EXPRESIÓN GENETICA

El término expresión génica se refiere al proceso mediante el cual la información codificada en un gen se
transcribe en uno o varios ARN funcionales. La expresión de un gen se inicia con el proceso de
transcripción controlado por proteínas denominadas factores transcripcionales, regulados por señales
recibidas por las células, y concluye con la producción de un ARN funcional y, posteriormente, en el caso de
los ARNm, con la traducción de una proteína madura y activa. Los factores transcripcionales son proteínas
de unión al ADN que reconocen una secuencia específica y se requieren para el encendido y apagado de
los genes. La expresión de un gen se regula en diferentes niveles, desde su Inicio hasta su terminación.
Los organismos eucariotas superiores están constituidos, en su mayoría, por numerosos órganos
diferenciados, estando cada órgano formado por diferentes tipos de células. Sin embargo, los millares de
células que constituyen estos organismos provienen de una sola célula diploide y para llegar a este
resultado, se ponen en juego dos procesos: la multiplicación y la diferenciación celular. La diferenciación es
el resultado de "encender" y "apagar* diferentes genes Pero para obtener un organismo "funcional" no es
suficiente que sus células se diferencien, sino que también hace falta que éstas respondan de manera
adecuada al ambiente. Para esto, es necesario que la expresión de cada uno de los genes que van a
expresarse esté perfectamente regulada.
En el cuerpo humano existen 200 tipos celulares diferentes, pero estos se subdividen en varios subtipos.
Por ejemplo, los linfocitos son todos morfológicamente iguales, pero entre ellos existen diferencias
bioquímicas y funcionales que permiten clasificarlos como linfocitos B, linfocitos T, citotóxicos, linfocitos T
colaboradores (T helper) y linfocitos NK (natural killer). Además, cada uno de estos subtipos de linfocitos se
subdividen en innumerables variedades, cada una portadora de una singularidad bioquímica diseñada para
defender al organismo del ataque de un organismo particular.
La diferenciación celular significa actividad génica diversa en los distintos tipos de células de un organismo.
La especialización de las células implica la síntesis de proteínas específicas (como la hemoglobina en los
eritrocitos, los anticuerpos en los linfocitos, los neurofilamentos en las neuronas, etc); así, en cada tipo
celular se expresa un gen singular, distintos de los expresado en los potros tipos celulares. Obviamente, no
todos los genes que se expresan en un determinado tipo celular lo hacen en forma exclusiva.
Los genes de mantenimiento (genes housekeeping) se activan en todos los tipos celulares y son necesarios
para construir los componentes comunes a todas las células (por ejemplo, las membranas celulares, los
ribosomas, las mitocondrias, las enzimas de glucólisis, etc.)
Los genes de funciones de lujo, se expresan en forma diferencial (como la hemoglobina, neurofilamentos y
anticuerpos y neurofilamentos) en los distintos tipos de células en dependencia de la función de la célula
en un tejido en particular.
1.1 epigenética
La epigenética (del griego epi, en o sobre, y genética) hace referencia al estudio de factores
determinados por el ambiente celular en lugar de por la herencia, que igualmente intervienen en la
regulación heredable de la expresión génica, sin cambio en la secuencia de nucleótidos. Se puede decir
que es el conjunto de reacciones químicas que modifican la actividad del ADN pero sin alterar su
secuencia. Estos cambios moleculares pueden ser estables y pasar a través de divisiones mitóticas y
meióticas de las células, es decir, pueden heredarse.
Esta regulación es mediada por modificaciones selectivas y reversibles del ADN y de las proteínas,
especialmente las histonas, que controlan la transición conformacional entre estados
transcripcionalmente activos e inactivos de la cromatina. Estas modificaciones covalentes son
realizadas por enzimas, muchas de las cuales tienen alteraciones genéticas específicas que causan
enfermedades humanas. La inhibición reversible de la actividad de las enzimas modificadoras de la
 cromatina, asociadas a enfermedades, ofrece un claro mecanismo para medicamentos basados en
moléculas pequeñas como terapia personalizada en enfermedades como el cáncer, enfermedades
inflamatorias, enfermedades metabólicas y enfermedades neurodegenerativas.

Sitio donde
Mecanismo Acción Consecuencia
se realiza
Pre-
Metilación de histona H3 Núcleo Inhibición de Transcripción
transcripcional
Pre-
transcripcional Acetilación de histonas Núcleo Inducción de la Transcripción

Unión de factores Dependiendo si el factor

transcripcionales al ADN transcripcional es inductor o
Transcripción Núcleo
inhibidor se estimula o se inhibe la
transcripción.
Atenuación de la El ARN naciente adquiere
transcripción una conformación especial No hay síntesis completa de la
Núcleo
que impide que la ARN pol cadena de ARN.
continúe su síntesis.
Procesamiento del Eliminación diferencial de Un mismo ARNhn da lugar a ARNm
ARN intrones y conservación de Núcleo diferentes.
axones.
Modificación de una o mas Cambio de uno o mas codones en
Edición del ARN bases en un ARNm Núcleo el ARNm maduro.
maduro.
Por señales especificas el
De núcleo a
Transporte del ARN ARN exportado al No sale del núcleo y no se traduce
citoplasma
citoplasma.
El péptido señal induce el La falta del péptido señal hace que
transporte del ARN al RER las proteínas se sinteticen en
Trasporte del ARN
para la síntesis de ribosomas libres y permanezcan
proteínas de exportación. dentro de la célula.
Reconocimiento de
La ausencia de estas señales no
secuencia especificas en el
Traducción Citoplasma permite que se realice la
ARNm por factores de la
traducción
traducción.
Adicción de grupos Formación de proteínas Generación de proteínas
Citoplasma
químicos a proteínas compuestas. funcionales y activas.
Unión de proteínas
Inhibidores de la
inhibidores al extremo Citoplasma Inhibición de la traducción
traducción
5¨del ARNm.
Degradación de Eliminación de la cola de Se degrada del ARNm y se detiene
ARNm poli A. Citoplasma su traducción
Interrupción de la Modificación del marco de
traducción lectura que genera un Citoplasma Producción de proteínas truncadas
codón de paro prematuro.
1.2 Regulación de la expresión genética:
En la generalidad biológica, todas las células somáticas del organismo poseen la misma carga genética;
por lo que, los diferentes tipos celulares expresan proteínas distintas teniendo diferentes fenotipos;
siendo evidente que el fenotipo celular no está en dependencia solamente de la secuencia del ácido
desoxirribonucleico (ADN) presente en su genoma; es que está determinado por los diferentes grados
de expresión de estos genes dentro de cada una de las células. Por lo que de forma expresa un mismo
ADN es utilizado de diferentes formas en distintos tipos celulares (expresión selectiva de genes); hay en
existencia variados niveles de regulación de la expresión génica.
Al comienzo de la transcripción la ARN polimerasa es reclutada hasta la región promotora del gen por
diferentes proteínas específicas denominadas factores de transcripción; para que este proceso que la
transcripción ocurra es necesario que las mencionadas proteínas tengan acceso al promotor del gen a
expresar, por lo que su relación con la estructura de la cromatina juega un rol preponderante. La
heterocromatina se corresponde con ADN transcripcionalmente inactivo, ya que, al ser tan compacta,
ni la ARN polimerasa ni los factores de transcripción tienen un fácil acceso al promotor; sin embargo la
eucromatina, si es accesible a estas proteínas, por lo que es transcripcionalmente activa; observables
directamente es que el estado de la cromatina activa o inactiva es el que regula en parte la
accesibilidad de los factores esenciales para una adecuada transcripción y por consecuente la expresión
génica, por lo que una cromatina compacta no permisiva, provocara al silenciamiento génico y una
cromatina relajada y permisiva (con promotores accesibles a la maquinaria de transcripción) conllevara
a la expresión del gen; entre la presencia de los mecanismos epigéneticos más comunes para modificar
el estado de la cromatina y finalmente regular la expresión génica son: la metilación del DNA,
modificaciones covalentes de la cromatina y expresión de miRNAs.

A) Metilación del ADN.- Es un proceso epigenético participante en la regulación de la expresión génica

de dos maneras; directamente impidiendo la unión de factores de transcripción, e indirectamente
propiciando la estructura "cerrada de la cromatina. En la metilación ocurre la unión covalente de
grupos metilo (-CH3) en la citosina. La metilación es llevada a cabo por ADN metiltransferasas
(DIMT's). La apropiada metilación del ADN es importante para el desarrollo y funcionamiento
correcto de las células, por eso un funcionamiento anormal de este mecanismo puede conducir a
enfermedades como el cáncer. Existen reportes en diversos canceres que las DNA metiltransferasa
causan metilación aberrante de los genes supresores de tumores, volviéndolos hipermetilados y
transcripcionalmente silenciados.
El ADN presenta regiones de 1000-1500 pb ricas en di nucleótidos CpG ("islas CpG"), que son
reconocidas por las enzimas ADN-metiltransferasas. En general se considera que la metilación es un
proceso unidireccional, de esta manera, cuando una secuencia CpG adquiere metilación, esta
modificación se hace estable y es heredada como un patrón de metilacion clonal.
Los genes de mantenimiento, por ejemplo, debido a que se expresan en todos los tejidos,
presentan islas CoG no metiladas.

B) Modificación post – tradicional de las histonas.- las histonas sufren modificaciones

postraduccionales, (acetilación, fosforilación, metilación, glucosilación, ADP-ribos ilación) estas a su
vez, se pueden combinar de manera diferente para determinar el acceso de la maquinaria de
transcripción al ADN involucrado, estas señales actúan como un código que indicaría si la cromatina
está activa exhibiendo nucleosoma relajado y gen con capacidad de expresarse o inactiva
exhibiendo nucleosoma condensado y gen silenciado. El agregado de grupos acetilos a residuos
conservados de lisinas en el extremo N-terminal es mediado por las enzimas histona
acetiltransferasas (HATs). Esta modificación provoca una reducción en la afinidad de las histonas
por el ADN al neutralizar la carga negativa del ADN, y de esta manera impedir su interacción con las
 cargas positivas de las histonas. Como resultado del proceso de remodelación de la cromatina las
secuencias promotoras quedan libres de histonas y son accesibles a las proteínas que inician la
transcripción, regulando de esta manera la expresión de los genes correspondientes. Por otro lado,
las histonas desacetilasas (HDAC), desacetilan las lisinas de las histonas, condensan el nucleosoma y
silencian el gen.
Las modificaciones en las histonas no solo están presentes en procesos fisiológicos (diferenciación
celular, regulación de la transcripción, etc.), sino que también se han asociado al silenciamiento
génico hallado en algunos tumores sólidos y linfomas.

C) silenciamiento génico mediado por ARN no codificante. - Los pequeños ARN (18-25 nucleótidos)
endógenos, los microARN; impiden la expresión de un determinado gen, logrando esto cuando
bloquean la traducción (mecanismo antisentido) o también mediando la degradación de ARN
mensajeros específicos.

Proteínas de unión al ADN

Las proteínas de unión conocidas como factores de transcripción, modulan la expresión genética para
activar o desactivar la transcripción. Existen dos categorías de factores de transcripción, los basales (o
generales) y los específicos.
1. Factores de transcripción basales (generales): Reciben este nombre los TF que reconocen los
elementos basales de un promotor. Son proteínas muy conservadas evolutivamente, que
promueven la formación alrededor del punto de inicio de un complejo plurimolecular, que incluye
el promotor basal, los propios FT basales y la RNA pol II. Al reconocer el promotor actúan de
mediadores para que se fije la RNA pol II, definiendo asi el punto de inicio de la transcripción y
activando a la enzima para que comience a sintetizar el RNAm. Estos FT basales son los mismos
para casi todos los genes, por eso se dice que son constitutivos.
2. Factores de transcripción específicos: interactúan con el regulador del gen y, según lo hagan con
secuencias amplificadoras o potenciadoras (enhancers) o inhibidoras del regulador (silencer), se
conocen como activadores y represores, respectivamente, ellas llevarán a que los genes que
controlan se activen o repriman. Los factores de transcripción específicos son importantes para la
expresión genética específica del tejido y para el crecimiento y la diferenciación de las células. Los
factores de transcripción específicos, son particulares para cada gen, por eso se califican como
facultativos.
 TECNOLOGIA “OMICAS”

La genómica, definida por el estudio del genoma de un individuo ha sido la tecnología "ómica" de
mayor desarrollo. El acceso a técnicas de secuenciación masiva de alto rendimiento y bajo costo ha
tenido un gran impacto en el diagnóstico de patologías, especialmente el cáncer. Hoy en día
numerosos centros y compañías ofrecen servicios de secuenciación de ADN como herramienta
diagnóstica o de seguimiento de neoplasias como cáncer de mama, próstata, leucemias, por
nombrar algunos. Estos servicios van acompañados de información para el clínico sobre los
hallazgos encontrados de forma de guiar el manejo de la neoplasia. si bien el desarrollo de técnicas
de diagnóstico molecular como la reacción de polimerasa en cadena en tiempo real (RPC-TR)
permiten la detección de mutaciones genéticas asociadas a algunas neoplasias, la genómica ofrece
una cobertura amplia, incluyendo todas las mutaciones posibles incluidas las más comunes, lo que
abre un horizonte para neoplasias que son diagnosticadas.
La terapia génica al modificar el ADN de una persona para tratar la enfermedad que padece, logra
un cambio importante en la medicina que en lugar de simplemente tratar los síntomas, como la
gran mayoría de los fármacos en el mercado, a nivel de genes corrige como objetivo fundamental la
causa genética de una enfermedad. La terapia génica constituye una novedad médica de
significativa relevancia en múltiples enfermedades. Estas terapias son denominadas las nuevas
metodologías
ómicas (genómica, proteómica, lipidómica, farmacogenómica, transcriptómica, epigenomica,
metabolómica, interactomica, citómica) son una nueva revolución el mundo de la Farmacología y
Terapéutica pues permiten desarrollar estrategias multidisciplinarias para el desarrollo de mejores
fármacos, en una visión más global de las enfermedades géneticas y su tratamiento, lo cual permite
identificar oportunamente a los pacientes con la predisposición genética a una determinada
patología, lográndose una buena respuesta teniendo seguridad argumentada en cómo reducir
significativamente todos los costos de procesos experimentales preclínicos y clínicos. El desarrollo
de las tecnologías «ómicas», han permitido avances en los campos de salud, la biotecnología, la
ecología y los alimentos. En qué consisten algunas de las tecnologías ómicas.
1. Transcriptómica. -
Es la ciencia que estudia el patrón de expresión génica en un organismo o en células específicas
bajo circunstancias concretas, es decir, el conjunto de todos los ARN mensajeros (ARNm) y ARNs
no codificantes, tanto a nivel cuantitativo como cualitativo ofreciendo información de gran
interés, pero muy variable a lo largo del tiempo, ya que muestra qué genes se están expresando
en un momento dado, en una célula, un tejido o un organismo.
En la actualidad, una de las aplicaciones de la transcriptómica es el análisis de la expresión de
genes implicados en diferentes tipos de cánceres. Por ejemplo, en México se ha utilizado el
microarreglo Oncotype RX, el cual mide la expresión de 21 genes involucrados en el cáncer de
mama, para mejorar la toma de decisiones del tratamiento por parte del clínico tratante. Los
resultados mostraron que al aislar el ARNm de una biopsia del tumor de mama e hibridándolo al
microarreglo aumentó la expectativa de vida de los pacientes y redujo los costos de la
enfermedad.

2. Proteómica. - El proteoma por definición es un set de proteínas presentes en una célula, tejido
y organismo. La proteómica es una rama de la genómica que estudia los proteomas, es decir, la
identificación de las proteínas, el conocimiento de su estructura primaria, la identificación de
sus modificaciones postraduccionales, su localización y la cuantificación de la expresión
 proteica. La principal herramienta de la investigación proteómica es la espectrometría de masas
(EM), los métodos de adquisición y los softwares de análisis de datos.
3. Metabolómica. - En los estudios de metabolómica se analizan moléculas complejas,
encontrándose lípidos, carbohidratos, proteínas, glicoproteínas, entre otras. Debido a que el
metaboloma es la consecuencia de los cambios expresión de genes y actividad de las proteínas
que codifican, los cambios en el metaboloma dan información relevante sobre los procesos
bioquímicos que ocurren en una patología determinada. En el cáncer existen metabolitos con el
potencial de ser utilizados como biomarcadores para el diagnóstico, monitorización y respuesta
al tratamiento. Recientemente, se ha logrado avanzar de forma importante en el conocimiento
de la metabolómica de la obesidad y la diabetes, al asociar la concentración de ciertos
metabolitos en suero y orina con un mayor riesgo de desarrollar dichas enfermedades. Estos
metabolitos incluyen a varios aminoácidos, lípidos, hidratos de carbono y ácidos nucleicos.

4. Nutrigenómica y Nutregenética.- La nutrigenómica estudia los efectos de los componentes de

la dieta sobre la modulación de la expresión génica de un individuo, y la nutrigenética es el
estudio de la expresión de los genes en respuesta a nutrientes específicos, pero condicionada
por las variantes génicas individuales. En otras palabras, la nutrición molecular se desarrolla en
dos direcciones: una que estudia la influencia de los nutrimentos sobre la expresión de los
genes, y otra que estudia la influencia de las variaciones génicas en la respuesta del organismo a
los nutrimentos. Los principales objetivos de la nutrición molecular son la búsqueda de
alternativas nutricionales para frenar la prevalencia creciente de las enfermedades crónicas
degenerativas, que dependen de forma parcial de la exposición a diversos componentes de los
alimentos durante periodos prolongados y a sus efectos moduladores, así como el análisis del
efecto provocado por algunos alimentos en función de variantes génicas individuales.
En la actualidad se conoce que algunos nutrimentos se unen de forma directa o afectan de
manera Indirecta a los factores de transcripción, los cuales regulan la expresión de genes
específicos. Las vías descritas con más frecuencia son las involucradas en el metabolismo de

CIENCIA ÓMICA DEFINICION

Genómica Estudio del conjunto del material genético presente en un organismo.
Nutrigenómica Estudio de la interacción entre genes y nutrientes
Transcriptómica Estudio de los perfiles de expresión de los ARNm, los micro ARNs y otros
ARN no codificantes
Epigenómica Estudio de los elementos que controlan la expresión génica sin modificar
la secuencia de nucleótidos del ADN
Proteómica Estudio del set completo de proteínas expresadas en un organismo en un
tiempo determinado y particular de cada tipo celular o tisular
Metabolómica identificación y cuantificación de productos metabólicos de pequeño
tamaño (metabolitos) de un sistema biológico (célula, tejido, fluido
biológico u órgano).
Interactómica Estudio de las interacciones moleculares en un sistema biológico
Exposómica Estudio del conjunto de factores ambientales a los que se expone una
persona a lo largo de su vida
Fenómica Estudio del conjunto de los fenotipos (descripciones físicas) expresados
por una célula, resultado de la interacción del genotipo y el ambiente.
lípidos, el estrés oxidativo y los errores innatos del metabolismo.