibrio de ligamiento facilita el mapeo de los genes
causantes de enfermedades, ya que indica que los dos loci se encuentran estrechamente ligados.
La detección de los factores genéticos que contribuyen a la patogenia de enfermedades complejas comunes sigue siendo un gran reto. En muchos
casos, son alelos de baja penetrancia (p. ej., variaciones que de manera individual ejercen sólo un efecto sutil en el desarrollo de la enfermedad y que
se identifican únicamente con estudios GWAS no sesgados) (Catalog of Published GenomeWide Association Studies; cuadro 4561) (fig. 45616).
Muchas variantes se localizan en las secuencias no codificadoras o reguladoras, pero no alteran la estructura de la proteína. El análisis de
enfermedades complejas es complicado aún más por diferencias étnicas en la prevalencia de las enfermedades, diferencias en las frecuencias de
alelos en genes de susceptibilidad conocida entre diferentes poblaciones; heterogeneidad alélica y de locus; interacciones gengen y genambiente y
la posibilidad de fenocopias. Los datos generados por el Proyecto HapMap están facilitando bastante los GWAS para la caracterización de
enfermedades complejas. Los SNP adyacentes se heredan en bloque, y estos mismos bloques pueden identificarse mediante la genotipificación de
SNP marcadores selectos, los llamados etiquetas SNP (Tag SNP), con lo cual disminuyen costo y trabajo (fig. 4564). La disponibilidad de esta
información permite la caracterización de un número limitado de SNP para identificar el conjunto de haplotipos que aparece en un individuo (p. ej., en
casos y testigos). Ello, a su vez, permite realizar estudios GWAS, en busca de asociación de algunos haplotipos con algún fenotipo de interés de una
enfermedad, etapa esencial para identificar los factores genéticos que contribuyen a enfermedades complejas.
GENÉTICA DE POBLACIONES
En la genética de esta índole cambia la orientación de alteraciones en el genoma de una persona al perfil de distribución de diferentes genotipos en la
población. En una situación en que existen solamente dos alelos, A y a, la frecuencia de los genotipos será p2 + 2pq + q2 = 1, en que p2 corresponde a la
frecuencia de AA, 2pq es la frecuencia de Aa y q2 a aa. Si se conoce la frecuencia de un alelo se puede calcular la del genotipo. Como otra posibilidad, se
puede conocer la frecuencia de un alelo si se ha identificado la frecuencia del genotipo.
Las frecuencias alélicas varían en grupos étnicos y regiones geográficas. Por ejemplo, las mutaciones heterocigóticas en el gen CFTR son relativamente
frecuentes en poblaciones de origen europeo, pero son raras en grupos africanos. Las frecuencias de alelos pueden variar porque algunas variantes
alélicas les confieren una ventaja selectiva. Por ejemplo, heterocigotos para la mutación drepanocítica, particularmente frecuente en África occidental,
son más resistentes a la infección palúdica porque los eritrocitos de los heterocigotos generan un entorno menos favorable para los plasmodios. A
pesar de que la homocigosis del gen drepanocítico se acompaña de anemia grave y crisis falciformes, los heterocigotos tienen una mayor probabilidad
En la genética de esta índole cambia la orientación de alteraciones en el genoma de una persona al perfil de distribución de diferentes genotipos en la
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población. En una situación en que existen solamente dos alelos, A y a, la frecuencia de los genotipos será p2 + 2pq + q2 = 1, en que p2 corresponde a la
frecuencia de AA, 2pq es la frecuencia de Aa y q2 a aa. Si se conoce la frecuencia de un alelo se puede calcular la del genotipo. Como otra posibilidad, se
puede conocer la frecuencia de un alelo si se ha identificado la frecuencia del genotipo.
Las frecuencias alélicas varían en grupos étnicos y regiones geográficas. Por ejemplo, las mutaciones heterocigóticas en el gen CFTR son relativamente
frecuentes en poblaciones de origen europeo, pero son raras en grupos africanos. Las frecuencias de alelos pueden variar porque algunas variantes
alélicas les confieren una ventaja selectiva. Por ejemplo, heterocigotos para la mutación drepanocítica, particularmente frecuente en África occidental,
son más resistentes a la infección palúdica porque los eritrocitos de los heterocigotos generan un entorno menos favorable para los plasmodios. A
pesar de que la homocigosis del gen drepanocítico se acompaña de anemia grave y crisis falciformes, los heterocigotos tienen una mayor probabilidad
de sobrevivir, porque en ellos disminuyen la morbilidad y la mortalidad por paludismo; dicho fenómeno ha originado una mayor frecuencia del alelo
mutante. Los cuadros recesivos son más prevalentes en poblaciones geográficamente aisladas, porque su trasfondo génico es más restringido.
ESTUDIO DEL PACIENTE
ESTUDIO DEL PACIENTE
Trastornos hereditarios
En lo que se refiere al clínico en su práctica diaria, los antecedentes familiares siguen siendo un elemento esencial para identificar la posibilidad de
un componente hereditario. Durante el interrogatorio es útil hacer una genealogía detallada de los familiares en primer grado (como padres,
hermanos e hijos), porque comparten la mitad de los genes con el paciente. En la figura 45611 se muestran los símbolos estándar de las
genealogías. Los antecedentes familiares deben incluir información sobre las raíces étnicas, edad, estado de salud y muertes (incluir lactantes). En
siguiente término, el médico debe explorar si existe el antecedente familiar de la misma enfermedad que el problema actual o algunas similares.
Como paso siguiente, investigará los trastornos de aparición frecuente como cánceres, cardiopatías y diabetes mellitus. Ante la posibilidad de
expresividad y penetrancia que dependen de la edad, es importante que se haga actualización intermitente de la historia o antecedentes familiares.
Si los datos sugieren alguna enfermedad genética, el clínico tendrá que valorar si algunos de los parientes pudieran estar expuestos al peligro de
portar o transmitir la enfermedad. En dichas circunstancias es útil confirmar y ampliar los datos de la genealogía basada en información obtenida
de algunos miembros de la familia. Tal información es útil como base para la detección de portadores, el asesoramiento genético, la intervención
temprana y la prevención de alguna enfermedad en parientes del caso índice (cap. 457).
En casos en que el diagnóstico a nivel molecular pudiera ser importante, el médico debe identificar algún laboratorio adecuado que realice tales
estudios. Las pruebas genéticas están disponibles para un número cada vez mayor de enfermedades monogénicas a través de laboratorios
comerciales. En el caso de enfermedades poco comunes, la prueba quizá deba ser realizada en un laboratorio de investigación especializado. Es
necesario identificar a los laboratorios aprobados que practican estudios de enfermedades hereditarias y actualizarlos continuamente en cuanto a
recursos en línea (GeneTests; cuadro 4561). Si se piensa en la práctica de algún estudio genético se debe señalar al paciente y a su familia las
posibles consecuencias de los resultados positivos, incluidas angustias psicológicas y la posibilidad de discriminación. También se informa al
paciente o a quienes lo cuidan, del significado de un resultado negativo, de las limitaciones técnicas y de la posibilidad de resultados falsos
negativos o no concluyentes. Por tales razones, los estudios genéticos se practican sólo cuando el enfermo dé su consentimiento informado. Las
directrices éticas publicadas se ocupan de los aspectos específicos que es necesario considerar cuando se someten a estudios a niños y
adolescentes. Las pruebas genéticas por lo común se limitan a situaciones en que los resultados pudieran tener trascendencia en el tratamiento
médico.
IDENTIFICACIÓN DEL GEN CAUSANTE DE LA ENFERMEDAD
El objetivo de la medicina de precisión consiste en mejorar la calidad de la atención médica por medio de análisis genotípicos (análisis del DNA) a fin
de identificar la predisposición genética a una enfermedad, seleccionar la farmacoterapia más específica y diseñar un programa de atención médica
individualizado basado en el genotipo. El genotipo se puede averiguar analizando las proteínas (p. ej., hemoglobina, apoproteína E), el mRNA o el
DNA. No obstante, gracias a los adelantos tecnológicos, los análisis de DNA se han convertido en una prueba de especial utilidad, ya que se pueden
aplicar con facilidad.
La prueba del DNA se realiza mediante análisis de las mutaciones o por estudios de ligamiento en individuos en riesgo de un trastorno genético
detectado en su familia. Los programas de detección masiva requieren pruebas de gran sensibilidad y especificidad para que sean rentables. Entre
los prerrequisitos para que un programa de detección genética resulte eficaz se encuentran los siguientes: el trastorno debe ser potencialmente
grave; el estadio presintomático responde a cambios de conducta o de la dieta o a alguna manipulación farmacéutica; la detección no ha de resultar
perjudicial ni discriminatoria. La detección de las poblaciones judías en busca de enfermedad neurodegenerativa de TaySachs, transmitida con
carácter autosómico recesivo, ha reducido el número de personas afectadas. En cambio, la detección del rasgo o la enfermedad drepanocítica en
los estadounidenses de raza negra ha originado problemas inesperados de discriminación por parte de las compañías de seguros y de los
empleadores. Los programas de detección masiva entrañan otros posibles problemas. Por ejemplo, la detección de la alteración genética más
común de la fibrosis quística, la mutación ΔF508, con una frecuencia cercana a 70% en Europa septentrional, es viable y parece eficaz. No obstante,
no se debe olvidar que existe una pronunciada heterogeneidad alélica y que la enfermedad puede estar provocada por cerca de 2 000 mutaciones
detectado en su familia. Los programas de detección masiva requieren pruebas de gran sensibilidad y especificidad para que sean rentables. Entre
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los prerrequisitos para que un programa de detección genética resulte eficaz se encuentran los siguientes: el trastorno debe ser potencialmente
grave; el estadio presintomático responde a cambios de conducta o de la dieta o a alguna manipulación farmacéutica; la detección no ha de resultar
perjudicial ni discriminatoria. La detección de las poblaciones judías en busca de enfermedad neurodegenerativa de TaySachs, transmitida con
carácter autosómico recesivo, ha reducido el número de personas afectadas. En cambio, la detección del rasgo o la enfermedad drepanocítica en
los estadounidenses de raza negra ha originado problemas inesperados de discriminación por parte de las compañías de seguros y de los
empleadores. Los programas de detección masiva entrañan otros posibles problemas. Por ejemplo, la detección de la alteración genética más
común de la fibrosis quística, la mutación ΔF508, con una frecuencia cercana a 70% en Europa septentrional, es viable y parece eficaz. No obstante,
no se debe olvidar que existe una pronunciada heterogeneidad alélica y que la enfermedad puede estar provocada por cerca de 2 000 mutaciones
distintas. La búsqueda de estas mutaciones menos comunes incrementaría notablemente el costo del programa de detección, aunque no su
eficacia. La secuenciación de la siguiente generación del genoma permitirá un análisis de las mutaciones más completo y con mejor perfil de
rentabilidad, después del incremento selectivo de genes elegibles. Por ejemplo, las pruebas que secuencian todos los genes comunes que causan
sordera hereditaria o feocromocitomas hereditarios, se encuentran comercialmente disponibles. Los programas de detección laboral se basan en
la detección de las personas expuestas a un mayor riesgo, por el trabajo que desempeñan (p. ej., relación entre el déficit de antitripsina α1 y la
exposición al humo o al polvo). Ha evolucionado la integración de datos genómicos en expedientes electrónicos, lo que podría favorecer una toma
de decisiones significativa en el sitio en que se otorga atención médica, por ejemplo, al proporcionar datos clínicos con datos genómicos y
algoritmos para tomas de decisiones para la prescripción de fármacos que estarían sujetos a influencias farmacogenéticas.
Análisis de mutaciones
El análisis de las secuencias de DNA se utiliza ampliamente como herramienta diagnóstica y ha mejorado en forma notable la exactitud diagnóstica.
Se utiliza para determinar la condición de portador y para las pruebas prenatales en los trastornos monogénicos. Se cuenta con múltiples técnicas
para detectar las mutaciones, revisadas en versiones previas de este capítulo. De manera general, se puede distinguir entre las que detectan la
ausencia o la presencia de una mutación conocida (modo de detección) y las que caracterizan definitivamente las mutaciones. Es posible realizar
análisis de grandes alteraciones en el genoma con métodos clásicos como el análisis cariotípico, la citogenética, la hibridación in situ con
fluorescencia (FISH, fluorescent in situ hybridization), así como técnicas más sensibles de matrices o cuentas en busca de múltiples deleciones o
duplicaciones de un solo exón.
Las alteraciones más discretas de la secuencia precisan ante todo la utilización de la PCR, que permite practicar amplificaciones y análisis genéticos
con rapidez. Es más, gracias a la PCR es posible llevar a cabo análisis genéticos y de mutaciones con una pequeña cantidad de DNA extraída de los
leucocitos o de células aisladas, células bucales o raíces capilares. La secuenciación del DNA se realiza directamente con productos de la PCR o con
fragmentos clonados en vectores plasmídicos amplificados en células hospedadoras bacterianas. La secuenciación de todos los exones del genoma
o de cromosomas seleccionados o la secuenciación de numerosos genes elegibles en una sola corrida, es ahora posible gracias a las plataformas de
secuenciación de siguiente generación y ya ingresó al campo clínico. Las pruebas genómicas se utilizan con frecuencia para la detección de
patógenos e identificación de variaciones en la secuencia viral o bacteriana. Sin embargo, la integración de las pruebas genómicas a la medicina
clínica se acompaña de varias dificultades vigentes derivadas de los costos, sensibilidades variables de las pruebas, análisis de bioinformática,
almacenamiento y compartimiento de datos, y la dificultad para interpretar todas las variantes genéticas identificadas con las pruebas integrales. El
descubrimiento de datos incidentales (o secundarios) que no tienen relación con la indicación para el análisis de secuencia, pero que indican otros
trastornos de posible relevancia para la atención del paciente, pueden imponer un dilema ético difícil. Podría ocasionar la detección de
enfermedades genéticas susceptibles de acciones médicas, también podría revelar mutaciones nocivas que no pueden ser modificadas, como
numerosas variantes de secuencia de importancia desconocida.
En la figura 45617 se presenta un algoritmo general para el análisis mutacional. Nunca se insistirá demasiado en la importancia de que el
fenotipo clínico se muestre en detalle, ya que el médico también debe considerar la posibilidad de heterogeneidad genética y fenocopia. Si el
fenotipo sugiere genes elegibles obvios habrá que analizarlos de manera directa. Después de identificar una mutación resulta esencial demostrar
que se segrega con el fenotipo. La caracterización funcional de las nuevas mutaciones es una labor intensa y puede requerir de análisis in vitro o del
uso de modelos transgénicos para corroborar la importancia de la alteración genética.
En la actualidad es posible, por medio del análisis directo de DNA, el diagnóstico prenatal de innumerables enfermedades de origen genético en
situaciones en que existe alto riesgo de que ocurran algunos trastornos. La amniocentesis consiste en la extracción de un pequeño volumen de
líquido amniótico, por lo común a las 16 semanas de la gestación. Se recogen células que se envían para el análisis de cariotipo, de FISH y a análisis
mutacional de genes seleccionados (cuadro 4564). Las indicaciones principales del procedimiento son edad materna avanzada (>35 años),
presencia de anormalidad fetal en la ecografía, un resultado anormal en la prueba sérica cuádruple (αfetoproteína, gonadotropina coriónica
humana β, proteína plasmática A asociada al embarazo o estriol no conjugado), antecedente familiar de anomalías cromosómicas o un trastorno
mendeliano en que sea factible la práctica de pruebas genéticas. El diagnóstico prenatal también se puede realizar con la obtención de muestras de
vellosidades coriónicas (CVS, chorionic villus sampling), en la que se extrae una cantidad pequeña del corion mediante biopsia transcervical o
transabdominal. Los cromosomas y el DNA obtenidos de tales células se envían para análisis citogenéticos y mutacionales. La CVS puede realizarse
entre la novena y la duodécima semanas de la gestación, es decir, una fecha más temprana que la amniocentesis, lo cual pudiera ser importante si
existe la posibilidad de interrumpir la gestación. En etapa ulterior del embarazo, hacia las 18 semanas de gestación, la obtención percutánea de
sangre del cordón umbilical (PUBS, percutaneous umbilical blood sampling) permite obtener sangre del feto para cultivo de linfocitos y análisis.
Estos métodos permiten la detección de alelos heredados nocivos y de relevancia clínica de los progenitores, así como mutaciones de novo de la
mutacional de genes seleccionados (cuadro 4564). Las indicaciones principales del procedimiento son edad materna avanzada (>35 años),
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presencia de anormalidad fetal en la ecografía, un resultado anormal en la prueba sérica cuádruple (αfetoproteína, gonadotropina coriónica
humana β, proteína plasmática A asociada al embarazo o estriol no conjugado), antecedente familiar de anomalías cromosómicas o un trastorno
mendeliano en que sea factible la práctica de pruebas genéticas. El diagnóstico prenatal también se puede realizar con la obtención de muestras de
vellosidades coriónicas (CVS, chorionic villus sampling), en la que se extrae una cantidad pequeña del corion mediante biopsia transcervical o
transabdominal. Los cromosomas y el DNA obtenidos de tales células se envían para análisis citogenéticos y mutacionales. La CVS puede realizarse
entre la novena y la duodécima semanas de la gestación, es decir, una fecha más temprana que la amniocentesis, lo cual pudiera ser importante si
existe la posibilidad de interrumpir la gestación. En etapa ulterior del embarazo, hacia las 18 semanas de gestación, la obtención percutánea de
sangre del cordón umbilical (PUBS, percutaneous umbilical blood sampling) permite obtener sangre del feto para cultivo de linfocitos y análisis.
Estos métodos permiten la detección de alelos heredados nocivos y de relevancia clínica de los progenitores, así como mutaciones de novo de la
línea germinativa y pueden tener la posibilidad de cambiar el diagnóstico de trastornos genéticos en la etapa prenatal. Aunque se ha determinado
la totalidad del genoma fetal en la etapa prenatal a partir de células tomadas del plasma de la madre mediante secuenciación profunda, no se usa a
menudo para pruebas prenatales no invasivas.
En combinación con las técnicas de fertilización in vitro (IVF), es incluso posible realizar diagnósticos genéticos a partir de una sola célula retirada
del embrión de cuatro a ocho células o bien, para analizar el primer cuerpo polar a partir de un ovocito. El diagnóstico antes de la concepción evita
los abortos terapéuticos pero es costoso y requiere un gran esfuerzo. Debe hacerse énfasis en que descartar trastornos específicos por cualquiera
de estos métodos nunca será equivalente a la tranquilidad de tener un niño sano. Las indicaciones posnatales para análisis citogenéticos en
lactantes o niños incluyen anomalías congénitas múltiples, sospecha de un síndrome citogenético conocido, retraso en el desarrollo, rasgos
dismórficos, autismo, talla baja y trastornos en el desarrollo sexual, entre otros (cuadro 4564).
Las mutaciones en algunos genes de predisposición al cáncer como BRCA1 y BRCA2 permiten identificar a individuos que están expuestos a un
mayor riesgo de mostrar algún tipo de cáncer, lo cual dará pie a intervenciones para disminuir esos riesgos. La detección de alteraciones
citogenéticas y de mutaciones constituye un método de diagnóstico y pronóstico importante en el caso de las leucemias, y el análisis de mutaciones
somáticas está transformando la oncología al proporcionar información diagnóstica y pronóstica, y permite la elección informada de tratamientos
dirigidos. Sin embargo, el cáncer puede recurrir debido a resistencia terapéutica de subclonas a causa del panorama genómico en constante
cambio. También tiene trascendencia demostrar la presencia o ausencia de mutaciones y polimorfismos en el campo de rápida evolución que es la
farmacogenómica, incluida la identificación de diferencias en la respuesta a fármacos o a su metabolismo, en función de la dotación genética. Por
ejemplo, los fármacos de tiopurina 6mercaptopurina y la azatioprina son fármacos citotóxicos e inmunodepresores de uso muy frecuente. Son
metabolizados por la metiltransferasa de tiopurina (TPMT, thiopurine methyltransferase), enzima con actividad variable que en 10% de las
personas de raza blanca se asocia con polimorfismos genéticos y de deficiencia completa en uno de cada 300 individuos. Las personas con
actividad intermedia o deficiente de TPMT están en riesgo de mostrar reacciones tóxicas excesivas, incluida una mielosupresión letal. La
caracterización de tales polimorfismos permite modificar las dosis de mercaptopurina con base en el genotipo de TPMT. La farmacogenómica
permitirá individualizar cada vez más la farmacoterapia, mejorar la eficacia de fármacos, disminuir los efectos adversos y brindar atención
farmacéutica con eficacia proporcional al costo (cap. 64).
ASPECTOS ÉTICOS
La determinación de asociación de defectos genéticos con enfermedades, datos amplios de genoma de individuos y estudios de variación genética
hacen surgir muchos problemas éticos y legales. La información genética en términos generales se considera información delicada que no debe
encontrarse fácilmente accesible sin un consentimiento explícito (privacidad genética). El proporcionar información genética puede conllevar el
riesgo de posible discriminación por aseguradoras o empleadores. Los componentes científicos del Proyecto del Genoma Humano han sido
paralelos con los esfuerzos para examinar las implicaciones éticas, sociales y legales. Un punto de referencia importante consiste en la ley Genetic
Information Nondiscrimination Act (GINA), firmada en el año 2008 y que tiene por objeto proteger individuos asintomáticos contra el uso
inadecuado de información genética para seguros de salud y empleo. Sin embargo, no protege a los individuos sintomáticos. Las provisiones de la
U.S. Patient Protection and Affordable Care Act, vigente desde el año 2014, han llenado este espacio en parte y prohíben la exclusión o terminación
de un seguro médico con base en el estado de salud personal. Riesgos potenciales para el mantenimiento de la privacidad genética consisten en el
surgimiento de integración de los datos genómicos con el expediente médico electrónico, relación obligatoria de los registros de salud y las
pruebas genéticas dirigidas a los consumidores.
Se ha aceptado ampliamente que la identificación de los genes que causan enfermedades puede llevar a mejorías en el diagnóstico, en el
tratamiento y la prevención. Sin embargo, la información obtenida de resultados genotípicos puede tener impactos bastante diferentes,
dependiendo de la disponibilidad de estrategias para modificar la evolución de la enfermedad. Por ejemplo, la identificación de las mutaciones que
causan síndrome MEN2 o hemocromatosis permiten intervenciones específicas para los miembros afectados de la familia. Por otra parte, a la fecha
la identificación de los genes de la enfermedad de Alzheimer o de Huntington no altera el tratamiento y los resultados actuales. Es más probable
que la mayor parte de los trastornos genéticos se incluyan en una categoría intermedia donde hay oportunidad significativa para la prevención o
tratamiento, aunque limitados. Sin embargo, el progreso en esta área es impredecible y resalta por el hecho de que los antagonistas de los
receptores de angiotensina II pueden hacer más lenta la progresión de síndrome de Marfan. Los resultados de las pruebas genéticas pueden
generar ansiedad en los individuos afectados y en los miembros de la familia. Los análisis de secuencia amplios son particularmente difíciles
porque es de esperarse que la mayor parte de los individuos porte varias mutaciones genéticas recesivas graves. Además, la sensibilidad de los
análisis de secuencia integral no siempre es mayor, por ejemplo, si no se integra el análisis de CNV, pero puede implicar mayores costos.
tratamiento y la prevención. Sin embargo, la información obtenida de resultados genotípicos puede tener impactos bastante diferentes,
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dependiendo de la disponibilidad de estrategias para modificar la evolución de la enfermedad. Por ejemplo, la identificación de las mutaciones que
causan síndrome MEN2 o hemocromatosis permiten intervenciones específicas para los miembros afectados de la familia. Por otra parte, a la fecha
la identificación de los genes de la enfermedad de Alzheimer o de Huntington no altera el tratamiento y los resultados actuales. Es más probable
que la mayor parte de los trastornos genéticos se incluyan en una categoría intermedia donde hay oportunidad significativa para la prevención o
tratamiento, aunque limitados. Sin embargo, el progreso en esta área es impredecible y resalta por el hecho de que los antagonistas de los
receptores de angiotensina II pueden hacer más lenta la progresión de síndrome de Marfan. Los resultados de las pruebas genéticas pueden
generar ansiedad en los individuos afectados y en los miembros de la familia. Los análisis de secuencia amplios son particularmente difíciles
porque es de esperarse que la mayor parte de los individuos porte varias mutaciones genéticas recesivas graves. Además, la sensibilidad de los
análisis de secuencia integral no siempre es mayor, por ejemplo, si no se integra el análisis de CNV, pero puede implicar mayores costos.
El impacto de las pruebas genéticas en los costos de atención a la salud es poco claro a la fecha. Es probable que varíe entre los trastornos y que
dependa de la disponibilidad de modalidades terapéuticas eficaces. Surge un problema significativo de la comercialización de pruebas genéticas
directamente al consumidor por las compañías comerciales. La validez de estas pruebas no se ha definido y existen numerosas preocupaciones
sobre la falta de regulación apropiada, la precisión y la confidencialidad de la información genética, la disponibilidad de asesoramiento y el manejo
de esos resultados.
Muchos aspectos surgidos a partir del proyecto del genoma son comunes en la práctica médica habitual, al menos en principio. Por ejemplo, un
paciente asintomático con incremento en las lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL), hipertensión o antecedentes familiares fuertes de
infarto miocárdico se sabe que tienen incremento en el riesgo de cardiopatía coronaria. En tales casos, es claro que la identificación de los factores
de riesgo y las intervenciones apropiadas son beneficiosas. En la misma forma, los pacientes con fenilcetonuria, fibrosis quística o anemia
drepanocítica a menudo se identifican como portadores de una enfermedad genética en etapas tempranas de la vida. Estos precedentes pueden
ser de utilidad para adoptar políticas que se relacionen con la información genética. Es de esperarse que se realicen esfuerzos similares, ya sea
basados en los genotipos o en otros marcadores de predisposición genética, que pueden aplicarse a muchos trastornos. Un aspecto de confusión
sobre la rápida expansión de la información, es la capacidad de los médicos para tomar decisiones clínicas, quienes a menudo carecen de
información inicial sobre los mecanismos genéticos de la enfermedad. Por ejemplo, cuando se describieron los genes que predisponen al cáncer
mamario como BRCA1, se generó un notable interés público en la posibilidad de predecir la enfermedad, pero son necesarios todavía muchos años
de investigación para establecer de manera fiable las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo.
La genómica puede contribuir a la mejoría de la salud global al proporcionar una mejor comprensión de los patógenos y del diagnóstico y a través
de contribuciones amplias al desarrollo de fármacos. Sin embargo, hay preocupaciones con respecto al desarrollo de “división genómica” por los
costos relacionados con el desarrollo y la falta de certeza sobre si estos avances estarán accesibles a la población de los países en vías de desarrollo
que enfrentan necesidades de salud apremiantes relacionadas con pobreza, enfermedades infecciosas y la falta relativa de infraestructura esencial.
La Organización Mundial de la Salud ha resumido los problemas e inequidades actuales alrededor de la medicina genómica en un reporte detallado
titulado “Genomics and World Health”.
Ya sea que la información relacionada con el consentimiento informado, la participación en investigaciones o el tratamiento del trastorno genético
que afecta a un individuo o a su familia, existe una gran necesidad para mayor información con respecto a los principios fundamentales de la
genética. La naturaleza generalizada de esta función de la genética y de la medicina hace importante para los médicos y para otros profesionales de
la salud estar más informados sobre genética, y poder proporcionar asesoramiento junto con asesores genéticos capacitados (cap. 457). La
aplicación de estrategias de detección y prevención requerirá educación intensiva del paciente y del médico, cambios en el financiamiento de salud
y modificaciones de la legislación para proteger los derechos del paciente.
FIGURA 45617
Estudio de las enfermedades genéticas.
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FIGURA 45617
Estudio de las enfermedades genéticas.
A GRADECIMIENTO
Algunas secciones y el cuadro 4564 se integraron a partir del cromosoma sobre Trastornos cromosómicos de la Dra. Nancy B. Spinner y la Dra. Laura
K. Conlin, publicado en la 19a. edición de Harrison’s Principles in Internal Medicine. Los datos y concepto de la figura 45616 fueron amablemente
proporcionados por la Dra. Miriam Udler y el Dr. Jose Florez, Massachusetts General Hospital y Harvard Medical School, Boston.
LECTURAS ADICIONALES
ASHLEY EA: Towards precision medicine. Nat Rev Genet 17:507, 2016. [PubMed: 27528417]
JAMESON JL, LONGO DL: Precision medicinepersonalized, problematic, and promising. N Engl J Med 372:2229, 2015. [PubMed: 26014593]
JARVIK GP, EVANS JP: Mastering genomic terminology. Genet Med 19: 491, 2017. [PubMed: 27657676]
JOLY Y et al .: Comparative approaches to genetic discrimination: Chasing shadows? Trends Genet 33: 299, 2017. [PubMed: 28365141]
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WORLD HEALTH ORGANIZATION: Genomics and World Health: Report of the Advisory Committee on Health Research. 1254, 2002.
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Ensembl Genome browser http://www.ensembl.org Mapas y secuencias de información de genomas eucariotas

Online Mendelian http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Compendio en línea de trastornos mendelianos y de los genes humanos que

Office of Biotechnology http://oba.od.nih.gov/oba Información sobre DNA recombinante y transferencia genética; aspectos médicos,

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American Society of Human http://www.ashg.org Información sobre los avances en investigación genética, educación profesional y

The Cancer Genome Atlas https://cancergenome.nih.gov/ Caracterización comprensiva multidimensional de la genómica y la proteómica

Cancer Genome Anatomy http://cgap.nci.nih.gov/ Información sobre perfiles de expresión génica de células normales,

GeneTests http://www.genetests.org/ Directorio internacional de laboratorios de pruebas genéticas y clínicas de

Genomes Online Database http://www.genomesonline.org/ Información publicada y no publicada sobre genomas

HUGO Gene Nomenclature http://www.genenames.org/ Nombres y símbolos de genes

GENECODE https://www.gencodegenes.org/ Notación génica de referencia de alta calidad y validación experimental para

MITOMAP, una base de http://www.mitomap.org/ Compendio de polimorfismos y mutaciones del DNA mitocondrial humano

The International Genome http://www.internationalgenome.org Catálogo público de datos sobre variación humana y genotipo de numerosos

ENCODE http://www.genome.gov/10005107 Enciclopedia de elementos del DNA, catálogo de elementos funcionales en el

Dolan DNA Learning Center, http://www.dnalc.org/ Material educativo sobre trastornos genéticos selectos, DNA, eugenética y origen

The Online Metabolic and http://ommbid.mhmedical.com Versión electrónica de textos amplios sobre las bases metabólicas y moleculares

Online Mendelian http://omia.angis.org.au/ Compendio electrónico de trastornos mendelianos en animales

The Jackson Laboratory http://www.jax.org/ Información sobre modelos de ratón y genoma de ratón

The Jackson Laboratory http://www.jax.org/ Información sobre modelos de ratón y genoma de ratón

Mouse genome informatics http://www.informatics.jax.org Informática del genoma del ratón

CLASE DE FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN EJEMPLO ENFERMEDAD ASOCIADA

Receptores nucleares Receptor de andrógenos Insensibilidad completa o parcial a los andrógenos (mutaciones recesivas

Proteínas con dedos de zinc WT1 Síndrome de WAGR: tumor de Wilms, aniridia, malformaciones de vías

Hélice­bucle­hélice básicos MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A

Caja homeótica (Homeobox) IPF1 Diabetes mellitus tipo 4 del adulto (mutación heterocigota o

Cremallera (zíper) de leucina Cremallera (zíper) de Retinosis pigmentaria autosómica dominante

Proteínas del grupo de gran movilidad (High SRY Reversión sexual

Lengüeta de flecha (Forkhead) HNF4α, HNF1α, HNF1β Diabetes mellitus tipos 1, 3 y 5 del adulto

Secuencias pares PAX3 Síndrome de Waardenburg de tipos 1 y 3

Secuencia T TBX5 Síndrome de Holt­Oram (anomalías del pulgar, defectos de los tabiques

Proteínas de control del ciclo celular P53 Síndrome de Li­Fraumeni, otros cánceres

Coactivadores Proteína fijadora de CREB Síndrome de Rubinstein­Taybi

Factores generales de transcripción Proteína fijadora de TATA Ataxia espinocerebelosa 17 (expansión CAG)

CLASE DE FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN EJEMPLO ENFERMEDAD ASOCIADA

Receptores nucleares Receptor de andrógenos Insensibilidad completa o parcial a los andrógenos (mutaciones recesivas

Proteínas con dedos de zinc WT1 Síndrome de WAGR: tumor de Wilms, aniridia, malformaciones de vías

Hélice­bucle­hélice básicos MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A

Caja homeótica (Homeobox) IPF1 Diabetes mellitus tipo 4 del adulto (mutación heterocigota o

Cremallera (zíper) de leucina Cremallera (zíper) de Retinosis pigmentaria autosómica dominante

Proteínas del grupo de gran movilidad (High SRY Reversión sexual

Lengüeta de flecha (Forkhead) HNF4α, HNF1α, HNF1β Diabetes mellitus tipos 1, 3 y 5 del adulto

Secuencias pares PAX3 Síndrome de Waardenburg de tipos 1 y 3

Secuencia T TBX5 Síndrome de Holt­Oram (anomalías del pulgar, defectos de los tabiques

Proteínas de control del ciclo celular P53 Síndrome de Li­Fraumeni, otros cánceres

Coactivadores Proteína fijadora de CREB Síndrome de Rubinstein­Taybi

Factores generales de transcripción Proteína fijadora de TATA Ataxia espinocerebelosa 17 (expansión CAG)

Factor de elongación de transcripción VHL Síndrome de Von Hippel­Lindau (carcinoma de células renales,

“Desmedro” (runt) CBFA2 Trombocitopenia familiar con propensión a leucemia mielógena aguda

Proteínas quiméricas causadas por PML­RAR Leucemia promielocítica aguda

GEN, PROTEÍNA FENOTIPO HERENCIA OMIM

LMNA, Lamin A/C Distrofia muscular de Emery­Dreifuss AD 181350

KRAS Síndrome de Noonan AD 163950

FENOTIPO GEN LOCALIZACIÓN PROTEÍNA

Miocardiopatía hipertrófica familiar MYH7 14q12 Cadena pesada β de miosina

Genes que codifican las proteínas TNNT2 1q2 Troponina­T2

TPM1 15q22.1 Tropomiosina α

Hélicebuclehélice básicos MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A

Secuencia T TBX5 Síndrome de HoltOram (anomalías del pulgar, defectos de los tabiques

Proteínas de control del ciclo celular P53 Síndrome de LiFraumeni, otros cánceres

Coactivadores Proteína fijadora de CREB Síndrome de RubinsteinTaybi

Hélicebuclehélice básicos MITF Síndrome de Waardenburg tipo 2A

Secuencia T TBX5 Síndrome de HoltOram (anomalías del pulgar, defectos de los tabiques

Proteínas de control del ciclo celular P53 Síndrome de LiFraumeni, otros cánceres

Coactivadores Proteína fijadora de CREB Síndrome de RubinsteinTaybi

Factor de elongación de transcripción VHL Síndrome de Von HippelLindau (carcinoma de células renales,

Proteínas quiméricas causadas por PMLRAR Leucemia promielocítica aguda

LMNA, Lamin A/C Distrofia muscular de EmeryDreifuss AD 181350

Genes que codifican las proteínas TNNT2 1q2 TroponinaT2

MYL2 12q2324.3 Cadena ligera 2 de miosina

PRKAG2 7q35q36 Subunidad de proteína cinasa γ2

DMPK 19q13.213.3 Proteína cinasa de miotonina

PRKAG2 7q35q36 Subunidad de proteína cinasa γ2

DMPK 19q13.213.3 Proteína cinasa de miotonina

Enfermedad poliquística renal PKD1 16p13.313.12 Policistina 1 (AD)

PKD2 4q21.23 Policistina 2 (AD)

PKHD1 6p21.1p12 Fibrocistina (AR)

Síndrome de Noonan PTPN11 12q24.1 Fosfatasa 2c de proteínatirosina

Atrofia muscular espinobulbar ligada al Xq11 CAG 1134/4062 XR Receptor de andrógenos

Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXA) Xq27.3 CGG 650/200300 XR Proteína FMR1

Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXE) Xq28 GCC 625/>200 XR Proteína FMR2

Distrofia miotónica (DM) 19q13.2 CTG

Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 CAG 634/37180 AD Huntingtina

Atrofia muscular espinobulbar ligada al Xq11 CAG 1134/4062 XR Receptor de andrógenos

Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXA) Xq27.3 CGG 650/200300 XR Proteína FMR1

Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXE) Xq28 GCC 625/>200 XR Proteína FMR2

Distrofia miotónica (DM) 19q13.2 CTG 530/2001 000 AD, Proteína cinasa de la

Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3 CAG 634/37180 AD Huntingtina

Ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) 6p21.3 CAG 639/4088 AD Ataxina 1

Ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) 12q24.1 CAG 1531/34400 AD Ataxina 2

Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3); 14q21 CAG 1336/5586 AD Ataxina 3

Ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6, 19p13.1 CAG 416/2033 AD Conducto del calcio tipo L alfa

Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) 3p21.1 CAG 419/37 a >300 AD Ataxina 7

Ataxia espinocerebelosa tipo 12 (SCA12) 5q31 CAG 626/6678 AD Proteína fosfatasa 2A

Atrofia dentorrubropalidoluisiana (DRPLA) 12p CAG 723/4975 AD Atrofina 1

Ataxia de Friedreich (FRDA1) 9q1321 GAA 722/200900 AR Frataxina

MODY 1 HNF4 α(factor nuclear 4 α de los hepatocitos) 20q12q13.1 Herencia AD

MODY 1 HNF4 α(factor nuclear 4 α de los hepatocitos) 20q12q13.1 Herencia AD

MODY 2 GCK (glucocinasa) 7p15p13

MODY 5 HNF1 β(factor nuclear 1β de los hepatocitos) 17cenq21.3

MODY 7 KLF1 (factor 1 similar a Kruppel) 19p13.13p13.12

MODY 11 BLK (tirosina cinasa específica de los linfocitos B) 8p23p22

Estudios de caso Idóneo para identificar genes de Necesita un tamaño grande de muestra y una población testigo pareada