An Amylin Analogue Attenuates

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ARTÍCULO ABIERTO
Un análogo de amilina atenúa los comportamientos relacionados con el alcohol
en varios modelos animales de trastorno por consumo de alcohol
Aimilia Lydia Kalafateli1 , Daniel Vallöf1 , Giancarlo Colombo2 , Irene Lorrai2 , Paola Maccioni2 y Elisabet Jerlhag1
Hallazgos recientes han identificado la calcitonina de salmón (sCT), un agonista del receptor de amilina y análogo de la amilina endógena, como un regulador
potencial de la activación inducida por el alcohol del sistema de dopamina mesolímbico y el consumo de alcohol. Siempre que se desconozca el papel de la
señalización de amilina en los comportamientos relacionados con el alcohol, los presentes experimentos investigan el efecto de sCT en estos comportamientos
y los mecanismos involucrados. Mostramos que la administración repetida de sCT disminuyó la ingesta de alcohol y alimentos en ratas exogámicas. Además,
la administración única del potente antagonista del receptor de amilina, AC187, aumentó la ingesta de alcohol a corto plazo en ratas exogámicas que consumían
alcohol, pero no afectó la ingesta de alimentos. La administración aguda de sCT evitó una recaída en el consumo de alcohol en el modelo de "efecto de privación
de alcohol" en ratas exogámicas con experiencia en alcohol. Además, la administración aguda de sCT redujo la autoadministración operante de alcohol oral
(bajo el programa de reforzamiento de proporción fija 4) en ratas cerdeñas con preferencia por el alcohol criadas selectivamente, mientras que no alteró la
autoadministración operante (bajo el programa de reforzamiento de proporción progresiva) de una bebida con sabor a chocolate altamente apetecible en
ratas exogámicas. Por último, identificamos la expresión diferencial del receptor de amilina en ratas que consumen mucho alcohol en comparación con las que
consumen poco alcohol, como se refleja en la disminución del receptor de calcitonina y el aumento de la actividad del receptor que modifica la
expresión de la proteína 1 en el núcleo accumbens (NAc) de los grandes consumidores. Colectivamente, nuestros datos sugieren que la señalización de amilina,
especialmente en la NAc, puede contribuir a la reducción de varios comportamientos relacionados con el alcohol.
Neuropsicofarmacología (2019) 44:1093– 1102; https://doi.org/10.1038/s413860190323x
INTRODUCCIÓN Al apoyar la regulación amilinérgica de las recompensas artificiales, se ha
La hormona de 37 aminoácidos, la amilina, se secreta conjuntamente con la demostrado que la sCT atenúa las propiedades gratificantes del alcohol
insulina en las células β del páncreas y posteriormente se libera en la sangre [1]. en roedores y, más específicamente, disminuye la actividad locomotora
Fisiológicamente, inhibe la secreción de insulina, el vaciado gástrico y la inducida por el alcohol, la liberación de dopamina accumbal y la preferencia
secreción de glucagón [2]. Además, la amilina y su análogo y agonista del de lugar condicionada en ratones, así como la ingesta de alcohol en ratas [29].
receptor, la calcitonina de salmón (sCT), reducen la ingesta de alimentos Siempre que el papel de la señalización de amilina en los comportamientos
al señalar la saciedad [3– 7]. De manera similar, la administración central relacionados con el alcohol aún no se haya identificado, nuestro objetivo fue
[8] o intravenosa [3] del potente antagonista del receptor de amilina AC187 investigar el efecto de sCT en comportamientos adicionales relacionados con el
[2] aumenta la ingesta de alimentos, lo que confirma el papel de la vía alcohol en ratas que reflejan varios aspectos del trastorno por consumo de alcohol (AUD) en human
endógena de la amilina en el control de la ingesta de alimentos. Estos En primer lugar, exploramos los efectos de la administración repetida de
efectos anorexigénicos parecen estar mediados centralmente a través de sCT sobre la ingesta de alcohol y alimentos en ratas exogámicas. En
receptores de amilina en varias áreas del cerebro [911], incluida el área segundo lugar, investigamos la capacidad de la administración única de
postrema, el núcleo del tracto solitario y el rafe dorsal, entre otros [12]. AC187 para afectar la ingesta de alcohol y alimentos en ratas exogámicas
Recientemente se identificó que sCT también reduce la ingesta de para confirmar aún más el papel de la amilina circulante en la ingesta de
alimentos y el balance energético al actuar sobre los receptores de amilina alcohol en ratas. Además, investigamos si la administración aguda de sCT
en áreas asociadas con el refuerzo del alcohol y otras sustancias, a saber, afecta el consumo de alcohol similar a una recaída en ratas exógamas
el núcleo accumbens (NAc), el área tegmental ventral (VTA) y el área utilizando el modelo de "efecto de privación de alcohol" (ADE) y el efecto
tegmental laterodorsal (LDTg ) [13– 15]. Más específicamente, lo hace de la inyección aguda de sCT en la autoadministración de alcohol oral
activando los receptores de amilina ubicados en las neuronas operante (bajo la proporción fija (FR) 4 (FR4) programa de refuerzo) en
dopaminérgicas del tegmento ventral [16, 17]. ratas cerdeñas criadas selectivamente con preferencia por el alcohol (sP)
En un intento por comprender mejor los sustratos neuroquímicos de los (para revisión, ver [30]). Además, probamos la capacidad de la
comportamientos relacionados con el alcohol y posiblemente desarrollar administración aguda de sCT para afectar la autoadministración operante
nuevos medicamentos para los trastornos del alcohol, los estudios han (bajo el programa de refuerzo de relación progresiva (PR)) de una bebida
tratado de identificar nuevos moduladores de la recompensa del alcohol con sabor a chocolate altamente apetecible en ratas exogámicas. Por
[18, 19]. En ese sentido, los péptidos que controlan la ingesta de alimentos último, para identificar los neurocircuitos involucrados en la regulación de
y el balance energético tienen un papel importante como reguladores de la recompensa inducida por el alcohol amilinérgico, investigamos los
refuerzo del alcohol y otras sustancias adictivas [2028]. A pesar de la poca evidencia
patrones de expresión de los principales componentes del receptor de amilina, a saber, el
1 2
Departamento de Farmacología, Instituto de Neurociencia y Fisiología, Academia Sahlgrenska de la Universidad de Gotemburgo, Gotemburgo, Suecia e Instituto, neurociencia
Sección de Cagliari, Consejo Nacional de Investigación de Italia, Monserrato, CA, Italia
Correspondencia: Elisabet Jerlhag (Elisabet.Jerlhag@pharm .gu.se)
Recibido: 5 octubre 2018 Revisado: 15 enero 2019 Aceptado: 16 enero 2019
Publicado en línea: 23 de enero de 2019
© El autor(es) 2019
Un análogo de amilina atenúa los comportamientos relacionados con el alcohol en varios. . .
AL Kalafateli et al.
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proteínas modificadoras de la actividad 1 y 3 (RAMP1 y RAMP3), en áreas cerebrales inyección de sCT (5 μg/kg, IP) o solución vehículo (solución salina, IP) en tres días
relacionadas con la recompensa de ratas con alto y bajo consumo de alcohol. posteriores de consumo de alcohol (lunes, miércoles y viernes). En este experimento,
los parámetros medidos a 1 y 24 h fueron el consumo de alcohol, la preferencia de
alcohol, el consumo de agua, el consumo total de líquidos y el consumo de alimentos.
MATERIALES Y MÉTODOS El peso corporal se midió en puntos de tiempo de 24 horas y luego se calculó el
(Para conocer los protocolos detallados, consulte la información complementaria) cambio de peso corporal. Además, se midió la ingesta de agua de 24 h de los días sin
tratar.
Animales
Para los experimentos de ingesta de alcohol y expresión génica (incluido ADE)
realizados en el laboratorio sueco, se utilizaron ratas Rcc Han Wistar adultas Ingesta de alcohol tras la administración aguda de AC187. Un grupo separado de
postpuberales de la misma edad, machos, consanguíneos (Envigo; Horst, Países ratas se sometió a una inyección única de AC187 (250 μg/kg, IP) o un volumen igual
Bajos), ya que muestran un nivel alto y estable voluntario. ingesta de alcohol que de solución de vehículo (solución salina, IP) en un día de consumo de alcohol (lunes
provoca concentraciones farmacológicas de alcohol en sangre relevantes en el modelo y miércoles), en un diseño equilibrado. Hubo un descanso de 1 día entre cada
de acceso intermitente [31]. Las ratas se alojaron individualmente en jaulas con alto administración y cada animal sirvió como su propio control. La ingesta de alcohol, la
contenido de Macrolon III cubiertas con tapas de filtro (Tecniplast, Buguggiate, Italia) preferencia por el alcohol, la ingesta de agua, la ingesta total de líquidos y la ingesta
y se mantuvieron a 20 °C con un 50 % de humedad. de alimentos se midieron a las 1, 4 y 24 h, y el punto de tiempo adicional de 4 h refleja
la corta vida media del fármaco [8] . El peso corporal se midió en puntos de tiempo de
En el laboratorio italiano, se utilizaron ratas sP macho, de la noventa y seis 24 horas y luego se calculó el cambio de peso corporal. Además, se midió la ingesta
generación y de 60 días de edad al inicio del estudio, en los experimentos de de agua de 24 h de los días sin tratar.
autoadministración operante de alcohol. Además, se utilizaron ratas Wistar macho
(Harlan Laboratories, San Pietro al Natisone, Italia), de ~60 días de edad al comienzo
del estudio, en los experimentos de autoadministración operante de chocolate. Tanto
las ratas sP como las Wistar se alojaron en grupos de a tres en jaulas de plástico
estándar (Tecniplast, Buguggiate, Italia) a una temperatura constante de 22 °C y una Administración aguda de sCT en ADE. El modelo ADE se estableció después de la
humedad relativa del 60 %. En ambos laboratorios, las ratas se mantuvieron en un evidencia de que, después de la abstinencia forzada en ratas con experiencia en
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ciclo inverso de luz/oscuridad de 12 h (luces apagadas a las 8 y 7 am en el laboratorio alcohol, el consumo voluntario de alcohol aumentará en comparación con las
sueco e italiano, respectivamente). La comida y el agua estaban disponibles ad libitum condiciones de consumo de referencia [32]. En el presente estudio, las ratas se
en la jaula, excepto por períodos cortos durante la fase inicial de entrenamiento en el sometieron al paradigma de bebida de elección de dos botellas de alcohol al 20% de
paradigma de autoadministración operante como se señaló. Los experimentos fueron acceso intermitente (como se describió anteriormente) durante 10 semanas
aprobados por el Comité Ético Sueco de Investigación Animal en Gotemburgo o el consecutivas. A continuación, se privó a las ratas de alcohol durante 10 días y,
Comité Ético de la Universidad de Cagliari. Se hicieron todos los esfuerzos posibles posteriormente, se reintrodujo el alcohol.
para minimizar el sufrimiento de los animales y reducir el número de animales Treinta minutos antes de la reintroducción de alcohol, las ratas fueron tratadas con
utilizados. Cada experimento utilizó un conjunto independiente de ratas. Se permitió sCT (5 μg/kg, IP, n = 20) o vehículo (IP, n = 18) en un diseño balanceado y luego se
que todos los animales se aclimataran al menos 1 semana antes del comienzo de los midió la ingesta de alcohol de 24 horas. .
experimentos. Antes del comienzo del estudio, las ratas estaban ampliamente
habituadas a la manipulación ya las inyecciones intraperitoneales.
Expresión de CALCR, RAMP1 y RAMP3 en ratas con bajo y alto consumo de alcohol.
Después de 12 semanas de acceso intermitente al alcohol, las ratas fueron decapitadas
y los cerebros fueron removidos e inmediatamente colocados en una placa de vidrio
fría. La NAc, VTA, la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal y el cuerpo estriado
Los se diseccionaron rápidamente, se transfirieron a un tubo de plástico y se almacenaron
fármacos sCT (Tocris Bioscience, Bristol, Reino Unido) se diluyeron en vehículo a 80 °C hasta su posterior análisis. Se realizó qPCR en tiempo real para identificar
(solución de cloruro de sodio al 0,9 %) y se administraron por vía intraperitoneal (IP) los niveles de expresión de los principales componentes del receptor de amilina
a las dosis de 1 o 5 μg/kg siempre 30 min antes de la presentación del alcohol. AC187 CALCR, RAMP1 y RAMP3 (genes de interés, GOI). En este experimento, el gen de
(Tocris Bioscience, Bristol, Reino Unido) se diluyó en vehículo (solución de cloruro de referencia seleccionado (RG) fue GAPDH. Los ensayos de expresión génica TaqMan®
sodio al 0,9%) y se administró a una dosis de 250 μg/kg (IP), 5 min antes de la utilizados para la detección en estos experimentos fueron los siguientes:
presentación del alcohol, con el fin de compensar la corta duración del fármaco. vida Rn01427056_m1 (rata RAMP1), Rn00571815_m1 (rata RAMP3), Rn00587525_m1
media y probable biodisponibilidad corta [3, 7]. (rata CALCR) y Rn01775763_g1 (rata GAPDH) (Thermo Fisher Scientific, Waltham,
MA, EE. UU. ).
Acceso intermitente Paradigma de consumo de dos botellas de alcohol al 20
% en ratas exogámicas Las ratas
recibieron acceso gratuito a una botella de alcohol al 20 % (v/v) (96 %, VWR Autoadministración de alcohol operante y cambio de peso corporal en sP
International AB, Estocolmo, Suecia) y una botella de agua durante tres sesiones de ratas
24 h por semana (lunes, miércoles y viernes), mientras que los demás días de la Los experimentos de autoadministración se realizaron en el laboratorio italiano como
semana se les proporcionó acceso ilimitado a dos botellas de agua (martes, jueves y se describió anteriormente en Maccioni et al., 2015 (para obtener información
fin de semana). Durante las 12 semanas iniciales, todas las botellas se pesaron 24 h detallada sobre el protocolo, consulte Información complementaria). Este experimento
después de colocar los fluidos en las jaulas de las ratas. El peso corporal de cada permitió evaluar el efecto de sCT sobre las propiedades reforzantes del alcohol
rata se midió diariamente antes de la presentación de la botella, para poder calcular (además de su mero consumo).
los gramos de ingesta de alcohol puro por kilogramo de peso corporal (g/kg). Se Brevemente, la sesión de prueba tuvo lugar el día después de la finalización de la
calculó el consumo inicial medio de las ratas y se equilibró el diseño del tratamiento fase de mantenimiento de 20 días. En la sesión de prueba, el requisito de respuesta
para futuros experimentos. (RR) en el nivel de alcohol y agua se mantuvo en FR4 y FR1, respectivamente. La
sesión de prueba tuvo una duración de 30 min. El vehículo o sCT, a las dosis de 1 y
5 μg/kg, se administró IP a grupos independientes de ratas (n = 12 por grupo). Las
variables de medida fueron el número de respuestas de palanca y la cantidad de
alcohol autoadministrado (g/kg). El día después de la sesión de prueba, las ratas se
Ingesta de alcohol después de la administración repetida de sCT. En los primeros expusieron a una sesión adicional de autoadministración. El peso corporal fue
experimentos de bebida, a las ratas se les administró una sola vez al día
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medido antes de la sesión de prueba y 24 h después; Posteriormente se calculó La preferencia por el alcohol se vio afectada en general por el tratamiento
el cambio de peso corporal. repetido de sCT (F (1, 48) = 8,68, P = 0,005) para el punto de tiempo de 1 h. El
tiempo (F(2, 96) = 9,75, P = 0,0001) y la interacción tratamiento x tiempo (F(2,
Autoadministración operante de chocolate y cambio de peso corporal en ratas no 96) = 19,5, P < 0,0001) tuvieron un efecto general sobre la preferencia por el
consanguíneas alcohol. La administración de sCT atenuó la preferencia por el alcohol en los días
El estudio de autoadministración operante de chocolate se realizó como se de tratamiento 1 (P < 0,0001) y 2 (P < 0,01), pero no en el día de tratamiento 3
describió previamente en detalle [33] (para obtener información detallada sobre (P > 0,05) en comparación con los controles, como se muestra en la Fig. 1c . El
el protocolo, consulte Información complementaria). Este experimento se realizó tratamiento no tuvo efecto (F(1, 48) = 2,35, P = 0,1318) sobre la preferencia por
con la intención de agregar evidencia experimental al posible perfil anoréxico de el alcohol después del análisis de las puntuaciones de 24 horas, como se muestra en la Fig. 1d .
sCT al tener en cuenta las propiedades motivacionales de los alimentos sabrosos. Sin embargo, hubo un efecto general del tiempo (F(2, 96) = 14,24, P < 0,0001)
y la interacción tratamiento x tiempo (F(2, 96) = 15,68, P < 0,0001). La
Brevemente, la sesión de prueba tuvo lugar el día después de la finalización administración de sCT disminuyó la preferencia de 24 horas por el alcohol en el
de la fase de mantenimiento de 20 sesiones bajo el programa de refuerzo FR10. día 1 de tratamiento (P < 0,001) en comparación con los controles del vehículo,
La sesión de prueba duró 60 min y ocurrió bajo el programa de refuerzo de PR. pero no en los días 2 y 3 de tratamiento (P > 0,05).
El vehículo o sCT, a las dosis de 1 y 5 μg/kg, se administró IP a grupos El análisis de la ingesta de agua de 1 hora (Fig. 1e) reveló un efecto general
independientes de ratas (n = 12 por grupo). Las variables de medida fueron el del tratamiento (F(1, 48) = 4,11, P = 0,0481), tiempo (F(2, 96) = 8,60, P = 0,0004)
número de respuestas de palanca y el punto de quiebre para la bebida con sabor y interacción tratamiento x tiempo (F(2, 96) = 18.79, P < 0001). Las ratas a las
a chocolate. El día después de la prueba, las ratas fueron expuestas a una que se les administró sCT consumieron significativamente más agua en
sesión de autoadministración posterior bajo el programa de refuerzo FR10. El comparación con los controles en el día de tratamiento 1 (P < 0,0001). Sin
peso corporal se midió antes de la sesión de prueba y 24 h después; embargo, los datos del día 3 de tratamiento revelaron que los valores de agua
Posteriormente se calculó el cambio de peso corporal. fueron más altos en los animales tratados con vehículo (P < 0,05), mientras que
no se observaron diferencias significativas en el día 2 (P > 0,05).
El análisis de consumo de agua de veinticuatro horas (Fig. 1f) no reveló ningún
efecto general del tratamiento (F (1, 48) = 0.55, P = 0.4633); sin embargo, un
Análisis estadístico efecto del tiempo (F(2,96) = 20.73, P < 0.0001) y la interacción tiempo x
Las comparaciones de los valores iniciales promedio para el diseño de futuros tratamiento (F(2, 96) = 10.88, P < 0.0001). La ingesta de agua aumentó
grupos de tratamiento en los experimentos de tratamiento repetido y ADE se significativamente en el grupo sCT en comparación con el vehículo en el día 1 (P
analizaron con una prueba t no pareada. Los datos del tratamiento repetido < 0,05), pero no se observaron diferencias en los días 2 y 3.
utilizando el modelo de acceso intermitente al alcohol se evaluaron utilizando un
ANOVA de dos vías repetido seguido de la prueba de comparaciones múltiples El análisis de las puntuaciones de ingesta total de líquidos en el punto temporal
de Bonferroni, para evaluar el efecto del tratamiento y el tiempo. El efecto del de 1 hora (Fig. 1g) no reveló ningún efecto del tratamiento (F(1, 48) = 0,07, P =
tratamiento agudo con AC187 en ratas en el modelo de acceso intermitente al 0,7921). Sin embargo, se observó un efecto del tiempo (F(2, 96) = 5,71, P =
alcohol se evaluó mediante una prueba t pareada. El análisis de la línea de base 0,0045) y la interacción tiempo x tratamiento (F(2,96) = 13,88, P < 0,0001). En el
y los valores de ADE dentro de los grupos de tratamiento se evaluó con una día 1 de tratamiento, el grupo sCT mostró un consumo de líquidos
prueba t de dos colas pareada, mientras que la línea de base y los valores de significativamente mayor (P < 0,01) en comparación con el grupo del vehículo,
ADE entre los grupos de tratamiento se analizaron con una prueba t de dos colas mientras que en el día 2 no se observaron diferencias significativas (P > 0,05).
no pareada. El efecto del tratamiento agudo sobre la autoadministración operante Finalmente, el día 3, el grupo sCT mostró un menor consumo total de líquidos (P
de alcohol y chocolate, así como sobre el cambio de peso corporal, se analizó < 0,01). Hubo un efecto general del tiempo (F(2, 96) = 15,74, P < 0,0001) y la
utilizando un ANOVA ordinario de una vía seguido de la prueba de Tukey para interacción tiempo x tratamiento (F(2, 96) = 3,34, P = 0,0395), pero no del
comparaciones múltiples. El efecto general del tratamiento agudo y el tiempo tratamiento (F(1, 48) = 0,03, P = 0,8594) sobre el consumo total de líquidos de
sobre ADE se evaluó con un ANOVA de dos vías seguido de la prueba post hoc las ratas medido en el punto de tiempo de 24 h (Fig. 1h). No hubo diferencias
de Bonferroni. Para los datos de expresión génica, se realizó una prueba t no estadísticas entre los grupos en ningún día de tratamiento determinado (P > 0,05
pareada de los valores experimentales de ΔCT . Los datos se presentan como para todos los días).
media ± SEM. Un valor de probabilidad de P < 0,05 se consideró estadísticamente
significativo. Un efecto global del tratamiento (F(1, 48) = 29,96, P < 0,0001), así como la
interacción tiempo x tratamiento (F(2, 96) = 8,08, P = 0,0066), pero no del tiempo
(F(2, 96) = 1.51, P = 0.2245), se observó en los valores de 24 h de la ingesta
total de agua durante los días sin tratamiento (Fig. 1i).
El análisis del consumo de agua en los días en que las ratas no recibieron ningún
RESULTADOS El tratamiento repetido de sCT reduce la ingesta de alcohol y tratamiento farmacológico mostró un mayor consumo de agua para el grupo sCT
aumenta el cambio de peso corporal en ratas en comparación con el vehículo en los días 1 y 2 sin tratamiento sin alcohol (P <
exogámicas Después de 12 semanas de ingesta intermitente de alcohol, el 0,0001 y P < 0,01, respectivamente).
consumo de alcohol inicial promedio de 24 horas de las ratas que recibirían sCT
o vehículo fue similar (3,70 ± 0,20 g/ kg, N = 25 para el grupo vehículo y 3,75 ±
0,21 g/kg, N = 25 para el grupo sCT, P = 0,7494). El tratamiento repetido de sCT reduce la ingesta de alimentos y aumenta el
La administración repetida de sCT (5 μg/kg, IP) en 3 días de alcohol reveló un cambio de peso corporal en ratas exógamas
efecto general del tratamiento (F(1, 48) = 15,28, P = 0,0003) y del tiempo (F(2, Hubo un efecto principal general del tratamiento (F(1, 48) = 51, P < 0001), tiempo
96) = 11,14, P < 0.0001) sobre la ingesta de alcohol, pero no hubo un efecto (F(2, 96) = 19,68, P <0,0001) y la interacción tiempo x tratamiento (F(2, 96) =
significativo entre la interacción tratamiento x tiempo. sCT disminuyó la ingesta 3,89, P = 0,0237) en la ingesta de alimentos de la rata en el punto de tiempo de
de alcohol en comparación con el vehículo en el día de tratamiento 1 (P < 0.0001) 1 h (Fig. 1j ). sCT disminuyó significativamente la ingesta de alimentos de 1 hora
y 2 (P < 0.001), pero no en el día 3 (P > 0.05) como se muestra en la Fig. 1a . El en comparación con el vehículo en todos los días de tratamiento 13 (P <0,001,
análisis de los valores de 24 horas no mostró un efecto general del tratamiento P <0,001 y P <0,0001, respectivamente). Las puntuaciones de ingesta de
(F(1, 48) = 2,35, P = 0,1318), sin embargo, sí un efecto del tiempo (F(2, 96) = alimentos de 24 horas revelaron un efecto del tratamiento (F(1, 48) = 463,70, P
14,24, P < 0,0001) y Se observó la interacción tratamiento x tiempo (F(2, 96) = < 0,0001), pero ningún efecto del tiempo (F(2, 96) = 2,02, P = 0,1387) o tiempo x
15,68, P < 0,0001) sobre la ingesta de alcohol. Un análisis posterior mostró que tratamiento interacción (F(2, 96) = 2,00, P = 0,1405). El tratamiento con sCT
el tratamiento con sCT disminuyó la ingesta de alcohol durante 24 horas en redujo significativamente la ingesta de alimentos en el punto de tiempo de 24
comparación con el vehículo, pero solo en el día 1 de tratamiento (P < 0,0001), horas (Fig. 1k) y el efecto se observó en todos los días de tratamiento (P <0,0001
como se muestra en la Fig. 1b . para todos los días).
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Fig. 1 La administración repetida de sCT atenúa la ingesta voluntaria de alcohol, la preferencia por el alcohol y la ingesta de alimentos y disminuye el peso corporal en
ratas exogámicas. a El tratamiento sCT repetido (5 μg/kg, IP) redujo la ingesta de alcohol en ratas (N = 25) en el paradigma de consumo intermitente de alcohol al 20%
de dos botellas de acceso intermitente en el punto de tiempo de 1 h en el primer y segundo día de tratamiento comparado al vehículo (N = 25). b La administración
repetida de sCT redujo la ingesta de alcohol en el punto temporal de 24 h del primer día de tratamiento. sCT redujo la preferencia por el alcohol en el punto de tiempo
de c 1 h en los días de tratamiento 1 y 2 y en el punto de tiempo de d 24 h en el día de tratamiento 1. sCT aumentó la ingesta de agua en el punto de tiempo de e 1 h en
el día de tratamiento 1, pero reducción de la ingesta de agua en el día 3 de tratamiento en comparación con el vehículo. A las 24 h, el grupo sCT mostró una mayor
ingesta de agua solo en el primer día de tratamiento. Las inyecciones repetidas de sCT redujeron la ingesta total de líquidos en el punto de tiempo de g 1 h en el primer
día de tratamiento, pero redujeron la ingesta de agua en el último día de tratamiento en comparación con el vehículo. La administración de sCT no tuvo efecto sobre el
agua en el punto de tiempo de h 24 h en cualquier día de tratamiento. sCT aumentó la ingesta de agua en 24 horas durante los días sin tratamiento en comparación con
el vehículo. Las inyecciones repetidas de sCT (5 μg/kg, IP) redujeron la ingesta de alimentos en ratas en el momento de j 1 h y k 24 h en todos los días de tratamiento
en comparación con el vehículo. l La administración repetida de sCT aumentó los valores de 24 horas del porcentaje de cambio de peso corporal. (Los datos se
presentan como media ± SEM; *P < 0,05, **P < 0,001, ***P < 0,001, ****P < 0,0001; el círculo blanco indica vehículo, el círculo negro indica sCT)
Por último, la figura 1l muestra el análisis de los gramos de cambio de La administración aguda de AC187 aumenta la ingesta de alcohol a corto
peso corporal, que reveló un efecto principal general del tratamiento (F(1, 48) plazo, pero no afecta la ingesta de alimentos en ratas
= 511,6, P < 0,0001), pero ningún efecto del tiempo (F(2, 96) ) = 0,05, P = no consanguíneas Después de 12 semanas de ingesta intermitente de
0,9539) o interacción tiempo x tratamiento (F(2, 96) = 0,03, P = 0,9714). Un alcohol, el consumo de alcohol inicial promedio de 24 horas de las ratas fue
análisis posterior reveló que, en el grupo sCT, los gramos de cambio de peso de 4,62 ± 0,04 g/kg (N = 9) . El tratamiento agudo con una inyección única de
corporal a las 24 h fueron significativamente mayores en comparación con el AC187 (250 μg/kg) no afectó la ingesta de alcohol en el punto temporal de 1
vehículo en todos los días de tratamiento (P < 0,0001 para todos los días). h (P = 0,3684, n = 9, Fig. 2a), pero aumentó significativamente el consumo de alcohol .
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La figura 2 AC187 aumenta la ingesta de alcohol a corto plazo, pero no afecta la ingesta de alimentos en ratas exogámicas. La administración única de AC187 (250 μg/kg) no
afectó la ingesta de alcohol en ratas exogámicas (N = 9) en comparación con el vehículo (Veh) (N = 9) en el punto de tiempo de 1 h, pero aumentó significativamente el
consumo de alcohol en el punto de tiempo de 4 h. No hubo diferencia en la ingesta de alcohol a largo plazo 24 h después de la administración de AC187. AC187 no tuvo ningún
efecto sobre las puntuaciones b de preferencia de alcohol en ningún momento de 1 hora, 4 horas o 24 horas. No se observó ningún efecto sobre la ingesta de agua c en ningún
momento medido de 1 h, 4 h o 24 h, de manera similar a las puntuaciones de ingesta total de líquidos d para 1, 4 y 24 h, respectivamente. AC187 no afectó la ingesta de
alimentos en el punto de tiempo de 1 h, 4 h o 24 h. (Los datos se presentan como media ± SEM; *P < 0,05, ns: P > 0,05)
consumo respecto al vehículo a las 4 h (P = 0,0392, Fig. 2a). El cambio de peso corporal no se vio afectado por AC187 en comparación con las
AC187 no afectó la ingesta de alcohol a largo plazo en el punto de tiempo de 24 h ratas que recibieron inyecciones de vehículo (P = 0,9386; datos no mostrados).
como se muestra en la Fig. 2a (P = 0.7356). Además, la administración de AC187
no afectó las puntuaciones de preferencia de alcohol en ningún momento medido La administración aguda de sCT previene la ADE en ratas exogámicas
de 1 h (P = 0,4208), 4 h (P = 0,2016) o 24 h (P = 0,9480), como se muestra en la Los valores de ingesta de alcohol de 24 horas de referencia de las ratas tratadas
Fig. 2b . posteriormente con vehículo (3,53 ± 0,22 g/kg; N = 18) no fueron estadísticamente
Las puntuaciones de consumo de agua no se vieron afectadas por la diferentes (P = 0,8248) en comparación con los de las grupo tratado con sCT más
administración de AC187 en los puntos temporales de 1 h (P = 0,6958), 4 h (P = tarde (3,60 ± 0,21 g/kg; n = 20).
0,7427) o 24 h (P = 0,5514) (Fig. 2c) . No hubo diferencia en la ingesta total de El análisis de los valores de consumo de alcohol de 24 horas en la sesión de
líquidos entre las ratas tratadas con AC187 en comparación con el vehículo, 1 h (P ADE (Fig. 3) no mostró un efecto principal del tratamiento (F(1, 36) = 2,75, P =
= 0,7054), 4 h (P = 0,3084) o 24 h (P = 0,5490) después de la administración de 0,1054) o del tiempo (F(1,36) = 2,20 , P = 0,1459), sino un efecto general de la
AC187 (Fig. 2d) . interacción tratamiento x tiempo (F(1, 36) = 8,19, P = 0,0070). Un análisis posterior
Como se muestra en la Fig. 2e, la inyección única de AC187 no afectó las reveló el desarrollo de ADE (es decir, una ingesta significativamente mayor de
puntuaciones de consumo de alimentos en ningún momento medido de 1 h (P = alcohol) en las ratas que recibieron vehículo (P = 0,0007), pero no en las ratas que
0,1019), 4 h (P = 0,7358) o 24 h (P = 0,1940). Por último, las 24 horas medidas recibieron sCT (P = 0,4125). Los valores basales de ingesta de alcohol en 24 horas
1098
aumento significativo en el cambio de peso corporal en comparación con el grupo
que recibió una dosis baja (1 μg/kg; P < 0,0001).
La administración aguda de sCT no afecta la autoadministración
operante de una bebida con sabor a chocolate, pero aumenta el cambio de peso
corporal en ratas no consanguíneas El
tratamiento agudo con dos dosis de sCT (1 y 5 μg/kg, IP) no tuvo ningún efecto (F(2 ,
33) = 0,36, P = 0,6977) sobre el número de respuestas de palanca para la bebida
con sabor a chocolate en ratas Wistar (N = 12 por grupo; figura complementaria 1A).
En consecuencia, no hubo efecto del tratamiento (F(2, 33) = 0,38, P = 0,6842) en el
punto de corte de la bebida con sabor a chocolate, como se muestra en la figura
complementaria 1B. No se registraron diferencias en el número de respuestas de
palanca para la bebida con sabor a chocolate y la cantidad de bebida con sabor a
chocolate autoadministrada entre los grupos de ratas tratados con 0, 1 y 5 μg/kg de
sCT en la sesión de autoadministración realizada. el día después de la sesión de
prueba bajo el programa de refuerzo FR10 (P = 0.69; datos no mostrados).
La Fig. 3 sCT previene ADE en ratas exogámicas. Una sola inyección de sCT
Hubo un efecto principal general del tratamiento (F(2, 33) = 11,66, P < 0,0001)
(5 μg/kg) previene el efecto de privación de alcohol (ADE) en ratas (N = 18)
abstenidas de alcohol durante 10 días. Hubo un aumento en la ingesta de sobre el cambio de peso corporal (expresado en gramos)
alcohol posterior a la abstinencia en el grupo del vehículo (Veh), pero no en el (Figura complementaria 1C). En comparación con el vehículo, la dosis baja de sCT
grupo sCT en comparación con los valores iniciales. (Los datos se presentan (1 μg/kg) no afectó el cambio de peso corporal (P > 0,05). El cambio de peso corporal
como media ± SEM; ***P < 0,001 para el valor inicial frente a sCT dentro del grupo Vaumentó
eh, significativamente en las ratas tratadas con la dosis alta de sCT (5 μg/kg)
#
P < 0,05 para ADE vs ADE entre los grupos VehsCT, ns: P > 0,05) en comparación con el vehículo (P < 0,001). Por último, hubo una diferencia
significativa en el porcentaje de cambio de peso corporal entre las ratas tratadas con
antes del período de abstinencia para los experimentos ADE, no difirió una dosis baja (1 μg/kg) y alta (5 μg/kg) de sCT (P < 0,01).
estadísticamente entre los dos grupos de tratamiento (P = 0,3204).
Los valores de consumo de alcohol después de la abstinencia fueron significativamente
más altos en el grupo tratado con vehículo en comparación con el grupo tratado con Efecto de la exposición prolongada al alcohol sobre los principales componentes del
sCT (P = 0,0149). receptor de amilina, CALCR, RAMP1 y RAMP3 en ratas /24
h, bajos consumidores n = 24, altos consumidores n = 19, P = 0,0434, Fig. 5a). En la
La administración aguda de sCT disminuye la autoadministración misma área, se observó una expresión más alta de RAMP1 en ratas que consumían
operante de alcohol y aumenta el cambio de peso corporal en ratas sP El mucho alcohol en comparación con las que consumían poco alcohol (consumidoras
tratamiento agudo con dos dosis de sCT (1 y 5 μg/kg, IP) mostró un efecto general bajas N = 25, consumidoras altas N = 19; P = 0.0115, Fig. 5b), mientras que no se
sobre el número de respuestas de palanca para el alcohol en ratas sP (N = 12 por observaron diferencias en el expresión de RAMP3 en la misma área en cualquier
grupo (F(2, 33) = 28,17, P < 0,0001; Fig. 4a). grupo (consumidores bajos N = 25, consumidores altos N = 19; P = 0.2154, datos no
Un análisis posterior reveló que la sCT a la dosis de 1 μg/kg disminuyó mostrados). No se observaron diferencias en la expresión de CALCR (Tabla
significativamente el número de respuestas de palanca en comparación con el complementaria 1), RAMP1 (Tabla complementaria 2) o RAMP3 (Tabla
vehículo (P < 0,05). Una dosis de 5 μg/kg atenuó significativamente el número de complementaria 3) en el cuerpo estriado dorsal, VTA y amígdala. Aunque qPCR se
respuestas de palanca (P < 0,0001) en comparación con el vehículo. realizó en el hipocampo y la corteza prefrontal para la detección de los niveles de
El efecto de sCT fue dependiente de la dosis, ya que la dosis alta de sCT (5 μg/kg) CALCR, debido a la falta de suficientes valores de CT para estas áreas, no se
redujo significativamente el número de respuestas de palanca en comparación con incluye un análisis adicional en este manuscrito.
la baja (1 μg/kg; P < 0,0005).
Se observó un efecto principal general del tratamiento (F(2, 33) = 24,77, P <
0,0001) en la cantidad de alcohol autoadministrado (Fig. 4b ).
Las ratas que recibieron sCT a la dosis de 1 μg/kg se autoadministraron una cantidad
significativamente menor de alcohol en comparación con los controles (P < 0,05). De
manera similar, las ratas que recibieron la dosis alta de sCT (5 μg/kg) se DISCUSIÓN La
autoadministraron significativamente menos alcohol que las ratas tratadas con AUD es un trastorno neuropsiquiátrico complejo con gran impacto en la salud
vehículo (P < 0,0001). Además, hubo una diferencia significativa en la cantidad de individual y en la sociedad, sin embargo, las farmacoterapias actualmente disponibles
alcohol autoadministrado entre los grupos que recibieron la dosis baja y alta de sCT muestran una respuesta diferente entre los individuos [19]. Por lo tanto, aquí
(P < 0,001). La respuesta de la palanca al agua fue insignificante (con un promedio presentamos datos que indican la participación potencial de la activación del receptor
de <2 en todos los grupos de ratas) y no se alteró con el tratamiento con sCT (P = amilinérgico por sCT en comportamientos relacionados con el alcohol, que reflejan
0,6300; datos no mostrados). No se registraron diferencias en el número de componentes AUD, en ratas.
respuestas de palanca para el alcohol y la cantidad de alcohol autoadministrado En el presente estudio, encontramos que la administración repetida de sCT
entre los grupos de ratas tratados con 0, 1 y 5 μg/kg de sCT en la sesión de durante un período de 3 días disminuyó la ingesta de alcohol, así como la preferencia
autoadministración realizada el día después de la sesión de prueba ( P = 0,26; datos por el alcohol, tanto a corto plazo (datos de 1 h) como a largo plazo (datos de 24 h)
no mostrados). en ratas. Esto está en línea con nuestro trabajo anterior, donde la administración
aguda de la misma dosis de sCT reduce la ingesta de alcohol en el punto de tiempo
La administración aguda de dos dosis de sCT (1 y 5 μg/kg) tuvo un efecto general de 1 h en ratas exogámicas que consumen poco alcohol, con una reducción más
(F(2, 33) = 45,79, P < 0,0001) sobre la diferencia de peso corporal (expresada en pronunciada en ratas exógamas que consumen mucho alcohol que es presente en
gramos) de las ratas sP, como se muestra en Figura 4c. La administración aguda de el punto de tiempo de 24 h [29]. Aparentemente, los datos actuales indican que el
una dosis baja de sCT (1 μg/kg) aumentó significativamente el cambio de peso efecto de la sCT en la ingesta de alcohol muestra un patrón de tolerancia, lo que
corporal en comparación con el vehículo (P < 0,01). El cambio de peso corporal fue está en línea con los datos anteriores que muestran que las infusiones repetidas de
significativamente mayor después de la administración de una dosis alta de sCT (5 sCT causaron un patrón de tolerancia con respecto a la ingesta de alimentos y el
μg/kg) en comparación con el vehículo (P < 0,0001). Además, el grupo que recibió peso corporal [34] . Curiosamente, la selectividad de la tolerancia hacia la ingesta
una dosis alta de sCT (5 μg/kg) mostró una de alcohol posiblemente indica
1099
Fig. 4 La administración de sCT disminuye la respuesta de palanca para el alcohol y la cantidad de alcohol autoadministrado en ratas sP. a La administración
aguda de sCT en dosis de 1 μg/kg (sCT1) (N = 12) y 5 μg/kg (sCT5) (N = 12) disminuyó el número de respuestas de palanca para el alcohol en una forma de
respuesta a la dosis en comparación al vehículo (Veh) (N = 12) en ratas sardas con preferencia por el alcohol (sP) expuestas al programa de refuerzo FR4. b
La administración aguda de sCT en las mismas dosis redujo la cantidad de alcohol autoadministrado de forma dosisrespuesta. c En el mismo experimento, el
cambio de peso corporal (en gramos) aumentó mediante la administración aguda de sCT en dos dosis en un efecto similar a la respuesta a la dosis. (Los
datos se presentan como media ± SEM;+P < 0,05,++P < 0,01 para Veh frente a sCT1, ****P < 0,0001 para Veh frente a sCT5 y ###P < 0,001, ####P < 0,0001
para sCT1 frente a sCT5)
que la ingesta de alimentos y la recompensa de alcohol están moduladas por activación de los receptores de dopamina D2 en las neuronas del área postrema
diferentes sistemas y muestran una sensibilidad diferencial a sCT. Sin embargo, en relación con la saciedad señalizada por amilina [39]. Con respecto a la
nuestros resultados podrían abrir el camino para el uso de otros agonistas recompensa de sustancias, los hallazgos recientes respaldan que sCT atenúa
sintéticos de la amilina en el tratamiento de la AUD, que no muestran este patrón los efectos bien documentados del alcohol en el sistema de dopamina
de tolerancia. mesolímbico, como la actividad locomotora, la liberación de dopamina accumbal
Los presentes datos también proporcionan la primera indicación de que la y la preferencia por la condición en ratones [29] . En consecuencia, se ha
activación de los receptores amilinérgicos después de una sola inyección de sCT informado que el tratamiento con sCT bloquea la estimulación locomotora
previene la aparición de ADE en ratas abstenidas de alcohol. ADE en roedores inducida por anfetaminas en ratas [40]. Además, un estudio reciente mostró una
es un reflejo importante de la recaída causada por el ansia de alcohol en tendencia a la disminución de los niveles de amilina después de la inyección
pacientes con AUD [32]. Siempre que los tratamientos actualmente disponibles intravenosa de cocaína en usuarios experimentados con cocaína [41].
para AUD prevengan ADE en ratas [35] así como la recaída causada por el ansia A pesar de los datos limitados que vinculan la activación del receptor
en humanos [36], los datos actuales muestran una relevancia clínica prometedora amilinérgico y los comportamientos relacionados con el alcohol, los datos
para el desarrollo de nuevas farmacoterapias. indirectos han mostrado niveles más bajos del péptido relacionado con el gen de
la calcitonina (un miembro de la familia de la calcitonina) en el hipocampo y la
Demostramos por primera vez que el tratamiento agudo con sCT disminuye corteza frontal de las ratas P que prefieren el alcohol en comparación con las
de forma dependiente de la dosis el número de respuestas de palanca para el ratas NP [42] . ], proporcionando un antecedente molecular tentativo de la
alcohol y la cantidad de alcohol autoadministrado en ratas sP que prefieren el regulación amilinérgica del consumo de alcohol. Curiosamente, la sCT
alcohol criadas selectivamente, lo que sugiere que al menos en esta línea de administrada por vía periférica no altera la ingesta de alimentos en ratas con
ratas las propiedades de refuerzo del alcohol es probable que estén bajo receptores de calcitonina derribados por VTA, pero sí lo hace en los controles
regulación amylinérgica. Estos datos son importantes, ya que las tareas de [17] , lo que sugiere que la sCT puede atravesar de manera efectiva la barrera
autoadministración operante en roedores reflejan el aspecto motivacional para hematoencefálica para llegar a las áreas del sistema de dopamina mesolímbico. .
consumir un reforzador [37], modelando una faceta diferente de AUD. La relación Nuestros hallazgos actuales que muestran que dos componentes del receptor
dosisrespuesta informada en el procedimiento de autoadministración de alcohol de amilina, a saber, CALCR y RAMP1, se expresan de manera diferente en el
operante está respaldada por nuestro estudio anterior donde encontramos que NAc de ratas con bajo y alto consumo de alcohol, proponen una señalización
esta dosis baja de sCT (1 μg/kg) redujo, pero no antagonizó, la estimulación diferencial del receptor, que depende del consumo crónico de alcohol. NAc se
locomotora inducida por el alcohol [29] . ]. ha caracterizado como una amilina intensa [14], así como el sitio de acción de
sCT [14, 43], donde se expresan todos los componentes de los receptores de
El sistema amilinérgico se ha implicado en la regulación de la recompensa amilina funcionales [12, 44], que comprende principalmente el complejo CTR A
natural, como lo demuestra la regulación del receptor de amilina del RAMP1 [45, 46]. Una posible hipótesis podría apoyar que el consumo crónico de
comportamiento sexual en ratas mediante la inhibición de la transmisión de dopamina [alcohol
38], y por
afecta la actividad del receptor de amilina
1100
Fig. 5 La expresión del gen CALCR en NAc es menor en ratas con alto consumo de alcohol, mientras que la expresión de RAMP1 es mayor en la misma área cerebral. a La
expresión de CALCR en NAc disminuye en ratas con alto consumo de alcohol (N = 19) en comparación con ratas que consumen poco alcohol (N = 25). Por el contrario, b la
expresión de RAMP1 en la misma área es mayor en ratas con alto consumo de alcohol que en ratas con bajo consumo de alcohol. (Los datos se presentan como media ±
SEM de los valores de ΔCT; +P < 0,05)
alterando la expresión de sus componentes en el NAc. Esto podría influir experimentos previos mostramos que la administración de sCT no altera los
potencialmente en la actividad dopaminérgica en el área, lo que llevaría a niveles de concentración de alcohol o corticosterona en la sangre en ratones, por
respuestas conductuales diferenciales a los lazos de propiedades gratificantes lo que podemos excluir la implicación de una regulación diferencial del consumo
del alcohol. Por otro lado, no hubo diferencias en la expresión del receptor de de alcohol [29]. Otro posible factor que influye en nuestros datos sería la náusea
amilina de otras áreas investigadas, lo que indica que la individualización de o la aversión al gusto causada por la administración de sCT. Sin embargo, se ha
amilina en NAc juega un papel clave en la ingesta de alcohol. A pesar de la documentado que
pequeña diferencia en los patrones de expresión del receptor de amilina en el la amilina periférica [5] o la sCT [7] no provoca efectos adversos como náuseas
NAc en este estudio, estos cambios reflejan la participación de esta área en la o malestar general. La regulación calórica potencial del alcohol después de la
recompensa de alcohol modulada por amilina, de acuerdo con nuestros datos administración de sCT también podría ser un factor que influya en nuestros hallazgos.
anteriores que muestran que sCT bloquea la liberación de dopamina accumbal Sin embargo, la sCT parece carecer de efecto sobre un alimento altamente
inducida por el alcohol . 29]. También se debe considerar que los receptores de calórico como la mantequilla de maní en experimentos con ratones [29], así como
amilina en otras áreas pueden contribuir al alto consumo de alcohol. Por ejemplo, sobre una bebida con sabor a chocolate (estudio actual), lo que nos lleva a la
las ratas de Indiana que prefieren el alcohol (P) y las que beben mucho alcohol hipótesis de que los efectos observados sobre el consumo de alcohol son no
(HAD) tienen menos sitios de unión al receptor peptídico relacionado con el gen regulado calóricamente. En el presente estudio, la sCT se administró de forma
de la calcitonina en el núcleo amigdaloide central y el putamen caudado en periférica, lo que podría implicar la participación de los receptores periféricos en
comparación con las ratas que no prefieren (NP) y las que beben poco alcohol. los resultados obtenidos. Esto parece muy poco probable, ya que hemos
(LAD) ratas [47]. presentado anteriormente que sCT atenúa la recompensa inducida por el alcohol,
En particular, más estudios que investiguen los niveles de proteína de los que está mediada a través del sistema de dopamina mesolímbico [29]. Sin
componentes del receptor de amilina arrojarán más luz sobre el estado embargo, los estudios adicionales con la administración local de sCT en áreas
postranscripcional de los genes investigados aquí y están garantizados para el relacionadas con la recompensa son de gran interés.
futuro.
Además, mostramos que el potente antagonista, AC187, aumentó la ingesta También notamos que sCT tiene un efecto sobre la ingesta de agua tanto por
de alcohol a corto plazo (4 h), pero no a largo plazo (24 h). hora como por día y eso podría explicarse por la compensación de la ingesta
A pesar de la falta de evidencia sobre si AC187 cruza la barrera hematoencefálica, reducida de alcohol, ya que el consumo total de líquidos de 24 horas no se ve
AC187 es un competidor potente para los sitios de unión de amilina de rata en afectado. Esto está en línea con nuestros estudios previos en los que una sola
áreas del cerebro como el núcleo accumbens e inhibe las respuestas metabólicas inyección de sCT aumentó la ingesta de agua en un grupo de ratas exogámicas
de la amilina administrada in vivo [48] . que consumían mucho alcohol en el mismo paradigma [29].
Con base en lo anterior, sugerimos que el AC187 periférico cruza la barrera Además, este patrón de consumo se observa comúnmente en estudios de ingesta
hematoencefálica para llegar a áreas del sistema dopaminérgico mesolímbico, lo de alcohol con antagonistas de los receptores de grelina y agonistas de los
que provoca un aumento de la ingesta de alcohol en ratas. Curiosamente, el receptores de GLP1 [51, 52].
marco de tiempo del efecto observado aquí está en línea con los estudios Los datos actuales demuestran un efecto sólido y persistente de sCT en los
observando un aumento significativo máximo de la ingesta de alimentos 4 h valores horarios y diarios de la ingesta de alimentos, así como en el aumento del
después de la infusión en bolo de AC187 en el tercer ventrículo [8], lo que cambio de peso corporal tanto en ratas sP como exogámicas. Esto está en línea
respalda el papel de la amilina circulante endógena en los procesos de adicción. con nuestros estudios previos, donde sCT disminuye los valores de peso corporal
Debe considerarse aquí que los neurotransmisores como el péptido relacionado de 24 horas en ratas que consumen mucho alcohol [29]. En la misma nota, más
con el gen de la calcitonina (CGRP) [49] son ligandos para los receptores de estudios demuestran el efecto de la activación del receptor de amilina en la
amilina y especialmente los receptores de amilina 1 y 2 [50]. Por lo tanto, la ingesta de alimentos [53, 54] y el peso corporal [8]. Además, el sCT periférico
administración de AC187 podría antagonizar potencialmente la función de CGRP disminuye el peso corporal de 24 horas en ratas exogámicas [55] y obesas
en el cerebro e influir en los resultados obtenidos. Sin embargo, dada la inducidas por dieta [56]. Además, la pramlintida reduce el peso corporal en
participación de la activación del receptor de amilina en la regulación del alcohol pacientes con sobrepeso/obesidad y diabéticos (tipo 2) con un efecto pronunciado
y el aumento observado en la ingesta de alcohol después de la administración de en pacientes obesos [57]. Esto es corroborado por nuestros datos de los
AC187, sugerimos que es poco probable que esta posibilidad afecte los experimentos de autoadministración operante que muestran una fuerte
comportamientos mediados por el alcohol. disminución de la dosisrespuesta del peso corporal. De manera similar, el
La alteración en la expresión del receptor de amilina en el NAc en ratas de antagonismo de los receptores de amilina en el cerebro aumenta la ingesta de
alto consumo podría sugerir que los efectos observados no están relacionados alimentos y la adiposidad corporal en ratas, como resultado del bloqueo de los
con la recompensa, sino que están influenciados por otros parámetros. Una sistemas centrales de señalización de amilina [8]. Es importante destacar que
explicación tentativa podría ser que la sCT influye en el consumo de alcohol ya argumentamos que los efectos a corto plazo sobre el peso corporal que se ven
sea metabólicamente o provocando una respuesta alterada al estrés. En aquí probablemente no reflejen cambios metabólicos, sino que reflejen diferencias en la inges
1101
En el presente estudio, demostramos que AC187 no afectó la ingesta de REFERENCIAS
alimentos ni el peso corporal de las ratas. De acuerdo, hay datos que muestran 1. Westermark P, Andersson A, Westermark GT. Polipéptido amiloide de los islotes, amiloide de los
que la infusión IP crónica del antagonista afectó la ingesta de alimentos solo en islotes y diabetes mellitus. Physiol Rev. 2011;3:795– 826.
ratas Zucker obesas, pero no en los controles delgados respectivos, sin afectar 2. Hay DL, Chen S, Lutz TA, Parkes DG, Roth JD. Amilina: farmacología, fisiología,
y potencial clínico. Pharmacol Rev. 2015;3:564– 600.
el peso corporal [58]. Además, la administración IP aguda de AC187 solo no
pudo alterar la ingesta de alimentos en ratas con restricción de alimentos [7]. 3. Reidelberger RD, Haver AC, Arnelo U, Smith DD, Schaffert CS, Permert J. El bloqueo del receptor de
amilina estimula la ingesta de alimentos en ratas. Soy J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2004;3:R568– 74.
En el presente estudio, demostramos que la administración aguda de sCT no 4. Mack C, Wilson J, Athanacio J, Reynolds J, Laugero K, Guss S, et al. Acciones farmacológicas de la
tuvo efecto sobre las propiedades motivacionales de una bebida con sabor a hormona peptídica amilina en la regulación a largo plazo de la ingesta de alimentos, la preferencia de
chocolate altamente apetecible en ratas no consanguíneas en cualquiera de las alimentos y el peso corporal. Soy J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;5:R1855– 63.
dosis administradas. Esto está de acuerdo con nuestros datos anteriores que
muestran que ninguna dosis de sCT (1 o 5 μg/kg) afectó el consumo de 5. Lutz TA, Geary N, Szabady MM, Del Prete E, Scharrer E. Amylin reduce la comida
mantequilla de maní como alimento sabroso en ratones saciados [29]. Nuestros tamaño en ratas. Comportamiento fisiológico. 1995;6:1197– 202.
resultados contradicen los estudios que muestran una disminución del número 6. Lutz TA. Efectos de la amilina sobre la alimentación y la adiposidad. Handb Exp Pharmacol.
2012;209:231– 50.
de respuestas de palanca para un refuerzo a base de leche [59] y una reducción
7. Lutz TA, Tschudy S, Rushing PA, Scharrer E. Los receptores de amilina median la acción anoréxica
de la ingesta de alimentos sabrosos [60] en ratones. Sin embargo, se utilizaron
de la calcitonina de salmón (sCT). péptidos. 2000;2:233– 8.
diferentes configuraciones experimentales, donde el primer estudio incluyó 8. Rushing PA, Hagan MM, Seeley RJ, Lutz TA, D'Alessio DA, Air EL, et al. La inhibición de la señalización
inyecciones de amilina en ratones en ayunas durante 30 minutos [59], y el de amilina central aumenta la ingesta de alimentos y la adiposidad corporal en ratas.
segundo se realizó en ratones resistentes a la leptina [60]. Endocrinología. 2001;11:5035.
Colectivamente, nuestros resultados muestran por primera vez que la 9. Potes CS, Lutz TA. Mecanismos del tronco encefálico de la anorexia inducida por amilina. fisiológico
regulación positiva de los receptores amilinérgicos en ratas atenúa varios Comportamiento 2010;5:511– 8.
comportamientos relacionados con el alcohol. Los presentes hallazgos sugieren 10. Lutz TA, Mollet A, Rushing PA, Riediger T, Scharrer E. El efecto anorexígeno de una infusión periférica
que las vías amilinérgicas centrales, especialmente en la NAc, están involucradas crónica de amilina se elimina en el área postrema/núcleo del tracto solitario (AP/NTS) en ratas
lesionadas. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;7:1005– 11.
en la regulación del refuerzo del alcohol, así como en el desarrollo de diferentes
comportamientos relacionados con el alcohol en ratas.
11. Braegger FE, Asarian L, Dahl K, Lutz TA, Boyle CN. El papel del área postrema en los efectos
Siempre que los agentes de amilina sintética, así como los productos de sCT, ya anoréxicos de la amilina y la calcitonina de salmón: fenotipado conductual y neuronal. Eur J Neurosci.
estén disponibles para el tratamiento de la diabetes [61], la osteoporosis [62] y la 2014;7:3055– 66.
enfermedad de Paget [63], estos o compuestos similares constituyen 12. Sexton MP, Paxinos G, Kenney MA, Wookey PJ, KB Autorradiografía in vitro
farmacoterapias prometedoras para la AUD. Localización de sitios de unión de amilina en cerebro de rata. Neurociencia. 1994; 3:14.
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leptina y amilina en el área tegmental ventral para el control de la ingesta de alimentos. Soy J Physiol
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FINANCIAMIENTO Y DIVULGACIÓN
14. Baisley SK, Baldo BA. La señalización del receptor de amilina en el núcleo accumbens modula
EJ ha recibido apoyo financiero de la Fundación Novo Nordisk. Esto no altera la
negativamente la alimentación impulsada por opioides mu. Neuropsicofarmacología. 2014;13:3009–
adhesión de los autores a ninguna de las políticas de la revista sobre el 17.
intercambio de datos y materiales. Los restantes autores declaran no tener 15. Reiner DJ, MietlickiBaase EG, Olivos DR, McGrath LE, Zimmer DJ, KochLaskowski K, et al. La amilina
conflicto de intereses. El estudio cuenta con el apoyo de becas del Consejo actúa en el núcleo tegmental dorsal lateral para regular el equilibrio energético a través de la
Sueco de Investigación (201503219), la Sociedad Sueca para la Investigación señalización GABA. Psiquiatría Biol. 2017;11:828– 838.
Médica, la Fundación Sueca del Cerebro, LUA/ALF (subvención n.º 148251) del 16. MietlickiBaase EG, Rupprecht LE, Olivos DR, Zimmer DJ, Alter MD, Pierce RC, et al.
Hospital Universitario Sahlgrenska, Torsten Söderberg, Consejo de Investigación La señalización del receptor de amilina en el área tegmental ventral es fisiológicamente relevante
para el control de la ingesta de alimentos. Neuropsicofarmacología. 2013;9:
del Alcohol de el monopolio sueco de venta al por menor de alcohol y las
16851697.
fundaciones de Adlerbertska, Fredrik e Ingrid Thuring, Tore Nilsson, Längmanska,
17. MietlickiBaase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, McGrath LE, Zimmer DJ, et al.
Wilhelm y Martina Lundgren, Knut y Alice Wallenberg, Magnus Bergvall, Anérs,
La amilina modula el sistema dopaminérgico mesolímbico para controlar el equilibrio energético.
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AGRADECIMIENTOS Se
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agradece a BrittMari Larsson y Laith Abed Al Sattar por su asistencia técnica
implicaciones para la farmacoterapia. Fármacos del SNC. 2014;10:875– 86.
valiosa y experta ya Carla Acciaro por contribuir a la cría selectiva de las ratas
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sP.
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CONTRIBUCIONES DE LOS 22. Suchankova P, Jerlhag E, JayaramLindstrom N, Nilsson S, Toren K, Rosengren A, et al. Variación
AUTORES ALK realizó trabajo práctico, analizó datos, escribió el manuscrito y genética del sistema de señalización de grelina en individuos con dependencia de anfetaminas. Más
gestionó la búsqueda bibliográfica, DV realizó trabajo práctico y analizó datos, uno. 2013;4:e61242.
IL, GC y PM diseñaron y realizaron parte del trabajo práctico, EJ diseñó el 23. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. El antagonismo del receptor de grelina atenúa la
estudio , contribuyó a la concepción e interpretación, gestionó la búsqueda estimulación locomotora inducida por cocaína y anfetamina, la liberación de dopamina accumbal y la
bibliográfica, analizó datos y redactó el manuscrito. Todos los autores preferencia de lugar condicionada. Psicofarmaco (Berl). 2010;4:415– 22.
contribuyeron y aprobaron el manuscrito final.
24. Egecioglu E, Engel JA, Jerlhag E. El análogo del péptido 1 similar al glucagón, exendina 4, atenúa las
propiedades gratificantes de los fármacos psicoestimulantes en ratones. Más uno. 2013;7:e69010.
INFORMACIÓN ADICIONAL La información
25. Jerlhag E, Engel JA. El antagonismo del receptor de grelina atenúa la estimulación locomotora inducida
complementaria acompaña este documento en (https://doi.org/10.1038/ s413860190323x).
por la nicotina, la liberación de dopamina accumbal y la preferencia de lugar condicionada en ratones.
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46. Oliver KR, Kane SA, Salvatore CA, Mallee JJ, Kinsey AM, Koblan KS, et al. Clonación, caracterización y la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los
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beben poco alcohol. Res. cerebral. 1995; 2:249– 53. © El autor(es) 2019
Reproducido con permiso del propietario de los derechos de autor.
Prohibida la reproducción sin permiso.

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Comp Physiol. 2007;5:R1798– 808. 56. Feigh M, Henriksen K, Andreassen KV, Hansen C, Henriksen JE, BeckNielsen H, et al. Una nueva forma

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