CAPÍTULO 287 - Asma

Universidad
Mariano Galvez de Guatemala
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e
CAPÍTULO 287: Asma
Elliot Israel
INTRODUCCIÓN
El asma es una enfermedad caracterizada por la obstrucción episódica e hiperreactividad de las vías respiratorias, casi siempre acompañadas de
inflamación de las vías respiratorias. En la mayoría de los casos, la obstrucción es reversible, pero en un subgrupo de asmáticos un componente de
obstrucción puede volverse irreversible. En un alto porcentaje de pacientes, la inflamación de las vías respiratorias es eosinofílica, aunque en algunos
puede presentarse con distintos tipos de inflamación de las vías respiratorias y en algunos casos no existe evidencia clara de inflamación.
MANIFESTACIONES
El asma se manifiesta más a menudo por episodios de disnea, sibilancias y tos, que pueden ocurrir en relación con factores desencadenantes, aunque
también pueden iniciar en forma espontánea. Estos síntomas pueden aparecer en combinación o por separado. Otros síntomas posibles incluyen
sensación de constricción torácica y producción de moco; pueden desaparecer de forma espontánea o con el tratamiento. En algunos pacientes, las
sibilancias y la disnea pueden ser persistentes. Los episodios de broncoespasmo agudo, conocido como exacerbaciones, pueden ser lo bastante
graves para requerir atención médica urgente u hospitalización y pueden causar la muerte.
EPIDEMIOLOGÍA
El asma es la enfermedad crónica más frecuente acompañada de morbilidad y mortalidad significativas, afecta a casi 241 millones de personas en todo
el mundo. Los estudios transversales sugieren que 7.9% de la población en Estados Unidos padece asma, en comparación con una prevalencia
mundial alrededor de 4.3%. La prevalencia continúa en aumento (era de 7.3% en 2001 en Estados Unidos) y se relaciona con la transición de la vida
rural a la urbana. El asma es más prevalente entre los niños (8.4%) que en los adultos (7.7%). En los niños, la prevalencia es más alta entre los varones
(índice varones: mujeres, 2:1), con una tendencia hacia una más alta prevalencia en mujeres en la edad adulta. En algunos pacientes, el asma se
resuelve conforme llegan a la adultez solo para “recurrir” más tarde en la vida.
En Estados Unidos en 2016, 1.8 millones de personas acudieron a la sala de urgencias debido al asma, y 189 000 fueron hospitalizadas. El costo
económico total en Estados Unidos en 2007 se calculó en $56 mil millones. En ese país, el asma es más prevalente en personas de raza negra que en las
caucásicas, y la raza negra se relaciona con mayor morbilidad por caso. El grupo étnico con la prevalencia más alta en Estados Unidos es la población
puertorriqueña.
La mortalidad por asma aumentó en todo el mundo en la década de 1960, al parecer en relación con el abuso de agonistas β2 inhalados. El descenso
en la mortalidad desde entonces se ha atribuido al aumento en el uso de corticoesteroides inhalados. La mortalidad por asma disminuyó en todo el
mundo, de 0.44 por 100 000 personas en 1993 a 0.19 en 2006, pero desde entonces no ha disminuido más la mortalidad.
LA VÍA PARA EL DESARROLLO DEL ASMA
La vía para el desarrollo del asma es variable. Como se ilustra en la figura 287–1, existe una interrelación entre la susceptibilidad genética (véase más
adelante) y la exposición ambiental y los factores endógenos del desarrollo (p. ej., envejecimiento y menopausia [véase “Mecanismos causales y
factores de riesgo” y el cuadro 287–1]) que pueden conducir al desarrollo del asma. Las exposiciones continuadas o adicionales y los factores
desencadenantes (cuadro 287–2) pueden influir en la progresión de la enfermedad y el grado de compromiso.
FIGURA 287–1
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Vía de desarrollo del asma. Ilustración de cómo la susceptibilidad genética, el desarrollo y la exposición durante la vida interactúan para producir
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una enfermedad que puede variar en intensidad y cronicidad. La expresión de la enfermedad se caracteriza por hiperreactividad de las vías
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respiratorias con grados variables de inflamación y cambios estructurales de las vías respiratorias acompañados de síntomas de intensidad variable,
que puede modificarse según la exposición a desencadenantes causantes de deterioro agudo y de síntomas crónicos. AHR, hiperreactividad de las vías
adelante) y la exposición ambiental y los factores endógenos del desarrollo (p. ej., envejecimiento y menopausia [véase “Mecanismos causales y
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factores de riesgo” y el cuadro 287–1]) que pueden conducir al desarrollo del asma. Las exposiciones continuadas o adicionales y los factores
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desencadenantes (cuadro 287–2) pueden influir en la progresión de la enfermedad y el grado de compromiso.
FIGURA 287–1
Vía de desarrollo del asma. Ilustración de cómo la susceptibilidad genética, el desarrollo y la exposición durante la vida interactúan para producir
una enfermedad que puede variar en intensidad y cronicidad. La expresión de la enfermedad se caracteriza por hiperreactividad de las vías
respiratorias con grados variables de inflamación y cambios estructurales de las vías respiratorias acompañados de síntomas de intensidad variable,
que puede modificarse según la exposición a desencadenantes causantes de deterioro agudo y de síntomas crónicos. AHR, hiperreactividad de las vías
respiratorias.
CUADRO 287–1
Exposiciones y factores de riesgo relacionados con el desarrollo del asma
1. Exposición a alergenos en aquellos con predisposición a la atopia
2. Exposición laboral
3. Contaminación atmosférica
4. Infecciones (viral y por Mycoplasma)
5. Tabaco
6. Obesidad
7. Dieta
8. Hongos en las micosis respiratorias alérgicas
9. Exposición aguda a irritantes y síndrome de disfunción por hiperreactividad de vías las respiratorias (RADS, reactive airway dysfunction syndrome)
10. Ejercicio muy intenso en atletas de alto rendimiento
CUADRO 287–2
Desencadenantes del estrechamiento de las vías respiratorias
1. Alergenos
2. Irritantes
3. Infecciones virales
4. Ejercicio y aire frío y seco
5. Contaminación del aire
6. Fármacos
7. Exposiciones laborales
8. Cambios hormonales
9. Embarazo
FISIOPATOLOGÍA
MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA OBSTRUCCIÓN AGUDA Y CRÓNICA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS
8. Cambios hormonales
9. Embarazo
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FISIOPATOLOGÍA
MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA OBSTRUCCIÓN AGUDA Y CRÓNICA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS
Los procesos biológicos patológicos en las vías respiratorias que conducen a la obstrucción episódica y crónica de las vías respiratorias en el asma se
describen más adelante. Sus relaciones patológicas se subrayan en la figura 287–2, que ilustra los cambios patológicos que ocurren en las vías
respiratorias de los pacientes con asma. Estos procesos pueden ocurrir de manera individual o simultánea. Puede haber una variación temporal
individualizada en estos procesos con base en factores exógenos, descritos más adelante en este capítulo, y también con el proceso del propio
envejecimiento. Estos procesos pueden afectar todas las vías respiratorias (pero no el parénquima), aunque puede haber una heterogeneidad
espacial significativa, como ya se demostró en estudios de ventilación con gas hiperpolarizado y tomografía computarizada (CT, computed
tomography) torácica de alta resolución.
FIGURA 287–2
Cambios patológicos que pueden encontrarse en las vías respiratorias asmáticas. Se ilustra un corte transversal de la luz de un bronquio.
El lado izquierdo representa la vía respiratoria normal, el derecho una vía respiratoria asmática, en la que se resaltan los cambios patológicos
observados en el asma. La luz de la vía respiratoria asmática se reduce por la constricción del músculo liso, la presencia de moco y el engrosamiento
de la submucosa debido a edema e infiltración celular. Además, la capacidad de la luz para ampliarse mediante la relajación del músculo liso puede
disminuir por el depósito de colágeno. El epitelio sufre alteración y hay evidencia de proliferación vascular y neuronal. Es posible que no todos estos
cambios se presenten en un individuo y ciertos pacientes pueden tener vías respiratorias de aspecto normal.
Hiperreactividad de las vías respiratorias
La hiperreactividad de las vías respiratorias es un rasgo distintivo del asma. Se define como una respuesta de estrechamiento agudo de las vías
respiratorias como reacción a sustancias que no inducen estas respuestas en personas sin asma o como una respuesta constricción excesiva a
fármacos inhalados, comparada con la que ocurriría en personas no afectadas. Un componente de la hiperreactividad ocurre en el músculo liso
mismo de las vías respiratorias, como se demuestra por la respuesta excesiva a sustancias con acción directa en el músculo liso, como la histamina o la
metacolina. En muchos pacientes, la hiperreactividad aparente se debe a la activación directa de mecanismos de estrechamiento de las vías
respiratorias como resultado de la estimulación de las células inflamatorias (que liberan broncoconstrictores directos y mediadores que causan
edema y secreción de moco de las vías respiratorias) o estimulación de nervios sensitivos que pueden actuar en el músculo liso o en las células
inflamatorias. Los fármacos y estímulos físicos que inducen tales respuestas se describen más adelante.
La hiperreactividad de las vías respiratorias es un rasgo distintivo del asma. Se define como una respuesta de estrechamiento agudo de las vías
respiratorias como reacción a sustancias que no inducen estas respuestas en personas sin asma o como una respuesta constricción excesiva a
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fármacos inhalados, comparada con la que ocurriría en personas no afectadas. Un componente de la hiperreactividad ocurre en el músculo liso
mismo de las vías respiratorias, como se demuestra por la respuesta excesiva a sustancias con acción directa en el músculo liso, como la histamina o la
metacolina. En muchos pacientes, la hiperreactividad aparente se debe a la activación directa de mecanismos de estrechamiento de las vías
respiratorias como resultado de la estimulación de las células inflamatorias (que liberan broncoconstrictores directos y mediadores que causan
edema y secreción de moco de las vías respiratorias) o estimulación de nervios sensitivos que pueden actuar en el músculo liso o en las células
inflamatorias. Los fármacos y estímulos físicos que inducen tales respuestas se describen más adelante.
También es posible que el aumento evidente de la reactividad de las vías respiratorias en el asma tenga una etiología estructural. En el asma, el grosor
de la pared de las vías respiratorias se relaciona con la gravedad y duración de la enfermedad. Este engrosamiento, que puede resultar de una
combinación de hipertrofia e hiperplasia del músculo liso; depósito subepitelial del colágeno; edema de la vía respiratoria; e inflamación mucosa,
puede generar una tendencia al estrechamiento desproporcionado de las vías respiratorias en respuesta a estímulos que aumentan la tensión
muscular de las vías respiratorias. Un objetivo terapéutico principal en el asma es reducir el grado de hiperreactividad de las vías respiratorias.
Células inflamatorias
Aunque la inflamación de la vía respiratoria puede desencadenarse por la exposición aguda a inhalantes, la mayoría de los pacientes con asma tiene
evidencia de inflamación crónica de las vías respiratorias. Lo más frecuente es que esta inflamación sea de naturaleza eosinófila. En algunos pacientes
predomina la inflamación neutrofílica, en particular en aquellos con asma más grave. También es más frecuente la presencia de mastocitos. Muchas
células inflamatorias se encuentran en estado activo, como se describe más adelante en la sección sobre inflamación.
Músculo liso de las vías respiratorias
El músculo liso de las vías respiratorias puede contribuir al asma de tres maneras. Primera, puede ser demasiado reactivo a los estímulos, como se
indicó antes. Segunda, su hipertrofia e hiperplasia pueden causar engrosamiento de la pared de la vía respiratoria, con consecuencias para la
hiperreactividad, como se mencionó. Por último, las células de músculo liso de las vías respiratorias pueden producir quimiocinas y citocinas que
favorecen la inflamación y fomentan la supervivencia de las células inflamatorias, en particular los mastocitos.
Depósito subepitelial de colágeno y depósito de matriz
El engrosamiento de la membrana basal subepitelial ocurre como resultado del depósito de colágeno de tipo reparador y de tenascina, periostina,
fibronectina y osteopontina, provenientes sobre todo de los miofibroblastos bajo el epitelio. El depósito de colágeno y matriz vuelve rígida a la vía
respiratoria y puede derivar en respuestas exageradas al aumento de tensión circunferencial ejercida por el músculo liso. Este depósito también
puede reducir la luz de la vía respiratoria y su capacidad para relajarse, por lo que contribuye a la obstrucción crónica de la vía respiratoria.
Epitelio de la vía respiratoria
La alteración que sufre del epitelio de las vías respiratorias asume la forma de separación entre las células cilíndricas y las células basales. Existe la
hipótesis de que el epitelio dañado forma una unidad trófica con el mesénquima subyacente. Esta unidad produce múltiples factores de crecimiento,
que se cree contribuyen a la remodelación de la vía respiratoria, además de múltiples citocinas y mediadores que fomentan la inflamación de la vía
respiratoria asmática.
Proliferación vascular
En un subgrupo de individuos con asma existe un grado significativo de angiogénesis, considerada secundaria a la síntesis de factores angiógenos en
presencia de la inflamación de la vía respiratoria. Los mediadores inflamatorios pueden causar fuga de las vénulas capilares, lo que contribuye al
edema agudo y crónico de las vías respiratorias.
Edema de la vía respiratoria
Puede haber edema submucoso como respuesta aguda en el asma y como contribuyente crónico al engrosamiento de la pared de la vía respiratoria.
Metaplasia de células caliciformes epiteliales e hipersecreción de moco
La inflamación crónica puede inducir el desarrollo y proliferación de células productoras de moco. La producción aumentada de moco reduce la
superficie luminal efectiva de la vía respiratoria. Los tapones de moco pueden obstruir las vías respiratorias medianas y pueden extenderse a las
pequeñas.
Proliferación neuronal
Las neurotrofinas, que inducen proliferación neuronal, son producidas por células de músculo liso, epiteliales e inflamatorias. Las señales neuronales
Puede haber edema submucoso como respuesta aguda en el asma y como contribuyente crónico al engrosamiento de la pared de la vía respiratoria.
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Metaplasia de células caliciformes epiteliales e hipersecreción de moco
La inflamación crónica puede inducir el desarrollo y proliferación de células productoras de moco. La producción aumentada de moco reduce la
superficie luminal efectiva de la vía respiratoria. Los tapones de moco pueden obstruir las vías respiratorias medianas y pueden extenderse a las
pequeñas.
Proliferación neuronal
Las neurotrofinas, que inducen proliferación neuronal, son producidas por células de músculo liso, epiteliales e inflamatorias. Las señales neuronales
regulan el tono del músculo liso y la producción de moco, lo que participa en el broncoespasmo agudo y tal vez en la hipertonía crónica de la vía
respiratoria.
INFLAMACIÓN DE LA VÍA RESPIRATORIA (INFLAMACIÓN TIPO 2 Y NO TIPO 2)
La mayoría de los casos de asma se acompaña de inflamación de las vías respiratorias. Antes, el asma se dividía en variedades atópica y no atópica (o
intrínseca). La primera se identificaba como la relacionada con sensibilidad y exposición a alergenos, con producción de IgE y con mayor frecuencia en
niños. La segunda se identificaba como la que ocurría en personas con asma de inicio más tardío, con o sin alergias, pero a menudo con eosinofilia.
Este paradigma ha sido superado por una nosología que favorece la consideración de que el asma se relaciona con inflamación tipo 2 o diferente al
tipo 2. Esta estrategia para la clasificación inmunitaria se basa en la mayor comprensión de los procesos inmunitarios subyacentes y en el desarrollo
de estrategias terapéuticas que actúan en la inflamación tipo 2 (véanse las secciones sobre el tratamiento del asma).
Inflamación tipo 2
La inflamación tipo 2 es una respuesta inmunitaria que incluye a las ramas innata y adaptativa del sistema inmunitario para generar inmunidad en las
superficies mucosas. Se conoce como tipo 2 porque se relaciona con el subgrupo tipo 2 de linfocitos T colaboradores CD4+, que producen las citocinas
interleucina (IL) 4, IL5 e IL13. Como se muestra en la figura 287–3, estas citocinas pueden tener efectos pleiotrópicos. La IL4 induce el cambio de
isotipo en los linfocitos B hacia la producción de IgE. Mediante su unión con los basófilos y mastocitos, la IgE genera la sensibilidad ambiental a
alergenos como resultado de su enlace con la superficie de estos mastocitos y basófilos. Los productos liberados de estas células incluyen citocinas
tipo 2, además de activadores directos de la constricción del músculo liso y el edema. La IL5 tiene una función crítica en la regulación de los
eosinófilos. Controla la formación, atracción y supervivencia de estas células. La IL13 induce hiperreactividad de las vías respiratorias, hipersecreción
de moco y metaplasia de las células caliciformes. Aunque la exposición de personas alérgicas a un alergeno puede inducir una cascada de activación
de inflamación tipo 2, ahora se comprende (fig. 287–3) que los estímulos no alérgicos pueden inducir la producción de citocinas tipo 2, en particular
por la estimulación de células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2, innate lymphoid cells). Estas células pueden producir IL5 e IL13. Las ILC2 pueden
activarse por citocinas epiteliales conocidas como alarminas, que se producen como respuesta a exposición del epitelio a estímulos “no alérgicos”
como irritantes, contaminantes, agentes oxidantes, hongos o virus. Por tanto, estos estímulos “no alérgicos” pueden relacionarse con eosinofilia.
FIGURA 287–3
Células inflamatorias y mediadores implicados en la inflamación tipo 2 y diferente al tipo 2. Los alergenos y estímulos no alérgicos
pueden iniciar la activación de múltiples células inflamatorias y la liberación de mediadores causantes de la atracción y activación de estas células. Los
mediadores pueden influir en la proliferación e hiperactividad del músculo liso en las vías respiratorias y la proliferación de fibroblastos y el depósito
de matriz. BLT2, receptor 2 para leucotrieno B4; CRTH2, molécula homóloga de receptor quimiotáctica (receptor PGD2); CXCL8, ligando 8 de la
quimiocina fracción CXC; CXCR2, receptor 2 para la quimiocina CXC; GATA3, proteína 3 de unión con GATA; GMCSF, factor estimulante de colonias de
granulocitosmacrófagos; IFNγ, interferón gamma; ILC2, células linfoides innatas tipo 2; KIT, receptor para factor de crecimiento de
mastocitos/células madre; LTB4, leucotrieno B4; MPO, mieloperoxidasa; NO, óxido nítrico; IL, interleucina; PGD2, prostaglandina D2; ROS, especies
reactivas de oxígeno; SCF, factor de células madre; Th, linfocito T cooperador; TNFα, factor de necrosis tumoral α; TGFβ, factor de crecimiento
transformador β;; TSLP, linfopoyetina estromal tímica.
granulocitosmacrófagos; IFNγ, interferón gamma; ILC2, células linfoides innatas tipo 2; KIT, receptor para factor de crecimiento de
mastocitos/células madre; LTB4, leucotrieno B4; MPO, mieloperoxidasa; NO, óxido nítrico; IL, interleucina; PGD2, prostaglandina D2; ROS, especies
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reactivas de oxígeno; SCF, factor de células madre; Th, linfocito T cooperador; TNFα, factor de necrosis tumoral α; TGFβ, factor de crecimiento
transformador β;; TSLP, linfopoyetina estromal tímica.
El desarrollo de fármacos antiIL5 que producen una reducción drástica de los eosinófilos ha permitido establecer que en muchos pacientes
asmáticos, los eosinófilos tienen una función principal en la fisiopatología del asma. Pueden inducir hiperreactividad mediante la liberación da
radicales oxidantes y proteína básica mayor, lo cual altera el epitelio. Además, imágenes recientes por CT sugieren que los tapones de moco, que
pueden contener cantidades significativas de agregados eosinófilos, se acumulan en las vías respiratorias y contribuyen a la gravedad del asma.
Procesos diferente al tipo 2
Como se muestra en la figura 287–2, múltiples procesos pueden contribuir al estrechamiento de las vías respiratorias y a la hiperreactividad evidente
de las mismas. Aunque los procesos inflamatorios de tipo 2 son los más frecuentes, los procesos que no son de tipo 2 pueden existir en combinación
con o sin inflamación tipo 2. También puede haber inflamación neutrofílica, como se muestra en la figura 287–3. Es más frecuente encontrar este tipo
de inflamación en el asma grave que no ha respondido a los tratamientos antiinflamatorios comunes, como los corticoesteroides, que por lo general
suprimen la inflamación tipo 2. En algunos casos, también puede relacionarse con infección crónica, en ocasiones con patógenos atípicos como
Mycoplasma, lo que tal vez explica la respuesta de algunos de estos pacientes a antibióticos macrólidos. También es frecuente observarla en el
síndrome de disfunción de vías respiratorias reactivas (véase “Mecanismos causales y factores de riesgo”).
En un pequeño subgrupo de individuos con asma, los cambios patológicos mostrados en la figura 287–2 pueden ocurrir sin evidencia de infiltración
hística con células inflamatorias. La causa de este tipo de asma paucigranulocítica no está clara.
MEDIADORES
Muchas sustancias químicas o factores de señalización pueden contribuir al cuadro patobiológico del asma. Algunos de ellos se han usado con éxito
como objetivos en el desarrollo del tratamiento del asma.
Citocinas
Como se ilustra en la figura 287–3 y como se explicó antes, IL4, IL5 e IL13 son las principales citocinas relacionadas con la inflamación tipo 2. Se han
desarrollado tratamientos exitosos contra todas ellas. La linfopoyetina estromal tímica (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), IL25 e IL33 también
participan en la cascada de señalización y son objeto de estudio activo como objetivos terapéuticos en el asma. También se ha implicado la IL9. La IL
6, IL17, el factor de necrosis tumoral α (TNFα), IL1β e IL8 se han implicado en la inflamación no de tipo 2.
Ácidos grasos mediadores
Los mediadores proinflamatorios derivados del ácido araquidónico incluyen a los leucotrienos y las prostaglandinas. Los cisteinil leucotrienos
(leucotrienos C4, D4 y E4) son producidos por los eosinófilos y los mastocitos. Son constrictores potentes del músculo liso. También estimulan la
secreción de moco, atraen células inflamatorias alérgicas, producen fuga microvascular, modulan la producción de citocinas e influyen en la
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transmisión neural. Los modificadores del cisteinil leucotrieno han producido un beneficio clínico en el asma. El leucotrieno no cisteinilo, LTB4
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produce sobre todo en neutrófilos, aunque también puede ser sintetizado por macrófagos y células epiteliales. Es una sustancia quimiotáctica
potente para los neutrófilos. La mayoría de las prostaglandinas tiene acción proinflamatoria. La prostaglandina D2 (PGD2) es producida por los
Ácidos grasos mediadores
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Los mediadores proinflamatorios derivados del ácido araquidónico incluyen a los leucotrienos y las prostaglandinas. Los cisteinil leucotrienos
(leucotrienos C4, D4 y E4) son producidos por los eosinófilos y los mastocitos. Son constrictores potentes del músculo liso. También estimulan la
secreción de moco, atraen células inflamatorias alérgicas, producen fuga microvascular, modulan la producción de citocinas e influyen en la
transmisión neural. Los modificadores del cisteinil leucotrieno han producido un beneficio clínico en el asma. El leucotrieno no cisteinilo, LTB4, se
produce sobre todo en neutrófilos, aunque también puede ser sintetizado por macrófagos y células epiteliales. Es una sustancia quimiotáctica
potente para los neutrófilos. La mayoría de las prostaglandinas tiene acción proinflamatoria. La prostaglandina D2 (PGD2) es producida por los
mastocitos. Los receptores para PGD2 (receptores CRTH2) se encuentran en los linfocitos TH2, células ILC2, mastocitos, eosinófilos, macrófagos y
células epiteliales, y la activación de estos receptores incrementa la inflamación tipo 2. Los estudios iniciales con fármacos que bloquean CRTH2 han
mostrado una efectividad leve a moderada en el asma.
Existen varias clases de mediadores derivados de ácidos grasos que inducen la resolución de la inflamación. Estos incluyen las resolvinas y lipoxinas.
Varios estudios sugieren que las deficiencias de estas variedades podrían ser la causa de la inflamación continuada en el asma, en particular en la
forma grave.
Óxido nítrico
El óxido nítrico es un potente vasodilatador y estudios in vitro sugieren que puede aumentar la producción de moco y la proliferación del músculo liso.
Se produce en las células epiteliales, en especial como respuesta a la IL13, y en las células inflamatorias estimuladas, incluidos eosinófilos, mastocitos
y neutrófilos. Se desconoce su función precisa en la diátesis asmática. Sin embargo, su producción está aumentada en las vías respiratorias en
presencia de inflamación eosinofílica asmática y puede detectarse en el aire espirado.
Especies reactivas de oxígeno
Cuando los alergenos, contaminantes, bacterias y virus activan a las células inflamatorias en las vías respiratorias, inducen picos respiratorios que
liberan especies reactivas de oxígeno, lo cual genera estrés oxidativo en el tejido circundante. Está demostrado que los aumentos en la tensión
oxidativa influyen en la contracción del músculo liso, aumentan la secreción de moco, producen hiperreactividad de las vías respiratorias y resultan en
desprendimiento epitelial.
Quimiocinas
El epitelio (y otras células inflamatorias) secreta diversas quimiocinas y atrae células inflamatorias a las vías respiratorias. Las de interés particular
incluyen la eotaxina (un compuesto quimiotáctico de eosinófilos), TARC y MDC (que atraen linfocitos TH2), y RANTES (que tiene efectos
proinflamatorios pluripotentes).
MECANISMOS ETIOLÓGICOS, FACTORES DE RIESGO, DESENCADENANTES Y COMORBILIDAD
QUE COMPLICAN EL ASMA
Como se ilustra en la figura 287–1, el desarrollo de asma conlleva una interrelación entre factores de riesgo, exposiciones (cuadro 287–1) y
predisposición genética.
PREDISPOSICIÓN HEREDABLE
El asma tiene una fuerte predisposición genética. Los estudios familiares y de gemelos sugieren un grado de heredabilidad del 25% a 80%. Los
estudios genéticos sugieren una herencia poligénica compleja complicada por la interacción con exposiciones ambientales. Además, también es
posible que modificaciones epigenéticas relacionadas con exposiciones ambientales produzcan patrones heredables de asma. Muchos de los genes
relacionados con el asma se han vinculado con el riesgo de atopia. Sin embargo, parece que existen modificaciones genéticas que predisponen al
asma y su gravedad. Estudios de asociación han identificado múltiples genes prospectos. En muchos casos, estos genes varían de una población a
otra. Los identificados con mayor consistencia son ORMDL3/GSDMB (en la región cromosómica 17q21), ADAM33, DPP10, TSLP, IL12, IL33, ST2, HLA
DQB1, HLADQB2, TLR1 e IL6R. En muchos casos, los estudios de asociación identificaron polimorfismos en regiones no codificantes del genoma, lo
que sugiere que la mayoría de los rasgos identificados hasta ahora actúan como “intensificadores” de procesos biológicos.
Los polimorfismos genéticos también se han relacionado con respuestas diferenciales al tratamiento del asma. Las variantes en el receptor β
(Arg16Gly en ADRB2), el gen del trascrito 1 inducido por glucocorticoide, y los genes de las vías de síntesis de leucotrieno y el receptor se han
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relacionado con una respuesta alterada a fármacos que actúan en esos receptores o por esas vías. Page 7 / 25
Aunque la variación genética tiene una función clave en la susceptibilidad al asma, es importante comprender que aún no se desentrañan las
complejidades de la contribución genética al asma. Es decir, solo 2.5% del riesgo de asma puede explicarse por los 31 polimorfismos en nucleótidos
otra. Los identificados con mayor consistencia son ORMDL3/GSDMB (en la región cromosómica 17q21), ADAM33, DPP10, TSLP, IL12, IL33, ST2, HLA
DQB1, HLADQB2, TLR1 e IL6R. En muchos casos, los estudios de asociación identificaron polimorfismos en regiones no codificantes del genoma, lo
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que sugiere que la mayoría de los rasgos identificados hasta ahora actúan como “intensificadores” de procesos biológicos.
Los polimorfismos genéticos también se han relacionado con respuestas diferenciales al tratamiento del asma. Las variantes en el receptor β
(Arg16Gly en ADRB2), el gen del trascrito 1 inducido por glucocorticoide, y los genes de las vías de síntesis de leucotrieno y el receptor se han
relacionado con una respuesta alterada a fármacos que actúan en esos receptores o por esas vías.
Aunque la variación genética tiene una función clave en la susceptibilidad al asma, es importante comprender que aún no se desentrañan las
complejidades de la contribución genética al asma. Es decir, solo 2.5% del riesgo de asma puede explicarse por los 31 polimorfismos en nucleótidos
individuales que se han relacionado con esta enfermedad.
Un porcentaje significativo de la heredabilidad del asma se relaciona con la heredabilidad de la atopia. Esta es la tendencia genética a la producción de
IgE específica en respuesta a la exposición a un alergeno. Las concentraciones séricas de IgE tienen una relación estrecha con el desarrollo de asma. La
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III encontró que la mitad del asma en pacientes de seis a 59 años podía atribuirse a la
atopia, con evidencia de sensibilización alérgica. Los alergenos más relacionados con el riesgo incluyen los ácaros del polvo doméstico, hongos de
interiores, cucarachas y animales de compañía.
EXPOSICIONES Y FACTORES DE RIESGO
Sensibilización alérgica y exposición a alergenos
Como el asma, el desarrollo de sensibilización alérgica implica una interrelación entre la susceptibilidad heredada y la exposición a un alergeno. Se
cree que la exposición a un alergeno durante los periodos de desarrollo vulnerables aumenta el riesgo de desarrollar sensibilización alérgica en
personas con tendencia a la atopia. La sensibilización alérgica es mayor en países industrializados. Una investigación reciente sugiere que la
exposición a un microbioma variado (exposición a bacterias y productos bacterianos) puede influir en el desarrollo de atopia, con menor riesgo de
atopia entre personas de ambientes rurales. Los estudios de la función de la evitación temprana de alergenos para reducir el riesgo de desarrollar
asma han tenido resultados contradictorios, tal vez por la incapacidad para eliminar toda exposición a alergenos.
Tabaco
El tabaquismo materno y la exposición a humo secundario se relacionan con aumento del asma infantil. La exposición a humo secundario en la
infancia aumentó el riesgo de asma al doble. Se calcula que el tabaquismo activo eleva la incidencia de asma hasta cuatro veces en adolescentes y
adultos jóvenes.
Contaminación atmosférica
La exposición a la contaminación a edades tempranas aumenta el riesgo de desarrollar asma. La proximidad a avenidas principales eleva el riesgo de
asma infantil temprana, lo que se considera atribuible al nivel de exposición de dióxido de nitrógeno. Se ha observado que una menor exposición a
dióxido de nitrógeno disminuye la incidencia de asma en niños. Estudios de exposición a contaminantes mixtos sugieren que el mayor riesgo radica en
el monóxido de carbono y el dióxido de nitrógeno, con efectos marginales del dióxido de azufre. La contaminación del aire en interiores por fogatas
abiertas y uso de estufas de gas se ha relacionado con un mayor riesgo de síntomas asmáticos en niños. Desde el punto de vista mecanicista, se cree
que los contaminantes causan una lesión oxidativa a las vías respiratorias, lo que produce inflamación de las vías respiratorias y da lugar a
remodelación y mayor riesgo de sensibilización de las mismas.
Infecciones
Está claro que las infecciones respiratorias pueden causar agravación del asma. Sin embargo, no ha quedado claro el grado en el que las infecciones
respiratorias muestran la susceptibilidad al asma, representan un factor causal o en algunos casos proporcionan protección contra el asma. La
incidencia y frecuencia de infecciones por rinovirus humanos y virus sincicial respiratorio en niños se relacionan con el desarrollo de asma, pero no
está claro si tienen una función causal. La evidencia de infección previa con Mycoplasma pneumoniae se ha vinculado con el desarrollo de asma en
adultos de Taiwán.
Exposiciones laborales
Se calcula que el asma ocupacional representa 10% a 25% de los casos de asma de inicio en el adulto. Las ocupaciones relacionadas con la mayoría de
los casos en European Community Health Surveys fueron enfermería y limpieza. Se reconocen dos tipos de exposiciones: 1) un estímulo inmunitario
(subdivididos además en los de peso molecular alto [p. ej., proteínas, harina] y de peso molecular bajo [p. ej., formaldehído, diisocianato] con base en
su acción como haptenos o como inductores directos de una respuesta), y 2) un estímulo irritante. La forma inmunitaria conlleva un periodo de
latencia entre el momento de la exposición y el desarrollo de síntomas. La forma irritante, conocida como síndrome de disfunción de vías respiratorias
reactivas (RADS, reactive airway dysfunction syndrome), se describe más adelante. La combinación de predisposición genética (incluida la atopia),
marco temporal, intensidad de la exposición y exposición conjunta (p. ej., tabaquismo) influye en el desarrollo de asma laboral de un individuo.
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Se calcula que el asma ocupacional representa 10% a 25% de los casos de asma de inicio en el adulto. Las ocupaciones relacionadas con la mayoría de
los casos en European Community Health Surveys fueron enfermería y limpieza. Se reconocen dos tipos de exposiciones: 1) un estímulo inmunitario
(subdivididos además en los de peso molecular alto [p. ej., proteínas, harina] y de peso molecular bajo [p. ej., formaldehído, diisocianato] con base en
su acción como haptenos o como inductores directos de una respuesta), y 2) un estímulo irritante. La forma inmunitaria conlleva un periodo de
latencia entre el momento de la exposición y el desarrollo de síntomas. La forma irritante, conocida como síndrome de disfunción de vías respiratorias
reactivas (RADS, reactive airway dysfunction syndrome), se describe más adelante. La combinación de predisposición genética (incluida la atopia),
marco temporal, intensidad de la exposición y exposición conjunta (p. ej., tabaquismo) influye en el desarrollo de asma laboral de un individuo.
Dieta
Existen sugerencias de que la dieta prenatal o la deficiencia de vitaminas pueden modificar el riesgo de desarrollar asma. La evidencia aún no es
definitiva, pero la insuficiencia de vitamina D puede aumentar el riesgo de asma en los descendientes, y la suplementación puede reducir dicho riesgo.
De igual manera, estudios preliminares sugieren que la suplementación materna con vitaminas C y E y con zinc puede reducir el asma en niños. Un
estudio sugirió que la suplementación materna con ácidos grasos poliinsaturados puede reducir el riesgo de asma infantil. Estudios de observación
han sugerido que el aumento de ingesta materna de azúcar puede incrementar el riesgo de asma infantil.
Obesidad
Muchos estudios sugieren que la obesidad puede ser un factor de riesgo para desarrollar asma infantil y del adulto. Se ha pensado que las adipocinas
y la IL6 tienen una función fisiopatológica. Algunos argumentan que el riesgo se sobreestima y un estudio de NHANES II encontró una relación con la
disnea, pero no con la obstrucción de las vías respiratorias.
Fármacos
Existen datos contradictorios respecto al riesgo prenatal e infantil temprano de asma generado por ciertas clases de fármacos. El uso de bloqueadores
H2 e inhibidores de la bomba de protones en el embarazo se ha relacionado con un mayor riesgo de asma en los niños (riesgo relativo, 1.36 a 1.45); sin
embargo, otro estudio encontró un pequeño riesgo solo con los bloqueadores H2. Se han presentado datos contradictorios sobre el riesgo del
paracetamol perinatal y el uso de paracetamol en la infancia temprana. En un estudio prospectivo, el uso de paracetamol no se vinculó con un mayor
riesgo de exacerbaciones en niños pequeños con asma, en comparación con el ibuprofeno.
Factores de riesgo prenatales y perinatales
La preeclampsia y la prematuridad se han vinculado con un mayor riesgo de asma en los descendientes. Los lactantes nacidos por operación cesárea
tienen mayor riesgo de asma. Los que desarrollaron ictericia neonatal también tienen un riesgo más alto. El amamantamiento redujo las sibilancias
tempranas, pero tiene un efecto menos claro en la incidencia posterior de asma.
Factores de riesgo endógenos del desarrollo
El asma es más prevalente entre los niños que entre las niñas; la diferencia desaparece hacia los 20 años y se invierte (más prevalente en las mujeres) a
los 40 años. La atopia es más prevalente entre los varones durante la infancia y tienen vías respiratorias de menor tamaño que las niñas. Se cree que
ambos factores contribuyen a la discrepancia entre los sexos. Un subgrupo de mujeres desarrolla asma alrededor de la menopausia. Esta forma de la
enfermedad tiende a implicar mecanismos no de tipo 2. El embarazo también puede desencadenar o agravar el asma.
Exposición a concentraciones altas de irritantes y RADS
Una exposición aislada a una elevada concentración de sustancias irritantes que en poco tiempo (casi siempre en horas) produce broncoespasmo e
hiperactividad bronquial se conoce como RADS. Las sustancias causales incluyen compuestos oxidantes y reductores en aerosol o concentraciones
altas de partículas. Por lo general, la patología aguda incluye lesión epitelial con neutrofilia. Existe poca evidencia de inflamación tipo 2. Este síndrome
difiere del asma laboral en que estos pacientes no quedan sensibilizados a la sustancia causal y pueden regresar a trabajar en ese ambiente una vez
que se recuperan. Sin embargo, la evolución de la enfermedad puede ser variable, algunas series muestran anormalidades documentadas y síntomas
persistentes 10 años después de la exposición.
Hongos y micosis alérgicas de las vías respiratorias
Entre 1% y 2% de los pacientes con asma pueden tener sensibilización mediada por IgE a la colonización de las vías respiratorias con hongos; el hongo
que con mayor frecuencia causa esta reacción es Aspergillus fumigatus. La llamada aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, allergic
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bronchopulmonary aspergillosis) se caracteriza por una respuesta inflamatoria tipo 2 de las vías respiratorias ante Aspergillus, con IgE > 1 000 IU/mL,
eosinófilos > 500/μL, prueba cutánea positiva a Aspergillus y anticuerpos IgE y IgG específicos contra Aspergillus. Los pacientes pueden tener
difiere del asma laboral en que estos pacientes no quedan sensibilizados a la sustancia causal y pueden regresar a trabajar en ese ambiente una vez
que se recuperan. Sin embargo, la evolución de la enfermedad puede ser variable, algunas series muestran anormalidades documentadas y síntomas
persistentes 10 años después de la exposición. Access Provided by:
Hongos y micosis alérgicas de las vías respiratorias
Entre 1% y 2% de los pacientes con asma pueden tener sensibilización mediada por IgE a la colonización de las vías respiratorias con hongos; el hongo
que con mayor frecuencia causa esta reacción es Aspergillus fumigatus. La llamada aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, allergic
bronchopulmonary aspergillosis) se caracteriza por una respuesta inflamatoria tipo 2 de las vías respiratorias ante Aspergillus, con IgE > 1 000 IU/mL,
eosinófilos > 500/μL, prueba cutánea positiva a Aspergillus y anticuerpos IgE y IgG específicos contra Aspergillus. Los pacientes pueden tener
taponamiento intermitente con moco y bronquiectasias centrales. Hasta 66% de los pacientes tiene crecimiento de Aspergillus en el cultivo de esputo.
El tratamiento incluye antimicótico sistémico, itraconazol o voriconazol, y corticoesteroides orales.
Síntomas inducidos por ejercicio en atletas de alto rendimiento
El estrechamiento de las vías respiratorias inducido por ejercicio en atletas de alto rendimiento que realizan ejercicio extremo en condiciones
extenuantes. Estos atletas pueden tener poca o ninguna hiperreactividad de las vías respiratorias o factores de riesgo para asma. El trastorno puede
implicar mecanismos adicionales, como la lesión epitelial directa. Este síndrome también se ha informado en nadadores, tal vez vinculado con la
cloración de la piscina.
DESENCADENANTES DEL ESTRECHAMIENTO DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS
Los factores de riesgo y exposiciones revisadas hasta aquí aumentan la reactividad de las vías respiratorias y su propensión a reaccionar a factores
que desencadenan el estrechamiento de las vías respiratorias (fig. 287–1). Casi todos los individuos con asma pueden identificar los desencadenantes
que agravarán su enfermedad. Estos desencadenantes se enlistan en el cuadro 287–2. Muchos de ellos se superponen con los factores de riesgo y
factores etiológicos descritos antes. En algunos casos, la eliminación de estos desencadenantes puede reducir de manera drástica la alteración
causada por el asma. En una minoría, la mejoría puede llevar a la “remisión”, de manera que estos pacientes ya no requieren fármacos para el asma y
no experimentan broncoespasmo con sus actividades y rutinas diarias. Aunque las exposiciones agudas a estos desencadenantes casi siempre causan
broncoespasmo de corta duración, el broncoespasmo puede ser lo bastante grave para hacer necesario el tratamiento de una exacerbación. La
exposición crónica puede conducir al deterioro permanente del control del asma, aunque esto no parece ser válido para el ejercicio o el estrés. Hay
que señalar que la evidencia sugiere que las exacerbaciones asmáticas graves (las que requieren corticoesteroides sistémicos) pueden acelerar el
deterioro de la función pulmonar por sí mismas.
Alergenos
En pacientes con sensibilización a alergenos particulares por la producción de IgE contra el alergeno específico, la exposición a esos alergenos por
inhalación puede conducir a la activación de mastocitos y basófilos, con producción aguda de mediadores broncoactivos (fig. 287–3). Dicha exposición
puede causar broncoespasmo inmediato (respuesta temprana) y una respuesta tardía (2 a 24 h después de la exposición) con estrechamiento e
inflamación bronquiales. Estos mecanismos pueden explicar las reacciones a la inhalación de pólenes, moho o polvo; insectos (en especial las
cucarachas); animales; materiales en el trabajo; agravación estacional del asma; y la llamada “asma en relámpago”. La exposición crónica puede
causar síntomas persistentes. Aunque las alergias alimentarias pueden producir broncoespasmo por anafilaxis, no suelen tener relación causal con el
asma.
Irritantes
Muchos pacientes con asma refieren aumento de los síntomas con la exposición a olores intensos, humo, productos de la combustión, líquidos para
limpieza o perfumes. En general, los efectos son transitorios, aunque la exposición crónica (véase “Exposiciones laborales”, antes) y la exposición a
grandes cantidades (véase la descripción de RADS, antes) pueden causar síntomas prolongados o permanentes.
Infecciones virales
La mayoría de los individuos con asma informa que las exacerbaciones pueden desencadenarse por infecciones respiratorias altas. La inflamación
que ocurre puede ser neutrofílica y eosinofílica. Existe cierta evidencia de que la generación de IgE puede reducir la producción de interferón, lo que
tal vez predispone a los efectos de los virus respiratorios superiores. El aumento de la reactividad de las vías respiratorias después de infecciones
virales casi siempre persiste por cuatro a seis semanas, pero en algunos casos puede relacionarse con cambios y daño permanentes.
Ejercicio y aire frío/seco
El ejercicio puede desencadenar broncoconstricción asmática en los pacientes con la enfermedad. La hiperventilación que ocurre con el ejercicio seca
el recubrimiento de las vías respiratorias, lo que cambia la tonicidad de las células de recubrimiento e induce la liberación de mediadores
broncoconstrictores. Este efecto es más prominente con un menor contenido de humedad del aire, y como el aire frío tiene un menor contenido de
humedad absoluta, mientras menor sea la temperatura del aire inspirado, menos ejercicio se requiere para inducir broncoconstricción. Además, el
que ocurre puede ser neutrofílica y eosinofílica. Existe cierta evidencia de que la generación de IgE puede reducir la producción de interferón, lo que
tal vez predispone a los efectos de los virus respiratorios superiores. El aumento de la reactividad de las vías respiratorias después de infecciones
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virales casi siempre persiste por cuatro a seis semanas, pero en algunos casos puede relacionarse con cambios y daño permanentes.
Ejercicio y aire frío/seco
El ejercicio puede desencadenar broncoconstricción asmática en los pacientes con la enfermedad. La hiperventilación que ocurre con el ejercicio seca
el recubrimiento de las vías respiratorias, lo que cambia la tonicidad de las células de recubrimiento e induce la liberación de mediadores
broncoconstrictores. Este efecto es más prominente con un menor contenido de humedad del aire, y como el aire frío tiene un menor contenido de
humedad absoluta, mientras menor sea la temperatura del aire inspirado, menos ejercicio se requiere para inducir broncoconstricción. Además, el
aire frío puede producir edema de las vías respiratorias durante el recalentamiento de la pared de las mismas. Con niveles habituales de ejercicio,
estos efectos con pasajeros.
Contaminación del aire
Se ha relacionado un aumento en las tasas de exacerbaciones en relación con el aumento ambiental del ozono, dióxido de azufre y dióxido de
nitrógeno, entre otros contaminantes del aire.
Fármacos
Los βbloqueadores pueden desencadenar el broncoespasmo incluso cuando se usan solo en preparaciones oftálmicas. Aunque los βbloqueadores
más selectivos son seguros para la mayoría de los individuos con asma, el uso de estos fármacos puede causar asma difícil de controlar. El ácido
acetilsalicílico puede desencadenar broncoespasmo en aquellos con enfermedad respiratoria exacerbada por este fármaco (véase “Consideraciones
especiales”). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensinconverting enzyme) (y en menor medida los bloqueadores
del receptor para angiotensina) pueden causar tos.
Además del RADS (véase antes), las exposiciones episódicas o recurrentes a irritantes en el sitio de trabajo o a sustancias a las que el sujeto está
sensibilizado pueden causar síntomas. Estos síntomas casi siempre disminuyen cuando los pacientes evitan tales exposiciones los fines de semana o
en vacaciones.
Estrés
Es probable que los individuos con asma refieran aumento de los síntomas con el estrés. Los mecanismos no se comprenden bien.
Factores hormonales
Un pequeño porcentaje de mujeres refiere un aumento regular en los síntomas perimenstruales y es posible que las manifestaciones se agraven con la
menopausia. Esto podría relacionarse con las rápidas fluctuaciones en la concentración de estrógeno. El embarazo desencadena una agravación del
asma en cerca de 33% de las pacientes embarazadas.
TRASTORNOS CONCOMITANTES
Las enfermedades concomitantes pueden dificultar el tratamiento del asma, los trastornos concomitantes frecuentes se enlistan en el cuadro 287–3.
CUADRO 287–3
Diagnóstico diferencial y trastornos concomitantes que pueden hacer difícil el control del asma
Diagnóstico diferencial de enfermedades con síntomas superpuestos que pueden presentarse con datos obstructivos en las pruebas
de función pulmonar
1. Insuficiencia cardiaca
2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
3. Deficiencia de antitripsina α1
4. Obstrucción de la vía respiratoria por una tumoración o cuerpo extraño
5. Disfunción laríngea inducible (disfunción de cuerdas vocales)
6. Bronquiolitis obliterante
7. Bronquiectasia Page 11 / 25
8. Traqueobroncomalacia
asma en cerca de 33% de las pacientes embarazadas.
TRASTORNOS CONCOMITANTES Access Provided by:
Las enfermedades concomitantes pueden dificultar el tratamiento del asma, los trastornos concomitantes frecuentes se enlistan en el cuadro 287–3.
CUADRO 287–3
Diagnóstico diferencial y trastornos concomitantes que pueden hacer difícil el control del asma
Diagnóstico diferencial de enfermedades con síntomas superpuestos que pueden presentarse con datos obstructivos en las pruebas
de función pulmonar
1. Insuficiencia cardiaca
2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
3. Deficiencia de antitripsina α1
4. Obstrucción de la vía respiratoria por una tumoración o cuerpo extraño
6. Bronquiolitis obliterante
7. Bronquiectasia
8. Traqueobroncomalacia
Trastornos concomitantes que pueden dificultar el control del asma
1. Rinosinusitis crónica +/ poliposis nasal
2. Obesidad
3. Enfermedad por reflujo gastroesofágico
5. EPOC
6. Ansiedad/depresión
7. Apnea obstructiva durante el sueño
Obesidad
Los adultos obesos con asma tienen síntomas más intensos que los delgados y tienen una probabilidad dos a cuatro veces mayor de ingresar al
hospital por una exacerbación asmática. Estudios no aleatorizados han mostrado una mejoría y disminución significativa de las exacerbaciones
después de cirugía bariátrica.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico
La enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease) predice una mala calidad de vida y es un factor predictivo
independiente de las exacerbaciones asmáticas. El tratamiento de la GERD sintomática produce mejorías modestas en la función, síntomas y
frecuencia de las exacerbaciones de las vías respiratorias. No se ha observado que el tratamiento de pacientes asintomáticos sea beneficioso.
Rinosinusitis y poliposis nasal
La rinosinusitis puede ser una manifestación de la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias bajas en el asma. Además, se cree que la
rinosinusitis mal controlada agrava el asma por varios mecanismos posibles, que incluyen los efectos inflamatorios e irritantes de las secreciones en
las vías respiratorias bajas, reflejos neurales y producción de mediadores y células inflamatorios que causan inflamación sistémica. Se demostró que
el tratamiento con corticoesteroides intranasales reduce la hiperreactividad de las vías respiratorias, las visitas a la sala de urgencias y la
hospitalización. La evidencia sobre el beneficio del tratamiento quirúrgico no es concluyente. Existe cada vez más evidencia de que los fármacos
biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2 también pueden ser muy útiles para el asma relacionada con rinosinusitis y poliposis, en particular.
La poliposis nasal es rara en niños y su presencia en adultos con asma debe generar sospechas de enfermedad respiratoria exacerbada por ácido
acetilsalicílico (véase “Consideraciones especiales”).
Disfunción de cuerdas vocales
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Ahora se conoce como obstrucción laríngea inducible, la disfunción de las cuerdas vocales implica el estrechamiento inapropiado de la laringe, lo que
el tratamiento con corticoesteroides intranasales reduce la hiperreactividad de las vías respiratorias, las visitas a la sala de urgencias y la
hospitalización. La evidencia sobre el beneficio del tratamiento quirúrgico no es concluyente. Existe cada vez más evidencia de que los fármacos
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biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2 también pueden ser muy útiles para el asma relacionada con rinosinusitis y poliposis, en particular.
La poliposis nasal es rara en niños y su presencia en adultos con asma debe generar sospechas de enfermedad respiratoria exacerbada por ácido
acetilsalicílico (véase “Consideraciones especiales”).
Disfunción de cuerdas vocales
Ahora se conoce como obstrucción laríngea inducible, la disfunción de las cuerdas vocales implica el estrechamiento inapropiado de la laringe, lo que
genera resistencia al flujo del aire. Puede complicar el asma y simularla. Se observa más a menudo en mujeres y pacientes con ansiedad y depresión. El
diagnóstico definitivo requiere laringoscopia durante los episodios sintomáticos o durante la obstrucción inducida.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Véase “Superposición de asmaEPOC” en “Consideraciones especiales”.
Ansiedad/depresión
Se observa un aumento en las tasas de exacerbaciones asmáticas en pacientes con ansiedad, depresión o estrés crónico. Algunos pueden ser
incapaces de distinguir entre los ataques de ansiedad y los pacientes con asma.
DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN
ESTRATEGIA
El diagnóstico presuntivo de asma casi siempre puede hacerse con base en hallazgos compatibles en la anmnesis de sibilancias recurrentes, disnea,
sensación de constricción torácica o tos relacionados con desencadenantes frecuentes de la broncoconstricción, cuando se consideraron y
eliminaron los elementos relevantes del diagnóstico diferencial. En algunos casos, puede considerarse una prueba terapéutica con dosis bajas de
corticoesteroides inhalados (ICS, inhaled corticosteroid). Salvo en los casos más leves, en todos los pacientes el diagnóstico debe confirmarse con
pruebas de función pulmonar o demostración de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Desafortunadamente, el diagnóstico puede ser difícil de
confirmar después de iniciar el tratamiento, ya que la obstrucción e hiperreactividad de las vías respiratorias puede mitigarse con él. En ocasiones se
requiere una prueba con reducción gradual de los fármacos. Los estudios muestran que más de 33% de los pacientes con diagnóstico de asma
realizado por un médico no cumplen los criterios para el diagnóstico.
Como se describe más adelante, debe realizarse una valoración adjunta para identificar los factores desencadenantes que pudieran ser susceptibles a
tratamientos específicos (p. ej., evitación de alergenos). Los casos que requieren más que una dosis diaria moderada de ICS combinada con un
agonista β2 de acción prolongada (LABA, longacting β2agonist) (en conjunto conocido como ICS/LABA) deben someterse a un análisis más formal
para valorar las enfermedades concomitantes que podrían dificultar el control del asma y para revalorar cualquier posible diagnóstico de confusión
que pudiera simular los síntomas del asma (cuadro 287–3).
HERRAMIENTAS DE VALORACIÓN DIAGNÓSTICA PARA ESTABLECER UN DIAGNÓSTICO
Anamnesis
Los pacientes con asma se quejan más a menudo de episodios de sibilancias, disnea, sensación de constricción torácica, producción de moco o tos
con la exposición a los desencadenantes enlistados en el cuadro 287–2. Los síntomas pueden agravarse al levantarse por la mañana. Algunos tienen
solo síntomas nocturnos. Sin embargo, debe valorarse a estos pacientes en busca de goteo posnasal o GERD, si ese es su único síntoma. Con
frecuencia, los pacientes se quejan de síntomas con los cambios súbitos de temperatura o humedad. Los síntomas inducidos por ejercicio son
frecuentes, con mayor sensibilidad al aire frío. En comparación con las fuentes cardiacas de disnea, los síntomas con el ejercicio tienden a
desarrollarse con más lentitud después de iniciar el ejercicio y tienden a resolverse con más lentitud, a menos que se administre un agonista β2
después del inicio de los síntomas. Debe realizarse una anamnesis cuidadosa de exposiciones en casa (p. ej., mascotas, mohos, polvo, humo directo o
secundario), en el trabajo (ambiente de trabajo y exposición a sensibilizadores laborales) y en ambientes recreativos (p. ej., pasatiempos, inhalantes
recreativos). Los pacientes sensibilizados a alergenos pueden quejarse de síntomas con la exposición a alergenos conocidos, como animales, y es
posible que se quejen de síntomas más intensos durante estaciones de polen específicas. Hasta 66% de los pacientes con asma tiene atopia (a
diferencia de la mitad de la población estadounidense) y casi la mitad tiene antecedente de rinitis, muchos se quejan de sinusitis intermitente. En
pacientes con asma de inicio en la adultez, debe realizarse una anamnesis laboral cuidadosa, así como de las reacciones a fármacos antiinflamatorios
no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs) o sobre el uso de nuevos fármacos, como βbloqueadores (incluso preparaciones
oftálmicas) e inhibidores de la ACE (por la posibilidad de tos).
Exploración física
después del inicio de los síntomas. Debe realizarse una anamnesis cuidadosa de exposiciones en casa (p. ej., mascotas, mohos, polvo, humo directo o
secundario), en el trabajo (ambiente de trabajo y exposición a sensibilizadores laborales) y en ambientes recreativos (p. ej., pasatiempos, inhalantes
recreativos). Los pacientes sensibilizados a alergenos pueden quejarse de síntomas con la exposición a alergenos conocidos, como animales, y es
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posible que se quejen de síntomas más intensos durante estaciones de polen específicas. Hasta 66% de los pacientes con asma tiene atopia (a
diferencia de la mitad de la población estadounidense) y casi la mitad tiene antecedente de rinitis, muchos se quejan de sinusitis intermitente. En
pacientes con asma de inicio en la adultez, debe realizarse una anamnesis laboral cuidadosa, así como de las reacciones a fármacos antiinflamatorios
no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs) o sobre el uso de nuevos fármacos, como βbloqueadores (incluso preparaciones
oftálmicas) e inhibidores de la ACE (por la posibilidad de tos).
Exploración física
Entre las crisis agudas, los hallazgos físicos pueden ser normales. Muchos pacientes tendrán evidencia de rinitis alérgica, con mucosas nasales
pálidas. El 5% o más de los pacientes puede tener pólipos nasales, con mayor frecuencia en aquellos con asma más grave y enfermedad respiratoria
exacerbada por ácido acetilsalicílico. Algunos enfermos tienen sibilancias espiratorias (menos con la inspiración). Durante un ataque asmático agudo,
la persona se presenta con taquipnea y taquicardia, y es posible observar el uso de músculos accesorios de la respiración. Las sibilancias, con fase
espiratoria prolongada, son frecuentes durante los ataques, pero conforme la gravedad de la obstrucción respiratoria avanza, el tórax puede volverse
“silencioso”, con pérdida de los ruidos respiratorios.
Pruebas de función pulmonar
La reducción efectiva de la luz de las vías respiratorias en el asma aumenta la resistencia al flujo del aire, lo cual puede detectarse como una reducción
en el flujo espiratorio durante maniobras de espiración forzada. La velocidad máxima del flujo espiratoria (PEFR, peak expiratory flow rate), el
volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1, forced expiratory volume in 1 s) y el índice FEV1/capacidad vital forzada (FVC, forced vital capacity)
se reducen por debajo del límite inferior normal. La curva flujovolumen puede mostrar un desnivel característico (cap. 286). Es posible que estos
hallazgos no estén presentes durante los ataques agudos o con el tratamiento (en especial después del uso reciente de broncodilatadores). La
reversibilidad se define como un aumento ≥ 12% en el FEV1 y un aumento absoluto ≥ 200 mL al menos 15 min después de la administración de un
agonista β2 o después de varias semanas con corticoesteroides. La variabilidad diurna del flujo máximo > 20% también se ha propuesto como
indicador de enfermedad reversible de las vías respiratorias, pero es menos confiable debido a las dificultades para el control de calidad y la
variabilidad de las valoraciones en casa. Los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión deben ser normales en el asma no complicada.
Valoración de la capacidad de respuesta de las vías respiratorias
En casos en los que las pruebas de función pulmonar no son confirmatorias y el diagnóstico permanece en duda, pueden realizarse pruebas para
demostrar la mayor reactividad a estímulos provocadores en el laboratorio. Más a menudo se usa metacolina, un agonista colinérgico, inhalada en
concentraciones ascendentes. Se calcula una dosis provocadora que cause un descenso del 20% en el FEV1 (PD20), y un valor ≤ 400 mcg indica
reactividad de las vías respiratorias. También se usa manitol y en ocasiones, también la solución salina hipertónica. Puede realizarse una exposición
con ejercicio o aire frío y seco, en la que el resultado es positivo si se registra una caída ≥ 10% en el FEV1 basal. En caso de sospecha de exposiciones
ambientales/laborales, pueden realizarse exposiciones a alergenos específicos en laboratorios muy especializados.
HERRAMIENTAS DE VALORACIÓN ADJUNTAS
Cuentas de eosinófilos
Un alto porcentaje de pacientes con asma no tratados con corticoesteroides orales o ICS en dosis altas tiene cuentas de eosinófilos ≥ 300 células/μL.
Las cuentas de eosinófilos se relacionan con la gravedad de la enfermedad en estudios de población. Su presencia en pacientes con asma grave indica
la probabilidad de que el paciente responda a fármacos dirigidos a la inflamación tipo 2. Los valores altos extremos obligan a considerar la
granulomatosis eosinofílica con poliangitis o trastornos eosinofílicos primarios.
IgE, pruebas cutáneas y pruebas de radioalergosorbencia
La concentración sérica total de IgE es útil para considerar si los pacientes con asma grave serían elegibles para tratamiento antiIgE. Las
concentraciones > 1 000 IU/mL obligan a considerar ABPA. Las pruebas cutáneas o sus contrapartes in vitro que detectan la IgE dirigida contra
antígenos específicos (prueba de radioalergosorbencia [RAST, radioallergosorbent test]) pueden ser útiles para confirmar la atopia y sugieren rinitis
alérgica, la cual puede complicar el tratamiento del asma. Las investigaciones para alergia pueden ser útiles cuando se relacionan con antecedente de
reacciones, para identificar las exposiciones ambientales que podrían agravar el asma.
Óxido nítrico espirado
La fracción de óxido nítrico espirado (FeNO) en el aire espirado es un indicador aproximado de la inflamación eosinofílica en las vías respiratorias. Es
fácil de suprimir con los ICS, por lo que puede usarse para valorar la observancia de los pacientes en los que estaba elevada al principio. Los valores
La concentración sérica total de IgE es útil para considerar si los pacientes con asma grave serían elegibles para tratamiento antiIgE. Las
concentraciones > 1 000 IU/mL obligan a considerar ABPA. Las pruebas cutáneas o sus contrapartes in vitroUniversidad Mariano Galvez de Guatemala
que detectan la IgE dirigida contra
antígenos específicos (prueba de radioalergosorbencia [RAST, radioallergosorbent test]) pueden ser útiles para confirmar la atopia y sugieren rinitis
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alérgica, la cual puede complicar el tratamiento del asma. Las investigaciones para alergia pueden ser útiles cuando se relacionan con antecedente de
reacciones, para identificar las exposiciones ambientales que podrían agravar el asma.
Óxido nítrico espirado
La fracción de óxido nítrico espirado (FeNO) en el aire espirado es un indicador aproximado de la inflamación eosinofílica en las vías respiratorias. Es
fácil de suprimir con los ICS, por lo que puede usarse para valorar la observancia de los pacientes en los que estaba elevada al principio. Los valores
altos (> 35 a 40 ppb) en pacientes no tratados son indicativos de inflamación eosinofílica. Los valores > 20 a 25 ppb en pacientes con asma grave que
reciben dosis moderadas a altas de ICS indican inobservancia terapéutica o inflamación tipo 2 persistente a pesar del tratamiento.
VALORACIÓN ADICIONAL EN EL ASMA GRAVE O CON RESPUESTA DEFICIENTE
En pacientes con poca respuesta del asma pueden ser necesarias valoraciones adicionales en busca de enfermedades concomitantes (cuadro 287–3),
incluidos estudios radiográficos sinusales (incluso en los que no tienen síntomas de enfermedad sinusal) y estudios esofagográficos en los que tienen
síntomas de reflujo. En muchos pacientes con enfermedad no reversible se mide la concentración sérica de antitripsina α1. Además, las siguientes
valoraciones pueden ser de utilidad en el asma con respuesta deficiente.
Radiografía torácica
La CT torácica puede ser útil para valorar la presencia de bronquiectasias y otras anormalidades estructurales que pudieran producir obstrucción de
las vías respiratorias. Hay nuevas herramientas de análisis de imágenes que se usan en la investigación para valorar propiedades de las vías
respiratorias, como el grosor de su pared, diámetro y evidencia de atrapamiento de aire.
Esputo
El esputo inducido puede usarse en centros más especializados para caracterizar la inflamación de tipo 2 y no de tipo 2 mediante la detección de
eosinófilos y neutrófilos, respectivamente. Existe cierta evidencia de que algunos pacientes con asma grave pueden tener inflamación eosinofílica
persistente de las vías respiratorias localizada a pesar de la falta de eosinófilos en el análisis de sangre periférica.
TRATAMIENTO
Asma
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DEL ASMA Y VALORACIÓN DEL CONTROL
Los objetivos del tratamiento del asma para controlar los síntomas y reducir el riesgo (reflejado en la frecuencia de las exacerbaciones asmáticas) se
enlistan en el cuadro 287–4. Los fármacos utilizados se describen más adelante y después se revisa una estrategia para la atención.
La estrategia terapéutica integral incluye la evitación y reducción de los desencadenantes del asma y, si es necesario, el uso adjunto de fármacos.
Estos últimos se dividen en los que relajan el músculo liso y producen un alivio bastante rápido de los síntomas agudos, y los que actúan en la
inflamación o producción de mediadores. Los del primer grupo a menudo se denominan fármacos aliviadores, los del segundo se conocen como
fármacos controladores.
REDUCCIÓN DE DESENCADENANTES
Mitigación
Como se muestra en los cuadros 287–1 y 287–2, los desencadenantes y las exposiciones pueden causar asma y dificultar su control. En el caso de
pacientes con exposiciones laborales, a veces el retiro del ambiente nocivo puede resultar en la resolución completa de los síntomas o en su
mejoría significativa. La exposición a humo secundario y la exposición frecuente a productos de la combustión de cannabis son exposiciones
ambientales remediables también. La evitación de mascotas que tienen una relación clara con los síntomas puede reducirlos. El control de plagas
en casa y en la escuela de aquellos con evidencia de sensibilidad mediada por IgE (prueba cutánea o RAST de IgE) también puede ser beneficioso. El
efecto del control del polvo o el moho para disminuir los síntomas del asma ha sido más variable. Hay evidencia moderada de que el control del
polvo (cubiertas para colchón y almohadas impermeables) en los pacientes con síntomas y sensibilización puede ser efectivo para disminuir los
síntomas solo cuando se realiza como parte de una estrategia integral de mitigación de alergenos.
Inmunoterapia contra alergeno
La inmunoterapia para alergenos reduce las reacciones mediadas por IgE a los alergenos aplicados. Produce una reducción clara de los síntomas
de rinitis alérgica y, por tanto, puede ser útil para disminuir las enfermedades concomitantes. La evidencia de su efectividad en el asma aislada en
pacientes sensibilizados y con síntomas clínicos es variable. Debido al riesgo de anafilaxis, las guías casi siempre recomiendan la inmunoterapia
solo en pacientes con asma bajo control y que tienen enfermedad leve a moderada. La base de evidencia para la efectividad de la inmunoterapia
con alergenos sublinguales para el tratamiento del asma no es sustancial.
efecto del control del polvo o el moho para disminuir los síntomas del asma ha sido más variable. Hay evidencia moderada de que el control del
polvo (cubiertas para colchón y almohadas impermeables) en los pacientes con síntomas y sensibilización puede ser efectivo para disminuir los
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síntomas solo cuando se realiza como parte de una estrategia integral de mitigación de alergenos.
Inmunoterapia contra alergeno
La inmunoterapia para alergenos reduce las reacciones mediadas por IgE a los alergenos aplicados. Produce una reducción clara de los síntomas
de rinitis alérgica y, por tanto, puede ser útil para disminuir las enfermedades concomitantes. La evidencia de su efectividad en el asma aislada en
pacientes sensibilizados y con síntomas clínicos es variable. Debido al riesgo de anafilaxis, las guías casi siempre recomiendan la inmunoterapia
solo en pacientes con asma bajo control y que tienen enfermedad leve a moderada. La base de evidencia para la efectividad de la inmunoterapia
con alergenos sublinguales para el tratamiento del asma no es sustancial.
Inmunización
Las infecciones respiratorias son una causa importante de exacerbaciones asmáticas. Se recomienda mucho que los pacientes con asma reciban
los dos tipos de vacuna neumocócica disponibles en la actualidad y vacunas anuales contra la gripe. También se recomienda la vacunación contra
COVID19.
FÁRMACOS
Broncodilatadores
Los broncodilatadores relajan el músculo liso de las vías respiratorias. Existen tres clases principales de broncodilatadores, los agonistas β2, los
anticolinérgicos y la teofilina.
Agonistas β 2
Estos fármacos están disponibles en formas inhaladas y orales, activan los receptores β2 presentes en el músculo liso de las vías respiratorias. Estos
receptores también están presentes en los mastocitos, pero contribuyen poco a la eficacia de estos fármacos en el asma. Los receptores β2 son
receptores acoplados con la proteína G que activan la adenil ciclasa para producir AMP cíclico, lo que induce relajación del músculo liso.
Uso
Los agonistas β2 se usan sobre todo en formas inhaladas para aliviar el broncoespasmo o disminuir el grado de broncoespasmo anticipado como
respuesta al ejercicio u otros estímulos que lo provocan. Su uso regular se relaciona con taquifilaxia del efecto broncoprotector y posible aumento
de la reactividad de las vías respiratorias. Es probable que esto sea más frecuente en pacientes con polimorfismo en la 16a posición de aminoácido
del receptor β2. El uso de agonistas β2 de acción corta se ha relacionado con mayor mortalidad por asma, lo que aminoró el entusiasmo por su uso
aislado, sin corticoesteroides inhalados.
Agonistas β 2 de acción corta
El albuterol (también llamado salbutamol) es el fármaco de uso más frecuente. La broncodilatación inicia 3 a 5 min después de la inhalación y sus
efectos suelen durar 4 a 6 h. Se administra más a menudo con un inhalador de dosis medida. También se emplean soluciones para nebulización, en
especial para aliviar el broncoespasmo en niños. Existen formas orales, pero no se usan a menudo.
Agonistas β 2 de acción prolongada
El salmeterol y formoterol son los dos LABA disponibles. Su efecto dura casi 12h. El formoterol tiene inicio de acción rápido, comparable al de los
agonistas β2 de acción corta. El salmeterol tiene un inicio de acción más lento. Estos fármacos pueden usarse en la profilaxis del broncoespasmo
inducido por el esfuerzo. En contraste con su uso en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, estos fármacos no se recomiendan en
monoterapia para el asma. Su uso en el asma casi siempre se limita a la combinación con un ICS.
Agonistas β 2 de acción ultralarga
Estos fármacos (indacaterol, olodaterol y vilanterol) tienen efecto por 24 h. En el tratamiento del asma solo se usan en combinación con ICS.
Seguridad
Los agonistas β2 son bastante específicos para los receptores β2, pero en algunos pacientes, y en especial en dosis altas, pueden causar temblor,
taquicardia, palpitaciones e hipertensión. Favorecen la reentrada de potasio a las células y, en dosis altas, pueden producir hiperpotasemia.
También pueden causar acidosis láctica tipo B (no hipóxica), se cree que es secundaria al aumento de la glucogenólisis y la glucólisis, con aumento
de la lipólisis, lo que eleva las concentraciones de ácidos grasos, lo que inhibe la conversión de piruvato en acetil coenzima A.
En Australia y Nueva Zelanda se notó un aumento de mortalidad por asma relacionado con agonistas β2 muy potentes. El mayor uso de agonistas β2
para aliviar el broncoespasmo es un marcador claro del control deficiente del asma y se ha relacionado con mayor mortalidad. Han surgido
interrogantes sobre si la adición de LABA a los ICS podría relacionarse con resultados adversos del asma, pero varios estudios no han detectado
tales resultados, en comparación con el mantenimiento de la dosis de ICS.
Anticolinérgicos
taquicardia, palpitaciones e hipertensión. Favorecen la reentrada de potasio a las células y, en dosis altas, pueden producir hiperpotasemia.
También pueden causar acidosis láctica tipo B (no hipóxica), se cree que es secundaria al aumento de la glucogenólisis y la glucólisis, con aumento
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de la lipólisis, lo que eleva las concentraciones de ácidos grasos, lo que inhibe la conversión de piruvato en acetil coenzima A.
En Australia y Nueva Zelanda se notó un aumento de mortalidad por asma relacionado con agonistas β2 muy potentes. El mayor uso de agonistas β2
para aliviar el broncoespasmo es un marcador claro del control deficiente del asma y se ha relacionado con mayor mortalidad. Han surgido
interrogantes sobre si la adición de LABA a los ICS podría relacionarse con resultados adversos del asma, pero varios estudios no han detectado
tales resultados, en comparación con el mantenimiento de la dosis de ICS.
Anticolinérgicos
La constricción del músculo liso inducida por nervios colinérgicos participa en el broncoespasmo asmático. Los fármacos anticolinérgicos pueden
inducir relajación del músculo liso por antagonismo de este mecanismo de estrechamiento de las vías respiratorias. Se han desarrollado fármacos
para el asma con tal diseño que su absorción sistémica sea menor, con lo que se minimizan sus efectos anticolinérgicos sistémicos. Los fármacos de
acción prolongada de esta clase se conocen como antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA, longacting muscarinic antagonists).
Uso
Los fármacos de acción corta de esta clase pueden usarse solos para inducir broncodilatación aguda. Parecen un poco menos efectivos que los
agonistas β2 y también tienen inicio de acción más lento.
Seguridad
Pueden causar boca seca. En las dosis más altas y en los ancianos hay informes de glaucoma agudo y retención urinaria. Hubo una diferencia
numérica (pero no significativa) en la mortalidad en afroamericanos con asma tratados con ICS/LAMA frente a ICS/LABA.
Teofilina
La teofilina, un compuesto oral que aumenta la concentración de AMP cíclico al inhibir la fosfodiesterasa, ahora se usa raras veces para el asma
debido a su estrecha ventana terapéutica, interacciones farmacológicas y menor broncodilatación, en comparación con otros fármacos.
Tratamientos controladores (antiinflamatorios /antimediadores)
Los tratamientos llamados “controladores” reducen las exacerbaciones asmáticas y mejoran el control de largo plazo, lo que reduce la necesidad
del uso intermitente de broncodilatadores. No se ha demostrado que alguno de estos tratamientos prevenga la progresión de la remodelación de
las vías respiratorias o el declive más rápido de la función pulmonar que puede ocurrir en un subgrupo de pacientes asmáticos.
Corticoesteroides
Estos son muy efectivos para disminuir la inflamación tipo 2 y la hiperreactividad de las vías respiratorias. Se unen con el receptor glucocorticoide
citoplásmico y forma un complejo que se trasloca al núcleo. El complejo se une con elementos de respuesta positiva y negativa que inhiben la
activación de linfocitos T; la función, migración y proliferación de eosinófilos; y la producción de citocinas proinflamatorias con activación del factor
nuclear κB. También se unen con otros factores de trascripción, lo que desactiva otras vías proinflamatorias.
Uso
Los corticoesteroides reducen la hiperreactividad de las vías respiratorias, mejoran la función de las vías respiratorias, previenen las
exacerbaciones asmáticas y mejoran los síntomas del asma. El uso de corticoesteroides inhalados (ICS) minimiza la toxicidad sistémica y es una
piedra angular del tratamiento del asma.
ICS e ICS/LABA
Los ICS son la base del tratamiento para el asma. Se aprovechan los efectos pleiotrópicos de los corticoesteroides para ejercer un efecto
provechoso con un nivel de efectos sistémicos mucho menores que los de corticoesteroides orales. Su uso se relaciona con menor mortalidad por
asma. Por lo general, se usan de manera regular dos veces al día como tratamiento de primera línea para todas las formas de asma persistente. Las
dosis se aumentan y se combinan con LABA para controlar el asma de mayor gravedad. Ahora, las guías europeas recomiendan su uso intermitente,
incluso en el asma discontinuo. Su combinación con los LABA permite un control efectivo con dosis más bajas de ICS. Las preparaciones de efecto
más prolongado permiten que puedan administrarse una vez al día. Sus efectos pueden ser notorios en varios días, pero puede observarse una
mejoría continuada durante meses de tratamiento, con evidencia del mayor grado de mejoría en el primer mes de uso regular. Por lo general, la
observancia del tratamiento regular es deficiente, incluso al grado que solo 25% del total de prescripciones anuales se resurten. En ocasiones, se
usan dosis muy altas para reducir los requerimientos de corticoesteroide oral. No todos los pacientes responden a los ICS. Cada vez hay más
evidencia sugestiva de que los pacientes con una mayor respuesta son aquellos con asma mediada por inflamación tipo 2 significativa.
Corticoesteroides orales
Los corticoesteroides orales (OCS, oral corticosteroids) se usan en las menores dosis posibles (debido a los efectos colaterales) en pacientes que
no pueden alcanzar un control aceptable del asma sin ellos. Puede ser preferible la administración en días alternos y debe suministrarse profilaxis
contra neumonía por neumocistis a los que toman dosis diarias de prednisona ≥ 20 mg. Los OCS también se usan para tratar las exacerbaciones
asmáticas, con frecuencia en dosis de 40 a 60 mg/día de prednisona o su equivalente durante una o dos semanas. Como se absorben bien, también
pueden usarse en el tratamiento de pacientes hospitalizados.
observancia del tratamiento regular es deficiente, incluso al grado que solo 25% del total de prescripciones anuales se resurten. En ocasiones, se
usan dosis muy altas para reducir los requerimientos de corticoesteroide oral. No todos los pacientes responden a los ICS. Cada vez hay más
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evidencia sugestiva de que los pacientes con una mayor respuesta son aquellos con asma mediada por inflamación tipo 2 significativa.
Corticoesteroides orales
Los corticoesteroides orales (OCS, oral corticosteroids) se usan en las menores dosis posibles (debido a los efectos colaterales) en pacientes que
no pueden alcanzar un control aceptable del asma sin ellos. Puede ser preferible la administración en días alternos y debe suministrarse profilaxis
contra neumonía por neumocistis a los que toman dosis diarias de prednisona ≥ 20 mg. Los OCS también se usan para tratar las exacerbaciones
asmáticas, con frecuencia en dosis de 40 a 60 mg/día de prednisona o su equivalente durante una o dos semanas. Como se absorben bien, también
pueden usarse en el tratamiento de pacientes hospitalizados.
Corticoesteroides intravenosos
Las preparaciones intravenosas se usan con frecuencia en pacientes hospitalizados. Hay que cambiar pronto a los OCS una vez que su condición se
estabilice.
Corticoesteroides intramusculares
En pacientes de alto riesgo con poca observancia del tratamiento se ha usado acetónido de triamcinolona intramuscular para lograr el control del
asma y reducir las exacerbaciones.
Seguridad
La administración crónica de corticoesteroides sistémicos se acompaña de una plétora de efectos colaterales que incluye diabetes, osteoporosis,
cataratas y glaucoma, equimosis, aumento de peso, obesidad troncal, hipertensión, úlceras, depresión y riesgo cardiaco acelerado, entre otros.
Son necesarias la vigilancia apropiada y la profilaxis contra infecciones (contra neumonía por neumocistis para los que reciben tratamiento crónico
con ≥ 20 mg prednisona/día) y para la salud ósea. Los “brotes” intermitentes de corticoesteroides sistémicos para tratar las exacerbaciones
asmáticas se relacionan con menos efectos secundarios, pero estudios observacionales han sugerido que las dosis acumulativas tienen efectos
colaterales adversos.
Los ICS han disminuido de forma drástica los efectos secundarios, comparados con los OCS. Con las dosis más altas se observan equimosis y puede
acelerarse la osteoporosis. Existe un pequeño aumento en las tasas de glaucoma y cataratas. Los efectos locales incluyen candidosis, que puede
reducirse con el uso de un espaciador y gargarismos. La disfonía puede ser resultado del efecto miopático directo en las cuerdas vocales. Algunos
pacientes raros tienen efectos colaterales incluso con dosis moderadas de ICS. Los niños pueden sufrir supresión del crecimiento.
Modificadores del leucotrieno
Los fármacos que inhiben la producción de leucotrienos (zileutón, un inhibidor de la 5lipooxigenasa) o la acción de los mismos en el receptor
CysLT1 (montelukast y zafirlukast) tienen efectividad moderada contra el asma.
Pueden mejorar la función de las vías respiratorias y reducir las exacerbaciones, pero no en el mismo grado que los broncodilatadores o ICS,
respectivamente. También son efectivos para disminuir síntomas de rinitis alérgica, por lo que pueden usarse en pacientes con rinitis alérgica
concomitante. En particular, el montelukast se usa con frecuencia en niños con asma leve debido a las preocupaciones por la supresión del
crecimiento relacionada con los ICS. El uso de montelukast puede disminuir debido a las advertencias de seguridad respecto a su relación con la
depresión. Los modificadores del leucotrieno son efectivos para prevenir la broncoconstricción inducida por esfuerzo sin los efectos taquifilácticos
que produce el uso regular de LABA. Los modificadores del leucotrieno son muy efectivos en la enfermedad respiratoria exacerbada por ácido
acetilsalicílico, que se caracteriza por sobreproducción significativa de leucotrieno. También tienen un efecto modesto como fármaco agregado en
pacientes mal controlados con ICS en dosis alta/LABA.
Antagonistas de CysLT1
El montelukast y el zafirlukast se administran por vía oral una y dos veces al día, respectivamente. El efecto del inicio es rápido (horas) y la mayor
efectividad crónica se alcanza en un mes.
Inhibición de la 5lipooxigenasa
La preparación de actividad prolongada del zileutón se administra por VO dos veces al día.
Seguridad
El montelukast es bien tolerado, pero una relación con ideación suicida dio lugar a una etiqueta de advertencia de la U.S. Food and Drug
Administration. El zileutón aumenta los valores en las pruebas de función hepática (transaminasas) en 3% de los pacientes. Se sugiere la vigilancia
intermitente. Inhibe la isoenzima CYP1A2 y pueden ser precisos los ajustes apropiados de las dosis de los fármacos concomitantes.
Cromoglicato disódico
El cromoglicato disódico es un compuesto inhalable, se cree que estabiliza los mastocitos. Solo está disponible en nebulización y puedePage 18 / 25
administrarse dos a cuatro veces a día. Tiene efectividad leve a modesta y parece útil para el broncoespasmo inducido por el esfuerzo. Se usa sobre
todo en pediatría, en caso de preocupación sobre los efectos colaterales de los ICS.
Seguridad
El montelukast es bien tolerado, pero una relación con ideación suicida dio lugar a una etiqueta de advertencia de la U.S. Food and Drug
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Administration. El zileutón aumenta los valores en las pruebas de función hepática (transaminasas) en 3% de los pacientes. Se sugiere la vigilancia
intermitente. Inhibe la isoenzima CYP1A2 y pueden ser precisos los ajustes apropiados de las dosis de los fármacos concomitantes.
Cromoglicato disódico
El cromoglicato disódico es un compuesto inhalable, se cree que estabiliza los mastocitos. Solo está disponible en nebulización y puede
administrarse dos a cuatro veces a día. Tiene efectividad leve a modesta y parece útil para el broncoespasmo inducido por el esfuerzo. Se usa sobre
todo en pediatría, en caso de preocupación sobre los efectos colaterales de los ICS.
AntiIgE
El omalizumab, un anticuerpo monoclonal contra la fracción Fc de la molécula de IgE, impide la unión de la IgE con los mastocitos y basófilos. La
reducción en la IgE libre que puede unirse con las células efectoras impide la señalización derivada del antígeno, que es la causante de la
producción o liberación de muchos de los mediadores y citocinas cruciales en la fisiopatología del asma. Además, a través de mecanismos de
retroalimentación, también hay un decremento en la producción de IgE. Ya se demostró que los compuestos antiIgE aumentan la producción de
interferón en infecciones por rinovirus, disminuyen las exacerbaciones asmáticas inducidas por virus y reducen la duración y el grado máximo de
dispersión viral. Se cree que este efecto se debe a la capacidad de la IgE para reducir la síntesis de interferón γ en respuesta a las infecciones virales.
Uso
En el asma, los fármacos antiIgE se han valorado en pacientes con una concentración circulante de IgE ≥ 30 IU/mL y respuesta cutánea positiva a
RAST con un alergeno perenne. Por lo general, se usa en pacientes que no responden a dosis moderadas a elevadas de ICS/LABA. Reduce las
exacerbaciones en 25% a 50% y puede disminuir los síntomas asmáticos, pero tiene efecto mínimo en la función pulmonar. Los fármacos antiIgE se
administran con base en el peso corporal y la IgE circulante, y se aplica por vía subcutánea cada dos a cuatro semanas, según la dosis calculada. En
Estados Unidos, la dosis máxima es 300 mg cada dos semanas, lo que por lo general restringe el fármaco a personas con peso corporal ≤ 150 kg. La
mayoría de los efectos suele verse en tres a seis meses. Estudios retrospectivos han sugerido que los pacientes con un valor de óxido nítrico
espirado ≥ 20 ppb o con eosinófilos circulantes ≥ 260/μL tienen la mayor respuesta, demostrada por una reducción en las exacerbaciones. La FeNO
disminuye un poco con el tratamiento, pero no se modifica la IgE circulante, medida con las pruebas clínicas disponibles, ya que estas pruebas
miden la IgE circulante total, no la libre.
Seguridad
La incidencia de efectos colaterales es baja. Hay informes de anafilaxis en 0.2% de los pacientes que reciben el fármaco.
Fármacos con actividad en la IL5
El mepolizumab y el reslizumab son anticuerpos monoclonales que se unen con la IL5, y el benralizumab se une con el receptor para IL5.
Disminuyen los eosinófilos circulantes en poco tiempo (en un día).
Uso
En pacientes sintomáticos con dosis moderadas a elevadas de ICS/ LABA, casi siempre con dos o más exacerbaciones al año que requieren OCS y
con cuenta de eosinófilos ≥ 300/μL, los fármacos con actividad en la IL5 reducen las exacerbaciones a cerca de la mitad o más. El FEV1 y los
síntomas también muestran una mejoría moderada. En pacientes sin uso crónico de OCS, estos fármacos son menos efectivos en aquellos con
cuenta de eosinófilos < 300/μL. También son efectivos para reducir la necesidad del uso crónico de OCS, al margen de la cuenta de eosinófilos
circulantes (se supone que debido a que muchos de esos pacientes tienen inflamación tipo 2, pero sus eosinófilos circulantes se suprimieron por
los OCS sistémicos). La FeNO y la IgE permanecen casi inalteradas con estos fármacos. La mayoría de los efectos clínicos suele observarse en tres a
seis meses.
Seguridad
Estos fármacos tienen efectos secundarios mínimos. El mepolizumab y el benralizumab están aprobados para administración en casa.
AntiIL4/13
Los receptores para IL4 e IL13 son heterodímeros que comparten una subunidad común, el receptor α para IL4. El dupilumab se une con esta
subunidad y así bloquea la señalización a través de ambos receptores.
Uso
Además de su efectividad en el fenotipo de pacientes que responden a tratamientos contra IL5, los pacientes mal controlados con dosis
moderadas a elevadas de ICS/LABA con una FeNO de 20 a 25 ppb también parecen responder a dupilumab, incluso si sus eosinófilos periféricos no
están elevados. El dupilumab reduce las exacerbaciones en ≥ 50%, aminora los síntomas y puede tener un efecto mayor en el FEV1 que los fármacos
antiIL5. Disminuye en forma gradual los valores de FeNO y IgE. Aunque resulte paradójico, la cuenta de eosinófilos circulantes puede aumentar en
forma transitoria. La mayoría de los efectos se observa después de tres a seis meses de tratamiento.
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Seguridad
Los efectos colaterales son mínimos, pero se han observado casos de eosinofilia sistémica grave relacionada con la reducción de los
subunidad y así bloquea la señalización a través de ambos receptores.
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Además de su efectividad en el fenotipo de pacientes que responden a tratamientos contra IL5, los pacientes mal controlados con dosis
moderadas a elevadas de ICS/LABA con una FeNO de 20 a 25 ppb también parecen responder a dupilumab, incluso si sus eosinófilos periféricos no
están elevados. El dupilumab reduce las exacerbaciones en ≥ 50%, aminora los síntomas y puede tener un efecto mayor en el FEV1 que los fármacos
antiIL5. Disminuye en forma gradual los valores de FeNO y IgE. Aunque resulte paradójico, la cuenta de eosinófilos circulantes puede aumentar en
forma transitoria. La mayoría de los efectos se observa después de tres a seis meses de tratamiento.
Seguridad
Los efectos colaterales son mínimos, pero se han observado casos de eosinofilia sistémica grave relacionada con la reducción de los
corticoesteroides orales. Este fármaco también está aprobado para su administración en casa y para la dermatitis atópica.
Termoplastia bronquial, tratamientos alternativos y tratamientos en desarrollo
Termoplastia bronquial
Este procedimiento implica la ablación con radiofrecuencia del músculo liso de las vías respiratorias mayores; se aplica en una serie de tres
broncoscopias a pacientes con asma grave. Existe cierta evidencia de que puede reducir las exacerbaciones en pacientes muy bien seleccionados. El
procedimiento puede acompañarse de morbilidad significativa y la mayoría de las guías no lo recomienda más que en el contexto de estudios
clínicos o registros.
Tratamientos alternativos
En estudios con grupo testigo se demostró que los tratamientos alternativos como la acupuntura y el yoga no mejoran el asma. Los estudios con
placebo mostraron que la respuesta al placebo puede ser significativa.
Tratamientos en desarrollo
Hay estudios en proceso enfocados en las vías y receptores mostrados en la figura 287–3. Aquellos en etapas de desarrollo más avanzada incluyen
los tratamientos dirigidos a TSLP, IL33 y CRTH2. Los estudios dirigidos a IL17 y TNFα no ha mostrado eficacia, pero no está claro si sus objetivos
son los apropiados. No está claro si estas intervenciones podrían ser útiles para endotipos particulares de asma. Los estudios para prueba de
concepto enfocados en los mastocitos mediante la inhibición de la tirosina cinasa sugieren eficacia en el asma grave.
CUADRO 287–4
Objetivos del tratamiento del asma
1. Reducción en la frecuencia de síntomas a ≤ 2 veces/semana
2. Reducción de los despertares nocturnos a ≤ 2 veces/mes
3. Reducción del uso de aliviadores a ≤ 2 veces a la semana (excepto antes del ejercicio)
4. No más de una exacerbación/año
5. Optimización de la función pulmonar
6. Mantenimiento de las actividades diarias normales
7. Satisfacción con el tratamiento del asma, con efectos colaterales mínimos o inexistentes del tratamiento
ESTUDIO DEL PACIENTE
Asma
Las guías de Estados Unidos (National Asthma Education and Prevention Program [NAEPP]) y la Organización Mundial de la Salud (Global Initiative
for Asthma [GINA]) recomiendan una estrategia sintomática para el tratamiento del asma, asumiendo que se tomaron las medidas apropiadas para
corregir los desencadenantes, exposiciones y enfermedades concomitantes enlistados en los cuadros 287–2 y 287–3. Además, es necesario
considerar la observancia y la técnica para usar el inhalador. La inobservancia o la técnica deficiente para usar el inhalador se han identificado
como causas de un control deficiente del asma hasta en 50% de los pacientes referidos por asma mal controlada.
La estrategia por pasos para intensificar y aminorar el tratamiento del asma se muestra en el cuadro 287–5. Implica el “subir o bajar” el
tratamiento con base en la valoración del control del asma mediante los criterios mostrados en el cuadro 287–4. Asumiendo que las enfermedades
concomitantes se controlaron, que se evaluó la observancia, que se suministró la educación sobre la eliminación de desencadenantes y que se Page 20 / 25
verificó la técnica para usar el inhalador, la base del tratamiento preferible es la intensificación del ICS junto con el uso de un LABA para lograr un
mayor control a fin de reducir las dosis de ICS.
6. Mantenimiento de las actividades diarias normales
7. Satisfacción con el tratamiento del asma, con efectos colaterales mínimos o inexistentes del tratamiento Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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ESTUDIO DEL PACIENTE
Asma
Las guías de Estados Unidos (National Asthma Education and Prevention Program [NAEPP]) y la Organización Mundial de la Salud (Global Initiative
for Asthma [GINA]) recomiendan una estrategia sintomática para el tratamiento del asma, asumiendo que se tomaron las medidas apropiadas para
corregir los desencadenantes, exposiciones y enfermedades concomitantes enlistados en los cuadros 287–2 y 287–3. Además, es necesario
considerar la observancia y la técnica para usar el inhalador. La inobservancia o la técnica deficiente para usar el inhalador se han identificado
como causas de un control deficiente del asma hasta en 50% de los pacientes referidos por asma mal controlada.
La estrategia por pasos para intensificar y aminorar el tratamiento del asma se muestra en el cuadro 287–5. Implica el “subir o bajar” el
tratamiento con base en la valoración del control del asma mediante los criterios mostrados en el cuadro 287–4. Asumiendo que las enfermedades
concomitantes se controlaron, que se evaluó la observancia, que se suministró la educación sobre la eliminación de desencadenantes y que se
verificó la técnica para usar el inhalador, la base del tratamiento preferible es la intensificación del ICS junto con el uso de un LABA para lograr un
mayor control a fin de reducir las dosis de ICS.
Se ha producido un cambio sustancial en la estrategia por pasos, sugerida por más de dos décadas. Se ha acumulado la evidencia de que puede
usarse un ICS en caso necesario en lugar de ICS regular en el asma leve, y que el desencadenante para tal uso podría ser la percepción del paciente
de la necesidad de usar un inhalador. Como el formoterol es un LABA con inicio rápido de acción, la combinación ICS/formoterol se ha usado como
fármaco único en muchos estudios: en caso necesario sin tratamiento de fondo en el asma más leve, y en caso necesario además de ICS/formoterol
dos veces al día en el asma más grave. Ya que la mortalidad por asma es posible incluso en el asma leve (aunque con menores tasas que el asma más
grave), GINA, como parte de una estrategia integral de tratamiento del asma, recomienda usar ICS/formoterol como aliviador en todos los pasos de
gravedad asmática, incluido el asma intermitente (paso 1). Las guías del NAEPP utilizan estudios basados en evidencia para recomendar el uso de
ICS/ formoterol como fármaco aliviador en pacientes que requieren tratamiento de paso 3 y 4 (cuadro 287–5), y que el ICS y agonista β de acción
corta (SABA, shortacting βagonist) concomitante en caso necesario puede usarse como tratamiento en el paso 2. En favor de la sencillez, en el
cuadro 287–5 se presenta una estrategia de GINA adaptada con notas al pie que señalan las principales diferencias con el NAEPP. Los antagonistas
del receptor del leucotrieno (LTRA, leukotriene receptor antagonists) son fármacos alternativos en el paso 2 que pueden usarse en pacientes
preocupados por los efectos colaterales mínimos del ICS. Sin embargo, advertencias recientes sobre ideación suicida relacionada con montelukast
pueden hacer que esta alternativa sea menos atractiva. Los modificadores del leucotrieno y los anticolinérgicos de acción prolongada son posibles
fármacos adicionales (adjuntos) para pacientes que requieren tratamientos de paso 4 o 5. Los fármacos biológicos son muy efectivos en sus
endotipos específicos (tipo 2 con exacerbaciones y biomarcadores específicos, como se describió antes), pero su elevado costo los relega por ahora
al tratamiento de paso 5 o posterior.
CUADRO 287–5
Tratamiento por pasos para el asma, edades 12 y más (modificado de GINA y NAEPP)
Corregir exposiciones y enfermedades concomitantes (cuadros 287–2 y 287–3)
Confirmar técnica con el inhalador y optimizar la observancia
Subir o bajar los pasos con base en el control (cuadro 287–3)
PASO 1 PASO 2 PASO 3 PASO 4 PASO 5 PASO 6
Tratamiento Ninguno Ningunoa o ICS en dosis bajab ICS dosis ICS dosis ICS dosis media a AntiIgE o antiIL5 o antiIL4

regular preferido baja / media/ alta /LABA, + LAMA Rα; tratamiento de paso 5 en
formoterol formoterol adicional caso necesario
Tratamiento Ninguno LTRA ICS dosis ICS dosis AntiIgE o antiIL5 OCSc

regular media alta o antiIL4Rα
alternativo
Tratamiento adjunto LTM y LAMA (en especial LAMA en el paso 5)
Tratamiento ICS/ ICS/ formoterol (dosis baja) o ICS/formoterol (dosis baja)d
aliviador según formoterol ICS concomitante PRN y
fármacos adicionales (adjuntos) para pacientes que requieren tratamientos de paso 4 o 5. Los fármacos biológicos son muy efectivos en sus
endotipos específicos (tipo 2 con exacerbaciones y biomarcadores específicos, como se describió antes), pero su elevado costo los relega por ahora
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al tratamiento de paso 5 o posterior.
CUADRO 287–5
Tratamiento por pasos para el asma, edades 12 y más (modificado de GINA y NAEPP)
Corregir exposiciones y enfermedades concomitantes (cuadros 287–2 y 287–3)
Confirmar técnica con el inhalador y optimizar la observancia
Subir o bajar los pasos con base en el control (cuadro 287–3)
PASO 1 PASO 2 PASO 3 PASO 4 PASO 5 PASO 6
Tratamiento Ninguno Ningunoa o ICS en dosis bajab ICS dosis ICS dosis ICS dosis media a AntiIgE o antiIL5 o antiIL4

regular preferido baja / media/ alta /LABA, + LAMA Rα; tratamiento de paso 5 en
formoterol formoterol adicional caso necesario
Tratamiento Ninguno LTRA ICS dosis ICS dosis AntiIgE o antiIL5 OCSc

regular media alta o antiIL4Rα
alternativo
Tratamiento adjunto LTM y LAMA (en especial LAMA en el paso 5)
Tratamiento ICS/ ICS/ formoterol (dosis baja) o ICS/formoterol (dosis baja)d

aliviador según formoterol ICS concomitante PRN y
sea necesario (dosis baja) o SABAb o SABAe
SABAb
aSi se usa ICS/formoterol en caso necesario o ICS y SABA en caso necesario, esta es una opción. b Recomendación del National Asthma Education and Prevention
Program (NAEPP). cEvitar en lo posible. dICS/formoterol PRN solo se sugiere en los pasos 3 y 4 según el NAEPP. eSi se usa ICS en dosis baja como tratamiento
regular.
ICS, corticoesteroide inhalado; IL, interleucina; LABA, agonista β de acción prolongada; LAMA, antagonista muscarínico de acción prolongada; LTM, modificador del
leucotrieno; LTRA, antagonista del receptor para leucotrieno; OCS, corticoesteroide oral; PRN, en caso necesario; SABA, agonista β de acción corta.
TRATAMIENTO
Crisis asmáticas
El deterioro del asma de gravedad leve a moderada puede tratarse en un principio con un agonista β2 administrado hasta cada hora. El aumento en
la dosis de ICS en cuatro o cinco veces también puede ser de utilidad. Si los pacientes no alcanzan el control adecuado y aún requieren agonistas β2
cada hora por varias horas, deben referirse para atención urgente. En la institución de atención urgente deben medirse la PEFR o el FEV1, y por lo
general se trata a los pacientes con agonistas β2 nebulizados hasta cada 20 min. Aquellos con PEFR > 60% de lo anticipado a menudo responden a
los agonistas β2 solos. Si no responden en 1 a 2 h, deben administrarse corticoesteroides intravenosos. Por lo general, se suministra oxígeno
suplementario para corregir la hipoxemia. En ocasiones se administran también un LTRA y magnesio. Pueden administrarse anticolinérgicos
nebulizados para producir broncodilatación adicional. La incapacidad para alcanzar una PEFR > 60% o la presencia persistente de taquipnea grave
por 4 a 6 h obligan a considerar la hospitalización. El tratamiento intrahospitalario puede incluir nebulización continua de un broncodilatador. En
ocasiones se usa ventilación con presión positiva no invasiva como asistencia al agotamiento respiratorio, a fin de prevenir la necesidad de
intubación, y pueden usarse mezclas de helio y oxígeno para disminuir el trabajo respiratorio. Los antibióticos solo deben administrarse si existen
signos de infección.
La ventilación mecánica puede ser difícil en pacientes con estado asmático debido a las elevadas presiones positivas en presencia de una alta
resistencia al flujo del aire por la obstrucción de las vías respiratorias. La mayoría de los pacientes con ataques asmáticos se presentan con
hipocapnia debido a la frecuencia respiratoria elevada. La PCO2 normal o casi normal en un paciente con asma e insuficiencia respiratoria debe
generar preocupación de falla respiratoria inminente y necesidad de ventilación mecánica. La ventilación mecánica debe intentar mantener
frecuencias respiratorias y volúmenes de ventilación bajos para reducir las presiones máximas en las vías respiratorias. Con frecuencia, esto puede
regular.
ICS, corticoesteroide inhalado; IL, interleucina; LABA, agonista β de acción prolongada; LAMA, antagonista muscarínico de acción prolongada; LTM, modificador del
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leucotrieno; LTRA, antagonista del receptor para leucotrieno; OCS, corticoesteroide oral; PRN, en caso necesario; SABA, agonista β de acción corta.
TRATAMIENTO
Crisis asmáticas
El deterioro del asma de gravedad leve a moderada puede tratarse en un principio con un agonista β2 administrado hasta cada hora. El aumento en
la dosis de ICS en cuatro o cinco veces también puede ser de utilidad. Si los pacientes no alcanzan el control adecuado y aún requieren agonistas β2
cada hora por varias horas, deben referirse para atención urgente. En la institución de atención urgente deben medirse la PEFR o el FEV1, y por lo
general se trata a los pacientes con agonistas β2 nebulizados hasta cada 20 min. Aquellos con PEFR > 60% de lo anticipado a menudo responden a
los agonistas β2 solos. Si no responden en 1 a 2 h, deben administrarse corticoesteroides intravenosos. Por lo general, se suministra oxígeno
suplementario para corregir la hipoxemia. En ocasiones se administran también un LTRA y magnesio. Pueden administrarse anticolinérgicos
nebulizados para producir broncodilatación adicional. La incapacidad para alcanzar una PEFR > 60% o la presencia persistente de taquipnea grave
por 4 a 6 h obligan a considerar la hospitalización. El tratamiento intrahospitalario puede incluir nebulización continua de un broncodilatador. En
ocasiones se usa ventilación con presión positiva no invasiva como asistencia al agotamiento respiratorio, a fin de prevenir la necesidad de
intubación, y pueden usarse mezclas de helio y oxígeno para disminuir el trabajo respiratorio. Los antibióticos solo deben administrarse si existen
signos de infección.
La ventilación mecánica puede ser difícil en pacientes con estado asmático debido a las elevadas presiones positivas en presencia de una alta
resistencia al flujo del aire por la obstrucción de las vías respiratorias. La mayoría de los pacientes con ataques asmáticos se presentan con
hipocapnia debido a la frecuencia respiratoria elevada. La PCO2 normal o casi normal en un paciente con asma e insuficiencia respiratoria debe
generar preocupación de falla respiratoria inminente y necesidad de ventilación mecánica. La ventilación mecánica debe intentar mantener
frecuencias respiratorias y volúmenes de ventilación bajos para reducir las presiones máximas en las vías respiratorias. Con frecuencia, esto puede
lograrse con la “hipercapnia permisiva”, la cual permite que la PCO2 se eleve y, si es necesario, se corrige de manera transitoria la acidosis crítica
con la administración de líquidos para elevar el pH. La parálisis neuromuscular es beneficiosa en ocasiones. Se ha descrito la broncoscopia para
eliminar tapones de moco, pero pude ser peligrosa en presencia de las dificultades con la ventilación mecánica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES
PACIENTES ASMÁTICOS DE ALTO RIESGO
En Estados Unidos, cada año mueren entre 3 000 y 4 000 personas por asma. El cuadro 287–6 enlista las características de los pacientes con alto
riesgo de muerte por asma. Estas características deben considerarse en la valoración y tratamiento de los pacientes que se presentan con asma.
CUADRO 287–6
Pacientes con mayor riesgo de muerte por asma
1. Antecedente de ingreso a la unidad de cuidados intensivos por asma
2. Antecedente de intubación por asma
3. Consumo de drogas ilegales
4. Depresión
5. Diagnóstico nuevo
6. Dos o más visitas a la sala de urgencias en los seis meses previos
7. Problemas psicosociales graves
8. Estado socioeconómico bajo
9. Uso diario de prednisona antes de la hospitalización
SÍNTOMAS INDUCIDOS POR EJERCICIO
En muchos casos, el grado de intolerancia al ejercicio puede reflejar un control deficiente del asma. El control incluye el tratamiento por pasos, como
se describe en el cuadro 287–5. Sin embargo, en otros casos el asma puede estar bien controlada en todos los demás aspectos, pero los pacientes
informan que no pueden alcanzar el nivel de ejercicio que desean. Puede lograrse cierto aumento en la capacidad para el ejercicio si se inicia con un
8. Estado socioeconómico bajo
9. Uso diario de prednisona antes de la hospitalización Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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SÍNTOMAS INDUCIDOS POR EJERCICIO
En muchos casos, el grado de intolerancia al ejercicio puede reflejar un control deficiente del asma. El control incluye el tratamiento por pasos, como
se describe en el cuadro 287–5. Sin embargo, en otros casos el asma puede estar bien controlada en todos los demás aspectos, pero los pacientes
informan que no pueden alcanzar el nivel de ejercicio que desean. Puede lograrse cierto aumento en la capacidad para el ejercicio si se inicia con un
régimen de baja intensidad (calentamiento) y con el uso de mascarilla en climas fríos para acondicionar el aire. El tratamiento previo con un SABA
puede aumentar el umbral de ventilación requerido para inducir broncoconstricción. Los LABA pueden prolongar el periodo de protección, pero se
desaconseja su uso en el asma como monoterapia. Para el ejercicio ocasional puede usarse ICS/LABA, pero el uso regular puede exponer al paciente a
dosis innecesarias de ICS. Si se practica ejercicio regular, los LTRA pueden proporcionar protección y pueden usarse con regularidad. Siempre debe
tenerse disponible un SABA (o ICS/formoterol) para alivio rápido.
El estrechamiento de las vías respiratorias inducido por el ejercicio en atletas de alto rendimiento puede relacionarse con lesión epitelial directa.
Además de esto, el acondicionamiento del aire entrante puede ser de mucha ayuda. Hay informes de la utilidad del ipratropio también.
EMBARAZO
El asma puede mejorar, agravar o permanecer sin cambios durante el embarazo. El control deficiente del asma, en particular en las exacerbaciones, se
relaciona con malos resultados fetales. Los principios generales del tratamiento del asma y sus objetivos no cambian. Es crucial evitar los
desencadenantes, en especial los ambientes tabáquicos, en vista del riesgo de la pérdida del control y, en caso del tabaquismo, por sus claros efectos
en el riesgo de desarrollo de asma en el niño. Existe amplia experiencia sugestiva de la seguridad del albuterol inhalado, beclometasona, budesonida y
fluticasona, con información tranquilizante sobre el formoterol y salmeterol en el embarazo. Los estudios en animales no sugieren toxicidad de
montelukast, zafirlukast, omalizumab e ipratropio. Los anticuerpos cruzan la placenta y existen pocos datos en seres humanos sobre la seguridad de
los fármacos con actividad en la IL5 y los antagonistas de IL4Rα. El uso crónico de OCS se ha vinculado con insuficiencia suprarrenal neonatal,
preeclampsia, peso bajo al nacer y un ligero aumento en la frecuencia de paladar hendido. Sin embargo, está claro que el asma mal controlada
durante el embarazo conlleva un mayor riesgo para el feto y la madre que estos efectos. No debe dudarse en administrar la farmacoterapia sistemática
para las exacerbaciones agudas. No se recomienda iniciar la inmunoterapia de alergenos o el omalizumab durante el embarazo. En casos en los que se
requieren prostaglandinas para controlar el embarazo, debe evitarse la PGF2α porque se relaciona con broncoconstricción.
ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Un subgrupo de pacientes (5% a 10%) se presenta en la adultez con asma difícil de controlar e inflamación tipo 2 con eosinofilia, sinusitis, poliposis
nasal y exacerbaciones asmáticas graves desencadenadas por la ingestión de inhibidores de la ciclooxigenasa, el ácido acetilsalicílico es el más
prominente de tales inhibidores. Estos pacientes, clasificados con enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico, producen un exceso
de leucotrienos en respuesta a la inhibición de la ciclooxigenasa1, tal vez debido a la inhibición de PGE2. Estos pacientes deben evitar los inhibidores
de la ciclooxigenasa1 (ácido acetilsalicílico y NSAID), pero casi siempre toleran los inhibidores de la ciclooxigenasa2 y el paracetamol. Deben ser
tratados con modificadores del leucotrieno. Puede realizarse la desensibilización al ácido acetilsalicílico para disminuir los síntomas respiratorios y
permitir la administración crónica de ácido acetilsalicílico o NSAID en los que lo necesitan. El dupilumab y los fármacos biológicos con actividad en IL5
parecen tener utilidad particular y parecen mejores que la desensibilización al ácido acetilsalicílico en el tratamiento, excepto cuando es necesaria la
administración de ácido acetilsalicílico o NSAID para otra indicación terapéutica.
ASMA GRAVE
El asma grave y difícil de tratar, que representa cerca de 5% a 10% de los casos de asma, se define como aquella que, después de una valoración
apropiada de enfermedades concomitantes y simuladores, educación y mitigación de desencadenantes, permanece sin control con tratamiento del
paso 5 o que requiere tratamiento del paso 5 para su control. El asma grave puede representar casi el 50% del costo de la atención del asma en Estados
Unidos. Un porcentaje significativo de estos pacientes tiene problemas de observancia o técnica para uso del inhalador, y es necesario investigar con
cuidado estos factores. Casi 50% de estos pacientes tiene evidencia de inflamación eosinofílica persistente, demostrada por eosinófilos en sangre
periférica o en el esputo inducido. Aquellos con exacerbaciones recurrentes tienen una probabilidad mucho mayor de responder a los fármacos
biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2. El tratamiento para aquellos con inflamación mixta, inflamación neutrofílica aislada o inflamación
paucigranulocítica aún no se confirma. Algunos datos sugieren que muchos de estos pacientes pueden tener alteraciones en las vías que permiten
resolver la inflamación. Algunos casos raros de pacientes pueden tener anormalidades bioquímicas que interfieren con las vías de respuesta a
esteroides. Los macrólidos son útiles en un subgrupo. Hay estudios en curso enfocados en los mastocitos, IL6, IL33 y otras vías ilustradas en la fig.
287–3. Podrían ser promisorios los tratamientos dirigidos a mejorar las vías que favorecen la resolución.
PACIENTES ANCIANOS CON ASMA
cuidado estos factores. Casi 50% de estos pacientes tiene evidencia de inflamación eosinofílica persistente, demostrada por eosinófilos en sangre
periférica o en el esputo inducido. Aquellos con exacerbaciones recurrentes tienen una probabilidad mucho mayor de responder a los fármacos
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biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2. El tratamiento para aquellos con inflamación mixta, inflamación neutrofílica aislada o inflamación
paucigranulocítica aún no se confirma. Algunos datos sugieren que muchos de estos pacientes pueden tener alteraciones en las vías que permiten
resolver la inflamación. Algunos casos raros de pacientes pueden tener anormalidades bioquímicas que interfieren con las vías de respuesta a
esteroides. Los macrólidos son útiles en un subgrupo. Hay estudios en curso enfocados en los mastocitos, IL6, IL33 y otras vías ilustradas en la fig.
287–3. Podrían ser promisorios los tratamientos dirigidos a mejorar las vías que favorecen la resolución.
PACIENTES ANCIANOS CON ASMA
El asma puede presentarse o persistir hasta una edad avanzada. La mortalidad por asma en los pacientes > 65 años es cinco veces mayor que la de
cohortes más jóvenes, incluso cuando se ajusta la comorbilidad. Muchos de estos pacientes tuvieron asma cuando eran niños, algunos periodos
asintomáticos cuando llegaron a la adultez. Entre aquellos con asma de nuevo inicio, casi la mitad fueron fumadores o fuman todavía. Se cree que la
cuarta parte de los casos de asma de inicio en el adulto se debe a exposición laboral. Los pacientes que se presentan con inflamación eosinofílica
parecen tener asma más grave. Aparte de las investigaciones sobre enfermedades concomitantes, estas personas pueden requerir ajuste del
tratamiento por pasos con base en la tolerancia a los agonistas β2 debido a arritmia o temblor. La coexistencia de EPOC debe considerarse con
cuidado (véase a continuación).
SUPERPOSICIÓN DE ASMAEPOC
La mayoría de los médicos concuerda en que la superposición de asma y EPOC no es un síndrome, pero reconoce que puede ser conveniente
identificar a los pacientes que se presentan con síntomas de disfunción de la vía respiratoria secundaria a la existencia simultánea de asma y EPOC.
Desde la perspectiva del asma, es importante reconocer que la EPOC y el tabaquismo pueden alterar la respuesta a los tratamientos para el asma. El
tabaquismo puede amortiguar la respuesta a los ICS. Además, ha sido difícil demostrar la efectividad de los fármacos biológicos dirigidos a la
inflamación tipo 2 en pacientes con EPOC a pesar de la presencia de ≥ 3 00 eosinófilos/μL circulantes. Por otra parte, en pacientes con ambas
enfermedades puede considerarse el inicio más temprano de los anticolinérgicos.
AGRADECIMIENTO
Peter J. Barnes contribuyó a este capítulo en la vigésima edición y parte del material de ese capítulo se conservó en el presente.
LECTURAS ADICIONALES
CLOUTIER MM et al: 2020 focused updates to the asthma management guidelines: A report from the National Asthma Education and Prevention
Program Coordinating Committee Expert Panel Working Group. J Allergy Clin Immunol 146:1217, 2020. [PubMed: 33280709]
GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA: 2020 GINA Report, global strategy for asthma management and prevention. https://ginasthma.org/ginareports/ .
ISRAEL E, REDDEL HK: Severe and difficulttotreat asthma in adults. N Engl J Med 377:965, 2017. [PubMed: 28877019]
KAUR R, CHUPP G: Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol 144:1, 2019. [PubMed:
31277742]
ZAIDAN MF et al: Management of acute asthma in adults in 2020. JAMA 323:563, 2020. [PubMed: 32044931]

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PASO 1 PASO 2 PASO 3 PASO 4 PASO 5 PASO 6

Tratamiento Ninguno Ningunoa o ICS en dosis bajab ICS dosis ICS dosis ICS dosis media a AntiIgE o antiIL5 o antiIL4

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