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ESQUIZOFRENIA
BIOQUIMICA
Introduccin.
En la actualidad se tiene conocimiento de
que las personas con esquizofrenia acuden por
primera vez a un especialista cuando el primer
episodio psictico se ha manifestado. Se estima que
los sntomas comenzaron a presentarse de tres a
cinco aos antes del primer episodio, buscar ayuda
a menudo es considerado como un ltimo recurso
ms que una eleccin racional.
Esta situacin pone de manifiesto el hecho
de que en general los diagnsticos se realizan
tardamente y por lo tanto hay demora en comenzar
el tratamiento efectivo. El mismo es implementado
en un periodo avanzado de la enfermedad, cuando
la condicin y el ambiente de la persona
comenzaron a deteriorarse generndose cambios
persistentes en la conducta, dficit funcionales,
neuropsicocognitivos y dificultades en las relaciones
sociales.
Desde el nacimiento de la esquizofrenia
como entidad nosolgica, a principios de siglo, los
investigadores han postulado la existencia de un
trastorno bioqumico como responsable de esta
enfermedad. A medida que las tcnicas han ido
evolucionando y ha sido posible el estudio en
profundidad de las sustancias transmisoras, han
aparecido mltiples hiptesis implicando a diversas
sustancias
qumicas
en
las
alteraciones
conductuales de los pacientes esquizofrnicos.
Muchas de ellas han sido de difcil comprobacin
debido a las divergencias metodolgicas utilizadas
en su estudio. Otros problemas han sido la propia
CUERPO O CONTENIDO.
Mecanismos monoaminrgicos y
esquizofrenina
Las monoaminas de mayor inters en relacin con la esquizofrenia son la
dopamina (DA), la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT). Se han propuesto
hiptesis etiolgicas involucrando a cada una de estas aminas as como a su
enzima de degradacin, la monoaminoxidasa (MAO).
Dopamina
La hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia ha persistido como la
predominante a lo largo de las tres ltimas dcadas. La conviccin creciente de
que los agentes antipsicticos actan teraputicamente disminuyendo la
transmisin dopaminrgica central condujo a la teora dopamnica de la
esquizofrenia.
En su forma ms simple, esta teora explica la esquizofrenia como una
hiperactivacin de las vas dopaminrgicas cerebrales. Sin embargo, aunque
existen multitud de resultados que respaldan este planteamiento, en la
actualidad no disponemos de evidencia experimental de un exceso de actividad
dopamnica o de un aumento de niveles de DA en las sinapsis centrales de los
sujetos esquizofrnicos.
Esta hiptesis se basa en la idea de que los efectos teraputicos de los
frmacos antipsicticos son debidos a su accin sobre los receptores
dopaminrgicos, bloquendolos y, por tanto, reduciendo la transmisin
dopaminrgica.
El grado y potencia de este bloqueo es paralelo a su eficacia clnica. El
concepto de un sistema dopaminrgico hiperactivado viene avalado tambin
por la accin de sustancias agonistas dopaminrgicas, que agravan o inducen
cuadros psicticos; entre estos agonistas se encuentra la anfetamina, la LDOPA, el disulfiram, el metilfenidato o la fenciclidina (Connell, 1958; Randrup y
Estudios postmortem
Estos estudios han aportado slo un limitado respaldo a la hiptesis de la
DA. Se basan en el examen de las concentraciones de receptores
dopaminrgicos, de DA y de sus metabolitos (cido homovanlico,
especialmente) en el cerebro de sujetos esquizofrnicos.
El incremento de DA y cido homovanlico (HVA) postmortem no ha
podido ser corroborado experimentalmente. Los hallazgos han sido variados
segn la regin cerebral estudiada (ncleo accumbens, caudado, putamen...),
el grado de medicacin antipsictica al que haban sido sometidos durante su
vida, y los mtodos utilizados en este anlisis (Crow et al., 1979; Toru et al.,
1988).
En la dcada de los 80, los estudios postmortem se han centrado en la
bsqueda de variaciones en las concentraciones de receptores de DA. Se parte
de la idea de que la supuesta hiperactividad dopaminrgica no es debida a un
exceso de DA, sino que podra tratarse de un exceso de receptores o de una
hipersensibilidad de stos. En el SNC se conocen actualmente cinco subtipos
de receptores de DA, ya secuenciados y clonados, de los cules los mejor
estudiados son los receptores D1 y D2 (Civelli et al., 1991; Sunahara et al.,
1991).
Noradrenalina
Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenrgicas se localizan
principalmenteen el locus coeruleus. La NA es producida a partir de la DA a
travs del enzima DBH (Dopamina--hidroxilasa). Stein y Wise (1971)
formularon la teora de que existe una prdida de neuronas noradrenrgicas
que conduce al deterioro y a los sntomas negativos de la esquizofrenia.
Estos mismos autores encontraron una disminucin significativa en la
actividad de DBH en muestras postmortem de cerebros enfermos,
comparndolas con muestras control (Wise y Stein, 1973).
Posteriormente, Hartmann (1976) sugiri que un descenso en la
actividad de DBH conduca a un aumento de DA y una disminucin de NA, y
que la base neuroqumica de la esquizofrenia resida en este desajuste en el
balance de concentraciones. En este sentido, Van Kammen et al. (1983)
hallaron una disminucin de DBH en el LCR de esquizofrnicos y lo
correlacionaron con los sntomas negativos y con la reduccin ventrculocerebro (VBR) observada tambin en estos pacientes.
Se conocen dos subtipos de receptores noradrenrgicos: alfa-receptores
(1 y 2), y beta-receptores (1 y 2). Los frmacos antipsicticos exhiben una
elevada capacidad de unin a los receptores alfa-1 (postsinpticos) y alfa-2
(presinpticos), habindose correlacionado este hecho con su eficacia clnica
(Cohen et al., 1988). Asimismo, se han detectado alteraciones en la distribucin
de los receptores NE en el sistema lmbico de los enfermos (Joyce et al., 1992).
Serotonina
Wooley y Shaw (1954) fueron los primeros en hipotetizar que la
esquizofrenia podra resultar de una deficiencia en la funcin serotoninrgica
en el sistema nervioso central. La base de su propuesta radicaba en el hecho
de que drogas alucingenas como la bufotenina o la dietilamida del cido
lisrgico (LSD), con gran semejanza estructural con la 5-HT, podan causar una
psicosis similar a la que se observaba en la esquizofrenia. No obstante,
resultados de esa poca que informaban de concentraciones reducidas del
principal metabolito de la 5-HT, el cido 5- hidroxi-indolactico (5-HIAA), no han
sido confirmados en estudios posteriores (Ashcroft et al., 1966; Bowers,
Heninger y Gerbode, 1969; Post, Fink y Carpenter, 1975; Nyback et al., 1983;
Potkin et al., 1983).
Interaccin serotonina-dopamina
Las neuronas serotoninrgicas se originan principalmente en los ncleos
del rafe medial y dorsal e inervan directamente a las neuronas dopaminrgicas
del estriado y sustancia negra, donde ejercen un efecto modulador de tipo
inhibitorio (Jenner, Sheehy y Marsden, 1983). Ohouha, Hyde y Kleinman (1993)
han revisado recientemente el papel de la 5-HT en la esquizofrenia, sugiriendo
que las alteraciones en los mecanismos serotoninrgicos en la corteza
prefrontal de los esquizofrnicos representan una inhibicin subcortical
subyacente, resultando todo ello en una hiperfuncin dopaminrgica.
La hiptesis de la interaccin entre dopamiina-serotonina se fundamenta
principalmente en dos tipos de datos: (1) La 5-HT puede actuar como
modulador de la transmisin dopaminrgica, y (2) el efecto beneficioso sobre
los sntomas esquizofrnicos que aparece tras la administracin de clozapina,
un neurolptico que acta sobre los sistemas dopaminrgicos y
serotoninrgicos (Meltzer, 1990; Duinkerke et al., 1993).
Glutamato
El cido glutmico es el neurotransmisor excitador ms extendido en el
cerebro humano. La hiptesis glutaminrgica de la esquizofrenia fue formulada
por Kim et al. (1980). Los pilares de esta teora se remontan a finales de los
aos 50 (Luby et al., 1959), cuando se propuso un modelo de esquizofrenia
basado en los efectos psicoticomimticos de la fenciclidina (PCP), una
sustancia que induca tanto los sntomas positivos como los negativos de la
esquizofrenia.
Los efectos de la PCP estn mediados por los receptores N-metil-Daspartato (NMDA), que constituyen uno de los subtipos de receptores del cido
glutmico. La PCP acta como un antagonista no competitivo, unindose en un
lugar distinto del receptor y bloqueando as los canales inicos del glutamato.
As pues, la administracin de PCP a esquizofrnicos puede exacerbar los
sntomas psicticos (Luby et al., 1959; Domino y Luby, 1981).
La hiptesis de la interaccin DA-glutamato se basa en los siguientes puntos:
(1) La PCP proporciona un modelo muy idneo de la enfermedad;
(2) Los receptores glutamatrgicos se encuentran distribuidos de modo no
homogneo en el cerebro. Se hallan en mayor concentracin en las reas que
se han relacionado con la esquizofrenia como la corteza entorrinal, el
hipocampo, la corteza frontal y el ncleo estriado,
(3) en algunas regiones, como en el estriado, el sistema glutaminrgico
acta antagnicamente con el dopaminrgico; la DA inhibira la actividdad de
las clulas del estriado y el glutamato las excitara.
Finalmente, se ha planteado la existencia de una disfuncin de los
receptores NMDA en la aparicin de sntomas negativos de la esquizofrenia.
La glicina, aminocido que acta como modulador alostrico de los receptores
NMDA, administrada en dosis altas, mejora los sntomas negativos de la
enfermedad.
Neuropptidos y esquizofrenia