s00213 016 4330 X

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Psicofarmacología (2016) 233:2715–2725 DOI
10.1007/s002130164330x
INVESTIGACIÓN ORIGINAL
Los agonistas de los receptores de dopamina modulan la ingesta voluntaria de alcohol
independientemente de los niveles individuales de ingesta de alcohol en ratas
1 1 1 y Annemarie M. Baars y Marthe D. Rotte
Marcia Spoelder &
Louk JMJ Vanderschuren1 y Heidi MB Lesscher 1
Recibido: 12 de enero de 2016 / Aceptado: 27 de abril de 2016 / Publicado en línea: 28 de mayo
de 2016 # The Author(s) 2016. Este artículo se publica con acceso abierto en Springerlink.com
Resumen Además, la diferencia en el consumo de alcohol entre LD y HD no
Justificación La susceptibilidad individual al trastorno por consumo de implica señalización alterada de dopamina.
alcohol se ha relacionado con cambios funcionales en la
neurotransmisión dopaminérgica. Palabras clave Adicción. Alcohol . Receptor de dopamina.
Objetivos El objetivo del presente trabajo fue evaluar los efectos de los Diferencias individuales
agonistas y antagonistas selectivos de los receptores de dopamina D1
y D2 sobre el consumo de alcohol en ratas que difieren en los niveles
individuales de consumo de alcohol. Introducción
Métodos Se evaluaron los efectos del agonista del receptor de
dopamina D1 SKF 82958, el antagonista del receptor de dopamina D1 El trastorno por consumo de alcohol (AUD, por sus siglas en inglés)
SCH 23390, el agonista del receptor de dopamina D2 sumanirol y el es un trastorno cerebral crónico recurrente, que se caracteriza por una
antagonista del receptor de dopamina D2 L741,626 sobre el consumo participación compulsiva en el consumo de alcohol (American
de alcohol y la preferencia se evaluaron en diferentes momentos Psychiatric Association 2013). Existe una heterogeneidad sustancial
después del tratamiento en subgrupos de ratas que bebían poco y tanto en la etiología como en la expresión de AUD. Se cree que varios
mucho alcohol (LD y HD) utilizando un paradigma de acceso factores (p. ej., genéticos, ambientales y de personalidad) contribuyen
intermitente al alcohol. a la vulnerabilidad individual a este trastorno (Chassin et al. 2002;
Resultados SKF 82958 disminuyó la ingesta de alcohol y la preferencia
Anderson 2006 ; Perry y Carroll 2008; Goudriaan et al. 2011; Enoch
por el alcohol durante la sesión de 24 horas. Sumanirol disminuyó la 2013). Una mayor comprensión de los mecanismos que subyacen a la
ingesta de alcohol durante las primeras 2 h, pero aumentó la ingesta variación individual en el consumo de alcohol puede proporcionar un
de alcohol durante el resto de la sesión. Los efectos de SKF 82958 y conocimiento importante sobre el desarrollo de AUD, lo que puede
sumanirol sobre la ingesta de alcohol y la preferencia por el alcohol contribuir a mejorar los tratamientos personalizados para AUD.
fueron comparables en LD y HD. Por el contrario, los antagonistas del Una hipótesis destacada es que las variaciones en la
receptor de dopamina SCH 23390 y L741,626 no alteraron el consumo neurotransmisión dopaminérgica subyacen a la susceptibilidad
de alcohol en ningún grupo en ningún momento. individual al AUD (Noble 2000; Tupala y Tiihonen 2004; Le Foll et al.
Conclusiones Estos datos indican que la estimulación de los receptores 2009). El sistema de dopamina mesolímbico ha estado ampliamente
de dopamina D1 reduce la ingesta de alcohol, pero que la dopamina implicado en el comportamiento motivado, incluido el alcohol (Berridge
endógena no juega un papel principal en el consumo de alcohol. 2007; Robbins y Everitt 2007; Spanagel 2009; Volkow et al. 2011;
Salamone y Correa 2012; Floresco 2015; Korpi et al. 2015). Se ha
demostrado que la administración aguda de alcohol activa la descarga
de neuronas de dopamina en el área tegmental ventral (VTA)
* Heidi MB Lesscher
HMBLesscher@uu.nl
(Gessa et al. 1985; Brodie et al. 1990; Brodie et al. 1999), and alcohol
1 ingestion increases dopamine release in the ventral striatum (Weiss et
Departamento de Animales en Ciencia y Sociedad, División de
Neurociencia del Comportamiento, Facultad de Medicina Veterinaria, Utrecht al. 1993; Boileau et al.
Universidad, Yalelaan 2, 3584 CM Utrecht, Países Bajos 2003; Doyon et al. 2003). Además, agudo y repetido
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Se ha demostrado que la exposición al alcohol altera la función Materiales y métodos
dopaminérgica tanto a nivel presináptico como postsináptico (Reggiani et
al. 1980; Imperato et al. 1987; Imperato y Di Chiara 1988; Nestby et al. animales
1997; Nestby et al. 1999; Gonzales et al. y otros, 2004; Sari y otros, 2006).
Se utilizaron ratas macho Lister Hooded (Charles River, Alemania) que
Las acciones de la dopamina están mediadas por dos clases pesaban entre 320 y 360 g al comienzo del experimento. Las ratas se
principales de subtipos de receptores de dopamina, es decir, los alojaron individualmente en condiciones de temperatura y humedad
receptores de dopamina tipo D1 (D1/D5) y tipo D2 (D2/D3/D4) (Le Foll et controladas, un ciclo inverso de luz/oscuridad (luces apagadas a las 7:00
al. 2009) . Sin embargo, las contribuciones relativas de los diferentes am), con acceso ad libitum al agua y comida en todo momento. Todas las
subtipos de receptores de dopamina al desarrollo y mantenimiento de ratas se pesaron y manipularon al menos una vez por semana durante
AUD aún no se conocen por completo. Además, se desconoce si la todo el experimento. Todos los experimentos fueron aprobados por el
susceptibilidad individual a AUD se relaciona con un subtipo de receptor Comité de Ética Animal de la Universidad de Utrecht y se realizaron de
de dopamina específico. Las alteraciones en la función del receptor de acuerdo con las leyes holandesas (Wet op de dierproeven, 1996) y las
dopamina D2 han sido el enfoque principal en los estudios de AUD reglamentaciones europeas (Directriz 86/609/EEC).
durante el
última década (Noble 2000; Connor et al. 2002; Kraschewski et al. 2009).
Por lo tanto, se han observado niveles reducidos de receptores de Acceso intermitente al alcohol en el hogarjaula
dopamina D2 en áreas límbicas tanto en pacientes AUD (Hietala et al.
1994; Volkow et al. 1996; Tupala et al. 2001; Volkow et al. 2002; Tupala A las ratas se les dio acceso a alcohol al 20 % (v/v) y agua en una
et al. 2003) como en ratas y ratones que prefieren el alcohol (Stefanini et configuración IAA de elección de dos botellas en la jaula durante 3 días a
al. 1992; McBride et al. 1993; Zhou et al. 1995; Bice et al. 2008). la semana (lunesmiércolesviernes) usando botellas que estaban
equipadas con acero inoxidable. Boquillas para beber con rodamientos de bolas dobles.
El receptor de dopamina D1 también se ha implicado en la búsqueda y el Las posiciones de las botellas se cambiaron entre sesiones para evitar el
consumo de alcohol. Los ratones deficientes en los receptores de sesgo lateral. A las ratas se les proporcionó acceso a alcohol durante 7 h/
dopamina D1 y D2 muestran marcadas reducciones en el comportamiento día en el primer mes. Posteriormente, el acceso al alcohol se extendió a
dirigido al alcohol (ElGhundi et al. 1998; Phillips et al. 1998; Risinger et 24 h/día en el segundo mes y por el resto del experimento. Las botellas
al. 2000; Thanos et al. se pesaron antes y después de cada sesión para calcular la ingesta de
2005). Además, se ha demostrado la participación de ambos subtipos de alcohol (g/kg) y la preferencia de alcohol (% del total de líquidos
receptores de dopamina en el consumo de alcohol y el refuerzo (Linseman consumidos). La selección de LD y HD se realizó como se describió
1990; Silvestre et al. anteriormente (Spoelder et al. 2015).
1996; Files et al. 1998; Cohen et al. 1999; Melendez et al. 2005; Ding et Brevemente, después de 2 meses de IAA, las ratas se clasificaron en
al. 2015). función de la ingesta de alcohol promedio de los animales por semana y
El objetivo de este estudio fue determinar la contribución de los se les asignaron puntuaciones de clasificación. Las puntuaciones de
receptores de dopamina D1 y D2 a las diferencias individuales en el clasificación semanales se sumaron para calcular una puntuación de
consumo de alcohol en condiciones de acceso intermitente al alcohol clasificación total por rata. Las ratas dentro del 25 % inferior y superior
(IAA). La IAA da como resultado niveles altos y crecientes de ingesta de del rango de puntaje de clasificación total se designaron como LD y HD,
alcohol, lo que indica que este paradigma es muy adecuado para respectivamente. El 50% medio, designado como ratas bebedoras de
investigar los mecanismos biológicos de AUD (Wise 1973; Simms et al. alcohol medianas, se usó en otros experimentos.
2008; Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010; Loi et al. 2010 , Hwa et al.,
2011, Sabino et al. drogas
2013; Spoelder et al. 2015). Recientemente observamos marcadas
diferencias individuales en la ingesta de alcohol en ratas exogámicas Se diluyó alcohol (99,5 %, Klinipath, Países Bajos) recién diluido con agua
usando el paradigma IAA, que estaba relacionado con las propiedades del grifo una vez por semana al 20 % (v/v). El agonista del receptor de
motivacionales del alcohol y las medidas de ingesta compulsiva de alcohol dopamina D1 SKF 82958 bromhidrato (bromhidrato de (±)6cloro7,8
(Spoelder et al. 2015 ). Por lo tanto, utilizamos el paradigma IAA para dihidroxi3alil1fenil2,3,4,5tetrahidro1H3benzazepina) y el agonista
determinar los efectos de los agonistas y antagonistas selectivos de los del receptor de dopamina D2 maleato de sumanirole ((R)5,6dihidro5
receptores de dopamina D1 y D2 sobre el consumo voluntario de alcohol (metilamino)4Himidazo[4,5,1ij]quinolina 2(1H)ona maleato) fueron
en grupos de ratas con alto (HD) y bajo consumo de alcohol (LD). generosamente suministrados por el Programa de suministro de fármacos
Planteamos la hipótesis de que, si las variaciones en la neurotransmisión y síntesis química del NIMH, Bethesda, MD, EE. UU. El antagonista del
de dopamina son la base de la vulnerabilidad individual a AUD, el receptor de dopamina D1 SCH 23390 clorhidrato (R(+)7Cloro8hidroxi3
tratamiento con compuestos dopaminérgicos debería tener efectos metil1fenil2,3,4,5tetrahidro1H3
diferenciales sobre la ingesta de alcohol en HD y LD.
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clorhidrato de benzazepina) y el antagonista del receptor de dopamina ANOVA con semana como variable intrasujeto y grupo (LD;HD) como
D2 L741,626 ((±)3[4(4clorofenil)4hidroxipiperidinlil]metil1Hindol) variable entre sujetos. Los efectos de los tratamientos farmacológicos
se adquirieron de Tocris (Reino Unido) . SKF 82958, sumanirole y SCH se analizaron mediante ANOVA de medidas repetidas de tres vías con el
23390 se disolvieron en solución salina estéril (0,9 % NaCl). tiempo (2, 7 y 24 h) y la dosis como variables dentro del sujeto y el grupo
(LD;HD) como la variable entre sujetos. En caso de un efecto de
L741,626 se disolvió en polietilenglicol (PEG) al 5 % y Tween 80 al 5 % interacción significativo relacionado con la dosis del fármaco, se realizaron
en agua MilliQ. Se utilizó solución salina como vehículo para SKF 82958, ANOVA de medidas repetidas bidireccionales de seguimiento por punto
sumanirole y SCH 23390; una solución al 5 % de PEG/Tween sirvió como de tiempo (2, 7 y 24 h) con la dosis como variable dentro del sujeto y el
vehículo para L741,626 tratamientos. Las soluciones de fármaco se grupo (LD;HD) como el entre variable sujeto. Las comparaciones por
prepararon diariamente de forma fresca. pares post hoc de cada dosis de fármaco con el vehículo se realizaron
con pruebas de LSD.
Procedimientos de inyección y administración de medicamentos Se utilizó la prueba de esfericidad de Mauchly para determinar si las
varianzas de las diferencias entre los niveles de tratamiento eran iguales.
Todas las soluciones de fármaco se administraron por vía subcutánea Si se violaba la suposición de esfericidad, los grados de libertad se
en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal, 20 min antes de la sesión de corrigían usando estimaciones de esfericidad de HuynhFeldt a valores
bebida en la jaula de acuerdo con un diseño de cuadrado latino dentro más conservadores.
del sujeto. Las botellas de alcohol y agua se pesaron antes de cada Los grados de libertad corregidos se presentan redondeados al entero
sesión y 2, 7 y 24 h después del inicio de la sesión. más próximo. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM
Debido a que los efectos de las drogas se examinaron bajo IAA, cada SPSS Statistics para Windows, versión 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY,
sesión de tratamiento siempre fue seguida por al menos un día sin EE. UU.). El umbral de significación estadística se fijó en p < 0,05.
alcohol que también sirvió como día de lavado. A partir de entonces, Todos los datos se presentan como media ± SEM. Los gráficos se
hubo al menos una sesión de referencia libre de drogas entre sesiones realizaron con GraphPad Prism 6.
para la misma droga y hubo al menos tres sesiones de referencia entre
diferentes drogas. Se utilizaron dos lotes de ratas para este estudio; las
ratas del primer lote se trataron con el agonista del receptor de dopamina
D2 sumanirole (0, 0,1, 0,3 y 1,0 mg/kg) y el antagonista del receptor de
dopamina D2 L741,626 (0, 0,3, 1,0 y 3,0 mg/kg) en una moda Resultados
contrapesada. Las ratas del segundo lote fueron tratadas con el
Consumo de alcohol durante IAA en LD y HD
el agonista del receptor de dopamina D1 SKF 82958 (0, 0,3, 1,0 y 3,0 mg/
kg) y el antagonista del receptor de dopamina D1 SCH 23390 (0, 3, 10 y De acuerdo con nuestro estudio previo (Spoelder et al. 2015), al comparar
30 μg/kg). Además, en este segundo lote se replicaron los efectos de la la ingesta de alcohol del primer mes (7 h/día IAA) con el segundo mes
dosis más alta de sumanirol (0 y 1,0 mg/kg) y L741.626 (0 y 3,0 mg/kg) (24 h/día IAA), HD mostró una mayor ingesta de alcohol a mayor medida
sobre el consumo de alcohol. El orden de las drogas administradas en el que a LD (lote 1: F(1,30) mes x grupo= 96,33, p < 0,001; lote 2: F(1,10)
segundo lote fue similar para cada animal; las ratas se trataron primero mes x grupo= 29,53, p < 0,001). Los análisis estadísticos confirmaron las
con SCH 23390, seguido de sumanirole, SKF 82958 y L741,626. Todas diferencias de grupo en el consumo de alcohol y la preferencia durante
las ratas recibieron dos inyecciones de habituación (1,0 ml/kg de solución los 2 meses iniciales de IAA (lote 1: consumo: grupo F(1,30) = 179,78, p
salina (0,9 % de NaCl) por vía subcutánea), antes de las sesiones de < 0,001; preferencia: grupo F(1,30) = 208,34, p < 0,001, lote 2: consumo:
consumo de alcohol 1 semana antes de que comenzaran las pruebas de F(1,10) = 113,31, p < 0,001, preferencia: F(1,10)
drogas reales. grupo
Las dosis de los agonistas y antagonistas de los receptores de dopamina grupo = 120,55, p < 0,001) (Cuadro 1). La ingesta total de líquidos fue
se basan en estudios previos que informan los efectos conductuales de no es diferente entre LD y HD (lote 1: grupo F(1,30) = 0,39, ns; lote 2:
estos compuestos dentro de estos rangos de dosis (Linseman 1990; Dyr grupo F(1,10) = 3,34, ns) (datos no mostrados).
et al. 1993; George et al. 1995; Gnanalingham et al. 1995; Silvestre et Durante la fase de tratamiento con los fármacos dopaminérgicos, HD
al. . 1995). . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ consumió más alcohol que LD (ver leyendas de figuras). Las diferencias
en la ingesta de alcohol entre HD y LD generalmente se hicieron más
pronunciadas a medida que avanzaba la sesión (interacción significativa
de tiempo × grupo para todos los compuestos, excepto L741,626 en el
Análisis de los datos segundo lote).
La preferencia por el alcohol también fue mayor en HD que en LD (efecto
Consumo de alcohol y datos de preferencia para los primeros 2 meses de significativo del grupo para todos los compuestos, con tendencias casi
Los IAA se analizaron con medidas repetidas bidireccionales significativas para SKF 82958 y para el segundo lote
Tabla 1 Ingesta de alcohol y
Consumo de alcohol Preferencia alcohólica
preferencia por HD y LD durante los 2
meses iniciales de IAA, previo al
tratamiento farmacológico 7 h/día 24 h/día 7 h/día 24 h/día
Lote 1 HD (n = 16) 2,61 ± 0,16 5,46 ± 0,25 46,84 ± 2,47 57,97 ± 2,40
LD (n = 16) 1,00 ± 0,06 1,71 ± 0,12 17,11 ± 1,01 18,30 ± 1,42

Lote 2 HD (n = 6) 2,02 ± 0,15 5,25 ± 0,42 59,58 ± 3,87 60,04 ± 3,43
LD (n = 6) 0,49 ± 0,08 1,30 ± 0,26 20,28 ± 4,91 17,30 ± 4,02
tratados con sumanirole y L741,626, independiente del tiempo de SKF 82958 disminuyó la preferencia por el alcohol (F(3,30) dosis=
sesión) (Figs. 1, 2 y 3). 4,04, p < 0,02), independientemente del tiempo de sesión (F(5,49)
dosis x tiempo= 1,33, ns) o grupo (F(3,30) ) dosis x grupo= 0,41, ns;
tiempo x dosis x grupo F(5,49) = 0,90, ns) (fig. 1b). Análisis post hoc
Agonista del receptor de dopamina D1: SKF 82958 mostró que la preferencia por el alcohol disminuyó después del
tratamiento con 1,0 y 3,0 mg/kg de SKF 82958 (Fig. 1b).
El tratamiento con SKF 82958 disminuyó la ingesta de alcohol (F(3,30) Debido a que el tratamiento con SKF 82958 redujo la ingesta de
dosis= 9,58, p < 0,001), independientemente del tiempo de sesión alcohol y la preferencia después de 24 h de exposición al alcohol,
(F(6,55) dosis x tiempo= 1,43, ns) o grupo (F(3,30) ) dosis x grupo= examinamos si SKF 82958 afectó el consumo de alcohol en la
tiempo x dosis x 0.41, ns; F(6,55) = 1.38, ns) (Fig. 1a). Análisis post hocsiguiente sesión de referencia, durante la cual los animales no
grupo mostró que la ingesta de alcohol se redujo después del recibieron tratamiento. La ingesta y la preferencia de alcohol durante
tratamiento con 1,0 y 3,0 mg/kg de SKF 82958 (Fig. 1a). la sesión de referencia no se vieron afectadas por el tratamiento con SKF 82958
Fig. 1 Los efectos del agonista del receptor de dopamina D1 SKF 82958 y el p < 0,05; SCH 23390: F(1,10) grupo = 16,09, p < 0,003, SCH 23390: F(1,14) =

antagonista del receptor de dopamina D1 SCH 23390 sobre la ingesta y preferencia tiempo x 17,62, p < 0,001. La preferencia por el alcohol también fue mayor
de alcohol en HD y LD. SKF 82958 disminuyó la ingesta de alcohol y la preferencia grupo para HD en comparación con LD y fue independiente del tiempo de sesión
durante toda la sesión en un grado similar en HD y LD (a, b). SCH 23390 no alteró (con una tendencia casi significativa para SKF 82958): SKF 82958: grupo = 4,74,
la ingesta de alcohol (c). La preferencia por el alcohol se vio afectada por SCH F(1,10) p = 0,055; SCH 23390: F(1,10) grupo = 17,11, p < 0,003. Los datos son
23390 pero los análisis post hoc no revelaron diferencias significativas del vehículo presentado como la media + SEM. El efecto de SKF 82958 no interactuó con el
para ninguna de las dosis probadas (d). HD consumió más alcohol que LD (con tiempo de sesión. Por lo tanto, el asterisco refleja las diferencias generales del
una tendencia casi significativa para SKF 82958): SKF 82958: F(1,10) vehículo en las comparaciones por pares post hoc (p < 0,05)
grupo = 4,83, p = 0,053, SKF 82958: F(1,12) tiempo x grupo = 4,88,
Fig. 2 Los efectos del agonista del receptor de dopamina D2 sumatirol y del F(1,30) grupo = 27,34, p < 0,001, F(1,35) tiempo x grupo = 29,78, p < 0,001; =

antagonista del receptor de dopamina D2 L741,626 sobre la ingesta y L741,626: F(1,30) grupo 38,51, p < 0,001, F(1,37) tiempo x grupo = 40,19,
preferencia de alcohol en HD y LD. Sumanirole disminuyó la ingesta de alcohol p < 0,001. La preferencia por el alcohol también fue mayor para HD en
después de 2 h de exposición al alcohol en ambos grupos, sin afectar la comparación con LD y fue independiente del tiempo de sesión: Sumanirole:
ingesta de alcohol después de 7 o 24 h de exposición al alcohol (a). Sumanirol grupo = 12,21, p < 0,003; L741,626: F(1,30) grupo F(1,29) = 22,36, p < 0,001.
no tuvo efecto sobre la preferencia por el alcohol (b). L741,626 no afectó la Los datos se presentan como la media + SEM. Asterisco significa diferente del
ingesta y preferencia de alcohol (c, d). HD consumió más alcohol que LD: Sumanirol:vehículo en comparaciones por pares post hoc (p < 0.05)
en la sesión anterior (ingesta de alcohol: F(3,30) dosis= 0,13, ns; Agonista del receptor de dopamina D2— Sumanirole

preferencia: F(3,30) dosis= 0,20, ns) (datos no mostrados).
El tratamiento con sumanirol afectó el nivel de ingesta de alcohol,
dependiente del tiempo en la sesión (F(5,136) tiempo x dosis= 9,29, p <
Antagonista del receptor de dopamina D1— SCH 23390 0,001), pero independiente del grupo (F(5,136) tiempo x dosis x grupo=
1,55, ns) (Fig. 2a). Los análisis de seguimiento por punto de tiempo
El tratamiento con SCH 23390 no afectó la ingesta de alcohol (F(3, 30) indicaron que el sumanirol disminuyó la ingesta de alcohol durante las
dosis= 0,27, ns) en ninguno de los puntos de tiempo evaluados (F(4,35) primeras 2 h de la sesión (F(3,90) dosis 2 h= 20,87, p < 0,001) en un
dosis tiempo x = 0,51, ns), independientemente del grupo (F( 3,30) dosis grado similar en LD y HD ( F(3,90) dosis 2 h= 20,87, p < 0,001) ,90) dosis x grupo 2 h= 1,6
x grupo= 0,20, ns; F(4,35) tiempo x dosis x grupo= 0,14, ns) (fig. 1c). Los análisis post hoc mostraron que la ingesta de alcohol se redujo
El tratamiento con SCH 23390 no tuvo un efecto principal sobre la después del tratamiento con 0,3 y 1,0 mg/kg de sumanirol (Fig. 2a).
preferencia de alcohol (F(3,30) dosis= 1,68, ns), pero hubo una La ingesta de alcohol ya no se vio afectada por sumanirol después de 7
interacción triple con el grupo y el tiempo de la sesión (F(6,60) tiempo x h de acceso al alcohol (F(3,90) dosis 7 h= 1,30, ns; F(3,90) dosis x grupo
dosis x grupo= 3.08, p < 0.02) (Fig. 1d). Los análisis posteriores por punto 7 h= 0,92, ns). Por el contrario, los análisis de las 24 h completas
de tiempo indicaron que SCH 23390 influyó en la preferencia por el mostraron una tendencia hacia un aumento en la ingesta de alcohol
alcohol durante las primeras 2 h de la sesión (F(3,30) dosis 2 h= 2,99, p (F(3,90) dosis 24 h= 2,39, p= 0,074), independientemente del grupo
< 0,05), independientemente del grupo (F(3,30) dosis x grupo 2h= 2.04, (F(3,90) dosis x grupo 24 h). h= 0.95, ns) (Fig. 2a). El análisis de los datos
ns), sin una clara dirección dosisdependiente. De hecho, los análisis post de consumo de alcohol entre 2 y 24 h después del inicio de la sesión confirmó que
hoc no revelaron una diferencia significativa de ninguna de las dosis de Se incrementó la ingesta de alcohol durante las últimas 22 h de la sesión
SCH 23390, en comparación con el vehículo. La preferencia por el alcohol (F(3,90) dosis 224 h= 12,16, p< 0,001) en ambos grupos (F(3,90) dosis
no se vio afectada por SCH 23390 después de 7 h (F(3,30) dosis 7 h= x grupo 224 h= 0,99 , ns) (datos no mostrados).
1,29, ns; F(3,30) dosis x grupo 7 h= 0,69, ns) y 24 h de exposición al Los efectos del sumanirole sobre la ingesta de alcohol se replicaron
alcohol (F (3,30) dosis 24 h= 0,74, ns; F(3,30) dosis x grupo 24 h= 0,56, en el segundo lote de animales (Fig. 3a, b), revelando de nuevo efectos
ns) (fig. 1d). dependientes del tiempo de sesión (F(2,20) tiempo x dosis = 6,80,
Fig. 3 Replicación de los efectos de la dosis más alta del agonista del receptor de consumieron más alcohol que LD: Sumanirol: F(1,10) p < 0,008, grupo = 11,36,

dopamina D2 sumairole y del antagonista del receptor de dopamina D2 L741,626 F(1,13) tiempo x grupo = 11,80, p < 0,004; L741,626: F(1,10) = 5,82, p < 0,04,
sobre la ingesta y preferencia de alcohol en HD y LD. Sumanirol disminuyó la grupoF(1,13) tiempo x grupo = 1,68, ns Había cerca
ingesta de alcohol en ambos grupos después de 2 y 7 h de exposición al alcohol, tendencias significativas para una mayor preferencia por el alcohol en HD en
pero no tuvo efecto después de 24 h de exposición al alcohol (a). comparación con LD, y la preferencia fue independiente del tiempo de sesión:
Sumanirol disminuyó la preferencia por el alcohol después de 2 h de exposición al Sumanirol: F (=
grupo 1,10)
4,03,
= p4 .51,
= 0,073;
p = 0L.063.
741,626: F(1,9) grupo
alcohol, pero no tuvo efectos después de 7 y 24 h de exposición al alcohol (b). Los datos se presentan como la media + SEM. Asterisco significa diferente del
L741,626 no afectó la ingesta y preferencia de alcohol (c, d). alta definición vehículo en comparaciones por pares post hoc (p < 0.05)
p < 0,007), independiente del grupo (F(2,20) tiempo x dosis x = 0,07, preferencia por el alcohol a las 2 h (F(1,10) dosis 2 h = 11,52, p <
grupo ns). Los análisis posteriores indicaron que 0,008) pero no tuvo efectos a las 7 h (F(1,10) dosis 7 h= 1,21, ns) y
el sumanirol disminuyó la ingesta de alcohol a las 2 y 7 h (F(1,10) 24 h de alcohol exposición (F(1,10) dosis 24 h= 0,30, ns),
dosis 2 h= 13,03, p < 0,006; F(1,10) dosis 7 h= 7,38, p< 0,03) tanto independiente del grupo (2 h: F(1,10) dosis x grupo 2 h= 0,79, ns; 7
en LD como en HD (F( 1,10) dosis x grupo 2 h= 0,05, ns; F(1,10) h: F(1,10) dosis x grupo 7 h = 0.10, ns;24 h: F(1,10) dosis x grupo
dosis x grupo 7 h= 0,21, ns), sin afectar la ingesta de alcohol durante 24 h= 0.03, ns) (Fig. 3b).
las 24 h completas de la sesión (F(1,10) dosis 24 h= 1.09, ns;
F(1,10) dosis x grupo 24 h= 0.41, ns) (Fig 3a, b). Curiosamente, la
ingesta de alcohol aumentó entre las 2 y las 24 h de exposición al Antagonista del receptor de dopamina D2— L741,626
alcohol (F(1,10) dosis 2–24 h= 10,96, p< 0,009) en ambos grupos
(F(1,10) dosis x grupo 2–24 h = 0,13, ns), similar a los resultados Hubo una tendencia para un efecto del tratamiento L741,626 sobre
del experimento inicial (datos no mostrados). la ingesta de alcohol (F(3,90) dosis= 2.63, p= 0.055), independiente
El tratamiento con sumanirol no afectó la preferencia por el del tiempo en la sesión (F(4,124) tiempo x dosis= 1.85, ns ) o el
alcohol en el primer lote (F(3,87) dosis= 0,88, ns; F(4,119) tiempo x grupo (F(4,124) tiempo x dosis x grupo= 1.04, ns) (Fig. 2c). L741,626
dosis= 1,81, ns; F(4,119) tiempo x dosis x grupo= 0,10, ns) (Fig. no afectó la ingesta de alcohol en el segundo lote (F(1,10) dosis=
2b), pero alteró la preferencia por el alcohol en el segundo lote 1.38, ns; F(1,15) tiempo x dosis= 0.05, ns; F(1,15) tiempo x dosis x
(F1,10) dosis = 5,75, p < 0,04), independientemente del grupo grupo = 0.13, ns) (Fig. 3c).
(F(1,10) dosis x grupo = 0,53, ns). El efecto de sumanirol sobre la El tratamiento con L741,626 no influyó en la preferencia de las
preferencia por el alcohol en el segundo lote dependía del tiempo ratas por el alcohol en la primera (F(3,90) dosis= 1.58, ns; F(5,141)
de la sesión (F(1, 15) tiempo x dosis= 9,53, p < 0,005), pero era tiempo x dosis = 0.56, ns; F(5,141) tiempo x dosis x grupo= 0,52, ns)
independiente del grupo (F(1,15) tiempo x dosis x grupo= 0,51, ns). (Fig. 2d) o el segundo lote (F(1,9) dosis= 0,69, ns; F(2,18) tiempo x
Los análisis posteriores del segundo lote revelaron que el sumanirol disminuyó
dosis= 0,25, ns; F(2,18) tiempo x dosis x grupo= 0,11, ns) (Fig. 3d).
Discusión El tratamiento con los antagonistas de los receptores de dopamina
D1 y D2 SCH 23390 y L741,626 no alteró la ingesta ni la preferencia por
En el presente estudio, encontramos que el tratamiento con el agonista el alcohol. Estos hallazgos están de acuerdo con la falta de efecto de los
del receptor de dopamina D1 SKF 82958 redujo la ingesta y preferencia antagonistas de los receptores de dopamina D1 y D2 sobre el consumo
de alcohol en ratas. El tratamiento con el agonista del receptor de voluntario de alcohol que se informó anteriormente (Brown et al. 1982;
dopamina D2 sumatirol indujo una reducción transitoria seguida de un Goodwin et al. 1996; Silvestre et al.
aumento en la ingesta de alcohol. Por el contrario, los antagonistas de los 1996). Sin embargo, varios estudios también han informado disminuciones
receptores de dopamina D1 y D2, SCH 23390 y L741,626, no alteraron el en el consumo voluntario de alcohol con el tratamiento con antagonistas
consumo de alcohol. Curiosamente, los efectos de los agonistas de los de los receptores de dopamina D1 y D2 (Pfeffer y Samson 1986; Dyr et
receptores de dopamina D1 y D2 fueron similares en LD y HD, lo que al. 1993; Panocka et al. 1995; El Ghundi et al . 1998) . ; Bulwa et al.
sugiere que la variación individual en el consumo de alcohol no implica 2011; Sabino et al. 2013), mientras que solo un estudio informó un
señalización alterada de dopamina. aumento en el consumo de alcohol (Dyr et al. 1993). Es importante
destacar que las dosis que redujeron el consumo de alcohol a menudo
Las reducciones en el consumo voluntario de alcohol con el tratamiento también redujeron la ingesta de agua, lo que posiblemente refleja una
con agonistas de los receptores de dopamina D1 y D2 concuerdan con supresión no específica de la ingesta de líquidos o un deterioro más
estudios previos (Linseman 1990; Dyr et al. general de la actividad motora (Linseman 1990; Hubbell et al. 1991; Dyr
1993; Jorge et al. 1995; Silvestre et al. 1996), a pesar de las diferencias et al . 1993 ) . En cualquier caso, la falta de efecto de los antagonistas de
en los procedimientos experimentales (por ejemplo, acceso al alcohol los receptores de dopamina sobre el consumo de alcohol sugiere que la
continuo versus intermitente; alcohol endulzado versus sin endulzar, dopamina endógena no juega un papel principal en el consumo de alcohol,
diferentes concentraciones de alcohol, procedimientos de restricción de al menos no en condiciones de IAA.
alimentos, criterios de inclusión, especies y cepas). Curiosamente, el Se han realizado tratamientos comparables con fármacos receptores
estudio actual, así como los informes anteriores, muestran que los de dopamina en el contexto de la autoadministración operante de alcohol.
agonistas de los receptores de dopamina D1 son más potentes para Estos estudios muestran que el tratamiento con agonistas y antagonistas
reducir la ingesta de alcohol que los agonistas de los receptores de de los receptores de dopamina D1 y D2 redujo la respuesta al alcohol,
pero
dopamina D2 (Linseman 1990; Ng y George 1994; Silvestre et al. 1996; ElGhundi nao
et s1u
l. consumo real (Pfeffer y Samson 1988; Rassnick et al . 1993;
998).
Después de la estimulación del receptor de dopamina D1 con SKF 82958, Files et al. 1998; Cohen et al. 1999; Czachowski et al., 2001; Czachowski
la ingesta de alcohol y la preferencia se redujeron durante toda la sesión. et al., 2002; Samson y Chappell, 2004). Se ha sugerido que los agonistas
Por el contrario, el agonista selectivo del receptor de dopamina D2, de los receptores de dopamina sustituyen los efectos reforzantes del
sumatirol, redujo principalmente la ingesta de alcohol durante la primera alcohol (Hodge et al. 1993; Samson and Chappell 1999), mientras que los
fase de la sesión de consumo de alcohol y, al mismo tiempo, redujo la antagonistas de los receptores de dopamina pueden atenuar las
preferencia por el alcohol durante las primeras 2 h de la sesión. Es propiedades reforzantes del alcohol (Imperato et al. 1987; Imperato and
importante señalar que tras la disminución inicial de la ingesta de alcohol, Chappell 1999) . Di Chiara 1988; Ver et al. 1991; Santiago et al. 1993).
el sumanirol aumentó la ingesta de alcohol durante el resto de la sesión. Junto con los estudios de consumo, estos hallazgos sugieren que tanto
La disminución inicial de la ingesta de alcohol, seguida de un aumento los receptores de dopamina D1 como D2 son importantes para la
posterior de la ingesta de alcohol después del tratamiento con sumanirole, regulación de la ingesta de alcohol cuando se requiere un esfuerzo para
sugiere un efecto rebote después de la supresión inicial de la ingesta de obtener alcohol (Salamone y Correa 2012) .
alcohol. Sin embargo, es importante señalar que no se produjo un
aumento similar en la ingesta de alcohol con el tratamiento con SKF La susceptibilidad individual a AUD se ha relacionado con la
82958, lo que indica que una disminución inicial en la ingesta de alcohol deficiencia del receptor de dopamina y una respuesta dopaminérgica
alterada al alcohol. Estudios preclínicos previos, por ejemplo, mostraron
no es necesariamente seguida por un aumento de rebote en la ingesta de alcohol.
Se ha informado que los efectos conductuales del sumanirole son más que los roedores que prefieren el alcohol tienen niveles reducidos de
prolongados que los del SKF 82958 (Gnanalingham et al. 1995; McCall et dopamina en las regiones terminales del sistema de dopamina mesolímbico
al. 2005). Sobre la base de estos perfiles cinéticos, se habría esperado (Murphy et al. 1987; Gongwer et al. 1989; McBride et al.
una reducción más duradera en el consumo de alcohol con el tratamiento 1990; Jorge et al. 1995), lo que condujo a la hipótesis de que su respuesta
con sumanirol. Más bien, observamos una disminución inicial en el a la estimulación o inhibición de los receptores de dopamina D1 o D2
consumo de alcohol tanto para sumanirole como para SKF82958, seguido podría estar alterada. Curiosamente, tanto los humanos con riesgo de
de un aumento en el consumo de alcohol para sumanirol. Por lo tanto, es AUD como las ratas criadas o seleccionadas para un alto consumo de
poco probable que estos efectos se expliquen por las diferencias en la alcohol responden a la exposición al alcohol con mayores aumentos en
cinética de los dos compuestos. los niveles extracelulares de dopamina (Weiss et al. 1993; Katner y Weiss
Juntos, estos datos indican que los receptores de dopamina D1 y D2 2001; Doyon et al. 2005 ; Bustamante et al . 2008, Setiawan et al.
juegan diferentes roles en la modulación del consumo de alcohol, por lo 2014). Sin embargo, tanto en pacientes con AUD como en bebedores
que la estimulación del receptor de dopamina D1 provoca una clara sociales, se ha demostrado que el tratamiento con un antagonista del
reducción en la ingesta y preferencia de alcohol. receptor D2 de dopamina reduce las ansias de alcohol y aumenta el control sobre
alcohol intake (Borg 1983; Modell et al. 1993; Peters and Faulds 1994; Referencias
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Por ejemplo, el haloperidol, antagonista del receptor de dopamina D2, 25:489–502
redujo los efectos eufóricos inducidos por el alcohol en sujetos que Barrett AC, Miller JR, Dohrmann JM, Caine SB (2004) Efectos de los agonistas
indirectos de dopamina y los agonistas y antagonistas selectivos de tipo D1 y
experimentaron efectos estimulantes al ingerir alcohol, mientras que
D2 en la autoadministración de cocaína y la respuesta alimentaria mantenida
estos efectos estuvieron ausentes en individuos que informaron en ratas. Neurofarmacología 47 (Suppl 1): 256–273 Berridge KC (2007)
principalmente efectos similares a los sedantes (Enggasser y de Wit El debate sobre el papel de la dopamina en la recompensa: el caso de la prominencia
2001) . En roedores, el tratamiento con agonistas y antagonistas de los de incentivos. Psychopharmacology (Berl) 191:391–431 Bice PJ, Liang T,
receptores de dopamina D1 y D2 en animales que prefieren el alcohol Zhang L, Strother WN, Carr LG (2008) Expresión de Drd2 en ratones con preferencia
alta y baja en alcohol.
resultó en cambios similares en el consumo voluntario de alcohol que Madre Genoma 19:69–76
se observaron en cohortes exogámicas (Weiss et al. 1990; Dyr et al. 1993; George et al .
Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M, Diksic M, Tremblay RE,
1995; Panocka et al. 1995; Goodwin et al. 1996; Sabino et al. Dagher A (2003) El alcohol promueve la liberación de dopamina en el núcleo
2013). Los hallazgos actuales están en línea con estos estudios; los accumbens humano. Synapse 49:226–231 Borg V (1983)
agonistas y antagonistas de los receptores de dopamina D1 y D2 Bromocriptina en la prevención del abuso de alcohol. acta
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afectaron la ingesta de alcohol en un grado similar en LD y HD. Juntos,
Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV (1990) El etanol aumenta la tasa de activación
los hallazgos actuales y anteriores sugieren que las diferencias de las neuronas de dopamina del área tegmental ventral de rata in vitro.
individuales en la ingesta voluntaria de alcohol no están relacionadas Cerebro Res 508: 65–69
principalmente con alteraciones en la señalización dopaminérgica. Brodie MS, Pesold C, Appel SB (1999) El etanol excita directamente las neuronas
de recompensa del área tegmental ventral dopaminérgica. Alcohol Clin Exp
Para concluir, el tratamiento con agonistas de los receptores de
Res 23: 1848–1852
dopamina D1 y D2 redujo el consumo voluntario de alcohol, por lo que
Brown ZW, Gill K, Abitbol M, Amit Z (1982) Falta de efecto del bloqueo del receptor
la reducción en el consumo y la preferencia por el alcohol fue más de dopamina en el consumo voluntario de etanol en ratas. Behav Neural Biol
pronunciada después de la activación de los receptores de dopamina 36: 291–294
D1. Por lo tanto, los fármacos que estimulan los receptores de dopamina Bulwa ZB, Sharlin JA, Clark PJ, Bhattacharya TK, Kilby CN, Wang Y, Rhodes JS
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D1 pueden ayudar en el tratamiento del AUD. El tratamiento con
carecen del receptor largo D2 de dopamina. Alcohol 45:631– 639
antagonistas de los receptores de dopamina no alteró la ingesta de
alcohol ni la preferencia por el alcohol, lo que sugiere que la dopamina Bustamante D, Quintanilla ME, Tampier L, GonzalezLira V, Israel Y, Herrera
endógena no es esencial para el consumo de alcohol en condiciones Marschitz M (2008) El etanol induce una liberación de dopamina más fuerte
en el núcleo accumbens (cáscara) de los que prefieren el alcohol (absorbentes)
de IAA. Además, los efectos comparables de los agonistas de los
que en los que evitan el alcohol (abstinencia) ratas Eur J Pharmacol 591:153–
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que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier Doyon WM, York JL, Diaz LM, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA (2003)
medio, siempre que usted dé el crédito apropiado para el(los) autor(es) original(es) Actividad de la dopamina en el núcleo accumbens durante las fases
y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se consumatorias de la autoadministración oral de etanol. Alcohol Clin Exp Res
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Lote 1 HD (n = 16) 2,61 ± 0,16 5,46 ± 0,25 46,84 ± 2,47 57,97 ± 2,40

LD (n = 16) 1,00 ± 0,06 1,71 ± 0,12 17,11 ± 1,01 18,30 ± 1,42

LD (n = 6) 0,49 ± 0,08 1,30 ± 0,26 20,28 ± 4,91 17,30 ± 4,02

Fig. 1 Los efectos del agonista del receptor de dopamina D1 SKF 82958 y el p < 0,05; SCH 23390: F(1,10) grupo = 16,09, p < 0,003, SCH 23390: F(1,14) =

Fig. 2 Los efectos del agonista del receptor de dopamina D2 sumatirol y del F(1,30) grupo = 27,34, p < 0,001, F(1,35) tiempo x grupo = 29,78, p < 0,001; =

en la sesión anterior (ingesta de alcohol: F(3,30) dosis= 0,13, ns; Agonista del receptor de dopamina D2— Sumanirole

Fig. 3 Replicación de los efectos de la dosis más alta del agonista del receptor de consumieron más alcohol que LD: Sumanirol: F(1,10) p < 0,008, grupo = 11,36,

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