Hematología - 16 Ed Amir

MANUAL AMIR
Hematología
(16.ª edición)
ISBN
978-84-19297-43-3
DEPÓSITO LEGAL
M-17181-2022
ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.

www.academiamir.com
info@academiamir.com
DISEÑO Y MAQUETACIÓN
Iceberg Visual Diseño, S.L.N.E.
Nuestra mayor gratitud a Hernán R. Hernández Durán, alumno

AMIR, por haber realizado de manera desinteresada una revisión
de erratas de nuestros manuales, que ha permitido mejorar esta
16.ª edición.
La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional

de la publicación como al diseño, ilustraciones y fotografías de la misma, por lo que
queda prohibida su reproducción total o parcial sin el permiso del propietario de los
derechos de autor.
Este manual ha sido impreso con papel ecológico,

sostenible y libre de cloro, y ha sido certificado según los
estándares del FSC (Forest Stewardship Council) y del PEFC
(Programme for the Endorsement of Forest Certification).
HM
Hematología
Autores
Dirección editorial
Franco Díez, Eduardo [5] Suárez Barrientos, Aida [37] Maeztu Rada, Mikel [27]
Campos Pavón, Jaime [9] Sánchez Vadillo, Irene [2] Pérez García, Pilar [8]
Relación general de autores

Adeva Alfonso, Jorge [1] Gallo Santacruz, Sara [20] Pérez Sánchez, Ezequiel Jesús [33]
Alonso Sanz, Javier [2] García Carreras, Alejandro [1] Pérez Trigo, Silvia [9]
Álvarez Andrés, Eva [3] García Sebastián, Cristina [5] Pérez-Flecha Rubio, Francisco [16]
Ammari Sánchez-Villanueva, Fadi [4] García-Escribano Martín, Florencio [21] Pinilla Santos, Berta [21]
Amores Luque, Miguel Cayetano [5] Garrote-Garrote, María [15] Pintos Pascual, Ilduara [19]
Antón-Martin, María del Pilar [6] Giménez Vallejo, Carlos [22] Piris Borregas, Salvador [9]
Antón Santos, Juan Miguel [7] Gómez Irusta, Javier [19] Plasencia Rodríguez, Chamaida [2]
Aragonés-Sanzen-Baker, William [8] Gómez-Mayordomo, Víctor [8] Ramiro Millán, Patricia [34]
Arias Felipe, Ana Cristina [9] Gómez-Porro Sánchez, Pablo [19] Ramos Jiménez, Javier [5]
Arreo Del Val, Viviana [2] Gredilla-Zubiría, Íñigo [23] Rodríguez Domínguez, Víctor [2]
Baena Mures, Rafael [10] Guijarro Valtueña, Ainhoa [19] Rodríguez-Batllori Arán, Beatriz [7]
Balbacid Domingo, Enrique J. [2] Honrubia López, Raúl [24] Rodríguez-Monsalve, María [7]
Bataller Torralba, Álex [11] Lalueza Blanco, Antonio [9] Rojo Aldama, Eukene [35]
Benavent Núñez, Diego [2] López Marín, Laura [9] Ruiz Ortiz, Mariano [9]
Bernal Bello, David [12] López-Serrano, Alberto [25] Sánchez Vadillo, Irene [2]
Cabañero Navalón, Marta Dafne [13] Loureiro Amigo, José [26] Santos Ángel, Ana [24]
Campos Pavón, Jaime [9] Lozano Granero, Cristina [5] Sesma Romero, Julio [36]
Cardoso-López, Isabel [14] Luengo Alonso, Gonzalo [9] Sevilla-Ribota, Sergio [7]
Casado López, Irene [7] Maeztu Rada, Mikel [27] Souto Soto, Aura Daniella [19]
Catalán Cáceres, Nelly [13] Manjón Rubio, Héctor [5] Suárez Barrientos, Aida [37]
Chaure-Cordero, Marta [15] Marco Alacid, Cristian [28] Tajima Pozo, Kazuhiro [10]
Corrales Benítez, Carlos [16] Martínez Díaz, Javier [29] Taramino Pintado, Noelia [9]
Cortés Troncoso, Andrés Manuel [7] Martos Gisbert, Natalia [3] Teigell Muñoz, Francisco Javier [7]
Cuenca Ramírez, Amparo [17] Mogas Viñals, Eduard [30] Torres Fernández, David [9]
De Miguel-Campo, Borja [9] Monjo Henry, Irene [2] Touza Fernández, Alberto [38]
Delgado Márquez, Ana María [18] Muerte-Moreno, Iván [8] Tovar Bazaga, Miguel [16]
Durante López, Alejandro [9] Navarro Ávila, Rafael José [9] Udondo González Del Tánago, María [27]
Escribano Cruz, Sergio [9] Padullés Castelló, Bernat [11] Valtueña Santamaría, Jara [39]
Esteban-Sánchez, Jonathan [15] Panadés-de Oliveira, Luisa [31] Vázquez Gómez, Felisa [40]
Ferre-Aracil, Carlos [19] Pascual Martínez, Adriana [32] Vázquez Gómez, Julio Alberto [40]
Franco Díez, Eduardo [5] Pérez Ramírez, Sara [1] Velasco Tamariz, Virginia [9]
5
Listado de hospitales
[1] H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. [21] Psiquiatra en ámbito privado. Madrid.
[2] H. U. La Paz. Madrid. [22] Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile. Alsacia, Francia.
[3] H. U. Severo Ochoa. Madrid. [23] H. Quironsalud A Coruña. La Coruña.
[4] H. U. Virgen del Rocío. Sevilla. [24] H. U. Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes, Madrid.
[5] H. U. Ramón y Cajal. Madrid. [25] H. U. San Juan de Alicante. Alicante.
[6] Le Bonheur Children's Hospital. Memphis, TN, EE.UU. [26] H. Moisès Broggi. Sant Joan Despí, Barcelona.
[7] H. Infanta Cristina. Parla, Madrid. [27] H. U. de Basurto. Bilbao.
[8] H. C. San Carlos. Madrid. [28] H. Virgen de los Lirios. Alcoy, Alicante.
[9] H. U. 12 de Octubre. Madrid. [29] H. U. Central de Asturias. Oviedo.
[10] H. U. Fundación Alcorcón. Alcorcón, Madrid. [30] H. U. Vall d’Hebron. Barcelona.
[11] H. Clinic. Barcelona. [31] H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
[12] H. U. de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid. [32] H. U. Infanta Elena. Valdemoro, Madrid.
[13] H. U. i Politècnic La Fe. Valencia. [33] Salud Mental Brians 2, PSSJD. Barcelona.
[14] H. Vithas Nuestra Señora de América. Madrid. [34] H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.
[15] H. U. de Getafe. Getafe, Madrid. [35] H. U. La Princesa. Madrid.
[16] H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. [36] H. G. U. de Alicante. Alicante.
[17] H. U. Doctor Peset. Valencia. [37] Subdirectora Academic & Innovation, AMIR.
[18] H. U. Rey Juan Carlos. Móstoles, Madrid. [38] H. U. de Torrejón, Madrid y H. HM Puerta del Sur, Móstoles, Madrid.
[19] H. U. Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid. [39] H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
[20] H. Can Misses. Ibiza. [40] H. Infantil U. Niño Jesús. Madrid.
6
Orientación MIR
[1,35] [10] [6,1]

Rendimiento por asignatura Número medio de preguntas Eficiencia MIR
(preguntas por página) (de los últimos 11 años) (rendimiento de la asignatura
corregido por su dificultad en el MIR)
Asignatura de importancia media-alta en la oposición. Son y Anemia hemolítica y anemia megaloblástica.

frecuentes las preguntas en forma de caso clínico y las de y Leucemia mieloide crónica.
verdadero/falso. Es una asignatura sencilla si se tienen
y Linfomas y leucemia linfática crónica.
los conceptos claros y se enfoca el estudio del temario de
forma razonada. Fíjate que hay grandes grupos de enfer- y Alteraciones cromosómicas (en leucemias y linfomas).
medades que tienen características comunes y, en general, y Mieloma múltiple.
cada patología tiene unos rasgos típicos que son fáciles de y Trombofilias.
identificar (sobre todo de cara a las preguntas de casos
1310+1211+1211+911+75+6 ��
y Púrpura trombocitopénica idiopática.
clínicos). Desde hace años se pregunta, cada vez más, la
patología de la serie blanca y en especial los síndromes y Alteraciones de la coagulación (tema 18) y anticoagulan-
linfoproliferativos. Casi siempre hay alguna pregunta de tes (tema 19).
coagulación (ya sea de enfermedades o fármacos) y las
preguntas del trasplante de progenitores hematopoyéticos
van en aumento. Prestad especial atención a estos temas:
Eficiencia MIR de la asignatura
UR IF IM PD DM OR DG TM OF GC NR ED RM HM NF PQ NM CD MC ET
UR
1 IF
1,1 IM
1,4 PD
3,6 DM
3,7 OR
3,8 DG
3,8 TM
4,2 OF
4,6 GC
5 NR
5,2 ED
5,2 RM
5,3 HM
6,1 NF
6,5 PQ
6,7 NM
7 CD
7,6 MC
8 ET
10
1 1,1
- eficiente 1,4 3,6 3,7 3,8 3,8 4,2 4,6 5 5,2 5,2 5,3 6,1 6,5 6,7 7 7,6 +8eficiente
10
- eficiente + eficiente
Tendencia general 2012-2022 Importancia de la asignatura dentro del MIR

1,6% 9,9%
1,9% 8,4%
1,6%
OF 9,9%
DG
2,3% 1,9%IM OF DG
CD8,4% 7,6%
2,3% UR IM CD MC 7,6%
2,4% UR MC 7,3%
DM IF
2,4% 7,3%
DM IF
2,5% OR ET 7,1%
2,5% OR ET 7,1%
3,5% TM NM 6,6%
3,5% TM NM 6,6%
PQ NR
4,1% 6,3%
PQ NR
4,1% PD GC 6,3%
4,3% PD 5,5%
13 10 12 11 12 11 9 11 7 5 6 HM ED GC
4,3% 4,3% NF RM 5,5%
13 10 12 11 12 11 9 11 7 5 6 HM ED 5,3%
año 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 NF
4,4% RM
4,7%
4,3% 5,3%
año 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 4,4% 4,7%
7
Distribución por temas
1614+ 10+ 9+ 8+ 8+ 7+ 5+ 4+ 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 3+ 2+ 1+ 1+ 1+
Tema 12. S. Linfoproliferativos crónicos.
2 2 2 2 2 1 2 2 1 16
Linfomas no Hodgkin.
Tema 8. Anemias hemolíticas 3 1 2 2 1 1 1 2 1 14
Tema 19. Anticoagulantes 1 1 2 2 1 1 1 1 10
Tema 18. Alteraciones de la coagulación 1 1 1 1 1 1 2 1 9
Tema 13. Mieloma múltiple y otras

2 3 1 1 1 8
gammapatías monoclonales
Tema 16. Trombocitopenias 1 1 1 1 1 1 1 1 8
Tema 11. Neoplasias

1 1 2 1 1 1 7
mieloproliferativas crónicas
Tema 7. Anemias megaloblásticas 1 1 1 1 1 5
Tema 2. Anemia ferropénica 2 1 1 4
Tema 6. Aplasia medular 1 1 2 4
Tema 14. Linfoma de Hodgkin 1 1 1 1 4
Tema 20. Trasplante de progenitores

1 2 1 4
hematopoyéticos (TPH)
Tema 9. Leucemias agudas 1 1 1 3
Tema 10. Síndromes mielodisplásicos 1 1 1 3
Tema 21. Transfusión 2 1 3
Tema 15. Generalidades 1 1 2
Tema 1. Anemias. Generalidades. 1 1
Tema 4. Anemia de tipo inflamatorio 1 1
Tema 17. Trombocitopatías 1 1
Tema 3. Anemia sideroblástica 0
Tema 5. Anemia mieloptísica 0
año 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
8
Índice
SERIE ROJA..... ...............................................................................................................................................................................................13

TEMA 1 Anemias. Generalidades......................................................................................................................................................13
1.1. Tipos de anemias........................................................................................................................................................................................14
Autores: Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo.
TEMA 2 Anemia ferropénica.............................................................................................................................................................. 16
2.1. Metabolismo férrico..................................................................................................................................................................................16
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 3 Anemia sideroblástica......................................................................................................................................................... 19
Autores: Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo.
TEMA 4 Anemia de tipo inflamatorio.............................................................................................................................................. 20
TEMA 5 Anemia mieloptísica.............................................................................................................................................................21
TEMA 6 Aplasia medular................................................................................................................................................................... 22
TEMA 7 Anemias megaloblásticas.................................................................................................................................................. 25
7.1. Características generales.........................................................................................................................................................................25
7.2. Anemia por déficit de vitamina B12.......................................................................................................................................................25
7.3. Anemia por déficit de folato...................................................................................................................................................................27
TEMA 8 Anemias hemolíticas........................................................................................................................................................... 29
8.1. Características generales........................................................................................................................................................................ 29
8.2. Clasificación................................................................................................................................................................................................ 29
8.3. Anemias hemolíticas congénitas......................................................................................................................................................... 30
8.4. Anemias hemolíticas adquiridas.......................................................................................................................................................... 34
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba.
SERIE BLANCA. ............................................................................................................................................................................................39

TEMA 9 Leucemias agudas................................................................................................................................................................ 39
TEMA 10 Síndromes mielodisplásicos.............................................................................................................................................. 43
TEMA 11 Neoplasias mieloproliferativas crónicas........................................................................................................................ 46
11.1. Policitemia vera.......................................................................................................................................................................................... 46
11.2. Leucemia mieloide crónica (importante).......................................................................................................................................... 48
11.3. Trombocitemia esencial.......................................................................................................................................................................... 49
11.4. Mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica...................................................................................................... 50
Autores: Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo.
TEMA 12 Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin................................................................................. 53
12.1. Leucemia linfática crónica (importante)............................................................................................................................................55
12.2. Tricoleucemia...............................................................................................................................................................................................57
12.3. Linfoma marginal esplénico...................................................................................................................................................................58
12.4. Linfoma folicular........................................................................................................................................................................................58
12.5. Linfoma B difuso de célula grande...................................................................................................................................................... 59
12.6. Linfoma del Manto.................................................................................................................................................................................... 59
12.7. Linfoma de Burkitt..................................................................................................................................................................................... 60
12.8. Linfomas gástricos primarios. Linfoma MALT..................................................................................................................................61
12.9. Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobulinemia de Waldenström........................................................................................61
12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares..................................................................................................................................... 62
12.11. Síndrome de Sézary.................................................................................................................................................................................. 62
12.12. Linfoma anaplásico de célula grande sistémico............................................................................................................................ 62
12.13. Linfoma angioinmunoblástico.............................................................................................................................................................. 62
9
12.14. LNH T periféricos sin clasificar.............................................................................................................................................................. 62
12.15. Leucemia-linfoma de células T del adulto....................................................................................................................................... 62
TEMA 13 Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales.............................................................................................. 64
13.1. Otros síndromes con paraproteínas monoclonales.......................................................................................................................67
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba.
TEMA 14 Linfoma de Hodgkin............................................................................................................................................................. 68
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez.
HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN....................................................................................................................................................... 71
TEMA 15 Generalidades........................................................................................................................................................................71
15.1. Hemostasia primaria................................................................................................................................................................................. 71
15.2. Hemostasia secundaria............................................................................................................................................................................ 71
15.3. Fibrinólisis.....................................................................................................................................................................................................72
15.4. Pruebas básicas para el estudio de la hemostasia.........................................................................................................................72
TEMA 16 Trombocitopenias................................................................................................................................................................. 74
16.1. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).......................................................................................................................................74
16.2. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome de Moschcowitz..........................................................................76
16.3. Trombopenia trombótica de origen inmune inducida por la vacunación frente a SARS-CoV-2
(VITT: vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia)............................................................................................76
TEMA 17 Trombocitopatías................................................................................................................................................................. 78
17.1. Trombocitopatías congénitas.................................................................................................................................................................78
17.2. Trombocitopatías adquiridas.................................................................................................................................................................78
TEMA 18 Alteraciones de la coagulación......................................................................................................................................... 79
18.1. Alteraciones congénitas de la coagulación.......................................................................................................................................79
18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulación...................................................................................................................................... 80
18.3. Trombofilias.................................................................................................................................................................................................81
18.4. Alteraciones de la coagulación en el embarazo y prevención de la enfermedad tromboembólica venosa............ 82
TEMA 19 Anticoagulantes................................................................................................................................................................... 83
19.1. Heparinas...................................................................................................................................................................................................... 83
19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol..................................................................................................................... 84
19.3. Anticoagulantes orales de acción directa......................................................................................................................................... 84
TEMA 20 Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)................................................................................................... 87
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 21 Transfusión............................................................................................................................................................................ 89
Valores normales en Hematología.............................................................................................................................................................. 91
Reglas mnemotécnicas Hematología.......................................................................................................................................................... 92
Bibliografía ........................................................................................................................................................................................................ 94
Curiosidad
Las primeras alusiones a la hemofilia datan de hace 1.700 años.
Los rabinos fueron los primeros que tuvieron contacto con esta
enfermedad. Notaron que los niños varones de algunas familias
sangraban mucho cuando se les practicaba la circuncisión. Así, un
niño que tuviese hermanos mayores con problemas de sangrado
no debía ser circuncidado. No fue hasta el año 1.800 cuando un
médico americano llamado John C. Otto hizo su primer estudio
sobre familias hemofílicas, descubriendo en el año 1.803 la genética
de la hemofilia A.
Serie roja
Tema 1
Anemias. Generalidades.
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona), Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid), Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).
Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta:

ENFOQUE MIR
y Historia clínica y exploración física del paciente.
Es importante que aprendas a clasificar las anemias en función
y Hemograma.
de si son regenerativas o arregenerativas y en función del VCM
de los eritrocitos, ya que cada vez mas hay preguntas directas - Número de hematíes (que puede ser normal).
de clasificación de anemias. Memoriza aquellos valores norma-
- Hemoglobina (Hb).
les que te vayan a servir en las preguntas tipo caso clínico.
- Hematocrito (Hto).
Concepto - Índices reticulocitarios: VCM, HCM,...
- Determinación de reticulocitos.
Las anemias son la patología más frecuente de la serie
y Estudio completo del metabolismo férrico.
roja y se caracterizan por una disminución de la masa eri-
trocitaria habitual, que resulta insuficiente para aportar el y Morfología eritrocitaria (frotis de sangre periférica):
oxígeno necesario a los tejidos. opcional.
Célula madre
pluripotencial
Célula madre Megacarioblasto Mieloblasto Proeritroblasto

linfoide
Monoblasto
Eritroblasto
Linfoblasto Promielocito basófilo
Megacariocito
Linfocito B Linfocito T Mielocito Eritroblasto

policromatófilo
Célula Metamielocito Metamielocito Metamielocito Eritroblasto

Plaquetas eosinófilo neutrófilo basófilo
plasmática ortocromatófilo
(normoblasto)
Cayado
(neutrófilo
en banda) Reticulocito
Monocito Eosinófilo Neutrófilo Basófilo Eritrocito
Figura 1. Hematopoyesis.
13
Manual AMIR Hematología
Todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas pero

VALORES NORMALES
algunas de las anemias macrocíticas no son megaloblásti-
Hematíes cas. Las anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopatía
Varón: 4,5-5 mill/mm3 crónica, junto con alcoholismo y reticulocitos aumentados
Mujer: 4-4,5 mill/mm3 son causas de macrocitosis sin megaloblastosis. Además,
podemos encontrar una falsa macrocitosis en caso de
sangrado agudo o hemólisis porque los reticulocitos son
Reticulocitos: 1-2%
considerados erróneamente por el contador como hema-
tíes grandes.
Hemoglobina
Varón: 13-18 g/dl (130-180 g/l)
Mujer: 12-16 g/dl Contenido de hemoglobina (color)
Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas
Hematocrito: 40-50%
(HCM <28 pg).
VCM: 80-100 fl CHCM: 32-36 g/dl

Criterio etiopatogénico (ver tabla 3)
HCM: 28-32 pg ADE: 11,5-14,5%
Anemias regenerativas o periféricas (p. ej., anemias
y
hemolíticas, hemorragias agudas o crónicas): aquellas en
y VCM: volumen corpuscular medio. las que se produce un aumento de reticulocitos por des-
y HCM: hemoglobina corpuscular media. trucción aumentada de hematíes o pérdidas sanguíneas.
y CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media.
y ADE: ancho de distribución eritrocitaria. Mide la variación del y Anemias hipo/arregenerativas o centrales (p. ej., el
y tamaño de los hematíes o anisocitosis. resto): aquellas con un número normal o disminuido
de reticulocitos porque la capacidad regenerativa de la
médula ósea está disminuida por:
Tabla 1. Valores normales en la serie roja. - Lesión de células progenitoras pluripotenciales: ane-
mia aplásica, síndromes mielodisplásicos.
1.1. Tipos de anemias - Lesión de células progenitoras comprometidas: eritro-
blastopenia.
Las anemias se pueden clasificar siguiendo distintos crite- - Trastorno en la maduración de precursores eritropo-
rios (ver tabla 2). yéticos: defecto de síntesis de hemoglobina (anemia
ferropénica) o del DNA (anemia megaloblásticas).
Criterio morfológico
Los reticulocitos son los precursores más inmediatos de
los eritrocitos y suelen representar el 1-2% del total de
Volumen (tamaño) hematíes en sangre periférica. El recuento de los mismos
Se dividen en macrocíticas (VCM >100 femtolitros o micras informa sobre la capacidad de respuesta de la médula
cúbicas), normocíticas y microcíticas (<80 fl). ósea a la anemia.
ANEMIAS MICROCÍTICAS ANEMIAS NORMOCÍTICAS ANEMIAS MACROCÍTICAS

(VCM ↓) (VCM N) (VCM ↑)
y Anemia ferropénica (la más frecuente) y Anemias de tipo inflamatorio (la más y Anemias megaloblásticas
y Talasemias frecuente) y Hepatopatía cr.
y Hemoglobinopatías y Anemias hemolíticas y Alcoholismo
y Anemias de tipo inflamatorio y Anemia aplásica (la mayoría) y Síndromes mielodisplásicos
y Anemias sideroblásticas hereditarias y Mixedema (MIR) y Reticulocitosis
y Uremia y Pérdidas agudas y Hipotiroidismo
y Intoxicación por plomo (MIR 19, 95) y Invasión medular y Anemias sideroblásticas adquiridas
y Hepatopatía (a veces) y Anemia aplásica
y Anemias sideroblásticas adquiridas y Administración de citostáticos
Tabla 2. Clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios.
14
Tema 1 Anemias. Generalidades.
ANEMIAS REGENERATIVAS
PÉRDIDAS Hemorragia aguda o crónica
y Alteraciones en la membrana.
Corpusculares y ↓ enzimáticos (enzimopatías).
(anomalías intrínsecas) y Alteraciones en la Hb.
y Hemoglobinuria paroxística nocturna*.
DESTRUCCIÓN
DE HEMATÍES y Anticuerpos (inmunohemolítica).
y Mecánicas.
Extracorpusculares (anomalías extrínsecas)
y Secuestro (hiperesplenismo).
y Infecciones: paludismo, clostridium.
ANEMIAS ARREGENERATIVAS
y Déficit de hierro (anemia ferropénica).

Alteración de síntesis del hematíe (MICROCÍTICAS) y ↓ porfirinas (anemia sideroblástica).
y Alteración de globina (talasemias).
y Déficit de vitamina B12 y ácido fólico.

Alteración de síntesis de DNA y Anemias megaloblásticas.
↓ y Déficit metabolismo de purinas o pirimidinas.
PRODUCCIÓN
DE HEMATÍES y Agentes físicos, infecc.,…: anemia aplásica.
Daño/defecto medular (células madre) y Infiltración tumoral: anemia mieloptísica.
y Hereditario: anemia de Fanconi.
y Nefropatía.
Déficit de eritropoyetina (EPO) y Respuesta a EPO alterada: anemia tipo inflamatorio.
y ↓ requerimiento de O2: endocrinopatías.
*HPN: predomina el componente hemolítico pero también hay un defecto a nivel de la célula madre (mecanismo mixto).
Tabla 3. Clasificación etiopatogénica de las anemias.
15
Tema 2
Anemia ferropénica
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona), Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid), Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).
frecuente de anemia ferropénica. Las pérdidas por la

ENFOQUE MIR menstruación son la causa más frecuente en mujeres.
En varones y en mujeres no menstruantes las pérdidas
Preguntan mucho en forma de caso clínico, así que estúdiate
digestivas son las más importantes.
bien las características de laboratorio (diferencias con la de tipo
inflamatorio (ver tabla 2)) y el tratamiento. - Hemorroides.
- Esofagitis.
2.1. Metabolismo férrico (MIR) - Úlcera péptica.
- Neoplasias.
El hierro orgánico está presente en los alimentos de origen - Parásitos intestinales (Tercer Mundo).
animal (hierro contenido en el hemo de la carne roja) y se
absorbe rápidamente. El hierro no orgánico, que es el más - Otros: AINE, divertículos, hemodonación excesiva, aná-
abundante, sólo puede absorberse de forma reducida (hie- lisis durante hospitalizaciones, autolesiones (síndrome
rro ferroso o Fe++) y su absorción es más lenta. de Lasthénie de Ferjol).
La absorción digestiva del hierro se produce en el duo- - En la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna se produce
deno (principalmente) y en el yeyuno proximal y medio. anemia ferropénica por pérdidas de hemosiderina en
La presencia de ácido gástrico, citrato y ácido ascórbico la orina.
favorecen la absorción del hierro y la disminuyen los ce-
reales y fitatos (verduras). La absorción intestinal de hierro y Aporte insuficiente: poco frecuente en países desarrolla-
en una persona sana debe ser, por lo menos, de 1 mg de dos, excepto en niños hasta los 2 años.
hierro elemental al día. En situaciones de estímulo de la y Disminución de la absorción.
eritropoyesis la demanda es mayor.
- Gastrectomías.
El hierro se encuentra en el organismo formando parte
de la hemoglobina, mioglobina y citocromos (es el lla- - Aclorhidria (anemia perniciosa).
mado hierro “hemínico”) o unido a diversas proteínas
- Síndromes de malabsorción: enfermedad celíaca (anti-
como la ferritina, hemosiderina, transferrina, etc. (hierro
cuerpos antiendomisio y antigliadina –IgG e IgA– (MIR)).
“no hemínico”).
Se debe sospechar en pacientes que no responden al
El hierro absorbido es transportado por la transferrina tratamiento con hierro oral.
en forma férrica (Fe+++) hasta el sistema mononuclear fa-
gocítico y la médula ósea, donde se une al receptor de la - Infección por Helicobacter pylori sin erosión, por dismi-
transferrina y penetra en la célula. Una vez en el interior, nución de la acidez gástrica.
el hierro se une a la protoporfirina IX en las mitocondrias y Aumento del consumo: niños hasta los 2 años, adoles-
para formar el grupo hem, que se unirá a las cadenas de cencia y embarazo.
globina, sintetizadas en el núcleo, para formar la hemog-
lobina. El hierro que no es utilizado para la síntesis de he-
moglobina se almacena en los macrófagos (bazo, hígado) y Clínica
en los eritroblastos de la médula ósea en forma de ferritina
y de hemosiderina. En casos de inflamación crónica, la libe-
ración de hierro desde los depósitos es menor. Síndrome anémico: palidez cutaneomucosa, disnea, ce-
y
falea, mareo, acúfenos, oligoanuria, anorexia.
La biopsia de médula ósea y, en segundo lugar, la fe-
rritina son los mejores parámetros para detectar una y Síntomas específicos de la ferropenia: caída del ca-
ferropenia (depósitos vacíos). La biopsia de M.O., no obs- bello, fragilidad ungueal, glositis con atrofia lingual, es-
tante, no se suele realizar para el diagnóstico de ferropenia tomatitis angular (rágades), ocena (atrofia de la mucosa
por ser una prueba cruenta. nasal), gastritis atrófica, síndrome de Plummer-Vinson
(ferropenia, glositis y disfagia por presencia de mem-
branas hipofaríngeas y esofágicas) (MIR), escleras azules
Etiología (por alteración del colágeno), hepatomegalia,...
y Infecciones: poco frecuentes. Se producen por altera-
El déficit de hierro es la causa más frecuente de anemia. ción de la capacidad bactericida de los granulocitos por
déficit de lactoferrina.
y Pérdida excesiva: en los países desarrollados la pérdida
de pequeñas cantidades de sangre es la causa más
16
Tema 2 Anemia ferropénica
Diagnóstico y Médula ósea: ausencia o descenso de los depósitos de

hierro en los macrófagos y en los sideroblastos (MIR).
Hemograma:
y
Diagnóstico etiológico
- Número de hematíes normal o ↓ (en la talasemia su
número es normal) con microcitosis e hipocromía. La
amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) está aumen- Mujeres en edad fértil: buscar historia de sangrado gi-
y
tada, indicativo de anisocitosis (en las otras microcitosis necológico y exploración ginecológica (MIR 14, 104). De-
–talasemia minor y enfermedades crónicas– suele ser terminación de sangre oculta en heces al menos en dos
normal). En caso de anemia mixta (ferropénica y mega- ocasiones si no existe historia ginecológica clara.
loblástica) el VCM suele ser normal (MIR).
y Varones menores de 40 años: hay que realizar test de
- Morfología sangre periférica: poiquilocitos (hematíes de sangre oculta en heces en al menos dos ocasiones si no
formas variadas) y dianocitos, si la anemia es importante. existen datos de sangrado digestivo. Si existiesen datos
de sangrado digestivo se realizarán estudios dirigidos
- Reticulocitos normales o ↓: aumentan rápidamente
(endoscopia, tránsito esofagogastroduodenal o enema
con el tratamiento.
opaco; la ferroterapia debe suspenderse 10 días antes
- Trombocitosis moderada reactiva: la ferropenia es de la colonoscopia para una correcta exploración) (MIR).
una de las causas más frecuentes de trombocitosis
y Varones mayores de 40 años o mujeres no menstruan-
reactiva.
tes: hay que descartar sangrado digestivo con sangre
y Metabolismo del hierro (MIR): oculta en heces y descartar lesiones neoplásicas, sobre
todo en colon (MIR 12, 36).
- Ferritina disminuida (primera alteración de laboratorio
que se observa (MIR 16, 15; MIR)).
- Sideremia (o hierro sérico) bajo. Diagnóstico diferencial
- Transferrina aumentada.
Se debe plantear con otras causas de microcitosis, como la
- Capacidad total de saturación de la transferrina –CTST– talasemia minor y la anemia asociada a enfermedades
aumentada. crónicas.
- Índice de saturación de la transferrina –IST– dismi-
nuido (<16%).
ANEMIA
ANEMIA TALASEMIA
- Receptor soluble de la transferrina muy elevado. INFLAMA-
FERROPÉNICA MENOR
TORIA
- Protoporfirina libre: aumentado (aumento relativo
porque no puede unirse al hierro y hay más protopor- VCM ↓ ↓↓ N
firina libre).
- Hemoglobina A2 disminuida. ADE (RDW) ↑↑ N ↑
- Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabo-

HIPOCROMÍA +++ + No
lismo de la Hb).
SIDEREMIA ↓↓ N/↑ ↓
Hierro sérico: 50-150 mg/dl
Transferrina: 170-290 mg/dl <16% N N
IST
CTST: 212-362 mcg/dl
IST: 20-50% FERRITI-
Ferritina: 20-300 ng/ml ↓↓ N/↑ ↑↑
NEMIA
Tabla 1. Valores normales del metabolismo del hierro. Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la microcitosis (MIR 12, 93).
(Ver figura 2)
Tratamiento
Tratamiento etiológico
Es lo más importante porque si no se elimina la causa, la
anemia persistirá a pesar del tratamiento.
Figura 1. Anemia ferropénica con microcitosis.
17
Hipocromía VCM ≤80 fl Hierro parenteral (intravenoso)

Se utiliza en caso de intolerancia oral al hierro, malabsor-
Ferritina ción (procesos inflamatorios del tubo digestivo –Crohn,
IST
colitis ulcerosa–, gastritis aguda, úlcera), pérdidas superio-
res a la absorción o falta de colaboración.
Ferritina Ferritina N
IST <16% IST N
Casos clínicos (MIR)
Ferropenia Electroforesis de
hemoglobinas y Diagnóstico diferencial con anemia inflamatoria: ferritina
LAB: ferritina ↓ (1.ª alteración analítica) e IST ↓.
Investigar y Tratamiento: hierro oral hasta normalizar
la causa Normal HbA2 y/o HbF niveles séricos de ferritina.
Mielograma con
tinción de Perls Talasemia
Regla mnemotécnica
Hierro medular Hierro medular Regla del 3-6 de la respuesta a la ferroterapia
Sideroblastos Sideroblastos
y A los 3-6 días aumentan los reticulocitos.
y A las 3-6 semanas se normaliza la hemoglobina.
Síndrome
inflamatorio
Anemia y A los 3-6 meses se llenan los depósitos de hierro (ferritina normal).
sideroblástica
crónico
Investigar Investigar
la causa el tipo
Figura 2. Algoritmo diagnóstico en las anemias microcíticas.
Hierro oral
En forma de sal ferrosa (Fe++), 100-200 mg/día (MIR) hasta
la normalización de los depósitos –ferritina– (MIR) (du-
rante unos 3-6 meses). A los 7-10 días se observa un incre-
mento de los reticulocitos, que es máximo a los 10 días.
Es mejor tomarlo en ayunas porque los alimentos interfie-
ren en su absorción y asociar vitamina C (zumo de naranja),
que también mejora la absorción (MIR).
Regla mnemotécnica
Las sales ferrosas se absorben mejor que las férricas porque
El ferroso es más sabroso
18
Tema 3
Anemia sideroblástica
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid), Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona), Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).
ENFOQUE MIR
Suele ser la opción que no hay que señalar en las preguntas tipo
caso clínico. Es un tema en general poco relevante y al que sólo
deberías prestar algo de atención si te sobra tiempo de estudio.
Concepto
Alteración de la síntesis del grupo hem con depósito de

hierro (por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias Figura 2. Punteado basófilo en la intoxicación por plomo.
formando los llamados sideroblastos en anillo (eritro-
blastos con depósito de hierro alrededor del núcleo). Se
caracterizan por: Clínica
y Eritropoyesis ineficaz (destrucción intramedular de pre-
cursores eritropoyéticos). Síndrome anémico (desde moderado a grave).
y
y Aumento de sideroblastos en anillo en médula ósea.
y Aumento del hierro en los depósitos tisulares. Diagnóstico
Hemograma: anemia microcítica en el caso de las ane-

y
mias sideroblásticas hereditarias y anemias sideroblás-
ticas adquiridas secundarias a saturnismo (intoxicación
por plomo); las anemias sideroblásticas adquiridas pri-
marias pueden ser macro o normocíticas.
y Metabolismo férrico: hierro, saturación de la transfe-
rrina y ferritina aumentados.
y Eritropoyesis ineficaz: discreto ↑ de bilirrubina y LDH,
↓ haptoglobina.
y Médula ósea: aumento de sideroblastos (sobre todo en
anillo) y también del hierro macrofágico.
Figura 1. Sideroblasto en anillo. Tratamiento
Etiología Si anemia: vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a ácido

y
fólico (por ↑ de consumo por la hiperplasia de la serie
roja), transfusiones (en anemias graves que no respon-
Hereditaria: excepcionales. En general ligadas al cromo-
y den a piridoxina).
soma X.
y Si hemosiderosis establecida: quelantes del hierro
y Adquiridas: las más frecuentes. (desferroxamina) o flebotomías.
- Primarias: anemia refractaria con sideroblastos en ani- y Opción curativa (existen pocos casos): trasplante alogé-
llo (también llamada anemia sideroblástica), subtipo nico de progenitores hematopoyéticos.
de síndrome mielodisplásico, es la más frecuente y a
la que se refieren generalmente en el MIR.
- Secundarias: químicos (plomo, alcohol), fármacos (iso-
niacida, piracinamida, cloranfenicol), déficit de cobre…
En estos casos aparecen típicamente sideroblastos
anillados, con o sin anemia acompañante.
19
Tema 4
Anemia de tipo inflamatorio
y Recientemente se ha implicado en la patogenia a la pro-

ENFOQUE MIR teína Hepcidina, que puede ser considerada la hormona
reguladora del metabolismo del hierro. Su efecto es ne-
Suelen preguntar en forma de casos clínicos (son muy impor-
gativo sobre la absorción del hierro a nivel intestinal (por
tantes los datos del metabolismo del hierro) y sobre el diagnós-
lo que produciría descenso de los niveles séricos de Fe)
tico diferencial con la anemia ferropénica.
e impide la liberación del hierro desde los macrófagos a
los precursores eritroides (acúmulo de Fe en depósitos
con ferritina alta). Se estimula su producción en procesos
Concepto inflamatorios, lo que explica las alteraciones férricas de-
tectadas en la anemia de trastornos crónicos (MIR).
Es la segunda causa más frecuente de anemia (recuerda
que la primera es la ferropénica) y la más frecuente en
Clínica
pacientes hospitalizados.
Suele acompañar a enfermedades crónicas como:
Es la de la enfermedad de base junto con un síndrome
y Infecciones (de, al menos, un mes de duración). anémico.
y Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...)
(MIR 16, 91). Diagnóstico
y Neoplasias: son anemias multifactoriales, por déficit
nutricional, citostáticos, infiltración, hemorragia,...
Hemograma y morfología de sangre periférica: normo-
y
y Lesiones tisulares (quemaduras, úlceras cutáneas, gran- cítica-normocrómica siendo la causa más frecuente. A
des fracturas,...). veces, microcítica e hipocroma.
y Eritropoyetina: aumentada, pero no lo esperable para
También se incluye la anemia secundaria a insuficiencia el grado de anemia.
renal crónica, por déficit de producción de eritropoyetina y Metabolismo férrico (MIR).
(MIR), a endocrinopatías y a hepatopatías (en las pregun-
tas de casos clínicos te aparecerán algunas de estas en- - Ferritina normal o ↑ (≠ ferropénica).
fermedades).
- Hierro ↓, porque es captado por la lactoferrina
- Transferrina normal o ↓ (≠ ferropénica) e índice satura-
ción de transferrina N o ↓.
- Receptor soluble de la transferrina normal o ↓ (≠ fe-
y Segunda causa más frecuente de anemia. rropénica).
y Hierro ↓, ferritina N/↑ y IST N/↓.
y Tratamiento: de la enfermedad de base. y Aspirado de médula ósea: prueba clave para diferenciar
de la anemia ferropénica. Muestra aumento del depósito
de hierro (tinción de Perls) en macrófagos y disminución
de sideroblastos.
Etiopatogenia
El aspirado de médula ósea no se suele realizar como
prueba diagnóstica de esta anemia pero se hará en caso
Bloqueo del hierro: defecto de paso del hierro alma-
y de duda. Los depósitos de hierro de la médula ósea nos
cenado en los macrófagos al hematíe en desarrollo por distinguen anemia ferropénica (depósitos disminuidos)
un mecanismo desconocido, con lo que se produce una de la anemia de tipo inflamatorio (aumentados) (MIR).
eritropoyesis deficitaria en hierro.
y Eritropoyesis disminuida por la producción insuficiente Tratamiento
de eritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrógenos,
hormonas tiroideas, factor de necrosis tumoral, inter-
ferón,...), o bien, por alteración de la respuesta a los Tratamiento del trastorno subyacente (no existe un trata-
mismos. miento específico). No hay que administrar hierro porque
el problema está en su utilización.
y Acortamiento de la vida media del hematíe por au-
mento de la actividad eritrofagocitaria.
20
Tema 5
Anemia mieloptísica
ENFOQUE MIR
Etiología
Recuerda que no es una enfermedad propia sino una mani- Neoplasias:

y
festación secundaria a la ocupación de la médula ósea. Suelen
preguntarlo en forma de caso clínico (reacción leucoeritro- - Micrometástasis de carcinoma en médula ósea
blástica, dacriocitos) en relación a una enfermedad sistémica (MIR): lo más frecuente.
(lo más frecuente, metástasis de carcinomas en médula ósea). - Metástasis de neoplasias hematológicas en MO: linfo-
mas, leucemias,...
y Mielofibrosis primaria o secundaria.
Concepto y Enfermedades inflamatorias: vasculitis, granulomatosis,...
y Alteraciones metabólicas: osteopetrosis, enfermedades
Es una anemia secundaria a la ocupación de la médula de almacenamiento,...
ósea (MO) por un proceso patológico que desplaza las
células inmaduras a sangre periférica (reacción leucoeri-
troblástica). Se caracteriza por:
y Anemia normocítica-normocroma con células en lágrima
o dacriocitos.
y Reacción leucoeritroblástica (MIR): aparición de for-
mas inmaduras (mielocitos, metamielocitos, cayados,
plaquetas gigantes) en sangre periférica. Esta reacción
también puede ocurrir en caso de hemorragias agudas,
hemólisis intensa, recuperación de la médula ósea tras
supresión severa o hipoxemia brusca (MIR).
Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptísica.
21
Tema 6
Aplasia medular
- Citopenias: pueden afectar a una, dos o tres series.

ENFOQUE MIR Siendo la trombocitopenia la primera alteración. No
suelen estar presentes en el nacimiento, apareciendo
Opción muchas veces de descarte en el MIR, por lo que estúdia-
durante la primera década de vida. Para el tratamiento
te bien la clínica y causas de aplasia medular secundaria (casi
de las citopenias, los andrógenos pueden ser útiles de
siempre idiopática, si bien descartar timoma o infección PBV19
manera transitoria.
en aplasia pura de serie roja).
- Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales,
manchas cutáneas “café con leche”, microcefalia,
alteraciones renales, oculares, auditivas, retraso del
Concepto desarrollo. En un 10% no se aprecian estas anomalías.
- Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas,
La aplasia medular es una insuficiencia medular cuanti- síndromes mielodisplásicos o tumores sólidos).
tativa, es decir, por gran disminución o desaparición de
- El trasplante de médula ósea con HLA-idéntico empa-
las células hematopoyéticas, sin evidencia de infiltración
rentado proporciona un 80% de supervivencia. Aun así,
neoplásica ni de neoplasia mieloproliferativa crónica.
no previene de la aparición de neoplasias no hemato-
Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medu-
lógicas.
lar global) o a una sola línea celular (insuficiencia medular
selectiva). y Disqueratosis congénita: ligada al cromosoma X, asocia
alteraciones cutáneas.
Etiología y Aplasias selectivas congénitas:
- Síndrome de Blackfan-Diamond o eritoblastopenia
1. Aplasias adquiridas congénita: aplasia selectiva de la serie roja y anoma-
lías faciales, esqueléticas y enanismo.
Idiopáticas: lo más frecuente (hasta el 50-70%).
y
- Síndrome de Schwachman: neutropenia que asocia
y Secundarias a (MIR): insuficiencia pancreática exocrina y displasia metafi-
- Radiaciones ionizantes. saria.
- Agentes químicos: benceno y derivados, insecticidas y Trombocitopenia amegacariocítica congénita o TAR

(DDT),... (trombopenia en ausencia de radio).
- Fármacos: agentes alquilantes (busulfan) y otros qui-

mioterápicos, indometacina, sales de oro, cloranfeni- (Ver tabla 1)
col, antitiroideos.
- Infecciones: VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvo- Clínica
virus B19 (crisis aplásicas en enfermos con anemias
hemolíticas crónicas).
Inespecífica.
- Tumores: timoma (en más del 50% de aplasias puras
de la serie roja). y Anemia.
- Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso sisté- y Infecciones (neumonías, sepsis,...).
mico, artritis reumatoide.
y Hemorragias mucocutáneas.
- Gestación.
y Ausencia de adenopatías, esplenomegalia o hepato-
- Hemoglobinuria paroxística nocturna. megalia (a diferencia de las pancitopenias de origen
periférico).
2. Aplasias congénitas
Diagnóstico
Anemia de Fanconi (MIR 21, 81; MIR): es la aplasia me-
y
dular congénita más frecuente y se suele manifestar a
los 5-10 años. Su transmisión genética es autosómica Hemograma y frotis sangre periférica (SP): pancito-
y
recesiva. Existe un defecto en la reparación del DNA y penia (anemia normocítica-normocrómica, neutropenia,
una mayor sensibilidad a los radicales de oxígeno. Se ca- trombopenia), ↓↓ reticulocitos en sangre (MIR).
racteriza por:
22
Tema 6 Aplasia medular
CONGÉNITAS O CONSTITUCIONALES ADQUIRIDAS
SERIE ROJA Aplasia pura de la serie roja

Síndrome de Blackfan-Diamond
(ERITROBLASTOPENIAS) Etiología: timoma o parvovirus B19
Síndrome de Kostmann
INSUFICIENCIAS Idiopática
SERIE BLANCA (agranulocitosis congénita)
MEDULARES Secundaria (fármacos, causa más frecuente)
(NEUTROPENIAS) Disgenesia reticular
SELECTIVAS (MIR 21, 171)
Síndrome de Schwachman-Diamond
Trombopenia con ausencia Idiopática

TROMBOCITOPENIAS de radio (síndrome TAR) Secundaria (fármacos, tóxicos)
Anemia de Fanconi Idiopática

INSUFICIENCIAS MEDULARES GLOBALES Disqueratosis congénita Secundaria
Tabla 1. Clasificación etiológica de la aplasia.
y Biopsia de médula ósea (MO) (MIR): hipocelular con

pérdida del tejido hematopoyético y sustitución por
grasa. Sirve para el diagnóstico definitivo y para el diag-
nóstico diferencial con otras entidades. No es útil realizar
aspirado de médula ósea sino que debe hacerse biopsia
(el aspirado es “seco”).
Figura 2. Biospia de aplasia medular.
Tratamiento (MIR 13, 232)
Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos

y
de donante emparentado en caso de aplasia severa: in-
dicado en pacientes <45 años con donante compatible.
Curación del 80% (MIR).
y Inmunosupresores: indicado en pacientes >45 años
(MIR 14, 103), o en jóvenes sin donante compatible.
Figura 1. Biopsia de médula ósea normocelular. Globulina antilinfocítica/antitimocítica (ALG/ATG),
ciclosporina A, corticoides.
y Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de
Criterios de aplasia medular grave edad avanzada): transfusiones de hematíes y plaquetas,
profilaxis de infecciones (factores de crecimiento como
Existencia de <25-30% de celularidad hematopoyética nor-
G-CSF), andrógenos.
mal en MO más al menos dos de los siguientes criterios:
y Eltrombopag (agonista no peptídico del receptor de
y Neutrófilos <500/mm3. la trombopoyetina): administración oral. Aunque su
y Plaquetas <20000/mm3. indicación principal es el tratamiento de la púrpura
trombocitopénica idiopática (ver tema 16. Trombocitope-
y Reticulocitos <1%. nias), también se utiliza como parte del tratamiento de la
anemia aplásica grave adquirida en adultos refractarios
a terapia inmunosupresora previa o muy pretratados, y
que no sean candidatos a un trasplante de progenitores
hematopoyéticos.
23
¿Aplasia medular grave? Recuerda...

En la aplasia de médula ósea:
Sí No
No hay esplenomegalia.
¿Donante familiar? Inmunosupresores No hay fibrosis en médula ósea.
Dg por biopsia de MO (el aspirado no sirve porque sale “seco”).
Sí No
¿Edad del paciente? Inmunosupresores
< 20 años: alo-TPH

21- 40 años: alo-TPH o inmunosupresión
>40 años: inmunosupresión
Figura 3. Tratamiento de la aplasia medular grave.
24
Tema 7
Anemias megaloblásticas
ENFOQUE MIR
Suelen preguntar en forma de caso clínico o verdadero/falso. Lo

más importante es la etiología, las manifestaciones neurológi-
cas y el diagnóstico. Repasa bien la anemia perniciosa.
7.1. Características generales
Las anemias megaloblásticas se producen como conse-

cuencia del defecto en la síntesis de DNA de los eritroblas-
tos por déficit de vitamina B12, de folato o por interferencia
en su metabolismo. Estos déficits producen un enlenteci-
miento de la división celular de los precursores hematopo-
yéticos sin alterarse el desarrollo citoplasmático, por lo que Figura 1. Frotis de sangre periférica en la anemia megaloblástica: macroo-
las células son grandes (megaloblastosis). valocitos y neutrófilo hipersegmentado.
El mecanismo etiopatológico de estas anemias es doble:
y Eritropoyesis ineficaz: es el mecanismo principal de la 7.2. Anemia por déficit de vitamina B12
anemia. Obedece al aborto intramedular (destrucción
celular) de los precursores eritroides alterados, que des- Metabolismo de la vitamina B12 (MIR 15, 212)
aparecen antes de madurar.
y Hemólisis periférica: se produce la destrucción de los
La vitamina B12 (cobalamina) de las proteínas de los alimen-
eritrocitos que han conseguido madurar y salir a sangre
tos (carne, pescado, huevos,...) es liberada por acción de
periférica pero que presentan alteraciones morfológicas
los jugos gástricos. Una vez libre, se une al factor intrín-
y metabólicas que limitan su viabilidad.
seco que es sintetizado por las células parietales gástricas
y que va a transportarla hasta el íleon terminal, donde se
Las características en sangre periférica y médula ósea de produce la absorción de la vitamina en presencia de calcio
estas anemias son: y de pH alcalino. Se almacena en el hígado (MIR 16, 41) (las
reservas se agotan a los 3 o 6 años si cesa el aporte).
y Sangre periférica (MIR 18, 106; MIR 11, 80) (no necesarias
En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de pro-
para el diagnóstico (MIR)) (ver figura 1).
teínas:
- Macrocitosis (↑ VCM y normal o ↑ HCM) con forma ova-
y Cobalofilinas (transcobalamina I y III): sintetizadas en
lada (macroovalocitos), neutrófilos hipersegmen-
los neutrófilos, se encargan de fijar la mayor parte de la
tados (desaparecen tras el tratamiento), reticulocitos
vitamina B12 circulante debido a su vida media larga pero
normales o disminuidos (MIR 17, 16; MIR).
no la transportan.
- Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el
y Transcobalamina II: sintetizada por células del hígado y
grado de anemia), hierro y ferritina debido al aborto
macrófagos, tiene una vida media menor y transporta la
intramedular.
mayor parte de la vitamina absorbida de novo al hígado
- Puede haber una pancitopenia por trastorno de los y a la médula ósea.
precursores de otras líneas celulares (hacer diagnós-
tico diferencial con la aplasia medular).
y Médula ósea: hipercelular con aumento de la serie
eritroide y mieloide por el retardo de la división celular. y VCM ↑, pancitopenia.
Depósitos de hierro aumentados por la eritropoyesis y Alteración absorción (p. ej., gastrectomizado).
ineficaz. y Bilirrubina ↑, LDH ↑ con Coombs negativo.
y Sangre periférica: neutrófilos hipersegmentados.
25
Etiología (MIR) y Eliminación B12 normal: déficit alimenticio.

Déficit alimenticio: dietas vegetarianas estrictas.
y y Eliminación B12 baja: déficit de absorción.
y Aumento de necesidades: embarazo, hipertiroidismo,
neoplasias,... Si existe déficit de absorción se administra B12 + factor
intrínseco. Si la eliminación urinaria se normaliza indica
y Alteraciones de la absorción (las más frecuentes).
anemia perniciosa; si sigue baja se deberá a otras causas:
- Déficit de factor intrínseco: anemia perniciosa (es la alteraciones ileales, sobrecrecimiento bacteriano o insufi-
más frecuente), gastrectomía total (MIR) o parcial. ciencia pancreática.
- Malabsorción intestinal: resección ileal, enfermedad
de Crohn, esteatorrea. Tratamiento
- Enfermedad de Immerslund-Gräsbeck (déficit congé- De la enfermedad de base.
y
nito de receptores ileales para el factor intrínseco).
y Vitamina B12 (intramuscular) (MIR 17, 16): se observa un
- Infestación por bacterias (H. pylori) o parásitos (botrio- aumento de reticulocitos en 3-5 días y la hemoglobina
céfalo –Diphyllobothrium latum–). se suele normalizar en 4-6 semanas. La vitamina B12 no
- Fármacos: inhibidores de la bomba de protones, suele pautarse por vía oral porque lo más frecuente es
neomicina, colchicina, colestiramina, anticonceptivos, que la causa del déficit sea la alteración de la absorción
metotrexato, trimetroprim,... de la misma.
- Alcohol.
Anemia perniciosa o
- Insuficiencia pancreática exocrina. enfermedad de Addison-Biermer (MIR)
y Alteración de la utilización: inactivación por el óxido ni-
troso de la anestesia.
Concepto
Causa más frecuente de déficit de vitamina B12 en la prác-
Clínica tica clínica. Se relaciona con una gastritis atrófica de origen
La médula ósea y el sistema nervioso compiten por la es- autoinmune que produce un déficit de factor intrínseco
casa vitamina que hay, por lo que nos podemos encontrar que da lugar a una ausencia de absorción de la vitamina
trastornos neurológicos graves con anemia leve (MIR). (MIR).
y Hematológicas: anemia, pancitopenia (si larga evolución).
y Digestivas (cambios megaloblásticos en las células de
Epidemiología
las mucosas): glositis atrófica de Hunter (inflamación de Adultos, >60 años y de razas nórdicas. Puede asociarse a
la mucosa lingual, depapilación y sensibilidad dolorosa), enfermedades autoinmunes, sobre todo tiroideas.
malabsorción.
y Neurológicas (por trastorno de la mielinización en la Patogenia
que interviene la vitamina).
Producción de autoanticuerpos contra las células parieta-
- Polineuropatías: lo más frecuente. les (los más frecuentes; dan lugar a una gastritis atrófica y
- Degeneración combinada subaguda medular (la aclorhidria) y contra el factor intrínseco (los más específi-
más característica) (MIR): cursa como un síndrome me- cos; producen un déficit de absorción de vitamina B12). La
dular posterolateral (clínica de afectación de primera gastritis atrófica puede llegar a producir una anemia ferro-
motoneurona junto con alteración de la sensibilidad pénica (MIR).
vibratoria y propioceptiva).
- Demencia reversible: puede aparecer en fases avan-
Regla mnemotécnica
zadas (descartar siempre déficit de vitamina B12 en
personas con demencia). Los anticuerpos anti-FI (factor intrínseco) son más especíFIcos
Diagnóstico
Clínica
1. Determinación de vitamina B12 sérica, aunque los
niveles pueden ser normales (MIR): niveles normales: Síndrome anémico (lento y larvado), clínica neurológica
200-1200 pg/ml. (degeneración combinada subaguda de la médula) y
glositis.
2. Aumento de ácido metilmalónico y homocisteína en
plasma (MIR).
Diagnóstico
El test de Schilling ya no se utiliza en el diagnóstico de la Nivel sérico de B12 ↓ (con ácido fólico normal).
y
anemia por déficit de B12. Consiste en administrar B12 por y Se acepta el diagnóstico si existen anticuerpos anticé-
vía oral y cuantificar su eliminación urinaria para diagnos- lulas parietales (en el 80% de pacientes) y/o antifactor
ticar la causa del déficit: intrínseco (60%).
26
Tema 7 Anemias megaloblásticas
y Megaloblastosis en la médula ósea: normalmente no se Clínica

realiza aspirado de médula ósea para el diagnóstico.
Clínica similar al déficit de vitamina B12 pero generalmente
y Prueba de Schilling (patrón típico): no se realiza actual- sin manifestaciones neurológicas (MIR 13, 92).
mente. Absorción disminuida de B12 que se corrige al
añadir factor intrínseco. Mediante el test de Schilling
podemos diferenciar entre anemia por malabsorción a Diagnóstico
nivel del íleon o por ausencia de factor intrínseco (FI).
Megaloblastosis (mediante aspirado de MO): normal-
y
mente no se suele realizar un aspirado de médula ósea.
Tratamiento y ↓ folato intraeritrocitario (<100 ng/ml) ± ↓ folato sérico
Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado (<3 ng/ml): el ácido fólico sérico está influido por las fluc-
de anemia (MIR). Las alteraciones neurológicas y la gastri- tuaciones diarias de la dieta. El folato intraeritrocitario
tis atrófica no revierten a pesar del tratamiento. El trata- es un indicador real de los depósitos celulares de folato
miento se debe realizar de por vida. Es aconsejable asociar porque no atraviesa la membrana eritrocitaria.
ácido fólico. y Aumento de homocisteína plasmática (MIR).
Evolución Tratamiento
La anemia perniciosa se considera una lesión preneoplá- Ácido fólico v.o.: 1 mg/día (aunque se dan 5 mg/d, que
y
sica (aumenta el riesgo de adenocarcinoma gástrico), por lo es lo que contienen los comprimidos).
que se debe realizar una vigilancia periódica de la mucosa
gástrica (gastroscopia anual o bianual). y Si malabsorción: dar ácido fólico oral y, si no hay res-
puesta, dar ácido folínico parenteral (que es la forma
activa, 1 mg/d).
7.3. Anemia por déficit de folato
y Si ingesta de fármacos que alteran las enzimas folato
reductasas: dar ácido folínico oral o parenteral. Se admi-
Es la causa más frecuente de anemia megaloblástica. nistra ácido fólico de forma profiláctica a embarazadas,
prematuros y enfermos con anemias hemolíticas cróni-
cas (situaciones con hiperconsumo de ácido fólico que
Metabolismo del ácido fólico puede producir una crisis megaloblástica).
El ácido fólico se obtiene a partir de vegetales, animales

(hígado, riñones) y frutos secos. Se absorbe en el duodeno Recuerda...
y, principalmente, en el yeyuno. El ácido fólico o folato
Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/ml
(forma inactiva) se activa en el interior de la célula intestinal
Folato sérico: 6-20 ng/ml
gracias a la acción de las enzimas folato reductasas, trans-
formándose en ácido folínico o tetrahidrofólico (forma
activa), que pasa a la circulación. Se almacena en el hígado
(reservas durante 3 o 4 meses si cesa el aporte –por eso es
más frecuente que el déficit de B12–) y en los eritroblastos.
Etiología Regla mnemotécnica

Disminución del aporte: dieta inadecuada, alcoholismo
y Elevación de homocisteína y ácido metilmalónico
(causa más frecuente de macrocitosis en nuestro medio, en el déficit de B12 y de ácido fólico
con/sin anemia (MIR)),...
Déficit B↑2 → se elevan los 2
y Aumento de necesidades: embarazo (sobre todo en el (homocisteína y ácido metilmalónico)
3.er trimestre) y enfermedades con recambio celular HOMOcisteína → se eleva de forma HOMOgénea
excesivo: psoriasis (enfermedad cutánea exfoliativa), en los dos déficits (B12 y ácido fólico)
anemias hemolíticas crónicas (hipereritropoyesis), hiper-
Autora: Cintia Viktória Ráétháti
tiroidismo, neoplasias,...
y Malabsorción: enteropatías (esteatorrea, neoplasias),
fármacos (anticonvulsivantes, barbitúricos, anticoncep-
tivos),...
y Alteraciones metabólicas: inhibición de la enzima di-
hidrofolato reductasa (metotrexato, cotrimoxazol,...),
antagonistas de las purinas y pirimidinas (6-mercapto-
purina,..).
y Aumento de las pérdidas: hepatopatía crónica, hemodiá-
lisis, enteropatía pierde proteínas,...
27
DÉFICIT DE VITAMINA B12 DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO
FUENTE Carne, pescado, huevo Vegetales, frutos secos
RESERVAS 3-6 años 3-4 meses (déficit más frecuente)
Íleon. Necesita de:

ABSORCIÓN y Factor intrínseco y acidez gástrica. Duodeno y yeyuno
y Enzimas pancreáticas.
CAUSA MÁS FRECUENTE Anemia perniciosa Alcoholismo
Digestiva:
y Glositis atrófica.
y Malabsorción.
CLÍNICA Puede dar clínica digestiva
Neurológica:
EXTRAHEMATOLÓGICA pero no neurológica
y Polineuropatía.
y Degeneración combinada subaguda medular.
y Demencia reversible.
NIVELES SÉRICOS ↓ o normales (200-1200 pg/mL) ↓ o normales (6-20 ng/mL)
HOMOCISTEÍNA ↑ ↑
ÁCIDO METILMALÓNICO ↑ -
Anticuerpos:
DIAGNÓSTICO y Anti-célula parietal (más S). ↓ Folato intraeritrocitario
y Anti-factor intrínseco (más E).
TRATAMIENTO Vitamina B12 i.m. + ácido fólico v.o. Ácido fólico v.o.
Tabla 1. Diagnóstico diferencial entre la anemia por déficit de vitamina B12 y la anemia por déficit de ácido fólico.
28
Tema 8
Anemias hemolíticas
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid), Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid), Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
y Aumento de la destrucción celular (MIR 10, 103):

ENFOQUE MIR
- Aumento de bilirrubina indirecta y LDH.
Es importante que tengas claro las diferencias entre la anemia
- Descenso de haptoglobina.
hemolítica intravascular y extravascular y las alteraciones de
laboratorio típicas. Las anemias hemolíticas más preguntadas - Si la hemólisis es intravascular: hemoglobinuria, hemo-
son, por orden, las anemias hemolíticas inmunes (importante siderinuria.
estudiarla bien), la hemoglobinuria paroxística nocturna, y ane-
- Si la hemólisis es extravascular: esplenomegalia, icte-
mias congénitas como la esferocitosis, la drepanocitosis y las
ricia, litiasis biliar.
talasemias.
- Si la hemólisis es crónica: ↓ Folato sérico por hiper-
consumo.
8.1. Características generales y Aumento de la eritropoyesis:
- ↑ reticulocitos (= hemorragias) (MIR).
El término de anemias hemolíticas agrupa a un conjunto
de trastornos en los que se produce una destrucción - Frotis de SP: macrocitosis, policromasia, poiquilocito-
acelerada de los hematíes, con disminución de su supervi- sis, leucocitosis, trombocitosis.
vencia (<120 días). Como mecanismo compensatorio para
- Hiperplasia de la serie roja en médula ósea (= hemo-
garantizar el adecuado transporte de oxígeno a los tejidos
rragias).
se produce un aumento de la eritropoyesis. Este aumento
puede ser de hasta ocho veces el nivel basal, de modo
que puede haber una hemólisis importante sin que llegue 8.2. Clasificación
a haber una anemia (estado hemolítico compensado). Si
el nivel de destrucción es mayor que la capacidad de la
médula ósea para regenerar, aparecerá una anemia. Por el mecanismo:
Los pacientes con estados hemolíticos compensados cró- y Corpusculares o intrínsecas: defecto del hematíe. Ejem-
nicos pueden desarrollar una anemia severa si se produce: plo: anemias hemolíticas hereditarias (p. ej., talasemias
(MIR)).
y Una infección por parvovirus B19 (crisis aplásica o de
eritroblastopenia aguda): la más frecuente de las tres. y Extracorpusculares o extrínsecas: defecto externo al he-
matíe. Ejemplo: anemias hemolíticas adquiridas (excepto
y Un aumento brusco de la destrucción de hematíes en el la hemoglobinuria paroxística nocturna, que es intracor-
bazo por estimulación del sistema mononuclear fagocí- puscular).
tico por infecciones,... (crisis hemolítica).
y Un agotamiento de las reservas de folato secundario al Con la excepción de la hemoglobinuria paroxística noc-
aumento de la eritropoyesis (crisis megaloblástica). turna todas las anemias corpusculares son hereditarias
y las extracorpusculares son adquiridas, ya que nunca
obedecen a un defecto intrínseco del mismo.
Por el lugar:
y Intravascular.
y Extravascular: principalmente en el bazo. Ejemplo: ane-
mia hemolítica autoinmune por IgG (MIR).
Por la duración:
y Agudas: suelen ser intravasculares y cursan con hemog-
lobinuria (orinas oscuras), anemia e ictericia.
Figura 1. Esquitocitos en la anemia traumática.
y Crónicas: suelen ser extravasculares y cursar con icteri-
cia, esplenomegalia y colelitiasis por el aumento de la
Los signos biológicos de hemólisis son (MIR 12, 92; MIR 12, 94): destrucción de hemoglobina.
29
y Clínica: es un cuadro caracterizado por signos de he-

Esferocitosis hereditaria:
mólisis con o sin anemia. Los síntomas suelen aparecer
Alt. colelitiasis, ↑ CHCM
desde los primeros años de vida, pero en ocasiones
membrana Eliptocitosis hereditaria
se manifiestan tardíamente (en la adolescencia o de
Trastornos de la permeabilidad
adulto). Podemos encontrar ictericia conjuntival, coleli-
tiasis, esplenomegalia, alteraciones del desarrollo óseo
Déficit de G6P-DH: favismo (cráneo “en cepillo”, polidactilia,...), úlceras maleolares
ANEMIAS (alto poder oxidante) por alteración del retorno venoso,... La anemia suele
HEMO- Enzimopatías Déficit de piruvato-kinasa tolerarse bien.
LÍTICAS Trastornos del metabolismo
CONGÉ- de los nucleótidos Puede complicarse con crisis hemolíticas, crisis aplásicas
NITAS o crisis megaloblásticas.
↓ síntesis cadenas:
Talasemias (n.º hematies: normal)
Alt.
hemoglobina
Cadenas defectuosas:
anemia de células falciformes
Factores extrínsecos:
Hiperesplenismo
Anticuerpos: hemólisis inmunes
Mecánicos: microangiopáticos
(PTT, SHU, CID): esquistocitos
Extra-
ANEMIAS Efecto tóxico (infecciones,
corpusculares
HEMO- químicos, trastornos
LÍTICAS metabólicos...)
ADQUIRIDAS
Anomalías de la membrana:
acantocitosis
Figura 2. Esferocitosis hereditaria.
Intra- Hemoglobinuria
corpusculares paroxística nocturna
Casos clínicos (MIR 13, 93; MIR)

Tabla 1. Clasificación de las anemias hemolíticas.
y Esplenomegalia.
y Anemia con CHCM ↑.
8.3. Anemias hemolíticas congénitas y Ictericia, litiasis biliar.
1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria

y Diagnóstico:
Esferocitosis hereditaria - Anemia hemolítica con esferocitos (no son patogno-
(enfermedad de Minkowski-Chauffard) (MIR 19, 96) mónicos de la enfermedad): los esferocitos también
pueden verse en algunas anemias inmunohemolíticas
Es la causa más frecuente de hemólisis crónica
por IgG.
congénita en la raza blanca y la anemia hemolítica con-
génita por alteración de la membrana eritrocitaria más fre- - VCM normal o ↓ (microesferocitosis), CHCM ↑ (MIR)
cuente (MIR 21, 172; MIR). Se hereda de forma autosómica (porque al existir una disminución de la superficie del
dominante. hematíe hay, relativamente, mayor concentración de
hemoglobina en cada uno).
y Patogenia: se produce por un defecto en las proteínas
del citoesqueleto del hematíe (espectrina, anquirina, - Prueba de la fragilidad osmótica: au-
banda 3 y proteína 4,2), lo que debilita la unión del citoes- mento de la fragilidad de la membrana
queleto a la doble capa lipídica y disminuye su estabilidad, con hemólisis en soluciones hipotónicas.
con pérdida del material lipídico. Como consecuencia de Se previene añadiendo al medio glucosa.
ello, disminuye la relación superficie/volumen del hema-
y Tratamiento:
tíe y éste adquiere forma esférica (esferocito). Además,
existe una alteración de la permeabilidad para el sodio - Esplenectomía (MIR 15, 77): se realiza en caso de que
y el potasio y se produce una activación en los sistemas la intensidad de la anemia, el curso clínico de la enfer-
de transporte iónico, produciendo una pérdida del con- medad o la gravedad de las complicaciones lo hagan
tenido de potasio y agua intraeritrocitarios. La pérdida necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga
de la membrana lipídica y la deshidratación aumentan 5 o 6 años y hay que realizar previamente una vacu-
de forma típica la CHCM. Los hematíes deshidratados, nación correcta (antineumocócica y antihaemophilus)
con pérdida de membrana y alteración de la forma que- debido al riesgo de infecciones graves. Suelen tener
dan atrapados en los sinusoides esplénicos y se rompen muy buena respuesta.
(hemólisis).
30
Tema 8 Anemias hemolíticas
- Ácido fólico: para prevenir crisis megaloblásticas por aumenta la rigidez y disminuye la deformabilidad eritro-
agotamiento de las reservas de folato por la hemólisis citaria (MIR).
crónica.
y Clínica: este déficit es asintomático hasta que el orga-
nismo entra en contacto con algún agente de alto poder
Eliptocitosis hereditaria oxidante y se produce una crisis de hemolisis intra-
vascular con fiebre, ictericia y hemoglobinuria. Algunos
Es una enfermedad autosómica dominante en la que existe de estos agentes oxidantes son: favismo –ingesta o
una alteración de la espectrina que determina la morfolo- inhalación de polen de habas, alcachofas o guisantes–,
gía elíptica u ovalada característica. La expresividad clínica infecciones (sobre todo, neumonía bacteriana), fiebre,
es variable, pero en un alto porcentaje es asintomática. El cetoacidosis o fármacos (MIR) –sulfamidas, cloranfenicol,
test de fragilidad osmótica es normal. antipalúdicos, nitrofurantoína,...–. Las crisis son menos
frecuentes en mujeres (MIR).
Estomatocitosis congénitas Con menor frecuencia puede cursar como un síndrome
hemolítico crónico.
Tres formas clínicas:
y Diagnóstico: determinación de la actividad de la enzima
y Síndrome Rh nulo: síndrome hemolítico crónico, gene-
(no realizar durante las crisis hemolíticas porque existe
ralmente intenso.
un aumento de reticulocitos que poseen más cantidad de
y Hidrocitosis congénita: es superponible a la esferoci- enzima, dando una cifra más alta que la real), hematíes
tosis congénita moderada pero mucho más rara. Pre- con inclusiones o cuerpos de Heinz. Los antecedentes de
sentan alteración de la permeabilidad de la membrana ingesta de fármacos o de habas son de gran ayuda para
(entra agua y sodio) con aumento de la fragilidad osmó- el diagnóstico (fíjate bien para las preguntas en forma
tica eritrocitaria. Existe una CHCM baja por dilución de la de caso clínico).
hemoglobina.
y Tratamiento: evitar la exposición a desencadenantes
y Xerocitosis congénita: se produce por exceso de per- y administrar ácido fólico en la anemias crónicas para
meabilidad al sodio y al potasio, que genera una pérdida evitar su déficit. Se realizarán transfusiones cuando la si-
del contenido acuoso del hematíe. Los hematíes están tuación lo requiera. La esplenectomía sólo es beneficiosa
deshidratados con una CHCM alta. en un número limitado de casos.
B. Trastornos de la vía de la glucólisis anaerobia
Déficit de piruvato-quinasa
Concepto: es la más frecuente de este grupo. Se trans-
y
mite de forma autosómica recesiva. El déficit de esta en-
zima produce una alteración de la capacidad energética
del eritrocito, dificultando la formación o la utilización de
ATP.
y Diagnóstico: determinación de la actividad enzimática.
y Tratamiento: sintomático y administración de ácido fó-
lico para prevenir la aparición de crisis megaloblásticas.
En caso de anemia moderada o intensa se han obser-
vado respuestas parciales a la esplenectomía.
Figura 3. Estomatocitos. Se caracterizan por tener una banda central clara
alargada, con forma de boca (estoma).
C. Trastornos del metabolismo de los nucleótidos
2. Alteraciones del metabolismo
del hematíe o enzimopatías Déficit de pirimidina-5’-nucleotidasa
Se produce una degradación incompleta del ARN intraeri-
A. Trastornos de la vía de la glucólisis aerobia trocitario degenerado, que precipita y da lugar a un pun-
teado basófilo.
Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Concepto: es la enzimopatía más frecuente (MIR) y su
y
Regla mnemotécnica
prevalencia está relacionada con áreas de paludismo en-
démico. Tiene una herencia ligada al cromosoma X. Enfermedades con punteado basófilo:
y Fisiopatología: el déficit de esta enzima produce una PunTeado Basófilo
pérdida del poder reductor del hematíe frente a la ac- Déficil de Pirimidina 5-nucleotidasa
ción de sustancias oxidantes del interior eritrocitario Talasemias
o del exterior. Como consecuencia, la hemoglobina se Intoxicación por pB (plomo)
desnaturaliza y precipita en forma de cuerpos de Heinz,
31
Exceso de adenosindesaminasa hijos de una pareja de talasémicos serán sanos, el 50%

tendrán una talasemia menor y el 25% una talasemia
Disminuye la síntesis de ATP en el hematíe. mayor (MIR).
3. Alteraciones en las cadenas de globina CHCM ADE HbA2
TALASEMIA MENOR No↓ N ↑

Las alteraciones de la hemoglobina (Hb) se producen por
mutaciones genéticas que dan lugar a:
ANEMIA FERROPÉNICA ↓ ↑ ↓
y Disminución de la síntesis de las cadenas de la globina:
talasemias. Herencia autosómica recesiva.
y Defectos estructurales de la globina: hemoglobinopa- Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la talasemia menor y la ferropenia
tías estructurales. (MIR).
En el hematíe adulto existen, en condiciones normales, Recuerda...

varios tipos de hemoglobina: un 97% de hemoglobina A1
(formada por dos cadenas alfa y dos beta: α2, β2), 2% de Se debe sospechar rasgo talasémico ante anemias
hemoglobina A2 (α2, δ2) y 1% de hemoglobina F –fetal– muy microcíticas (VCM habitualmente entre 60-80).
(α2, γ2). Son las más microcíticas de las anemias.
Estructura de la hemoglobina y Talasemia mayor, homocigota o anemia de Cooley:

Globina (parte proteica): cadenas α, β, δ, γ - Patogenia: ausencia de cadenas β y por tanto des-
Hemo: protoporfirina + Fe++ (ferroso) censo severo de Hb A1 con aumento de la síntesis de
cadenas α (Hb A2 y Hb F). Estas cadenas α son insolu-
bles y precipitan en el interior de los hematíes (cuerpos
de Heinz, como en el déficit de glucosa-6-fosfato des-
hidrogenasa), por lo que se produce una eritropoyesis
ineficaz con hemólisis intramedular.
Exceso
Cadena γ Cadena α cadenas α Cadena β
Falta de
producción
Hb F (α2γ2)
Precipitación
Alta afinidad Aborto

Hemólisis intramedular
por el O2 hematíes s.p. eritroblastos
Figura 4. Molécula de hemoglobina.
Ictericia
A. Disminución de la síntesis de Esplenomegalia Eritropoyesis

Cadenas de globina: talasemias Hiperesplenismo ineficaz
Anemia
βtalasemias
Hipoxia tisular
Se producen por sustitución de una o varias bases nitro-
genadas con defectos en la transcripción, maduración o EPO
traducción de ARNm. Dentro de ésta, podemos distinguir
la talasemia menor y la mayor. Hiperplasia Transfusión
eritroide m.o. Absorción Fe hematíes
y Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasémico:
es la más frecuente en el área mediterránea (MIR) y suele
ser asintomática. Se debe a una disminución de la sínte- Deformidad ósea, fracturas Hemocromatosis
sis de cadenas β. En el laboratorio existirá un número de Hipermetabolismo Endocrinopatía
hematíes normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) Gota Hepatopatía
microcítica (VCM ↓) e hipocroma (HCM ↓). Electroforesis Necesidades ácido fólico Cardiopatía
de Hb: Hb A1 ↓ - Hb A2 ↑ leve (MIR 10, 104) - Hb F normal
en el 50%. No precisa tratamiento (MIR). El 25% de los Figura 5. Etiopatogenia de la talasemia mayor.
32
- Clínica: se manifiesta a partir de los 6-8 meses, que es

cuando la Hb F debe ser sustituida por la adulta (Hb
A1). Presentan esplenomegalia (a veces gigante), hepa-
tomegalia variable y alteraciones óseas (sobre todo en
cráneo –“en cepillo”– y cara –implantación anómala de
los dientes–).
- Diagnóstico: anemia hemolítica crónica severa con
microcitosis e hipocromía, ↑ reticulocitos (pero no
tanto como correspondería por el grado de anemia).
Morfología de sangre periférica: anisopoiquilocitosis
(alteración de forma y tamaño) con eliptocitos, dacrio-
citos y punteado basófilo (MIR), eritroblastos. Electro-
foresis de Hb: Hb A1 ↓ - Hb A2 ↑, ↓ ó N - Hb F ↑ (60-98%
de toda la Hb).
- Tratamiento: Figura 6. Cuerpos de inclusion de Hb H. α-talasemia.
• Transfusiones con quelación del hierro.
• Esplenectomía si hiperesplenismo. y Aumento o disminución de la afinidad por el oxígeno o
• Fármacos antidrepanocíticos (hidroxiurea, butirato, de la capacidad de transporte de oxígeno a los tejidos
5-azacitidina): inducen la síntesis de cadenas γ con ↑ (Hb estables).
Hb F. Los hematíes con gran cantidad de Hb F tienen y Alteración de la solubilidad de la Hb: hemoglobinopa-
una vida media mayor y la anemia mejora. tías S, C,... Las más frecuentes.
• Trasplante de médula ósea.
• Consejo genético. El mejor método de screening del Hemoglobinopatía S, drepanocitosis o
estado heterocigoto es el estudio de los índices cor- anemia de células falciformes (MIR 17, 17; MIR)
pusculares (VCM, HCM,...) (MIR).
Mecanismo
α-talasemias La sustitución del ácido glutámico por valina en la posición
Es la alteración genética más frecuente en la población 6 de la cadena β de la hemoglobina, lleva a la formación
mundial pero es rara en nuestro medio. Se producen como de la llamada hemoglobina S, que es inestable. El acúmulo
consecuencia de la disminución o ausencia de la síntesis de polímeros de Hb S en el interior del hematíe (falcifor-
de una o varias cadenas α de la globina (↓ Hb A y Hb F). La mación) y su posterior precipitación hacen que éste pierda
gravedad clínica varía. elasticidad y adquiera forma de hoz.
y Rasgo silente (MIR): asintomático, ausencia (delección)

de un solo gen. Sólo detectable a través de estudios Clínica
familiares. La clínica es muy variable y va desde formas asintomáticas
y α-talasemia menor o rasgo α-talasémico: ausencia (rasgo falciforme) hasta casos severos (homocigotos). El
de dos de los cuatro genes de las cadenas α. El patrón inicio de las manifestaciones clínicas se produce una vez
electroforético es normal aunque puede detectarse dis- pasados los 4-6 meses de vida por el efecto protector de
minución de Hb A2. la hemoglobina fetal durante el periodo neonatal. Se ca-
racteriza por:
y Hemoglobinopatía H: ausencia de tres de los cuatro
genes de las cadenas α. Se forman tetrámeros de cadena y Síndrome anémico.
beta que precipitan en el hematíe en forma de cuerpos y Fenómenos de oclusión vascular.
de inclusión de hemoglobina H (β4) dando al hematíe
una imagen multipunteada similar a “pelotas de golf” (ver - Crisis vasooclusivas (agudas): pueden ocurrir en hueso,
figura 6). Asocian hemólisis crónica y esplenomegalia. mesenterio, cerebro,... y ser espontáneas o secunda-
rias (a infecciones, frío, fiebre,...). Producen mucho
y Hemoglobina de Bart (hidropesía fetal): es incompatible dolor y su frecuencia de aparición se relaciona con la
con la vida (muerte intraútero o poco después del naci- concentración de Hb S y Hb F.
miento). Existe ausencia absoluta de cadenas α, con for-
mación de tetrámeros de cadena gamma (γ4). - Microinfartos (crónicos): suelen ser más frecuentes
los infartos subclínicos, sobre todo en riñón (hipos-
tenuria), huesos, piel (úlceras maleolares), cerebro,
B. Síntesis de cadenas defectuosas pulmón, corazón,... Puede llegar a producirse un hi-
poesplenismo por infartos esplénicos repetidos, favo-
reciendo las infecciones por gérmenes encapsulados
Hemoglobinopatías estructurales (S. pneumoniae, H. influenzae).
Se pueden clasificar en hemoglobinopatías con: y Infecciones de repetición: la principal causa es el hi-
y Inestabilidad molecular con precipitación intraeritrocita- poesplenismo. La sepsis neumocócica es la causa más
ria de la Hb (Hb inestables). frecuente de muerte en estos niños y también pueden
tener osteomielitis, casi siempre por bacterias del gé-
33
nero Salmonella (MIR). Los eritrocitos portadores de y Crisis vasooclusivas: hidratación (para evitar la falcifor-
Hb S son resistentes a la infección por P. falciparum, que mación), analgesia con opioides (muy doloroso), fárma-
causa malaria. cos antidrepanocíticos que aumentan la síntesis de Hb F
y disminuyen la polimerización de la Hb S (hidroxiurea,
butirato, azacitidina, citarabina).
Diagnóstico
y Prevención y tratamiento precoz de las infecciones.
Electroforesis de hemoglobinas con presencia de HbS
(40%) y HbA (60%) en los casos heterocigotos o solo HbS, Vacunación contra gérmenes encapsulados.
sin HbA en los homocigotos. La hemoglobina fetal suele y La esplenectomía no tiene valor, a diferencia de otras
estar aumentada en ambos casos. La prueba de inducción anemias hemolíticas congénitas.
a la falciformación es positiva.
y Frotis sanguíneo: células falciformes, cuerpos de Howell-
Jolly (también pueden estar presentes en la asplenia
8.4. Anemias hemolíticas adquiridas
(MIR) y en las anemias megaloblásticas), cuerpos de
Heinz. Hiperesplenismo
El bazo es el encargado de eliminar las células circulantes

de la sangre cuando finalizan su ciclo vital. Además “limpia”
las células de determinados defectos para que conserven
su permanencia en la circulación. Cuando aumenta de ta-
maño (esplenomegalia), también aumentan sus funciones
(hiperesplenismo), por lo que aumenta la retención de
células sanguíneas.
Hay que buscar siempre la causa responsable: hiper-
tensión portal, infecciones, síndrome linfoproliferativo,
enfermedades de depósito, colagenosis,... La principal ma-
nifestación de este fenómeno es la anemia, pero puede
asociar otras citopenias.
El tratamiento es el de la causa que lo produce. La esple-
nectomía raramente está indicada como tratamiento de
primera línea.
Anemias hemolíticas inmunes

Figura 7. Drepanocitos (células falciformes).
Patogenia
La anemias hemolíticas inmunes se producen por la acción
de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antígenos
(Ag) eritrocitarios.
Diagnóstico
El principal método diagnóstico es la prueba de la antiglo-
bulina (o test de Coombs) (MIR 15, 78; MIR 12, 71):
y Prueba de la antiglobulina directa (PAD) (MIR 21, 173):
demuestra la presencia de autoanticuerpos y/o frac-
Figura 8. Cuerpos de Heinz.
ciones de complemento (C3) adheridos a la superficie
eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente
(suero de Coombs). Para realizarla basta con mezclar
Recuerda... los hematíes del paciente (supuestamente rodeados
de autoanticuerpos/complemento) con la antiglobulina
Cuerpos de Heinz (gránulos de Hb precipitada): polivalente (suero de Coombs): si existe autoanticuerpo
Déficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y/o complemento adheridos a la superficie de los eri-
Talasemias trocitos se producirá una aglutinación visible (prueba
Drepanocitosis positiva) (ver figura 9).
y Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI): primero
se incuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos
Tratamiento lavados para conseguir su sensibilización y luego se rea-
liza una PAD convencional. En definitiva, se detectan los
Exanguinotransfusión.
y anticuerpos libres en el suero o plasma.
y Transfusión de concentrados de hematíes.
34
Lo más frecuente
Anticuerpos
Extravascular (bazo)
calientes
IgG (sistema Rh)
Hematíes “sensibilizados” Enfermedad por aglutininas

AUTO- frías (crioaglutininas)
INMUNE Anticuerpos
fríos Hemoglobinuria paroxística
(intravascular) a frigore: IgG (sistema P),
asociada sífilis o antecedentes
de infección vírica
ALO- Reacción hemolítica postransfusión

INMUNE Enfermedad hemolítica del recién nacido
Hapteno Penicilina y otros antibióticos

Antiglobulina humana (adsorción) Hemólisis extravascular
(reactivo de Coombs)
Inmuno-
complejos
FÁRMACOS Hemólisis intravascular (C3d)
(la menos
frecuente)
α-metildopa
Autoinmune
Hemólisis extravascular (IgG)
Tabla 3. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes.

Aglutinación
y Etiología:
- Idiopática (50-60%).
- Secundaria a síndromes linfoproliferativos (sobre
Figura 9. Test de Coombs.
todo, leucemia linfática crónica –LLC–, enfermedad
de Hodgkin), mieloma múltiple, colagenopatías (LES)
Clasificación (MIR 22, 180; MIR 20, 157), adenocarcinomas, fármacos,
Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos: colitis ulcerosa...
y Patogenia: los autoanticuerpos, de clase IgG, actúan
y Autoinmunes (los más frecuentes): el anticuerpo va diri- a la temperatura corporal (37 ºC) y suelen adherirse al
gido contra antígenos de los hematíes del paciente por: sistema Rh del hematíe a través del complemento.
- Trastorno en la regulación del sistema inmune. y Clínica: hemólisis extravascular (en el bazo) de intensi-
- Reacción cruzada por similitud con otros antígenos. dad variable (desde hemólisis crónica a crisis hemolíti-
cas). Síndrome de Evans: anemia hemolítica autoinmune
- Acción de agentes externos que modifican los antíge- Coombs positiva más trombopenia inmune.
nos del hematíe.
y Diagnóstico: prueba de la antiglobulina directa positiva
y Aloinmunes: anticuerpos desarrollados por embarazos (por IgG o IgG-C3b). En el suero del paciente también se
o transfusiones sanguíneas y dirigidos contra antígenos encuentran mediante antiglobulina indirecta un anti-
presentes en los hematíes fetales o en los transfundidos, cuerpo que reacciona con todos los hematíes del panel
respectivamente. Ejemplo: reacciones hemolíticas pos- eritrocitario (MIR).
transfusionales, enfermedad hemolítica del recién na-
cido. y Tratamiento:
- Etiológico:
(Ver tabla 3) • Si idiopática → el tratamiento de primera línea es

prednisona 1 mg/kg·día. En casos refractarios se
puede valorar asociar otros inmunosupresores,
A. Anemia hemolítica autoinmune siendo habitualmente rituximab el tratamiento de
elección en segunda línea.
Por anticuerpos calientes • Si secundaria → tratamiento de la enfermedad de

base (± corticoides, esplenectomía o inmunosupre-
Es el tipo de anemia hemolítica autoinmune más fre- sores).
cuente (70-80%) y predomina en mujeres.
35
- Sintomático: El diagnóstico se realiza mediante una prueba de la anti-

globulina directa positiva (debida a IgG). Suele ser un
• Si anemia muy grave → transfusiones (son menos
proceso autolimitado que regresa con sólo calentar al
rentables de lo habitual por la acción de los anti-
paciente, por lo tanto es importante evitar la exposición
cuerpos).
al frío. Si precisa, se dará soporte transfusional.
Por anticuerpos fríos

Regla mnemotécnica
Los anticuerpos fríos se unen al hematíe a temperaturas
bajas (0-20 ºC) y producen hemólisis intravascular. Se dis- Cuando hace FRÍO, se ENTRA; cuando
tinguen dos cuadros clínicos diferentes: hace CALOR, se sale al EXTerior
Anticuerpos FRÍOS: INTRAvasculares
y Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutini- Anticuerpos CALIENTES: EXTravasculares
nas frías): 20-30%: la hemólisis es intravascular y está
mediada por IgM policlonal o monoclonal (en las cróni- Autora: Claudia Solito
cas) que actúa contra antígenos del sistema Ii (Ag de la
membrana), anticuerpos con capacidad aglutinante y
hemolizante a temperaturas entre 0 a 20 ºC. Se puede
presentar de dos maneras: Regla mnemotécnica
- Aguda: en niños y adultos jóvenes, casi siempre tras Anemias hemolíticas autoinmunes
un proceso viral. Se manifiesta como fiebre, cefalea, y Por anticuerpos frÍos: anticuerpos contra el sistema I.
vómitos, diarrea, hemoglobinuria,... Suele ser autolimi- y Por anticuerpos calientes (Hot): sistema rH.
tado con resolución espontánea. Ejemplo: infecciones y Paroxística a frigore: sistema P.
por Mycoplasma pneumoniae –contra el antígeno I–,
mononucleosis infecciosa –contra el antígeno i–, sífilis,
listeriosis, endocarditis.
- Crónica: la más frecuente. Principalmente se da en ma- B. Anemia hemolítica aloinmune
yores de 70 años. Se manifiesta como una anemia mo-
derada con ictericia y esplenomegalia. Si se exponen
al frío pueden hacer crisis hemolíticas (acrocianosis, Reacción hemolítica postranfusional (MIR)
hemoglobinuria). Puede ser: Se produce por incompatibilidad ABO, Rh o de otros siste-
• Idiopática: en personas de edad avanzada. mas, de modo que el receptor produce anticuerpos (IgM
si ABO, IgG si Rh u otros) dirigidos contra antígenos de los
• Secundaria a neoplasia: hematíes transfundidos.
- Sistema linfoide: mieloma múltiple, enfermedad
de Waldenström,... Enfermedad hemolítica del recién nacido
- Carcinomas metastásicos (pulmón, colon,...).
(Ver manual de Pediatría)
El diagnóstico se basa en la aparición de la antiglobulina
directa positiva (debida al complemento: C3d), título de
crioglobulinas elevado en suero, hematíes en rouleaux Anemia hemolítica por fármacos (ver tabla 4)
por aglutinación (desaparece a temperatura ambiente).
Suponen el 13-18% de las anemias hemolíticas inmunes.
Sólo se tratan los pacientes sintomáticos (corticoides Muchos fármacos pueden dar una PAD positiva sin que
u otros inmunosupresores). Es muy importante la pro- haya una reacción hemolítica acompañante.
filaxis evitando la exposición al frío. Si es secundaria,
además, hay que tratar la enfermedad de base. Los
inmunosupresores y los recambios plasmáticos (para Anemias hemolíticas no inmunes
eliminar los anticuerpos) tienen una eficacia transitoria.
Si se realizan transfusiones (poco frecuente), los concen-
trados de hematíes tienen que estar lavados para elimi- Anemias hemolíticas mecánicas
nar anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a Existen varias formas clínicas:
temperatura corporal (37 ºC).
y Hemoglobinuria de la marcha: hemólisis intravascular
y Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad por traumatismos mecánicos asociados al ejercicio físico
de Donath-Landsteiner): <1%: produce una hemólisis intenso (kárate, carreras prolongadas). Suele ser leve y
intravascular mediada por IgG que actúa contra el no requiere tratamiento.
sistema P (Ag de membrana) del hematíe. La IgG se fija
a los hematíes a baja temperatura (0-20 ºC) y los lisa a y Hemólisis por valvulopatías: hemólisis intravascular
temperatura corporal (37 ºC), por eso se le llama hemo- por estenosis o insuficiencia aórtica, fístulas arteriove-
lisina bifásica. Se asocia a la sífilis terciaria (MIR) y a vi- nosas o válvulas artificiales (sobre todo, aórticas). En el
riasis (gripe, rubéola, virus de Epstein-Barr). La clínica se frotis aparecen esquistocitos (hematíes fragmentados).
caracteriza por escalofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea, Se da tratamiento de soporte con suplementos de hierro
orinas oscuras (hemoglobinuria) tras exposición al frío y ácido fólico.
en pacientes con antecedentes de infección vírica.
36
HAPTENO INMUNOCOMPLEJOS AUTOINMUNE

(ADSORCIÓN) (ESPECTADOR INOCENTE)
Penicilina, cefalosporinas, Cefalosporinas, estreptomicina, α-metildopa, interferón-α,

FÁRMACOS eritromicina isoniacida, sulfamidas, … fludarabina,...
PAD + (IgG/C3b) + (C3d) + (IgG)
Reacciona con el fármaco

Reacciona con el fármaco Es un autoAc
(que está unido a proteínas
ANTICUERPO (que está unido a la membrana (Ac contra Ag del hematíe,
de membrana y el complejo
eritrocitaria y actúa como hapteno) normalmente el grupo Rh)
actúa como neoAg)
Hemólisis intravascular
CLÍNICA Hemólisis extravascular (en el bazo) Hemólisis extravascular (en el bazo)
Puede asociar IRA o CID
Retirar el fármaco
TRATAMIENTO Retirar el fármaco Retirar el fármaco
A veces: corticoides
PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID: Coagulación Intravascular Diseminada.
Tabla 4. Anemias hemolíticas por fármacos.
y Hemólisis microangiopática (MIR 18, 10; MIR): es carac- se puede producir una hemólisis aguda con ictericia y dolor
terística la presencia de esquistocitos en el frotis de san- abdominal tras el abuso de alcohol o de grasas, es el lla-
gre periférica. Entre las principales causas se encuentran: mado síndrome de Zieve.
- Púrpura trombótica trombocitopénica/síndrome
hemolítico-urémico (ver manual de Nefrología).
Regla mnemotécnica
- Coagulación intravascular diseminada.
El síndrome de Zieve es también conocido
- Hipertensión maligna (ver manual de Cardiología y Ciru-
como el síndrome de las 3H:
gía Cardiovascular).
Hemólisis,
- Prótesis valvulares mecánicas (ver manual de Cardiolo- Hepatopatía e
gía y Cirugía Cardiovascular). Hiperlipemia
- Carcinomas diseminados.
Anemias hemolíticas por gérmenes y parásitos Hemoglobinuria paroxística nocturna

Las infecciones pueden producir anemia hemolítica por
distintos mecanismos: Concepto
y Parasitación directa del hematíe: malaria, babesiosis,... Es una enfermedad adquirida clonal causada por una mu-
tación de las células hematopoyéticas (mutación del gen
y Inducción de hiperesplenismo: malaria, esquistosomiasis,... PIG-A).
y Inmune: mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, ba- Se caracteriza por:
besiosis...
y Hemólisis crónica intravascular: debida a un aumento
y Liberación de toxinas: infección por Clostridium. de la sensibilidad de los hematíes al complemento
(MIR) (al estar disminuido o ausente un anclaje de la
y Alteración de la superficie celular: Haemophilus influenzae.
membrana de los hematíes, no se pueden fijar ciertas
proteínas –CD55, CD59– que, en condiciones normales,
Anemias hemolíticas por agentes químicos inhiben la acción del complemento sobre la membrana).
Plomo, arsénico, cobre (enfermedad de Wilson), fármacos y Pancitopenia (por destrucción de la membrana de he-
(anfotericina B), venenos de serpientes... matíes, leucocitos y plaquetas).
y Episodios recurrentes de trombosis (por liberación de
factores procoagulantes al destruirse las plaquetas).
Anemias hemolíticas por trastornos metabólicos
Ciertos trastornos metabólicos congénitos o adquiridos
El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se
hacen que determinadas sustancias del organismo se de-
creía que las crisis sólo se producían por la noche (porque
positen en la membrana del hematíe, alterando su defor-
existe una tendencia a la acidosis, que activa al comple-
midad. Algunos ejemplos son: hepatopatías, insuficiencia
mento).
renal, hiperlipoproteinemias. En la hepatopatía alcohólica
37
Clínica Tratamiento
Suele manifestarse en adultos (30-50 años) y es de curso
y Eculizumab (MIR 17, 229): anticuerpo monoclonal que
crónico con brotes. Podemos encontrar manifestaciones
actúa inhibiendo la fracción C5 del complemento. Al
muy variables:
inhibir la acción del complemento, se consigue frenar
y Por la hemólisis intravascular. la hemólisis y las complicaciones derivadas de ella. Hoy
en día se considera el tratamiento de elección. Como
- Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria. efectos adversos se han descrito infecciones graves por
- Ferropenia (por pérdidas urinarias). meningococo; por ello, es obligada la vacunación antime-
ningocócica antes de iniciar tratamiento.
- Insuficiencia renal: se produce en caso de hemoglobi-
nuria persistente o, en episodios agudos e intensos, y El único tratamiento curativo es el trasplante de proge-
por necrosis tubular aguda. nitores hematopoyéticos, ya que es la única forma de
erradicar el clon patológico. Aunque sea la única opción
- Esplenomegalia moderada. curativa, dada su alta morbimortalidad, en general, no se
- Existen multitud de factores que pueden desencade- considera el tratamiento de elección).
nar crisis hemolíticas: y Tratamiento de soporte: tratamiento precoz de las infec-
Infecciones, transfusiones, vacunas, cirugía, estrés, ciones, profilaxis y tratamiento de las trombosis…
menstruación, tratamiento con hierro (porque au-
menta la formación de hematíes y, con ellos, la hemó- Evolución
lisis), gestación,...
Hasta la aparición de eculizumab, la supervivencia media
y Por las citopenias: pueden llevar a infecciones y hemo- era de 10-15 años y la principal causa de mortalidad (50%)
rragias. era la trombosis junto con la pancitopenia progresiva. Gra-
y Por las trombosis o embolias: pueden aparecer en cias al tratamiento con eculizumab, la morbimortalidad de
lugares poco usuales como las venas hepáticas, porta, los pacientes es actualmente similar a la población general.
cerebrales o mesentérica (sospechar ante dolor abdo- Pueden evolucionar a una anemia aplásica (15%), síndrome
minal sin causa aparente). Es común y característica la mielodisplásico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).
trombosis de las venas suprahepáticas o síndrome de
Budd-Chiari (MIR) (tiene muy mal pronóstico).
Diagnóstico
Citometría de flujo (de elección): es la prueba más fia-
y
ble y de elección para el diagnóstico (MIR). Confirma la
ausencia de proteínas CD55 y CD59 (se utilizan anticuer-
pos anti-CD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres po-
blaciones celulares según tengan déficit total, parcial o
expresión normal de dichas proteínas (células HPN tipo
III, tipo II y tipo I, respectivamente).
y Otras:
- Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG): muy dismi-
nuidas o ausentes (MIR) (= LMC).
- Reticulocitos aumentados (recuerda que es típico de
las anemias hemolíticas).

y Pancitopenia.
y Hemólisis intravascular.
y FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59.
38
Serie blanca
Tema 9
Leucemias agudas
suelen ser leucemias agudas mieloblásticas y tienen muy

ENFOQUE MIR mal pronóstico.
Apréndete las características más importantes de cada tipo y Tratamiento previo con agentes antineoplásicos.
de leucemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promielocítica) con
ATRA lo preguntan mucho y también la neuroprofilaxis en las
LAL. Estúdiate bien los factores pronósticos. Clasificación
Concepto Leucemias agudas mieloblásticas (LAM)

El 80% son en adultos y el 20% en los niños. Antiguamente
Proliferación neoplásica clonal de células precursoras in- se clasificaban según la FAB (ver tabla 2), pero gracias a los
capaces de madurar (blastos) en médula ósea que pro- avances en el diagnóstico, actualmente las clasificamos en
duce un descenso de las células normales de las tres series los siguientes grupos (clasificación OMS 2017):
hematopoyéticas (pancitopenia), con posterior invasión de y LAM con alteraciones genéticas recurrentes: tienen
sangre periférica y otros tejidos. Las leucemias agudas alteraciones cromosómicas o genéticas que se ven con
suponen un 3% de las neoplasias y el 50% de todas las cierta frecuencia en las LAM.
leucemias.
- LAM con t(8;21). Es la antigua M2.
VALORES NORMALES (X 109/L) - LAM con inv(16) o t(16;16). Es la antigua M4Eo.
LEUCOCITOS: 4,5-11,5 Monocitos: 0,15-0,9 - LAM con t(15;17). Es la antigua M3 e implica la translo-
NEUTRÓFILOS: 2,5-7,5 Basófilos: 0,01-0,15 cación del gen PML-RARα, también llamada leucemia
LINFOCITOS: 1,3-4 Eosinófilos: 0,05-0,5 promielocítica.
- LAM con inv(3) o t(3;3). Es de mal pronóstico.
- LAM con mutación de nucleofosmina (NPM1).
Tabla 1. Valores normales de la serie blanca.
- LAM con mutación bialélica de CEBPA.
Etiología - Otras: t(6;9), t(9;11), LAM con mutación de RUNX1, etc.
y LAM relacionada con el tratamiento: cualquier LAM
Factores genéticos: enfermedades hereditarias que
y en un paciente que haya recibido quimioterapia en el
cursan con alteraciones cromosómicas (fragilidad o pasado.
inestabilidad) como la anemia de Fanconi, síndrome de
Down (aumento del riesgo 10-20 veces de leucemias lin- y Otras: LAM no especificada, sarcoma mieloide, prolifera-
foblásticas), ataxia-telangiectasia, síndrome de Klinefel- ciones mieloides del síndrome de Down, etc.
ter o síndrome de Bloom.
y Factores infecciosos: el virus de Epstein-Barr (VEB) está
relacionado con LAL-L3, el HTLV-1 está relacionado con A B
la leucemia T del adulto.
y Factores físicos: radiaciones ionizantes.
y Factores químicos: alquilantes (melfalán, clorambucil),
benceno (p. ej., industria del calzado), cloranfenicol, in-
munosupresores (postrasplantados renales).
y Enfermedades hematológicas preleucémicas: sobre
todo los SMD, aunque también otras hemopatías como Figura 1. Frotis de leucemia aguda promielocítica (LAM M3). A. Blastos
las NMPc. Las leucemias secundarias a otras hemopatías con núcleo hendido. B. Bastones de Auer.
39
- Adenopatías.
MORFOLOGÍA CITOGENÉTICA
- Sistema nervioso central. Especialmente en las LAL.
M0 Muy indiferenciada
- Timo (masa mediastínica): LAL-T.
M1 Muy indiferenciada - Piel y encías: variantes M4 y M5.
- Hueso (dolor óseo) y partes blandas: es típico a nivel
Blastos granulares
M2 t(8;21) (MIR) de la órbita, son los llamados sarcomas granulocíticos
Bastones de Auer
o cloromas.
Blastos con núcleo hendido, - Testículos (más frecuente en niños).
hipergranulación, y Coagulación intravascular diseminada (CID): es caracte-
M3 t(15;17)
bastones de Auer rística de la M3 (MIR 12, 97), sobre todo tras iniciar el tra-
(MIR 21, 5; MIR 12, 97) tamiento (es menos frecuente si se utilizan derivados del
ácido retinoico y desaparece en 48 horas). Se produce
Monoblastos y como consecuencia de la liberación de material trombo-
M4 mieloblastos M4Eo: inv (16) plastínico de las células leucémicas. También se observa
M4Eo: ↑ eosinófilos M.O. en la M4.
M5 Monoblastos t(9;11)
M6 Eritroblastos
M7 Megacarioblastos
*M4Eo: variante eosinófila de la M4 (aumento de eosinófilos).
Tabla 2. Clasificación de las leucemias mieloblásticas.
Leucemias agudas linfoblásticas (LAL)

El 80% son en niños (es la neoplasia pediátrica mas
frecuente) y un 20% en adultos. La clasificación de la FAB
las clasifica en 3 grupos (L1 a L3) en función del grado de
maduración. Actualmente, mediante citometría de flujo se
pueden clasificar mejor según el estadío de maduración: Figura 2. Frotis de leucemia aguda linfoblástica L3 (tipo Burkitt). Blastos
grandes de citoplasma basófilo con vacuolas que dan aspecto de “cielo
y LAL-B: son las más frecuentes. Se clasifican en: estrellado”.
- Pro-B.
- B común: expresa CD10 (CALLA) en la superficie. Casos clínicos (MIR)
- Pre-B. y Clínica: sangrado (encías,...).
- B madura: se corresponde con la LAL-L3 o de Burkitt. y LAB: Leucocitosis con blastos.
Los blastos son típicamente muy basófilos, vacuola- y Dx definitivo: médula ósea (aspirado/biopsia).
dos, PAS negativos, con t(8;14), y sobreexpresan el gen
c-myc (MIR).
y LAL-T: menos frecuentes que las B.
Diagnóstico
Además de la clasificación mediante citometría de flujo, las
LAL también se pueden clasificar según hallazgos genéticos Sangre periférica:
y
o citogenéticos. - Leucocitosis (= blastos) con presencia de hiato leucé-
mico (es decir, no existen células en estadios madura-
Clínica tivos intermedios): el hemograma puede ser normal
al inicio (10%) o no objetivarse blastos (leucemia aleu-
cémica).
Síndrome anémico.
y
- Anemia, neutropenia y trombopenia.
y Neutropenia, lo que conlleva riesgo elevado de infección.
- ↑ lisozima en sangre y orina en la M4 y M5: puede pro-
y Trombopenia (MIR). ducir daño tubular renal.
y Infiltración de tejidos por células leucémicas. - Cuerpos o bastones de Auer (gránulos primarios anor-
males con forma de palillo), típicos de la M3.
- Hepatoesplenomegalia.
40
Tema 9 Leucemias agudas
y Médula ósea: hipercelular con >20% blastos y disminu- y La variante promielocítica (M3) es el único subtipo que
ción de los elementos celulares normales. A veces no se tiene un tratamiento específico, con ácido todo-transreti-
obtiene muestra porque la médula está empaquetada noico (ATRA = all-transretinoic acid) (MIR), un derivado del
(frecuente en la M3) o porque existe fibrosis (M7). ácido retinoico, asociado a quimioterapia convencional
(MIR). En los últimos años el tratamiento de la LAM-M3
y Citoquímica: las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.
intenta curar la enfermedad con esquemas “libres de
y Inmunofenotipo (por citometría de flujo). Como norma quimioterapia”; en este sentido, existen esquemas muy
orientativa, los CD más comunes son: eficaces que combinan ATRA con trióxido de arsénico
(ATO) (MIR 20, 106).
- Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5, CD8, CD2,
CD7, TCR. y Agentes hipometilantes: azacitidina y decitabina. In-
dicados en pacientes frágiles, no candidatos a quimiote-
- Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.
rapia intensiva. La combinación de estos con venetoclax
- Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con CD3−. (inhibidor Bcl2) ha demostrado ser de utilidad (MIR).
- Marcadores mieloides: CD13, CD14 (monocítico), CD15, y Nuevos inhibidores (MIR): ya hay aprobados inhibidores
CD33 y mieloperoxidasa, CD41 o CD61 para megaca- orales de la proteína FLT3 (midostaurina) en combina-
riocitos y glicoforina para serie eritroide. ción con la quimioterapia convencional.
- Marcadores de células inmaduras (células progenito-
ras y blastos tumorales): CD34, TdT (en linfocitos). Las recidivas tienen mal pronóstico (la mayoría asientan
en la médula ósea). La localización más frecuente de las
- Otros: CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B común
recidivas extramedulares es el sistema nervioso central
entre otras entidades.
(meningitis leucémica).
y Citogenética y biología molecular: existen alteraciones
cromosómicas hasta en el 80% de los casos (MIR). Son de
buen pronóstico: la traslocación t(8,21) en la M2 (MIR), la Tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas
inversión –inv(16)– en la variante eosinófila (Eo) de la M4
y la traslocación t(15,17) en la M3, que da lugar al gen y Tratamiento de inducción: vincristina, prednisona, L-
híbrido PML-RARα (MIR). asparaginasa y daunorrubicina.
Los avances en las técnicas diagnósticas de biología mo- y Tratamiento de postinducción (consolidación, inten-
lecular nos permiten cada vez más detectar genes altera- sificación y mantenimiento): se persigue reducir la
dos en la LMA, que no sólo tienen valor pronóstico, sino leucemia residual en pacientes en remisión completa.
que además nos permiten usarlos como monitorización Modalidades:
precoz de recaídas (a nivel molecular, antes de que
- Quimioterapia: durante 2-3 años.
ocurra la recaída hematológica franca) y como dianas
terapéuticas con nuevos fármacos que llevan poco a - Alo-TPH.
poco al mundo de la Oncohematología a una Medicina
y Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides
de Precisión.
(MIR): para prevenir las recidivas meníngeas. A veces
asocia radioterapia. Se inicia en la inducción y se realiza
Tratamiento en cada ciclo (MIR). Con la profilaxis se ha conseguido
que el porcentaje de recidivas meníngeas disminuya del
50 al 5% actual.
El objetivo es destruir las células neoplásicas, alcanzar la
remisión completa (ausencia de manifestaciones clínicas, y Nuevos tratamientos en LAL: en los últimos años, han
normalización de las tres series en sangre periférica y surgido muchas alternativas terapéuticas en LAL. Algu-
presencia de <5% de blastos en médula ósea), y evitar la nas se añaden a la quimioterapia convencional para
recidiva. mejorar la tasa de respuesta (como los inhibidores de
tirosín-kinasa en la LAL con cromosoma Filadelfia), y
otras se están utilizando como tratamiento de rescate en
Tratamiento de las leucemias agudas mieloblásticas las LAL en recaída o refractarias. Es el caso de las células
CAR-T (MIR 21, 37) (ver manual de Inmunología) y de inotu-
Tratamiento de inducción (en pacientes candidatos a
y zumab ozogamicina: anticuerpo monoclonal anti-CD22
quimioterapia intensiva): arabinósido de citosina más (inotuzumab) unido a un citotóxico (ozogamizina); consi-
daunorrubicina o idarrubicina (antraciclinas). gue respuestas completas del 80% en LAL refractaria o
y Tratamiento de postinducción (consolidación + intensi- recaída, una población de pacientes que hasta este mo-
ficación): una vez alcanzada la remisión completa existen mento tenían un pronóstico infausto; como efecto ad-
varias modalidades de tratamiento para prevenir la re- verso típico se encuentra el síndrome de obstrucción
cidiva: sinusoidal.
- Quimioterapia.
- Alo-TPH. Regla mnemotécnica
y Tratamiento de soporte: transfusiones de hematíes y La Leucemia aguda Linfoblástica es típica de población
plaquetas, antibioterapia para profilaxis o tratamiento, intantiL (acabada en L), tiene tendencia a infitrar el
factores de crecimiento de colonias granulocíticas (G- sistema nervioso centraL (acabado en L) y por ello
CSF). requiere quimioterapia intratecaL (acabado en L).
41
Pronóstico Leucemias agudas linfoblásticas (MIR)

Son factores de buen pronóstico la LAL pre-B o B común, la
El factor pronóstico que tiene mayor importancia en rela- presencia de <5% de blastos en médula ósea tras 2 sema-
ción con el aumento de la supervivencia es la obtención de nas de tratamiento y la hiperdiploidía (>50 cromosomas).
una remisión completa. Se consideran factores de mal pronóstico:
y Edad: niños <1 y >10 años, adultos >30 años.
Leucemias agudas mieloblásticas y Sexo masculino.
El pronóstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran y Presencia de adenopatías, masas o visceromegalias.
factores de mal pronóstico (MIR):
y Infiltración del sistema nervioso central.
y Edad >60 años.
y Leucocitos >50000/mm3.
y Variantes M0, M5, M6 y M7.
y Inmunofenotipo: LAL-B no común o CALLA negativa
y Leucocitosis intensa (>50.000). (CD10−), LAL-T no cortical.
y Alteraciones citogenéticas distintas de la t(8,21), t(15,17) y Alteraciones citogenéticas: t(9,22) –cromosoma Filadel-
e inv(16). fia– o reordenamiento bcr-abl, 11q23, t(4,11), hipodiploi-
día (<46 cromosomas).
y Respuesta completa con más de dos ciclos de quimio-
terapia. y Mutación IKAROS.
y >20% de blastos en médula ósea tras un ciclo de quimio- y Respuesta lenta al tratamiento: >10% de blastos en mé-
terapia. dula ósea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de
respuesta tras 4-5 semanas de tratamiento.
y Persistencia de Enfermedad Mínima Residual por inmu-
nofenotipo tras inducción o consolidación.
y Leucemias secundarias (a un síndrome mielodisplá-
sico,...).
FAVORABLE DESFAVORABLE
LAM primaria LAM secundaria

FAVORABLE DESFAVORABLE
Niños y adultos jóvenes Adultos >60 años
Niños <1 año
Niños 1-9 años
EDAD o >10 años
Leucocitos normales Leucocitosis intensa (>50.000) Adultos 16-30 años
Adultos >30 años
LMA indiferenciada (M0); Femenino

LMA promielocítica (M3) monocítica (M5b); SEXO Masculino
(LAL infantil)
y eosinófila (M4Eo) eritroide (M6);
megacarioblástica (M7)
<50.000 niños >100.000 niños
LEUCOCITOS <25.000 adultos >25.000 adultos
Anomalías 3q
Anomalías 5 o 7
t(8;21) ProT
Anomalías 11q PreB
t(15,17) FENOTIPO ProB
Cariotipo complejo CALLA +
inv(16) CALLA −
Reordenamientos MLL
Duplicación gen FLT3
Hipodiploidía
(<46 cromosomas)
CD2+ CD19+ CD7+ CD34+ Hiperdiploidía
(>50 cromosomas) t(9;22) (BCR/ABL)
Respuesta completa con Respuesta con dos o más CITOGENÉTICA Índice DNA>1,15 t(4;11) (ALL1/AF4) o
un ciclo de quimioterapia ciclos de quimioterapia t(12;21) reordenamientos
MLL
>20% de blastos en MO tras Cariotipo complejo
un ciclo de quimioterapia
Persistencia de Enfermedad RESPUESTA AL Rápida Lenta
NPM (Nucleofosmina) TRATAMIENTO
Mínima Residual por
inmunofenotipo tras la
ENFERMEDAD Baja Alta o persistente
inducción o consolidación
RESIDUAL
Tabla 3. Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda (MIR 10, 108). Tabla 4. Factores pronósticos en la leucemia linfoblástica aguda.
42
Tema 10
Síndromes mielodisplásicos
y Anemia refractaria simple (ARS): citopenias, displasia

ENFOQUE MIR medular y <5% de blastos.
Son muy frecuentes los casos clínicos. Presta atención a las ca- y Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA):
racterísticas del síndrome 5q-. igual que la anterior pero con >15% de sideroblastos en
anillo (depósitos de hierro alrededor del núcleo de los
precursores eritroides con la tinción de Perls (MIR)).
Concepto y Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB): citope-
nias, displasia medular y 5-20% de blastos en la médula
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo he- ósea.
terogéneo de enfermedades clonales de la célula madre y Anemia refractaria con exceso de blastos en transforma-
pluripotencial o stem cell (MIR), caracterizadas por: ción (AREB-T): igual que la anterior pero con un 21-30%
y Alteraciones morfológicas de las células (dishemopoyesis). de blastos. Actualmente esta entidad no existe, pues
≥20% de blastos en médula ósea (o sangre periférica) es
y Citopenias. considerado una leucemia aguda.
y Edades avanzadas (>50 años), ligero predominio en va- y Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC): displasia y
rones. citopenias, pero típicamente monocitosis. Actualmente
y Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblástica. este síndrome ha sido reclasificado a una categoría mie-
lodisplásico/mieloproliferativo.
Etiología
Aunque esta clasificación se utiliza en algunos contextos, la
clasificación más actual para los SMD es la de la OMS 2017
Idiopático (90%).
y (ver tabla 1).
y Secundario (10%) (MIR 10, 109).
- Genéticos: anemia de Fanconi, síndrome de Bloom,... Recuerda...
- Adquiridos: fármacos (citostáticos (MIR), isoniacida – Sideroblastos en anillo (MIR):
altera el metabolismo de la piridoxina–), radiaciones,
Tratamiento isoniacida
SIDA, enfermedades inflamatorias, neoplasias (fre-
Intoxicación alcohólica aguda
cuente tras el tratamiento de un mieloma múltiple).
Saturnismo
Síndrome mielodisplásico
Muchos de estos SMD asocian trastornos en la síntesis del
hem y de las porfirinas que producen una eritropoyesis
ineficaz, un aumento del depósito de hierro celular (exceso
relativo) y precursores eritroides anormales en médula
Clínica
ósea (aumento de sideroblastos en anillo).
El curso de estas enfermedades suele ser indolente y pro-
gresivo.
Casos clínicos (MIR) y Síndrome anémico.
y Edad avanzada. y Infecciones.
y Alt. morfológicas sangre periférica.
y Anemia macrocítica/Vitamina B12 y fólico normales. y Trastornos hemorrágicos (por la trombopenia).
y Dx: aspirado de médula ósea. y Otros: síndrome constitucional, hemosiderosis (por de-
pósito de hierro, sobre todo en la ARSA).
Clasificaciones
En la clasificación inicial de la FAB, los SMD se diferencia-

ban en:
43
SMD CON SMD CON SMD CON SMD CON

DISPLASIA SIDEROBLASTOS DISPLASIA EXCESO DE
SMD CON −5q
UNILÍNEA EN ANILLO MULTILÍNEA BLASTOS
(SMD-DU) (SMD-SA) (SMD-DM) (SMD-EB)
BLASTOS MO <5% <5% <5% 5-19% <5%
BLASTOS SP <1% <1% <1% 1-19% <1%
LÍNEAS 1 1-3 2o3 1-3 1-3

DISPLÁSICAS*
y >15% y Se divide en EB1 y Mujeres jóvenes.

sideroblastos en (5-9% blastos) y Trombocitosis.
anillo. y EB2 (10-19% y Megacariocitos
y Buen pronóstico. blastos). unilobulados.
CARACTERÍSTICAS y Peor pronóstico. y Buen pronóstico.
y Tratamiento
específico:
lenalidomida
(MIR 16, 94).
*Las líneas hematopoyéticas son la eritroide, granulocítica y megacariocítica.

MO: médula ósea; SP: sangre periférica.
Tabla 1. Clasificación de los SMD por la OMS.
y Médula ósea: normo o hipercelular (a veces, hipocelu-

lar). Diseritropoyesis, disgranulopoyesis y distrombopo-
yesis. Ante la sospecha de un SMD hay que realizar un
aspirado para descartarlo (MIR).
y Citogenética (50% de casos): algunas se relacionan con
un curso clínico agresivo (trisomía 7, trisomía 8).
Índice pronóstico para síndromes

mielodisplásicos - IPSS (MIR 17, 97)
Utiliza el porcentaje de blastos en médula ósea, el cario-

tipo y la presencia de citopenias. La puntuación de estas
categorías se suma y define 4 grupos de riesgo (ver tabla 2):
y Riesgo bajo: 0 puntos.
Figura 1. Médula mielodisplásica. y Riesgo intermedio-1: 0,5-1 punto.
y Riesgo intermedio-2: 1,5-2 puntos.
Diagnóstico (MIR)
y Riesgo alto: ≥2,5 puntos.
Debe sospecharse ante todo paciente (especialmente an-
ciano) con anemia (sobre todo macrocítica) con vitamina Tratamiento
B12, fólico y hormonas tiroideas dentro del rango de la
normalidad.
SMD de bajo riesgo
y Sangre periférica:
Soporte transfusional (hematíes, plaquetas): se realiza
y
- Anemia normocítica o macrocítica, diseritropoyesis con
quelación de hierro con nuevos quelantes orales (defe-
alteraciones funcionales (p. ej., trastornos enzimáticos).
rasirox) para evitar la sobrecarga debido al gran número
- Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leuco- de transfusiones.
citosis y monocitosis) con alteraciones morfológicas
y Factores estimulantes del crecimiento de colonias granu-
(disgranulopoyesis) como hipogranulación (o pseudo-
locíticas (G-CSF) y eritropoyetina (EPO).
pelger) y déficits enzimáticos (fosfatasa alcalina,..).
- Trombopenia con distrombopoyesis (micro-megaca-
riocitos) y alteraciones funcionales. El síndrome 5q−
cursa con trombocitosis (MIR).
44
Tema 10 Síndromes mielodisplásicos
BLASTOS N.º DE Diagnóstico

PUNTUACIÓN CARIOTIPO
EN MO (%) CITOPENIAS*
Establecer el pronóstico
Bueno
0 <5 (normal, -Y, 0-1 Definir la necesidad terapéutica
del[5q], 20q-)
Intermedio Objetivo: Objetivo: Objetivo:

0,5 5-10 2-3 curación prolongar la supervivencia, paliación
(otros) mejorar la calidad de vida
Malo Trasplante con/sin 5-azacitidina Tratamiento

1,0 - (complejo o tratamiento previo Otras de soporte
cromosoma 7)
Figura 2. Algoritmo de manejo del síndrome mielodisplásico.
1,5 11-20
2,0 21-30
Pronóstico
Los principales factores pronósticos son el porcentaje de

*Las definiciones de citopenias son: Hb <10 g/dl, neutrófilos <1.800/μl, blastos en médula ósea, el cariotipo y el grado de citopenia.
plaquetas <100.000/μl. La AREB-t es la de peor pronóstico (es una leucemia
MO: médula ósea. aguda con >20% blastos) (MIR). Un tercio de los casos evo-
lucionan a una leucemia aguda, que suele ser mieloblástica
(recuerda que las leucemias agudas secundarias tienen
Tabla 2. Índice pronóstico para síndromes mielodisplásticos (MIR 17, 97). peor pronóstico que las de novo).
SMD de alto riesgo o secundario

Pacientes <65 años: TPH. Es el único tratamiento curativo.
y
Recuerda...
y Pacientes >65 años (no candidatos a TPH): tratamiento
de soporte (transfusiones, antibióticos…). En casos selec- Debemos sospechar un SMD en todo
cionados con aceptable estado general y <30% de blastos anciano con anemia y VCM elevado.
en M.O. se utiliza la 5-azacitidina s.c (5-AZA) (MIR 12, 95).
Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro.
En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de
La mayoría de pacientes son ancianos y/o presentan mal quelantes como el desferasirox para evitar su
estado general, lo que impide utilizar el trasplante y la QT acúmulo por las transfusiones repetidas.
intensiva (tratamientos más eficaces).
45
Tema 11
Neoplasias mieloproliferativas crónicas
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona), Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid), Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).
ENFOQUE MIR
Clínica
Los NMPC más preguntados son la policitemia vera y la leuce- En muchos casos es asintomática (hallazgo casual en una
mia mieloide crónica. Debes tener claro los rasgos comunes y analítica de control).
las diferencias entre cada uno de ellos, así como los criterios
diagnósticos. También preguntan el diagnóstico diferencial en- y Síntomas inespecíficos: prurito generalizado (por ↑ de
tre PV y poliglobulias secundarias. niveles de histamina), sudoración nocturna, pérdida de
peso (hipermetabolismo), gota, epigastralgias.
y Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad
Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) son un sanguínea. Ejemplo: trombosis de las venas suprahepá-
grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la ticas (hepatomegalia dolorosa con ascitis).
proliferación clonal de una o varias series hematopoyéticas
debido a la mutación de la célula madre pluripotencial. Las y Hemorragias: consecuencia de la alteración de la fun-
entidades reconocidas dentro de este grupo son (MIR): ción plaquetaria.
y Policitemia vera (PV): predomina la proliferación de la y Insuficiencia vascular periférica: enrojecimiento, cia-
serie roja. nosis, eritromelalgia, dolor de reposo en piernas y pies
que empeora por la noche.
y Leucemia mieloide crónica (LMC): predomina la serie
blanca. La más frecuente. y Síntomas neurológicos: por disminución del flujo sanguí-
neo por hiperviscosidad, trombosis y hemorragias. Pre-
y Trombocitemia esencial (TE): predomina la serie mega- sentan cefalea, acúfenos, vértigo, hipertensión arterial,...
cariocítica.
y Mielofibrosis con metaplasia mieloide o idiopática: pre-
En la exploración física pueden presentar eritrosis (colo-
domina la formación de tejido fibroso.
ración rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) –a dife-
rencia de las poliglobulias secundarias– (MIR) y
En general, se producen en edades medias de la vida, hepatomegalia (25%).
sin causa conocida y el único tratamiento curativo es el
trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). No
obstante, suelen ser patologías de larga supervivencia y el
tratamiento médico consigue mejorar la supervivencia y la
calidad de vida. Por ello, dada la morbimortalidad relacio-
nada con el TPH alogénico, su empleo en estas patologías y Hb, hto y masa eritrocitaria ↑.
es anecdótico y no se considera en ningún caso la primera y EPO ↓.
línea de tratamiento. y SatO2 ≥92%.
11.1. Policitemia vera (MIR)
Definición
Recuerda...
La policitemia vera (enfermedad de Vázquez-Osler) es una La eritromelalgia es una enfermedad contraria al
NMPC resultado de la proliferación anómala de una célula Raynaud: crisis de hiperemia y dolor tras exposición al
madre pluripotencial que da lugar a: calor, con sudoración y parestesias. La clínica mejora
y Hemopoyesis clonal de hematíes, leucocitos y plaquetas, con el frío. Se trata de un trastorno benigno que no
predominando con mucho la hiperplasia eritroide: au- precisa de tratamiento, salvo evitar la exposición al calor.
mento de la masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) Aparece en edades medias de la vida y se asocia
y del hematocrito. a trastornos hematológicos como la policitemia
vera o trombocitemia esencial (MIR 14, 31), en
y Disminución secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo los que el tratamiento con aspirina es útil.
que permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).
46
Tema 11 Neoplasias mieloproliferativas crónicas
Pruebas complementarias En casos graves (si gran sintomatología): QT citorreductora

(hidroxiurea).
Recientemente se ha aprobado el ruxolitinib (inhibidor de
Laboratorio:
y
JAK2) para el tratamiento de casos resistentes o intoleran-
- Serie roja: ↑ n.º hematíes, Hb y Hto con VCM ↓ (ferrope- tes a tratamiento convencional con sangrías e hidroxiurea.
nia por ↑ de eritropoyesis).
- Serie blanca: ↑ leucocitos (80% de casos), sobre todo
Evolución
de los neutrófilos.
- Serie megacariocítica: ↑ plaquetas con alteración de la
La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos),
función plaquetaria.
sobre todo venosas (al igual que en la HPN) y también las
- Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH. hemorragias.
- Niveles de eritropoyetina bajos o normales.
y Médula ósea: hiperplasia de las tres series, con predomi- CARACTERÍSTICAS
nio de la eritroide.
FASE Esplenomegalia, eritrosis aislada,
y Mutación de JAK-2: recientemente se ha descrito una trombocitosis aislada
ASINTOMÁTICA
mutación en esta proteína que permite el crecimiento de
las colonias eritroides en ausencia de EPO. Esta mutación FASE
se detecta en más del 95% de las policitemias vera y en Manifestaciones clínicas
SINTOMÁTICA
ninguna de las eritrocitosis secundarias, siendo un arma
diagnóstica esencial y una diana terapéutica. FASE Menor necesidad de sangrías
INACTIVA o quimioterapia
Criterios diagnósticos de la OMS (MIR 13, 96) FASE DE El 10-20% de pacientes a los meses o años
AGOTAMIENTO del diagnóstico presentan ↓ de la masa
(METAPLASIA eritrocitaria por fibrosis medular progresiva
CRITERIOS MAYORES MIELOIDE POST- Supervivencia mediana de 3 años
POLICITÉMICA)
1. Hemoglobina >16,5 g/dL en hombres, >16,0 g/dL en mujeres
ó Hematocrito >49% en hombres / Hematocrito >48% en mu- LMA* El 50% sin fase de agotamiento previa
jeres o masa eritrocitaria aumentada.
Supervivencia mediana sin tratamiento: 2 años
2. Biopsia de médula ósea que demuestre una hipercelularidad Supervivencia mediana con tratamiento: 10-15 años
trilineal (panmielosis), para la edad del paciente, con prolife-
ración prominente eritroide, granulocítica y megacariocítica,
con megacariocitos maduros de aspecto pleomórfico. *Excepcionalmente evoluciona a una leucemia aguda linfoblástica. Es
más frecuente si ha llevado tratamiento con citostáticos (busulfán, clo-
3. Presencia de la mutación JAK2V617F u otra mutación activa- rambucil,...).
dora de JAK2, como las del exón 12.
Tabla 2. Fases evolutivas de la policitemia vera.
CRITERIOS MENORES
1. Eritropoyetina sérica por debajo del valor de referencia normal. Poliglobulias
Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa

Para el diagnóstico se requiere la presencia de los 3 criterios mayores o la
eritrocitaria total del organismo: varón>36 ml/kg y
presencia de los dos primeros criterios mayores junto el criterio menor.
mujer>32 ml/kg. El aumento de glóbulos rojos de tamaño
normal produce un aumento de la masa o volumen eritro-
Tabla 1. Criterios de la OMS 2016 para el diagnóstico de la Policitemia Vera. citario, que ocasiona hiperviscosidad sanguínea, dificultad
de flujo intravascular y disminución del aporte de oxígeno
a los tejidos.
Tratamiento
Recuerda...
En casos leves: sangrías (flebotomías) para mantener
un hematocrito alrededor del 42-45% (MIR). Las sangrías ↑ apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia
permiten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar arterial (saturación <92%). El tabaco es la causa más frecuente
la masa eritrocitaria. Posteriormente, además de reducir de poliglobulia y produce un aumento de la concentración
la masa eritrocitaria, producen un déficit de hierro que im- de carboxihemo-globina, ineficaz para transportar O2.
pide el aumento rápido de la masa de los hematíes. Tanto Por lo tanto, los sujetos que fuman más de 20 cigarrillos
las flebotomías como el déficit de hierro asociado, produ- al día tienen cifras de hemoglobina más altas (MIR).
cen una trombocitosis reactiva, que no se correlaciona con
las trombosis.
47
Una de las diferencias fundamentales entre la policitemia 11.2. Leucemia mieloide crónica (importante)
vera y las poliglobulias secundarias es que, en la primera,
existe leucocitosis, trombocitosis y esplenomegalia. Para
diferenciar la PV de una poligobulia secundaria a insuficien-
cia respiratoria, la prueba más importante es la saturación
arterial de oxígeno (MIR). y Leucocitosis con células inmaduras/maduras.
El tratamiento de las poliglobulias secundarias son las san- y Esplenomegalia.
grías cuando el hematocrito es superior al 60% en varones y t(9,22)/reordenamiento bcr-abl.
y al 55% en mujeres.
VALORES DE SERIE ROJA Definición

INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS
HOMBRE MUJER La leucemia mieloide crónica es una NMPC clonal carac-

terizado por un aumento exagerado de la serie mieloide
HEMATÍES >5,90 >5,10 con marcada leucocitosis. Es la neoplasia mieloproliferativa
(X 1012/L) crónica más frecuente (15% de todas las leucemias) y es
característica la presencia del cromosoma Filadelfia y/o el
HEMATOCRITO >0,50 >0,45
(L/L) reordenamiento bcr/abl.
HEMOGLOBINA >17,5 >15,3

(G/DL) Clínica (MIR)
Puede ser un hallazgo casual en una analítica (asintomá-

tico en el 50% de los pacientes) o tener manifestaciones
clínicas:
y Constitucionales: debidos al hipermetabolismo secun-
dario a la mieloproliferación (disnea de esfuerzo, astenia,
fiebre, sudoración,...).
y Hepatoesplenomegalia por infiltración (en >90% de
casos) que produce molestias abdominales: suele guar-
dar relación con el número de leucocitos.
Normal 45% Eritrocitosis 55% Además puede acompañarse de un síndrome anémico

y diátesis hemorrágica, dolores óseos, hiperuricemia con
Tabla 3. Eritrocitosis. cólicos renales o gota,...
↑ de la concentración de hematíes debido a una disminución del volumen plasmático: microcitosis

POLIGLOBULIA (β talasemia minor), síndrome Gaisböck o pseudoeritrocitosis de estrés o policitemia espuria
RELATIVA O FALSA (MIR), hemoconcentración (deshidratación), feocromocitoma suprarrenal, HTA,...
Poliglobulia P. vera
primaria Otras
↑ apropiado de EPO:
hipoxia sistémica:
y Enf. cardiovascular, respiratoria (EPOC).
y Altura.
y Hemoglobinopatías con ↑ afinidad O2.
y Tabaco.
POLIGLOBULIA Poliglobulia y Hipoxia renal: hidronefrosis, poliquistosis.
VERDADERA secundaria
(MIR)
↑ inapropiado de EPO: neoplasias:
(2.ª al ↑ de
y Carcinoma renal (el más frecuente) (MIR), hemangioblastoma cerebeloso,
eritropoyetina)
hepatocarcinoma, carcinoma de ovario, mioma uterino, feocromocitoma.
y Postrasplante renal.
Otras:
y Exceso de corticoides o andrógenos.
y EPO exógena (MIR).
Tabla 4. Diagnóstico diferencial de las policitemias.
48
Diagnóstico Tratamiento
Laboratorio:
y Tratamiento de primera línea: imatinib, nilo-
y
tinib o dasatinib (inhibidores de la tirosín-kinasa
- Disminución de enzimas como la fosfatasa alcalina
p210) (MIR 17, 96; MIR), de forma indefinida. Imatinib se
granulocitaria (FAG ↓) –igual que en la HPN–, mielope-
utiliza más por su menor precio, y porque nilotinib y da-
roxidasa, lactoferrina,...
satinib pueden usarse como segunda línea tras fracaso
- Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH (igual que con imatinib. Gracias a estos tratamientos, los pacientes
en el resto de NMPC). tienen una supervivencia prácticamente igual que la po-
blación general (MIR).
y Sangre periférica (MIR 11, 85):
y Tratamiento de segunda línea: en pacientes refracta-
- Serie blanca: leucocitosis con neutrofilia y con ausen-
rios o intolerantes a imatinib se emplean inhibidores de
cia de hiato (es decir, presencia de células en todos
tirosín-kinasa más potentes: nilotinib, dasatinib.
los estadios madurativos: promielocitos, mielocitos,
metamielocitos, a diferencia de las leucemias agudas, y TPH (alotrasplante): es el único tratamiento curativo
donde hay blastos). Además: basófilos, eosinófilos, (elimina el clon Philadelphia positivo). Se obtienen los
blastos y monocitos. mejores resultados si se realiza en los dos primeros años
de la enfermedad, en pacientes jóvenes y en fase crónica
- Serie roja: anemia normocítica-normocrómica.
(MIR). Aun así, actualmente el TPH ha quedado relegado
- Serie megacariocítica: suele aparecer trombocitosis para casos excepcionales gracias a los inhibidores de
(MIR 19, 101). tirosin-kinasa.
y Médula ósea: hipercelular con una relación mieloide/ y Otros tratamientos: IFN-α (en desuso, salvo en emba-
eritroide 10:1 (normal 2-3:1). Blastos <5%. razadas), citostáticos (hidroxiurea, busulfán), transfusio-
nes, leucoféresis (si hay muchos leucocitos), irradiación
y Citogenética de médula ósea: presencia del cromo- esplénica, alopurinol (para la hiperuricemia), etc.
soma Filadelfia (95% de casos), reflejo de la transloca-
ción 9:22 (MIR), que produce la unión del oncogén bcr
del cromosoma 22 con el oncogén abl del cromosoma 9. La fase BLÁSTICA tiene mal pronóstico (supervivencia
Como consecuencia se obtiene un híbrido anormal: bcr/ media de 4-6 meses), sobre todo si se transforma en una
abl, que da lugar a la síntesis de una proteína (p210) con LA mieloblástica.
actividad tirosin-kinasa aumentada (MIR). El cromosoma Se denomina remisión citogenética completa a la desapa-
Filadelfia en la LMC está presente en las células de la rición del cromosoma Filadelfia (en los pacientes que lo
serie mieloide, en los precursores de las otras dos series presentaban).
y en los linfocitos (20% de casos), sobre todo B (MIR).
y Biología molecular: reordenamiento bcr/abl positivo FACTORES DE MAL PRONÓSTICO
(MIR 19, 101) (puede ser positivo en aquellos con el cro-
mosoma Filadelfia negativo). y Edad avanzada.
y Esplenomegalia gigante.
y Anemia severa.
Evolución y ↑↑ células blancas en sg. periférica.
y Trombocitosis severa (700 x 109/l).
Fase crónica (95% al diagnóstico). El curso habitual de la
y y ↑↑ blastos en sg. periférica y m.o.
LMC suele ser una fase crónica de 3-4 años seguida de y Aparición de nuevas alteraciones citogenéticas.
una fase más agresiva o de transformación.
y Fase de aceleración (40-45% de LMC). Se caracteriza por Tabla 5. Factores desfavorables en la leucemia mieloide crónica.
la aparición de fiebre y/o sudoración nocturna inexplica-
bles, dolores óseos persistentes, aumento de la hepa-
toesplenomegalia, basofilia, aumento del porcentaje de 11.3. Trombocitemia esencial
blastos en médula ósea y sangre periférica (pero <15-
20%) o aparición de nuevas anomalías cromosómicas
(trisomía 8, 19...). Definición
y Fase blástica o de leucemia aguda –LA– (en el 60% de
pacientes). El 80% evolucionan a LA mieloblástica y el Es una NMPC caracterizado por una hiperplasia megacario-
20% a LA linfoblástica. Esta leucemia, al ser secundaria cítica en médula ósea con aumento de plaquetas en sangre
a otro proceso, es más agresiva que las de aparición periférica.
de novo y, a diferencia de éstas, la LA mieloblástica no
presenta cuerpos de Auer.
Criterios diagnósticos de trombocitemia esencial
de la OMS (MIR 14, 32; MIR) (ver tabla 6)
Para el diagnóstico de la trombocitemia esencial es funda-
mental descartar el resto de neoplasias mieloproliferativas
crónicas (MIR).
49
y Sangre periférica y médula ósea: el tamaño y el volu-

CRITERIOS MAYORES
men de las plaquetas pueden estar alterados (hipogra-
1. Trombocitosis persistente ≥450x109/L. nulación, atipias).
y Mutación JAK-2: se detecta en casi la mitad de los casos
2. Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros de TE y parece diferenciar a un subgrupo de TE con una
y de gran tamaño con núcleo hiperlobulado, sin incremento evolución desfavorable, parecida a los casos de polici-
significativo o desviación a la izquierda de la granulopoyesis temia vera, con mayor clínica de trombo-hemorragia y
o de la eritropoyesis y muy frecuentemente incremento de mayor tendencia a la fibrosis o leucemización.
la reticulina (MF1).
y Otras mutaciones: recientemente se han descrito otras
mutaciones distintas a JAK2, como la mutación en el gen
3. No evidencia, según criterios diagnósticos de la OMS, de la
CALR o MPL.
policitemia vera (PV), mielofibrosis primaria (MFP), leucemia
mieloide crónica (LMC), síndrome mielodisplásico (SMD) u
otra neoplasia mieloide. Tratamiento
4. Demostración de la mutación JAK2V617F, CALR o MPL.

Hidroxiurea: citostático que inhibe la síntesis de DNA.
y
Es el fármaco de primera línea. Se cree que tiene cierto
CRITERIOS MENORES riesgo leucemógeno (3,5-10% de casos).
1. Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de y Anagrelide (disminuye la proliferación de megacarioci-

trombocitosis reactiva. tos): se utiliza en pacientes refractarios o intolerantes a
hidroxiurea. Cardiotóxico.
y Interferón alfa (ausencia de efecto leucemógeno, por lo
El diagnóstico de trombocitemia esencial requiere el cumplimiento de que también se usa en jóvenes).
los 4 criterios mayores o de los primeros 3 mayores y del criterio menor.
y Antiagregantes plaquetarios (AAS): no trata la trombo-
citemia esencial, sino que se utiliza para reducir la inci-
Tabla 6. Criterios diagnósticos de trombocitemia esencial de la OMS (2016). dencia de trombosis.
Clínica
Recuerda...
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las trom- No se realiza esplenectomía porque aumentaría
bosis, sobre todo, y las hemorragias (por alteración de la la trombocitosis (recuerda que la esplenectomía
función plaquetaria). No existe relación entre la cifra de es una causa de trombocitosis reactiva).
plaquetas y la gravedad de las complicaciones trombóticas.
y Trombosis:
11.4. Mielofibrosis idiopática o
- SNC: infarto cerebral, accidente isquémico transitorio
(AIT),... metaplasia mieloide agnogénica
- Corazón: infarto agudo de miocardio (IAM), angina,...
Definición
- Sistema vascular periférico.
• Grandes vasos: claudicación intermitente, trombosis. Es una NMPC clonal caracterizado por una intensa fibro-
• Pequeños vasos. sis de la médula ósea, hematopoyesis extramedular y
leucoeritroblastosis en sangre periférica, no atribuibles
- Eritromelalgia. a ninguna causa conocida. Aparece en personas de edad
- Isquemia digital. media y su etiología es desconocida. Es la más rara de
todas las neoplasias mieloproliferativas crónicas. Existe
y Abortos. presencia simultánea en sangre de elementos inmaduros
y Hemorragias: sobre todo en tubo digestivo (mucosas). eritroides y mieloides, y en poco tiempo se desarrolla pan-
citopenia. La mielofibrosis puede ser primaria (de novo)
y Esplenomegalia secundaria a infiltración o hemopoyesis o secundaria (tras una policitemia vera o trombocitemia
extramedular. esencial de larga evolución).
Excepcionalmente puede evolucionar a una leucemia Fisiopatología

aguda (<1% de casos).
Inicialmente se produce una proliferación de megacario-

Diagnóstico citos en médula ósea que, con su muerte, hacen que se li-
beren factores estimuladores de fibroblastos responsables
de la mielofibrosis. Además se liberan sustancias, como el
Laboratorio: trombocitosis. Además: ↑ de ácido úrico,
y factor 4 plaquetario, que impiden la degradación del tejido
B12, LDH y potasio (igual que todos NMPC). Agregación conjuntivo.
plaquetar anormal.
50
El tejido fibroso desplaza las células germinales pluripoten- Diagnóstico

ciales a otros órganos como el hígado y el bazo, con hema-
topoyesis extramedular (metaplasia mieloide).
Sangre periférica (SP) (MIR 11, 84).
y
Proliferación de megacariocitos en médula ósea - Anemia, dacriocitos o hematíes en lágrima.
- Síndrome leucoeritroblástico.
Con su muerte: liberación Liberación de sustancias - Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis.
de factores estimuladores que impiden degradación
de fibroblastos del tejido conjuntivo
- ↑ de ácido úrico, B12 y LDH (igual que todos los NMPC).
y Médula ósea: el aspirado suele ser seco (sin grumo)
Mielofibrosis debido a la intensa fibrosis. Con la biopsia se observan
fibras colágenas y reticulínicas.
Hematopoyesis extramedular
(metaplasia mieloide): hígado, bazo y Alteraciones citogenéticas (las más frecuentes: 13q-,
Reacción leucoeritroblástica 20q, +8).
y Alteraciones moleculares: mutaciones en JAK2 y calreti-
Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide. culina son frecuentes.
Clínica
Una tercera parte de los pacientes están asintomáticos al

diagnóstico.
y Síndrome anémico.
y Síndrome constitucional (por el hipermetabolismo se-
cundario a la mieloproliferación).
y Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide
(>90%) (MIR): produce molestias abdominales.
y Hepatomegalia (50%): produce hipertensión portal y ↑ de
la esplenomegalia.
y Lesiones óseas esclerosas por la fibrosis medular (25-
50%), sobre todo en regiones proximales de huesos lar-
gos y en esqueleto axial. Figura 3. Aspecto de la médula en la mielofibrosis.
Diagnóstico diferencial
Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis:

y Otras neoplasias mieloproliferativas crónicas (PV, LMC, TE).
y Síndromes mielodisplásicos.
y Mielofibrosis aguda: leucemia aguda megacarioblástica (M7).
y Infiltración medular por neoplasia hematológica (linfoma
no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, trico-
leucemia) o sólida (cáncer de mama, próstata).
y Otras entidades con fibrosis reactiva: TBC diseminadas,
LES, Paget óseo,...
PANCITOPENIA + ESPLENOMEGALIA
PAnCItoPEnia + espLEnoMIE-GA-LIa
PAroxística nocturna (HPN).
CIrrosis con hipertensión portal.
PEludas (tricoleucemia).
LEishmaniasis.
MIElofibrosis.
GAucher (enfermedad de Gaucher).
Figura 2. Radiografía de abdomen en la que se aprecia esplenomegalia LInfomas no Hodgkin.
(MIR 18, 33). Aunque las pruebas recomendadas para valorar si existe
esplenomegalia son la ecografía abdominal y la TC. Esta imagen fue pre-
guntada en un examen MIR real. Tabla 7. Pancitopenia + esplenomegalia. Diagnóstico diferencial (MIR 14, 231).
51
Tratamiento Pronóstico
Pacientes asintomáticos: abstención terapéutica.

y Se consideran factores de mal pronóstico: síndrome cons-
titucional, hemoglobina <10 g/dl, leucopenia o leucocitosis
y Pacientes sintomáticos:
intensa, blastos en SP ≥1% y anomalías genéticas. Las
- Hidroxiurea: sólo se usa en la primera fase prolife- causas más frecuentes de muerte son las infecciones, las
rativa, para controlar la proliferación (leucocitosis, hemorragias y los accidentes vasculares.
trombocitosis,...). Posteriormente la tendencia es a la
pancitopenia y no se usa.
- Trasplante de médula ósea: es el único tratamiento
definitivo.
- Ruxolitinib: fármaco recientemente aprobado para
mielofibrosis secundarias y para mielofibrosis primaria
con anemia y esplenomegalia masiva.
- Tratamiento de soporte: transfusiones, esplenectomía
(si gran esplenomegalia).
52
Tema 12
Síndromes linfoproliferativos crónicos.
Linfomas no Hodgkin.
ENFOQUE MIR NEOPLASIAS DE CÉLULAS B
Es el tema más preguntado, con 1-2 preguntas por examen últi- Neoplasias de y Leucemia/Linfoma linfoblástico B.
mamente. Estudia bien sobre todo la LLC y el linfoma folicular. precursores
Hay que saberse las alteraciones genéticas típicas de los linfo- de células B
mas y el IPI.
y LLC-B/Linfoma linfocítico de célula
pequeña.
y Leucemia prolinfocítica.
Definición y clasificación y Linfoma de células del manto.
y Linfoma linfoplasmocitoide (E.
Waldenström).
La actual clasificación de la OMS organiza las neoplasias de
y Linfoma marginal esplénico.
origen linfoide de la siguiente forma:
y Leucemia de células peludas o
Neoplasias de
y Neoplasias de precursores B o T: son las leucemias Tricoleucemia.
células B maduras
linfoblásticas o sus variantes de presentación linfoma- y Linfomas tipo MALT.
(periféricas)
tosa llamados Linfomas no Hodgkin Linfoblásticos (B o y Linfoma marginal nodal.
T), frecuentes en gente joven y que suelen debutar como y Linfoma folicular.
masa mediastínica. y Linfoma difuso de célula grande.
y Linfoma de Burkitt.
y Neoplasias maduras de origen B: son un grupo de y Linfoma mediastínico.
entidades que presentan unas características clinico- y Linfoma primario de cavidades.
biológicas específicas que están reflejadas en la tabla 1. y Linfoma intravascular.
Aquellas que se presentan con expresión periférica de y Granulomatosis linfomatoide.
forma predominante se les suele llamar Síndromes Lin-
foproliferativos Crónicos (LLC, Tricoleucemia, L. Prolinfo-
NEOPLASIAS DE CÉLULAS T
cítica). Aquellas de manifestación predominantemente
ganglionar son lo que tradicionalmente se han llamado Neoplasias de y Leucemia/Linfoma linfoblástico T.
Linfomas no Hodgkin. Sin embargo, esta diferenciación precursores
es más “terminológica” que real ya que hay LNH que de células T
tiene expresión periférica de forma típica (L. Manto, L.
Esplénico), por eso la clasificación actual los incluye a y Leucemia de linfocitos grandes
todos como Neoplasias B maduras, independientemente granulares.
de su forma de manifestación. Este grupo de enfermeda- y Leucemia Linfoma T del adulto.
des suponen el 90% de las neoplasias linfoides, un 4% de y Síndrome de Sézary.
todas las neoplasias y son cuatro veces más frecuentes y Leucemia prolinfocítica T.
que el Linfoma de Hodgkin. y Leucemia agresiva NK.
y Neoplasias maduras de origen T y NK: son entidades y Linfoma anaplásico de células
que derivan de linfocitos T maduros (ver tabla 1), mucho grandes
más infrecuentes que los LNH-B, suponiendo el 12% de Neoplasias de y cutáneo.
todos los LNH. Incluye entidades de clara manifestación células T periféricas y Linfoma anaplásico de células
en sangre periférica (síndromes Linfoproliferativos T: y células NK grandes
Leucemia de linfocitos grandes granulares, Leucemia/ y sistémico.
linfoma T del adulto, síndrome de Sézary) así como otros y Linfoma angioinmunoblástico.
de afectación ganglionar primaria. y Linfoma T periférico sin clasificar.
y Linfoma extranodal t/NK tipo nasal.
y Linfoma tipo enteropatía.
y Linfoma hepatoesplénico.
Regla mnemotécnica y Linfoma tipo paniculitis.
y Linfoma blástico NK.
Los linfocitos B tienen marcadores cercanos a “Beinte”
(CD19, 20, 22), mientras que los linfocitos T tienen
marcadores cercanos a Tres (CD2, 3, 4, 5, 7, 8).
Tabla 1. Clasificación de la OMS.
53
Etiología
Inmunodeficiencias:
y
- Congénitas: Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, …
- Adquiridas: SIDA, trasplantes, tratamiento de enferme-
dades autoinmunes (LES, AR,..).
y Virus: VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmuno-
deficiencias), HTLV-I (leucemia-linfoma de células T del
adulto).
y Tratamiento con radioterapia o quimioterapia.
y Helicobacter pylori (linfoma gástrico asociado a mucosas
–MALT–).
Figura 2. Afección mediastínica por linfoma.
Clasificación
De forma sencilla, podemos dividirlos según el grado de Diagnóstico

malignidad en:
y Linfomas de bajo grado (poco agresivos): suelen estar El diagnóstico debe basarse siempre en una biopsia tisu-
diseminados en el momento del diagnóstico, tienen un lar, si es posible, de un ganglio linfático. Pueden presentar
crecimiento lento y son poco sintomáticos. La supervi- una paraproteína, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide
vencia media suele ser larga pero es difícil que alcancen o inmunocitoma (IgM en el 30% de los casos). Los síndro-
la remisión completa porque tienen una baja sensibilidad mes linfoproliferativos con expresión periférica pueden
a la QT (por la baja proliferación celular). Pueden trans- ser estudiados en muestras de sangre. El diagnóstico debe
formarse a una forma histológica más agresiva (MIR). incluir morfología de las células proliferantes, marcadores
inmunológicos y translocaciones específicas.
y Linfomas de alto grado (muy agresivos): son de rápido
La laparotomía no se utiliza como método de estadiaje,
crecimiento y con mucha sintomatología. Aparecen me-
pero se realiza en el caso de adenopatías no accesibles o
tástasis en diversos órganos. Sin tratamiento, el pronós-
para disminuir la masa tumoral.
tico es malo, pero son muy sensibles a la quimioterapia
(el 80% alcanza remisión completa con el tratamiento),
por lo que, en general, se consideran linfomas curables. Tratamiento
El tratamiento es muy variable, dependiendo del subtipo

histológico, el estadio, la edad, el estado general del pa-
ciente... Recordad que, si el linfoma es de estirpe B, al tra-
tamiento correspondiente se añadirá además rituximab.
y Linfomas de bajo grado: En general, si no producen sin-
tomatología se suele optar por la abstención terapéutica
(estrategia watch & wait (MIR)). En el caso de precisar
tratamiento, se opta por distintos tipos de combinacio-
nes de inmunoquimioterapia ± radioterapia.
y Linfomas de alto grado: quimioterapia (CHOP, MACOP-
B...) ± trasplante de progenitores hematopoyéticos.
y Linfomas gástricos (asociados a infección por Helicobac-
ter pylori): tratamiento erradicador del germen.
Figura 1. Linfoma de alto grado.
Factores pronósticos
Clínica
Para establecer el pronóstico de los linfomas de alto grado
Las manifestaciones clínicas son muy variables y dependen se utiliza el índice IPI, y para los de bajo grado (el para-
de cada tipo específico de linfoma. Las adenopatías son el digma es el linfoma folicular) el índice FLIPI (ver tablas 2 y 3).
signo más frecuente. Además pueden presentar espleno- El estadiaje suele utilizarse, como en el linfoma Hodgkin,
megalia, afectación de médula ósea, tracto digestivo,... Al- con la clasificación de Ann-Arbor (ver tema 14. Linfoma de
gunas de estas neoplasias afectan de forma típica la sangre Hodgkin) (ver tabla 4).
periférica, son los llamados síndromes linfoproliferativos e
incluyen a la LLC como la más frecuente, seguida de la Tri-
coleucemia, L. Esplénico, L. del Manto y L. Prolinfocítica
(MIR).
54
Tema 12 Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.
IPI
Clínica
ELENA tiene linfoma
Edad >60 años En el 70% de los casos se presenta de forma asintomática
LDH elevada (hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR). Las manifestacio-
Estado general (ECOG) nes clínicas de esta enfermedad son debidas a la infiltración
Número de áreas extraganglionares ≥2 progresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros
Ann-Arbor (estadiaje) tejidos por linfocitos, y a las alteraciones inmunológicas.
y Síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna).
y Síndrome anémico: puede deberse a tres causas: aplasia
Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional (linfomas de alto grado)
pura de células rojas de origen infiltrativo (MIR 11, 81),
(MIR 10, 110; MIR).
anemia hemolítica autoinmune (Coombs +), e hiperes-
plenismo.
FLIPI y Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar,
HELEN tiene linfoma aunque también por herpes virus y gérmenes oportu-
(Elena se ha “flipado” y se ha puesto el nombre en inglés) nistas): debidas a alteraciones de la inmunidad (hipo-
Hemoglobina <12 g/dl gammaglobulinemia) (MIR) y son la principal causa de
Edad >60 años muerte.
LDH elevada y Trombopenia (MIR): origen infiltrativo o autoinmune.
Estadio Ann-Arbor III-IV
Número de áreas ganglionares ≥5 y Adenopatías bilaterales y simétricas.
y Esplenomegalia y hepatomegalia.
Tabla 3. Índice Pronóstico Internacional para Linfoma Folicular (linfomas

y Infiltración de otros tejidos (piel, riñón, pulmón, SNC)
de bajo grado). (MIR): excepcional.
y Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel,
tracto digestivo y pulmón) y de fenómenos autoinmunes
L. HODGKIN L. NO HODGKIN (MIR 17, 98; MIR).
SÍNTOMAS B AL ++ +
DIAGNÓSTICO
Casos clínicos (MIR 14, 19; MIR)
INFILTRACIÓN DE - +
MÉDULA ÓSEA y Edad avanzada.
y Linfocitosis, sombras Gümprecht.
ENFERMEDAD + - y Tratamiento: abstención si asintomático.
LOCALIZADA
DISEMINACIÓN Contigua A distancia

LINFÁTICA
TIPO DE TEST DE RETICULO-
OTROS
FACTOR ANEMIA COOMBS CITOS
Estadio Histología
PRONÓSTICO
INFILTRATIVA - ↓
Tabla 4. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin. ANEMIA Ictericia

HEMOLÍTICA + ↑ Elevación
AUTOINMUNE de LDH
12.1. Leucemia linfática crónica (importante)
Definición Tabla 5. Caso clínico típico de paciente con LLC + anemia.
La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia carac- Datos analíticos

terizada por la proliferación y acumulación de linfocitos,
normalmente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se
Hemograma y frotis de sangre periférica: leucocitosis,
y
caracteriza por una invasión de sangre periférica y me-
linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeño tamaño y
dular por linfocitos, y es de baja agresividad. Es la forma
aspecto maduro con sombras de Gümprecht –linfocitos
de leucemia más frecuente en los países occidentales, se
rotos por excesiva fragilidad–), anemia, trombopenia.
presenta en edad adulta (mediana: 65 años) con ligero
predominio en varones. y Médula ósea: >30% de linfocitos.
y Citogenética (alteraciones en el 80% de los casos): del
(13q), trisomía 12,...
y Inmunofenotipo: de linfocitos B (CD19+, CD22+) con co-
expresión de CD5, CD23, CD20 (débil).
55
Linfocitos B neoplásicos
Acumulación progresiva
Ganglios Bazo Médula ósea
Adenopatías Esplenomegalia Insuficiencia medular
Hiperesplenismo Anemia Trombopenia Linfocitosis absoluta Neutropenia
Fenómenos autoinmunes Disregulación inmune Infecciones
Hipogammaglobulinemia
Figura 3. Etiopatogenia de la leucemia linfática crónica.
Otros: hipogammaglobulinemia (MIR 11, 83) (por la in- Estadiaje (MIR)

munodeficiencia humoral), ↑ LDH, test de Coombs directo
positivo (MIR), ↑ β2microglobulina.
Estadios de BINET
Diagnóstico
Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l
BINET A ≤2 áreas ganglionares* afectas
Linfocitosis mantenida (>5 × 109/l).
y
y Morfología típica (con <10% de células de aspecto inmaduro). Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l
BINET B ≥3 áreas ganglionares* afectas
y Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 –débil– y
CD23).
BINET C Hb <10 g/dl o plaquetas <100 × 109/l
y Infiltración de médula ósea >30% y/o biopsia medular
compatible con LLC.
*Áreas ganglionares: cabeza y cuello, axilar, inguinal, esplenomegalia y/o
La LLC es una entidad muy frecuente, sobre todo en pa- hepatomegalia palpable.
cientes ancianos. Por ello, ante una linfocitosis con citome-
tría de flujo concluyente en sangre periférica, el diagnóstico Tabla 6. Estadios de BINET de la leucemia linfática crónica.
es un hecho y no requerirá más estudios complementarios
si el paciente está asintomático y no tiene criterios de tra-
tamiento. La realización de técnicas diagnósticas más
complejas como biopsia de médula ósea, estudios de mu- Estadios de RAI
taciones, citogenética o pruebas de imagen, sólo están
justificadas si el paciente está sintomático o tiene criterios
de tratamiento (MIR 20, 105). RAI 0 Linfocitosis en SP y MO Bajo riesgo
RAI 1 Linfocitosis + adenopatías

Riesgo
Linfocitosis + intermedio
RAI 2 espleno y/o hepatomegalia
RAI 3 Linfocitosis + Hb <11 g/dl

Alto riesgo
Linfocitosis + plaquetas
RAI 4 <100 × 109/l
Tabla 7. Estadios de RAI de la leucemia linfática crónica.
Figura 4. Frotis de leucemia linfática crónica. Manchas (sombras) de Gum-

precht (MG) junto a linfocitos de tamaño pequeño y aspecto maduro (Lm).
56
Factores pronósticos (MIR 19, 99) Recuerda...

Debemos sospechar LLC en todo anciano
FACTOR BUEN PRONÓSTICO MAL PRONÓSTICO con linfocitosis absoluta.
Edad Joven Mayor Las leucemias crónicas (LLC, LMC y LMMC) cursan siempre
con leucocitosis a diferencia de las leucemias agudas
Binet B/C, que no siempre lo hacen (leucemias aleucémicas).
Estadio clínico Binet A, Rai 0
Rai II-IV La anemia inmunohemolítica que frecuentemente asocia
la LLC no constituye un criterio para el estadiaje. Sí lo es la
Infiltración de anemia mieloptísica que obedece a crecimiento tumoral a
Moderada Masiva
médula ósea nivel de médula ósea. En esta fase mieloptísica es frecuente la
trombopenia por el mismo mecanismo. Sin embargo, nunca
Tiempo de tendremos leucopenia al tratarse de una leucemia crónica.
duplicación >12 meses <12 meses
linfocitaria
12.2. Tricoleucemia (MIR)
Citogenética Normal; del13 del17p; del11q
Definición
Expresión CD38 Baja Alta
Expresión La tricoleucemia es un síndrome linfoproliferativo B con

Baja Alta unos rasgos clínicos y biológicos característicos. Es una
de ZAP70
enfermedad poco frecuente y entre los factores etiológicos
Mutaciones IgVH Hipermutado No mutado se han descrito el benceno y las radiaciones. Es más fre-
cuente en varones de edad media.
Mutaciones del
No mutaciones Mutaciones
TP53/del17p
y Edad media.
Tabla 8. Factores pronósticos de la LLC y Pancitopenia.
y Linfocitos fosfatasa ácida resistente al tartrato.
y Gran esplenomegalia.
Tratamiento y Mielofibrosis (aspirado seco de MO).
La mayoría de los pacientes asintomáticos no se tratan

(abstención terapéutica y realizar controles periódicos)
(MIR 14, 20; MIR). El tratamiento sólo está justificado si exis-
Clínica (MIR 16, 95)
ten signos o síntomas relacionados con la enfermedad
(síntomas B, adenopatías progresivas, Binet B o C,.. etc.): Síndrome anémico, infecciones –Legionella y micobac-
y
terias– y hemorragias: derivados de la pancitopenia (a
y Quimioterapia: combinaciones con fludarabina, ciclofos-
diferencia de la mayoría de las leucemias que cursan con
famida y rituximab (FCR).
leucocitosis).
y Nuevos inhibidores (MIR): inhibidores de BTK (ibrutinib),
y Esplenomegalia (90%): se encuentra la mayor parte de
de PI3K (idelalisib) o de bcl2 (venetoclax). Se emplean
la masa tumoral.
tanto en primera línea (especialmente en pacientes de
alto riesgo: mutación de p53 o del17p), como en pacien- y Otras: vasculitis (PAN), lesiones osteolíticas, fenómenos
tes recaídos o refractarios. autoinmunes.
y Otros: clorambucilo + rituximab/obinotuzumab, benda- y Es rara la existencia de adenopatías (MIR).
mustina + rituximab, trasplante, etc.
Datos analíticos
Evolución
Hemograma y frotis SP: es característica la existencia
y
La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfocítica de una pancitopenia con anemia, neutropenia, mono-
(>55% de prolinfocitos en sangre periférica, mal pronós- citopenia y trombocitopenia (MIR). Los linfocitos son
tico) o en el síndrome de Richter (MIR) (transformación a atípicos (con vellosidades citoplasmáticas en forma de
un linfoma de células grandes de alto grado). “pelos”), y la linfocitosis suele ser moderada y no siempre
La mayoría de los pacientes fallecen por la propia neopla- está presente.
sia y por la situación de inmunodeficiencia humoral (infec- y Médula ósea: se realiza biopsia porque el aspirado suele
ciones). ser seco debido a la intensa fibrosis reticulínica medular.
57
y Citoquimia: fosfatasa ácida resistente al tartrato positiva.

Regla mnemotécnica
y Marcadores inmunológicos: la tricoleucemia es de ori-
gen B, así que expresa los marcadores pan-B de forma Asociaciones de la TRIcoleucemia (PAN y LEGIONella)
normal (CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+) destacando la De este TRIgo saldrá PAN para una LEGION
alta intensidad de CD22 y la positividad para CD25 (acti-
vación). No expresa CD5 ni CD23 (típicos de LLC-B). Lo
más típico, y casi exclusivo de esta entidad, es la expre- 12.3. Linfoma marginal esplénico
sión de CD103+.
Es un LNH raro pero de los que con más frecuencia pre-

sentan leucemización. Dada la morfología de los linfocitos
proliferantes (con prolongaciones a modo de “pelos”)
este linfoma anteriormente se conocía como Linfoma de
linfocitos vellosos, y exige el diagnóstico diferencial con el
otro síndrome linfoproliferativo de afectación periférica
con células peludas, la tricoleucemia, ya que ambos tienen
clínica y tratamiento completamente distintos.
Clínica
Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna

adenopatía. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de
linfocitos con prolongaciones vellosas.
Figura 5. Células peludas. Diagnóstico
Diagnóstico Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+)

sin expresión de CD103 (a diferencia de la tricoleucemia)
ni CD5 (a diferencia de LLC). La medula ósea NO presenta
Sospecha: varón de mediana edad con esplenomegalia
y fibrosis (a diferencia de la tricoleucemia) pero sí infiltración
y citopenias (monocitopenia). nodular e intrasinusoidal. El bazo presenta infiltración de la
y Definitivo: morfología linfocitos en SP + biopsia médula pulpa blanca (a diferencia de la tricoleucemia, pulpa roja).
ósea + marcadores inmunológicos.
Tratamiento
Tratamiento
En la mayoría de los casos es suficiente la realización de
Análogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxico-
y esplenectomía sin necesidad de administración de quimio-
formicina –DCF– o pentostatina): consiguen remisiones terapia (a diferencia de la tricoleucemia, que precisa QT sin
completas en >95% de casos. cirugía).
y Esplenectomía: si esplenomegalia (>10 cm) e infiltración

moderada de la médula ósea (MIR). 12.4. Linfoma folicular
y Interferón α: se utiliza previo a los análogos de las puri-
nas en casos de citopenias severas. Definición
Evolución Neoplasia de células B que derivan de células del centro

del folículo linfoide del ganglio linfático (MIR 20, 108). Es un
linfoma de curso clínico indolente, frecuentemente con
El curso suele ser crónico (supervivencia similar a la población adenopatías de meses o años de evolución.
general) pero una minoría (5%) pueden evolucionar a una
forma agresiva, que es de difícil control con quimioterapia.
Etiopatogenia
En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la trasloca-

ción t(14;18) que implica al oncogén bcl-2 (MIR), presente
Recuerda...
en el cromosoma 18q, sobreexpresando la proteína bcl-2,
La tricoleucemia se asocia a la PAN y a la infección por Legionella. potente inhibidor de la apoptosis.
Histológicamente se caracteriza por:
Las adenopatías no son un dato habitual en esta enfermedad.
y Células pequeñas o hendidas.
y Origen B: CD19+, CD20+, CD5−, CD43−, CD10+.
58
Clínica Histología
Normalmente tiene un curso indolente, con aparición de Se observa una invasión difusa del ganglio linfático por
adenopatías como alteración más frecuente, que suelen células grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto,
ser indoloras, móviles y simétricas. Un 25% de los pacien- con origen en la célula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han
tes puede presentar esplenomegalia. Los síntomas genera- decrito alteraciones moleculares del gen bcl-6 en un 30%
les tipo B (sudoración, fiebre, astenia, pérdida de peso) de estos linfomas y del bcl-2 en otro 20-30%.
ocurren en menos de un 20% de los pacientes.
Clínica
Las adenopatías constituyen el modo de presentación más

frecuente. En un 30-50% existen manifestaciones extragan-
glionares con afectación del anillo de Waldeyer, tubo diges-
tivo, piel, SNC, esqueleto, pulmón. Aparecen hemorragias
digestivas, dolores abdominales, obstrucciones intestina-
les, disfonía, disnea. La sintomatología B está presente
hasta en el 30% de los pacientes.
Figura 6. Biopsia de una adenopatía con linfoma folicular.
Tratamiento
No existe un tratamiento estándar, sino múltiples opciones

terapéuticas: abstención (MIR 19, 100; MIR 16, 176), radio-
terapia, quimioterapia asociada a rituximab (R-CHOP, R-
Bendamustina, etc.). El TPH puede ser útil en las recaídas.
Figura 7. Afectación cutánea por linfoma de células grandes.

Evolución
La historia natural típica es un patrón de recaídas conti- Tratamiento

nuas con una sensibilidad a la quimioterapia que dismi-
nuye con las sucesivas recaídas. Puede regresar de forma El tratamiento se basa en la utilización de QT tipo CHOP
espontánea pero de forma parcial y transitoria. Puede asociada a rituximab (CHOP-rituximab) (MIR). En las re-
transformarse en un linfoma de alto grado (más agresivo) caídas se utilizan esquemas de QT alternativos y se suele
con mal pronóstico en un 20% de los pacientes (MIR). En valorar el trasplante autólogo de progenitores hematopo-
ocasiones se han descrito remisiones espontáneas. yéticos. Tanto en este como en otros linfomas B se está
investigando el empleo de inmunoterapia tipo CAR-T.
12.5. Linfoma B difuso de célula grande
Evolución y pronóstico
Linfoma que deriva de células B. Es el linfoma más preva-
lente en el mundo occidental (MIR 12, 98) y representa un Aproximadamente con el tratamiento se obtiene un 70%
tercio de los linfomas no Hodgkin. Se caracteriza por su de respuestas completas. De estos un 30% presentarán
curso agresivo. recaídas, sobre todo durante los dos primeros años. La
supervivencia es de aproximadamente un 40%
Etiopatogenia
12.6. Linfoma del Manto
Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la
presencia de inmunodeficiencias congénitas (síndrome
de Wiskott-Aldrich) y adquiridas (trasplante de órganos, Definición
tratamiento con inmunosupresores, agentes alquilantes).
También se relaciona con enfermedades autoinmunes Es un linfoma agresivo y tiene su origen en células de la
(LES, artritis reumatoide). Otras causas relacionadas son zona del manto del folículo linfoide. Corresponde a un
el tratamiento con radioterapia o quimioterapia, o la infec- 5-10% de los linfomas.
ción por el VEB.
59
Histología 12.7. Linfoma de Burkitt
Tienen un patrón característico de células medianas con Definición

crecimiento difuso, con intensa sobreexpresión de inmu-
noglobulinas de superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto
a un antígeno de célula T (CD5). La positividad simultánea Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio
para CD19 y CD5+ hace que este linfoma se pueda confun- brusco y un comportamiento muy agresivo. Es más fre-
dir con la LLC-B, gran error ya que la LLC tiene un curso cuente en la infancia que en adultos.
indolente y este linfoma es muy agresivo. La diferencia está
en que el L. Manto no suele expresar CD23. En todos los Histología
casos se observa la expresión de la proteína Ciclina D1
(gen bcl-1) por traslocación t(11;14) (MIR 22, 161; MIR).
Imagen en cielo estrellado (no es patognomónica) con célu-
las pequeñas no hendidas. Las manifestaciones en sangre
Clínica periférica y médula ósea corresponden a la leucemia linfo-
blástica aguda L3 (FAB).
Además de la presencia de adenopatías, existe con fre-
cuencia afectación medular y de sangre periférica, así Citogenética
como de otras localizaciones extraganglionares (gastroin-
testinal, SNC).
t(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 15, 21; MIR 12, 99; MIR).
Regla mnemotécnica
Variedades
El linfoma del manto es muy agresivo
Man-To-Kill
Africana o endémica: relacionada con el virus de Epstein-
y
Barr (VEB), es más frecuente en niños. Aparecen tumores
extranodales (mandíbula, abdomen –riñón, ovarios, re-
troperitoneo–, meninges).
Tratamiento
y Occidental o no endémica: masa abdominal (70%). Poca
relación con el VEB y no suele afectar en mandíbula.
El tratamiento más común es el esquema CHOP, pero se
y Epidémica asociada al SIDA: similar a la anterior.
pueden utilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e
incluso el trasplante de progenitores hematopoyéticos en
primera línea. En los casos refractarios al tratamiento o si Diagnóstico
hay recaídas se utiliza temsirolimus (inhibidor de mTor) o
ibrutinib.
Biopsia ganglionar: patrón de "cielo estrellado" (ver figura 8).
Índice pronóstico internacional

para el linfoma del manto (MIPI) Tratamiento (MIR 15, 22)
Está validado para estadíos avanzados (III y IV) (ver tabla 9). Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siem-
pre hay que realizar punción lumbar y profilaxis de infiltra-
ción meníngea (SNC).
PUNTOS EDAD ECOG LDH PACIENTE/LÍMITE SUPERIOR DE NORMALIDAD DE LDH LEUCOCITOS/μl
0 <50 0-1 <0.67 <6700
1 50-59 0.67-0.99 6700-9999
2 60-69 2-4 1.00-1.49 10000-14999
3 >70 >1.50 ≥15000
Bajo riesgo: 0-3 puntos. Riesgo intermedio: 4-5 puntos. Riesgo alto: ≥6 puntos.
Tabla 9. Índice pronóstico internacional para el linfoma del manto (MIPI).
60
Figura 8. Linfoma de Burkitt: blastos grandes de citoplasma basófilo con

vacuolas que dan aspecto de “cielo estrellado”.
Figura 9. Helicobacter pylori.

y Quimioterapia (QT): produce gran destrucción celular
con el consiguiente síndrome de lisis tumoral que puede
producir nefropatía por ácido úrico (profilaxis con hi- Tratamiento (MIR 13, 97)
dratación y alopurinol). Entre los agentes utilizados se
incluye el rituximab.
Tiene mejor pronóstico que el adenocarcinoma gástrico. La
y Valorar trasplante de progenitores hematopoyéticos tras erradicación de H. pylori consigue una remisión del 90%
la QT en <65 años. de los casos localizados.
Los linfomas de alto grado y los que no responden al trata-
miento erradicador deben tratarse con quimioterapia tipo
12.8. Linfomas gástricos primarios. CHOP, rituximab o radioterapia junto con la erradicación
Linfoma MALT. de H. pylori, por el riesgo de recidiva.
La cirugía actualmente tiene un papel limitado dado el
Proliferación neoplásica del tejido linfático que aparece en carácter multicéntrico de esta enfermedad.
las mucosas como resultado de los estímulos antigénicos.
El más conocido es el linfoma gástrico. 12.9. Linfoma linfoplasmocitoide.
Macroglobulinemia de Waldenström.
Epidemiología y clínica
Es una proliferación monoclonal de linfocitos B que se-
Es el 2.º tumor maligno gástrico más frecuente tras el cretan IgM (≥3 g/dl) e infiltran la médula ósea (≥20% de
adenocarcinoma. Es la localización extraganglionar más células linfoides polimorfas). Gran parte de estos linfomas
frecuente del linfoma (supone el 2% de todos los linfomas). presentan la mutación MYD88, que nos puede ayudar al
Afecta al mismo grupo de edad que el adenocarcinoma, diagnóstico diferencial.
la clínica es similar (síntoma inespecíficos como pirosis y Se caracteriza por (MIR 13, 99):
epigastralgia) y produce similares ulceraciones con patrón
y Cuadro constitucional (por el crecimiento tumoral): aste-
engrosado de la mucosa en radiografías de contraste. La
nia, anorexia, pérdida de peso,...
ecoendoscopia es útil en el diagnóstico, al evaluar todas las
capas de la pared gástrica. y Manifestaciones hemorrágicas.
y Síndrome aglutininas frías (crioaglutininas): producen
Etiopatogenia, anatomía anemia inmunohemolítica, Raynaud (MIR) y necrosis
patológica y diseminación acra.
y Síndrome de hiperviscosidad: alteraciones neurológicas
La infección por Helicobacter pylori produce en el tejido y visuales.
gástrico una inflamación folicular, y a partir de ésta, por
alteraciones moleculares, puede aparecer un linfoma. La En la extensión de sangre periférica son típicos los hema-
mayoría son de tipo no Hodgkin y de células B. tíes formando pilas de monedas (rouleaux). Una gran parte
Pueden ser procesos superficiales bien diferenciados (te- de estos linfomas tienen una mutación en el gen MYD88,
jido linfoide asociado a mucosas o MALT) o linfomas de que puede detectarse y ayudar a establecer el diagnóstico.
células grandes de alto grado. Se disemina a ganglios linfá- El tratamiento (sólo si existe enfermedad activa) se realiza
ticos regionales y puede afectar a órganos vecinos como el con quimioterapia (clorambucilo, fludarabina o 2-cloro-
pulmón o el intestino. En el diagnóstico hay que buscar H. deoxi-adenosina, también llamado cladribina) y trata-
pylori, que está presente en el 90% de los casos.
61
miento de soporte (plasmaféresis en caso de 12.12. Linfoma anaplásico de

hiperviscosidad). Ibrutinib está aprobado tanto de primera célula grande sistémico
línea como en recaídas o casos refractarios.
De origen T o nulo (NK) es típico de adultos jóvenes y con

Recuerda... excelente buen pronóstico en aquellos casos que presenta
la translocación típica t(2;5) (80% casos) con sobreexpre-
Las adenopatías no son un dato frecuente en el mieloma sión de la proteína ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen
ni en las leucemias agudas. Son datos prominentes sin pronóstico).
embargo en los linfomas. Así que ante un cuadro clínico con
adenopatías prominentes y paraproteína se debe sospechar
macroglobulinemia de Waldenström (recuerda que es un linfoma 12.13. Linfoma angioinmunoblástico
linfoplasmocitoide y por tanto se trata como los linfomas).
Muy agresivo, asociado frecuentemente a fenómenos au-

toinmunes.
Médula ósea Ganglios linfáticos Bazo

12.14. LNH T periféricos sin clasificar
Infiltración Son el grupo de LNH-T más frecuentes (5% de los LNH-T),

de mal pronóstico y más agresivos que los LNH-B.
Proliferación neoplásica
12.15. Leucemia-linfoma de células T del adulto
Proliferación IgM monoclonal
Linfoma derivado de linfocitos T maduros cuyo agente
etiológico es el retrovirus humano HTLV-I. Es endémico en
Japón, islas del Caribe, África y América del Sur. Es más
IgM circulante Depósito en los tejidos
frecuente en adultos jóvenes (>25 años) con ligero predo-
Hiperviscosidad Neuropatía minio en varones. Se presenta como gran masa mediastí-
Crioglobulina Nefropatía nica con adenopatías periféricas y puede asociar
Anemia por crioaglutininas Amiloidosis hipercalcemia y lesiones óseas (MIR). Es común la infesta-
ción por el parásito Strongyloides stercoralis.
Figura 10. Etiopatogenia de la macroglobulinemia de Waldenström.
12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares
Síndrome linfoproliferativo T (raramente NK) que cursa con

linfocitosis a expensas de linfocitos grandes y con gránulos
citotóxicos, CD8+, neutropenia con infecciones y fenóme-
nos autoinmunes. El tratamiento, cuando se precisa, es
inmunosupresor.
12.11. Síndrome de Sézary
LNH-T fase final (leucemización) de la micosis fungoide.

Se caracteriza por la presencia de eritrodermia (hombre Figura 11. Infección de linfocito T por HLTV1.
rojo), adenopatías y presencia en sangre periférica de
>10% ó >1000/ml de células de Sézary (células de aspecto
cerebriforme T CD4+). Muy mal pronóstico, necesita trata- (Ver tabla 10)
miento con quimioterapia sistémica.
62
LEUCEMIA LINFÁTICA LINFOMA MARGINAL

TRICOLEUCEMIA LINFOMA DEL MANTO
CRÓNICA ESPLÉNICO
CD 19, CD 20 (LB) + + + +
CD 5 + - - +
CD 23 + - - -
CD 103 - + - -
Hipogammaglobulinemia
OTRAS Fosfatasa ácida LNH entre los que t (11;14)
con ↑ infecciones
CARACTERÍSTICAS resistente al tartrato más leucemizan Ciclina D1
Estadiaje RAI y BINET
Linfocitosis absoluta
de linfocitos de Pancitopenia
SANGRE aspecto maduro (muy característico) Linfocitos “vellosos” Con frecuencia afectada
PERIFÉRICA Anemia, trombopenia Linfocitos “peludos”
Sombras de Gümprecht
MÉDULA Aspirado seco Infiltración nodular y

>30% linfocitos Con frecuencia afectada
ÓSEA Intensa fibrosis sinusoidal SIN fibrosis
Asintomática 70% LNH Agresivo

Anemia, sangrados
(hallazgo casual de Esplenomegalia Afectación
CLÍNICA Esplenomegalia
linfocitosis absoluta importante extraganglionar
importante
en anciano) (SNC, gastrointestinal)
Sd. Evans (AHAI

+ trombopenia
Legionella,
autoinmune)
PATOLOGÍAS A Micobacterias,
Sd. Ritcher
LAS QUE SE ASOCIA Panarteritis
(transformación
Nodosa (PAN)
a linfoma de cél.
grandes agresivo)
ADENOPATÍAS ++ - - ++
ESPLENOMEGALIA ++ ++++ (pulpa roja) +++ (pulpa blanca) ++
Abstención
Cladribina consigue
normalmente Normalmente CHOP + Rituximab
remisiones >95%
TRATAMIENTO Si síntomas: esplenectomía sin Incluso TPH en
En ocasiones
Rituximab + Clorambucil, necesidad de QT primera línea
esplenectomía
CHOP, Fludarabina
Tabla10. Diagnóstico diferencial de los linfomas no Hodgkin más preguntados.
63
Tema 13
Mieloma múltiple y otras
gammapatías monoclonales
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid), Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid), Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
pulmonares (neumonías por S. pneumoniae, S. aureus,

ENFOQUE MIR Klebsiella) y las renales (pielonefritis por E. coli y por
gramnegativos, cada vez más frecuentes).
Es importante conocer bien el mieloma, pues no son infrecuen-
tes las preguntas. Tienes que saber diferenciarlo del resto de
síndromes con paraproteínas. Es muy importante el diagnósti-
co, estadiaje y tratamiento. Fíjate bien en el aspecto de las le- A
siones osteolíticas en la radiografía simple y en la imagen del
proteinograma.
Definición
Es una proliferación maligna clonal caracterizada por la

infiltración de médula ósea por células plasmáticas que
producen una proteína homogénea (componente M o pa-
raproteína). Representa el 1% de todas las neoplasias y el
10% de las hemopatías malignas. La etiología no está bien
establecida. La incidencia máxima se sitúa en los 60-65
años (siendo muy infrecuente en <40 años), y no existe un
claro predominio sexual. B
Clínica
La mayoría de pacientes son sintomáticos, siendo el dolor

óseo el más frecuente (75% de pacientes). Sin embargo,
también existen casos asintomáticos que se diagnostican
de manera incidental por hallazgos analíticos (VSG alta,
componente M en orina, etc.).
y Anemia (normocítica-normocrómica): por ocupación de
la médula ósea por las células plasmáticas.
y Hipercalcemia (30% de casos): produce estreñimiento,
poliuria, polidipsia, vómitos, síndrome constitucional y
encefalopatía (irritabilidad, somnolencia,...). Suele apa- Figura 1. Lesiones líticas del mieloma en localizaciones típicas. A. Cráneo
recer cuando hay una gran masa tumoral. (MIR 13, 31; MIR 13, 32). B. Vértebras, a la izquierda con aplastamiento
y Lesiones óseas: se producen lesiones osteolíticas como vertebral.
consecuencia de la acción de factores estimulantes de
los osteoclastos segregados por las células neoplásicas.
Afectación renal
El síntoma más frecuente del mieloma es el dolor óseo
(MIR) sobre todo en costillas, vértebras, cráneo, pelvis y
epífisis de huesos largos. A diferencia de las metástasis El 50% de los pacientes presentan en el momento del diag-
óseas, en el mieloma duele más al moverse y no molesta nóstico insuficiencia renal crónica, que es la segunda
por las noches. causa de muerte en el mieloma múltiple (tras las infeccio-
nes). Las causas más frecuentes de esta IRC son el riñón
y Hiperviscosidad: produce alteraciones neurológicas,
de mieloma y la hipercalcemia.
hemorrágicas, visuales (venas tortuosas y dilatadas),
insuficiencia cardiaca y circulatoria. Además, existe una elevada susceptibilidad a desarrollar
insuficiencia renal aguda en el contexto de deshidratación
y Infecciones: como consecuencia de la alteración de la o administración de contrastes, por lo que es importante
inmunidad humoral, de la producción de inmunoglobu- una adecuada hidratación y la profilaxis de la nefropatía
linas anormales y/o del tratamiento. Las infecciones por contraste (hidratación con suero salino, suspender
bacterianas son la principal causa de muerte en estos fármacos nefrotóxicos antes de la prueba, etc.).
pacientes (MIR). Predominan las infecciones bacterianas
64
Tema 13 Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales
Existen dos tipos principales de afectación renal en el mie- - Proteína monoclonal (componente M –CM–) en san-
loma múltiple: gre: el proteinograma (MIR) detecta una banda densa
y homogénea (es el pico monoclonal) y la inmunofija-
y Riñón de mieloma (MIR): se produce en situaciones
ción identifica el tipo de CM (IgG, M,...). Los CM más
de importante proteinuria de Bence-Jones. En dichas
frecuentes son:
situaciones el exceso de componente monoclonal ex-
cretado a los túbulos glomerulares precipita allí (túbulo • IgG (55% de los mielomas).
distal y colector), formando grandes cilindros hialinos.
• IgA (30%).
La proteinuria de Bence-Jones puede incluso alcanzar
• Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%).
rango nefrótico (>3 g/día), pero a diferencia del síndrome
nefrótico, como no se excreta albúmina no existe ni hi- • IgD (1%): casi el 100% tiene proteinuria de Bence-
poalbuminemia ni edemas (MIR). Jones.
y Enfermedad por depósito de cadenas ligeras: el com- • IgE: el menos frecuente (MIR).
ponente monoclonal precipita en el mesangio glomeru-
- Proteína monoclonal (componente monoclonal) en
lar (en vez de en los túbulos), produciéndose un depósito
orina (de 24 horas): determinación mediante una
mesangial similar al que ocurre en la diabetes mellitus.
electroforesis.
Puede producir síndrome nefrótico (proteinuria con al-
buminuria, hipoalbuminemia, edemas). - ↑ β2microglobulina: su aumento es proporcional a la
masa tumoral.
Además de estos dos tipos de afectación renal, el mieloma - Hipercalcemia, hiperuricemia.
múltiple puede producir nefropatía por los siguientes me-
*La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad
canismos (MIR 19, 138):
osteoblástica.
y Destrucción selectiva del túbulo contorneado proximal,
y Médula ósea (MIR): >10% de células plasmáticas.
produciendo síndrome de Fanconi secundario (acidosis
tubular renal). y Radiografías simples (serie ósea): para el estudio de las
lesiones óseas. La radiografía muestra lesiones en saca-
y Amiloidosis primaria (tipo AL; recuerda que la secundaria
bocados y osteopenia difusa con focos osteoblásticos.
es AA).
y Resonancia magnética: es la prueba de imagen más
y Hiperuricemia.
sensible y específica para filiar las lesiones en el mieloma
y Fracaso renal agudo multifactorial: hipercalcemia, au- múltiple, tanto las lesiones óseas líticas como la presen-
mento de VSG, hiperuricemia (de forma similar a un sín- cia de masas extramedulares de células plasmáticas
drome de lisis tumoral cuando hay gran cantidad de (plasmocitomas).
células neoplásicas).
y PET-TC.
Diagnóstico
Criterios diagnósticos de mieloma

múltiple sintomático
Evidencia de ≥10% de células plasmáticas clonales en
médula ósea o una masa extramedular de células plasmá-
ticas, y al menos uno de los siguientes eventos definitorios
de mieloma múltiple sintomático:
1. Evidencia de daño orgánico que puede ser atribuido a

Figura 2. Pilas de monedas o rouleaux. mieloma múltiple:
- Hipercalcemia.
- Insuficiencia renal.
Exploraciones complementarias (MIR 14, 107; MIR)
- Anemia (Hb <10g/dl).
Laboratorio:
y - Lesiones líticas en pruebas de imagen.
- Anemia con VCM normal por infiltración medular de 2. Presencia de ≥1 de estos biomarcadores de malignidad:
células plasmáticas; en el frotis se observan hematíes - ≥60% de células plasmáticas clonales en médula
formando pilas de monedas (en rouleaux). Existe un ósea.
importante ↑ VSG. El paso de células plasmáticas a
sangre periférica es raro, salvo en casos de leucemia - Ratio de cadenas ligeras muy elevado (>100).
de células plasmáticas. - ≥1 lesión focal en RM.
- Alteración de la coagulación por incapacidad de las pla-
quetas para actuar al estar recubiertas de paraproteína.
65
Albúmina
y Edad avanzada.
y Anemia normo-normo, ↑ VSG.
y ↑ Ca++ sérico y proteínas totales.
y Dolores óseos - lesiones en Rx.
alfa-2 gamma
alfa-1 beta Formas especiales de mieloma
Mieloma no secretor (1% de casos): ausencia de para-

y
Proteinograma normal proteína en sangre y orina.
y Mieloma quiescente o indolente (MIR): es un mieloma
gamma múltiple asintomático que se detecta por un hallazgo
casual de un pico monoclonal en sangre periférica con
Albúmina >10% de células plasmáticas en médula ósea (lo que lo
diferencia de la gammapatía monoclonal de significado
incierto). Para que un mieloma múltiple se considere
quiescente no debe tener síntomas, ni ningún criterio
analítico de mieloma (hipercalcemia, anemia, insufi-
ciencia renal o lesiones óseas líticas). Tienen un curso
alfa-2
clínico mucho menos agresivo que el mieloma conven-
alfa-1 beta cional (larga supervivencia), de modo que la actitud es
abstención terapéutica y observación. Existe una forma
de mieloma quiescente de alto riesgo (>60% de células
plasmáticas, lesiones óseas por RM), que por su riesgo
Pico monoclonal
elevado de progresión recibe tratamiento como un mie-
loma sintomático.
Figura 3. Proteinograma normal y pico monoclonal.
y Mieloma múltiple de cadenas ligeras (de Bences Jones)
(MIR 14, 105; MIR): la célula plasmática monoclonal sólo
Clasificación sintetiza cadenas ligeras. El componente monoclonal no
está formado por Ig completas sino sólo por cadenas
ligeras, que son filtradas por el riñón. Son un 15% de los
casos de MM.
MASA
CRITERIO
TUMORAL* y Mieloma osteosclerótico: el dato clínico más caracterís-
tico es la polineuropatía. En ocasiones se asocia a otras
Todos los siguientes: manifestaciones consituyendo el síndrome POEMS:
Hemoglobina >10 g/dl polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía (DM,
Calcemia normal (<12 mg/dl) acromegalia, amenorrea, impotencia), componente M y
Rx ósea normal o 1 sola lesión Baja alteraciones cutáneas (skin).
ESTADIO I Paraproteína poco elevada: (<0,6)
IgG <5 g/dl y Plasmocitomas localizados.
IgA <3 g/dl - Plasmocitomas extramedulares: son masas tumorales
Cadenas ligeras en orina <4 g/24h que aparecen en distintos órganos, especialmente en
el tejido linfoide ORL (nasofaringe y senos paranasales).
Intermedia
ESTADIO II No clasificable en estadios I y III - Plasmocitoma solitario: suele afectar al tracto diges-
(0,6-1,2)
tivo-respiratorio superior o hueso (columna torácica).
Es raro.
Uno o más de los siguientes:
Hemoglobina <8,5 g/dl y Leucemia de células plasmáticas (2%): definida por
Calcemia corregida (>12 mg/dl) ≥20% de células plasmáticas en la fórmula leucocitaria
Lesiones óseas intensas de sangre periférica. Tiene un curso clínico agresivo.
Elevada
ESTADIO III (osteolíticas)
(>1,2)
Paraproteína muy elevada:
IgG >7 g/dl Tratamiento
IgA >5 g/dl
Cadenas ligeras en orina >12g/24h Mieloma asintomático o mieloma quiescente: clásica-
y
mente se había postulado que la actitud en estos casos
SUB- Creatinina sérica <2 mg/100 ml era la abstención terapéutica y la observación porque el
CLASIFI- Creatinina sérica ≥2 mg/100 ml tratamiento no prolonga la supervivencia (MIR); no obs-
CACIÓN tante, en los últimos años se ha detectado un subgrupo
de mielomas asintomáticos de muy alto riesgo, en los
*x1012 cel/m2
que sí se recomienda iniciar tratamiento.
Tabla 1. Clasificación de Durie-Salmon (MIR).
66
Tema 13 Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales
El nuevo concepto de mieloma quiescente de muy alto

FACTORES DESFAVORABLES
riesgo se aplica a aquellos mielomas que no tienen CRAB
pero que muestran al menos uno de estos criterios: y Insuficiencia renal (Cr >2).
- >60% de células plasmáticas en médula ósea. y Anemia (Hb <8,5).
y Hipercalcemia (Ca >11,5).
- Lesiones focales claras en la RM. y Hipoalbuminemia (Alb <4).
- Ratio de cadenas ligeras libres >100. y Morfología plasmoblástica.
y Tipo Bence-Jones lambda o IgD.
y Mieloma sintomático. y Destrucción esquelética extensa.
- <70 años: QT convencional (melfalán + prednisona), y β2-microglobulina elevada (>6).
asociada a inhibidor de proteosoma (bortezomib, y Índice proliferativo elevado.
carfilzomib) o antiangiogénicos (talidomida, lenali- y Ausencia de respuesta al tratamiento.
domida). Posteriormente trasplante autólogo de y Alteraciones citogenéticas (monosomía 13, 11q).
médula ósea (MIR).
- >70 años (MIR 17, 101): no trasplante. Igual pauta de Tabla 2. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma.
QT (melfalán + prednisona + bortezomib o antiangio-
génico). Según la situación del paciente o comorbilidad
se reducen dosis. 13.1. Otros síndromes con
paraproteínas monoclonales
y Nuevo tratamiento del mieloma múltiple: daratumu-
mab. Anticuerpo monoclonal antiCD38, aprobado en
monoterapia para mieloma múltiple refractario a va- Macroglobulinemia de Waldenström
rias líneas de tratamiento. Como efecto adverso, puede
provocar interferencia en los estudios de laboratorio de
banco de sangre a la hora de realizar pruebas cruzadas. Se trata de un LNH (ver tema 12. Síndromes Linfoprolife-
rativos Crónicos. Linfomas No Hodgkin.).
En todos los casos se debe valorar tratamiento de so-

porte para las complicaciones: Gammapatía monoclonal de
significado incierto (MIR)
y Para las lesiones óseas: se utilizan bifosfonato mensual
(zoledronato, pamidronato-9); algunas son subsidiarias
de tratamiento quirúrgico o RT a dosis bajas para reducir Es asintomática. Su diagnóstico se basa en la presencia
el dolor (MIR 15, 82). de un pico monoclonal en sangre y la ausencia de criterios
que orienten a mieloma múltiple:
y Para la hipercalcemia: corticoides, hidratación, diuréticos
y bifosfonatos. y Pico monoclonal en suero <3 g/dl.
y Las infecciones deben tratarse rápido y de forma activa, y Células plasmáticas en médula ósea <10%.
aunque no está indicada la profilaxis antibiótica.
y Proteinuria de Bence-Jones <50 mg/día (nula o leve).
y La insuficiencia renal requiere hidratación, diuréticos e
y Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal o
incluso en ocasiones diálisis.
lesiones líticas.
Pronóstico Existe riesgo de evolución a largo plazo a mieloma múltiple

u otras enfermedades asociadas a componente monoclo-
Los factores pronósticos más importantes son: nal. Por ello, no exige tratamiento pero sí observación
periódica (MIR) (control de las cifras de componente M en
y Clásicos: respuesta al tratamiento (MIR), función renal, suero).
edad,...
y Nuevos: nivel de β2 microglobulina y albúmina (índice de Amiloidosis primaria
estadificación internacional), citogenética (alteración del
cromosoma 14 y monosomía del cromosoma 13) y proli-
feración de células plasmáticas (peor si fase de síntesis
(Ver manual de Reumatología)
mayor de tres).
Recuerda... Mieloma Mieloma

GMSI quiescente sintomático
En los casos clínicos del MIR es muy típico que se hable
de elevación de la VSG en la arteritis de la temporal y
en el mieloma (habitualmente VSG mayor de 100). GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto.
Regla mnemotécnica: Figura 4. Forma de presentación y evolución de las gammapatías mono-

Mieloma clonales más frecuentes.
Melfalán
67
Tema 14
Linfoma de Hodgkin
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid), Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona), Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).
ENFOQUE MIR
Tienes que distinguir bien las cuatro variantes histológicas (la

esclerosis nodular es la más preguntada) y saber bien el estadia-
je y el tratamiento. Suelen preguntar en forma de caso clínico.
Definición
Predominio linfocítico Esclerosis nodular
El linfoma de Hodgkin es un síndrome linfoproliferativo de
origen B (MIR) asociado en un 20-50% de los casos al virus
de Epstein-Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos los
linfomas. Predomina en varones y tiene dos picos de inci-
dencia, uno en adultos jóvenes (20-30 años) y otro hacia los
60 años. La variedad de esclerosis nodular sólo presenta el
primer pico y predomina en mujeres.
Su etiología es desconocida y es más frecuente en primo-
génitos, en clases sociales elevadas y en familias pequeñas.
Celularidad mixta Depleción linfoide

Clasificación histológica de RYE
Predominio linfocítico (29%): suele afectar a personas

y
jóvenes y de forma localizada. Se observa un infiltrado Figura 1. Tipos histológicos en la enfermedad de Hodgkin.
linfocítico difuso. Es la de mejor pronóstico.
y Esclerosis nodular (54%) (MIR): es la más frecuente
(MIR 10, 231). Aparece en mujeres jóvenes, puede afectar
el mediastino y cursa con prurito. Se caracteriza por: cé-
lulas de Reed-Sternberg, células lacunares y bandas de
fibrosis rodeando los nódulos tumorales. Es la segunda
de mejor pronóstico y recidiva siempre con la misma
histología.
y Celularidad mixta (16%) (MIR 10, 212; MIR): aparecen
células tumorales (células Reed-Sternberg) y reactivas
(histiocitos, eosinófilos,...). Es más frecuente en varones
y con presentación abdominal. Tiene pronóstico inter-
medio. Se relaciona con el VEB.
y Depleción linfocitaria (1%): aparece en edades avanza-
das. Se observan células de Hodgkin (variante mononu- Figura 2. Células de Reed-Sternberg.
clear de la célula de Reed-Sternberg) y escasa celularidad
inflamatoria acompañante. Es la variante de peor pro-
La célula de Reed-Sternberg es una célula grande con nú-
nóstico (MIR), suele diseminarse y se acompaña de sínto-
cleo doble “en espejo” y marcadores: CD15 (LueM1) + y
mas B. Está asociada a inmunosupresión (VIH, VEB).
CD30 (Ki-1) +, CD45− (MIR 17, 5). Se considera un linfocito
activado (normalmente de estirpe B).
Las células de Reed-Sternberg (ver figura 2) son impres- Existe una variedad no incluida en la clasificación clásica
cindibles para el diagnóstico pero no son patognomónicas de Linfoma de Hodgkin, recogida en la clasificación de la
de la EH, pudiendo aparecer en linfomas no Hodgkin, infec- OMS, muy poco frecuente (menos de un 5% de los casos)
ciones por virus herpes zóster, mononucleosis infecciosa, pero es el único caso en que la célula de Reed-Sternberg
adenitis posvacunal,... presenta los marcadores de un linfocito normal (CD20+,
CD15− y CD30−). Es el llamado L. Hodgkin, linfoide predo-
minantemente nodular.
68
Tema 14 Linfoma de Hodgkin
y Estadio II: afectación de dos o más regiones gangliona-

Recuerda... res en el mismo lado del diafragma.
Enfermedades hematológicas que cursan y Estadio III: afectación de regiones ganglionares a ambos
con prurito (MIR 15, 84): lados del diafragma.
Policitemia vera
y Estadio IV: localizaciones extranodales (hígado, médula
Linfoma de Hodgkin
ósea, hueso), con o sin afectación ganglionar.
Mastocitosis sistémica
Micosis fungoide
Clínica
Asintomático (60-70%): a la exploración presentan ade-

y
nopatía periférica o masa mediastínica en Rx de tórax.
y Síntomas B (pérdida inexplicable de >10% de peso en los
últimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoración nocturna):
frecuentes, sobre todo, en edades avanzadas.
y Adenopatías indoloras y elásticas (1.ª manifestación en
el 80-90% de los casos): cervicales y supraclaviculares
(60-80%), axilares (10-20%), inguinales (6-12%). Puede
aparecer dolor en zonas de adenopatías con la ingesta
de alcohol (signo de Hoster) (MIR).
Figura 3. Valoración de la enfermedad de Hodgkin mediante PET.
y Prurito: suele preceder al diagnóstico en varios meses.
y Sintomatología compresiva (afectación extraganglionar):
dolor retroesternal, lumbar. Lesiones líticas óseas en el
subtipo esclerosis nodular.
y Infecciones de repetición (por inmunodeficiencia celular):
herpes, P. jirovecii, Toxoplasma,..
Exploraciones complementarias
Laboratorio: anemia normocítica normocrómica, leucoci-

y
tosis con eosinofilia (en fases avanzadas: linfopenia), ↑ VSG. I II
y Técnicas de imagen: Rx de tórax, TC cervico-toracico-ab-

domino-pélvico con contraste, PET-TC. El PET-TC es muy
sensible y específico en el linfoma de Hodgkin; hoy en
día es la prueba de imagen de primera elección para la
estadificación de casi todos los linfomas (especialmente
en el linfoma de Hodgkin).
y Biopsia de adenopatía (MIR): necesaria para el diagnós-
tico. Destaca la presencia de células de Reed-Sternberg.
y Biopsia de médula ósea: a diferencia del resto de los lin-
fomas, la biopsia de médula ósea no es obligatoria para
la estadificación del linfoma de Hodgkin. Esto se debe a
la gran sensibilidad del PET-TC. De este modo, la biopsia III
de médula ósea se realizará sólo si existe sospecha de
captación patológica de la médula ósea en PET-TC, si no
se dispone en el centro de la posibilidad de realizar PET-
TC, o ante citopenias sospechosas de origen infiltrativo.
En el caso de que la médula ósea estuviera afectada, se
consideraría estadío IV.
IV
Estadiaje de la enfermedad
Clasificación de Ann-Arbor (MIR 20, 8; MIR)

Estadio I: afectación de una única región ganglionar o de
y Figura 4. Clasificación de Ann-Arbor.
un órgano linfoide.
69
*Para todos los estadios: A (ausencia de síntomas) y B (pre- Tratamiento de la enfermedad resistente y de las reci-
sencia de síntomas B: pérdida inexplicable de >10% de peso divas: se considera que una enfermedad es resistente o
en los últimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoración nocturna). refractaria cuando no se ha alcanzado una respuesta com-
El prurito NO se considera síntoma B. pleta tras el tratamiento inicial.
**Actualmente la afectación del bazo se considera una esta- Se aconseja el trasplante de progenitores hematopoyéticos
ción ganglionar como otra cualquiera, de modo que la afec- (TPH) autólogo en las recidivas precoces y en los casos de
tación del bazo supondría afectación de un área ganglionar enfermedad resistente o refractaria al tratamiento.
infradiafragmática. Las recidivas se dividen en dos grupos:
***Masa Bulky: masa ≥10 cm de diámetro mayor o masa
mediastínica de diámetro mayor superior a un tercio del diá- y Recidivas precoces (<1 año de finalización del trata-
metro transverso del tórax a nivel D5-D6. miento).
La diseminación linfática de la enfermedad de Hodgkin Cambiar esquema de quimioterapia o TPH autólogo.
se produce de forma característica y, a diferencia del resto
y Recidivas tardías (>1 año de finalización del tratamiento).
de linfomas, por contigüidad a otros territorios linfoides
(MIR). Además puede diseminarse por contigüidad a otras Valorar administrar nuevo ciclo de la misma quimiotera-
zonas y por vía sanguínea. pia que se administró al diagnóstico.
Tratamiento para linfoma Hodgkin refractario o en re-
caída, tras trasplante autólogo o tras dos líneas previas de
Tratamiento tratamiento. Brentuximab bedotin, anticuerpo monoclonal
anti CD30.
El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en dos
procedimientos: quimioterapia y radioterapia (MIR 14, 109).
Pronóstico
y Radioterapia (RT): se utiliza en monoterapia sólo en
estadios muy favorables con masas localizadas (IA), por
El estadio es el factor pronóstico más importante, a dife-
ejemplo, adenopatía cervical localizada. Habitualmente
rencia del resto de linfomas, donde es el tipo histológico.
se usa a dosis bajas y sólo en los territorios afectos.
y Quimioterapia (QT): los esquemas de poliquimioterapia
más usados son MOPP y ABVD.
- ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarba-
cina): cardiotóxico por las antraciclinas.
FACTORES DE MAL PRONÓSTICO - ENFERMEDAD DE HODGKIN
- MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarba-
cina, prednisona): produce esterilidad permanente y Edad 60 años.
(azoospermia en el 100% de los varones) y aparición y Sexo masculino.
de segundas neoplasias. y Síntomas B.
y Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor).
- Otros: ABVD/MOPP (ciclos alternantes), BEACOPP.
y Anemia - Leucocitosis - Linfopenia.
y Masa Bulky.
Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroi- y Celularidad mixta o depleción linfocitaria.
dismo (RT), esterilidad, lesión pulmonar y cardiaca (RT, QT).
También pueden aparecer con el tiempo segundas neo-
plasias (1% de probabilidad de desarrollar una leucemia Tabla 1. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma.
aguda mieloblástica tras QT o RT (MIR); 3% si combinación
de radio y quimioterapia, desarrollo de linfomas no Hodg-
kin, tumores sólidos o síndromes mielodisplásicos).
70
Hemostasia y coagulación
Tema 15
Generalidades
ENFOQUE MIR Vasoconstricción
Vale la pena que te detengas un poco en aprender la Adhesión plaquetaria

fisiología de la hemostasia porque te ayudará a com-
prender mejor cada patología y además en los últimos
Agregación plaquetaria
años ha aparecido en el examen.
Figura 1. Fases de la hemostasia primaria.
15.1. Hemostasia primaria Déficit: síndrome de

Bernard-Soulier
El endotelio es el principal regulador de la homeostasis

vascular: modula el balance vasoconstricción/vasodilata- GpIb
ción, inhibe la proliferación/migración de células muscula- CoIágeno
res de la pared vascular, y también modula la hemostasia. Déficit: trombastenia
de Glanzmann
En condiciones fisiológicas, el endotelio libera sustancias Plaqueta
antitrombogénicas (óxido nítrico, prostaciclina, heparán
sulfato, trombomodulina, t-PA...). Pero cuando se produce
una lesión endotelial, libera factores procoagulantes (an- Complejo GpIIb-IIIa Fibrinógeno
giotensina II, endotelina) (MIR 11, 217).
Además, ante una lesión vascular se produce vasoconstric-
ción y se activa la hemostasia primaria mediante la adhe-
sión plaquetaria al colágeno a través de la glicoproteína Ib Lesión endotelial
con exposición de
(GP Ib) de la membrana plaquetaria, gracias al factor von colágeno a la luz
Willebrand (FvW) (MIR). del vaso
La adhesión de las plaquetas induce su “activación”, con Endotelio
Factor de Von Willebrand
los siguientes efectos:
y Liberación de sustancias de los gránulos plaquetarios: Subendotelio
DP, serotonina, calcio..., con capacidad para atraer y ac-
Déficit: enfermedad de
tivar a más plaquetas. Von Willebrand
y Síntesis de tromboxano A2 que produce mayor activa-
ción plaquetaria y vasoconstricción (MIR). Figura 2. Adhesión y agregación plaquetarias.
y Los fosfolípidos de la membrana plaquetaria exponen
sus cargas negativas al exterior, lo que permite que se 15.2. Hemostasia secundaria
deposite el factor X en la superficie de las plaquetas para
su activación (Xa) dentro de la cascada de coagulación.
El objetivo es la formación de un coágulo estable de fibrina
y Cambio conformacional de la glicoproteína de mem- (factor Ia). Para ello se activan secuencialmente factores de
brana IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), que la vuelve activa. coagulación (que son proteínas plasmáticas) hasta conse-
guir la activación de la trombina (factor IIa), que degrada
fibrinógeno en fibrina. La trombina, además de la fibrina,
Tras su activación, se produce la agregación plaquetaria, activa otros factores de la coagulación (V, VIII, XIII), así como
por la cual se forman puentes de fibrinógeno entre las pla- el inhibidor de la proteína C (para limitar el proceso).
quetas mediante la GP IIb/IIIa (que se une al fibrinógeno).
Para conseguir la coagulación también intervienen el ion
calcio (Ca2+) y fosfolípidos plaquetarios y tisulares.
71
Hay una serie de sustancias inhibidoras de la coagulación el plasminógeno se active hacia plasmina, que destruye la
que limitan el proceso. La más importante es la antitrom- fibrina formada (como consecuencia se liberan productos
bina III (ATIII) que inhibe a la trombina y al factor X activado solubles de degradación de la fibrina). De este modo se
(Xa). Otros inhibidores son la proteína C y la proteína S, que autolimita el proceso.
se unen para inactivar al FV y al FVIII.
(Ver figura 4)
Algunos factores de coagulación son vitamina K-depen-
dientes (requieren vitamina K y calcio para desarrollar su
actividad biológica) (MIR) son: II, VII, IX y X, la proteína C y la 15.4. Pruebas básicas para el estudio
proteína S.
de la hemostasia (MIR 16, 92)
MECANISMO RESULTADO
Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos:
Interacción plaquetas,
HEMOSTASIA y Número de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100
endotelio y proteínas Tapón hemostático
PRIMARIA (que estarán alterados).
plasmáticas (FvW)
y Agregación plaquetaria con diferentes agentes agonistas
Se inicia tras la Formación (ADP, colágeno, trombina, adrenalina,...). También se de-
ETAPA interacción factor de trombina termina la agregación inducida por ristocetina.
DE INICIO
HEMOSTASIA SECUNDARIA
tisular-FVII (cantidades limitadas)

y Determinación de niveles de factor de von Willebrand (FvW).
ETAPA DE Activación de Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos:

Formación
AMPLIFI- trombina a
de fibrina y TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados).
CACIÓN partir de FVa
y Fibrinógeno (por el método de Clauss).
Paso de Formación de
plasminógeno productos de y Cuantificación de factores de la coagulación.
FIBRINÓ-
LISIS a plasmina, que degradación de y Detección de la presencia de anticoagulante circulante
destruye la fibrina la fibrina (PDF) (p. ej., síndrome antifosfolípido) o inhibidores específicos
(p. ej., inhibidor de FVIII en pacientes hemofílicos).
Tabla 1. Etapas de la coagulación. Distingue trombopenia vs. trombocitosis

RECUENTO DE Hay que realizar un frotis para
15.3. Fibrinólisis PLAQUETAS estudiar la morfología
VN: 150-400 x 109/l
Cascada de la coagulación (ver figura 3) TIEMPO DE Valora la adhesión de las

HEMORRAGIA plaquetas al endotelio
O DE IVY VN: <8 minutos
Vía intrínseca (TH)
Activación secuencial de XIIa → XIa → IXa → VIIIa. Se forma Mide el tiempo de coagulación
el complejo VIIIa-IXa-X-Ca2+ (tenasa intrínseca) sobre los en presencia de factor
fosfolípidos de la superficie plaquetaria, lo que permite tisular (tromboplastina)
que se active el factor X (Xa). TIEMPO DE Valora la vía extrínseca (MIR 22, 26)
PROTROMBINA VN: 11-15 s
(TP) En la práctica clínica se utiliza más el
Vía extrínseca INR (= TP del paciente/TP normal)
Activación secuencial de factor tisular (IIIa) → VIIa. Se forma El valor normal del INR es 1
el complejo IIIa-VIIa-Ca2+ (tenasa extrínseca), que activa el
factor X (Xa). TIEMPO DE Mide el tiempo de coagulación tras
TROMBOPLASTINA activar los factores de contacto.
PARCIAL ACTIVADO Valora la vía intrínseca
Vía común (MIR) (TTPA) O DE CEFALINA VN: 25-35 s
El factor Xa que se ha obtenido (gracias a las tenasas) de-
grada la protrombina (II) en trombina (IIa), que es capaz TIEMPO DE Depende de la concentración
de degradar el fibrinógeno en fibrina (Ia). TROMBINA de fibrinógeno
(TT) VN: 18-25 s
La trombina se produce lentamente al principio, pero la
trombina generada activa el factor V (Va), que se une al
factor Xa sobre los fosfolípidos de la membrana plaque- Mide el tiempo que tardan las
taria (Va-Xa-Ca2+) que es capaz de formar trombina más plaquetas en formar un tapón que
PFA-100 ocluya una membrana recubierta
rápidamente (feedback positivo).
de colágeno o adrenalina
El sistema de fibrinólisis se activa al mismo tiempo que se
forma el coágulo. El activador tisular del plasminógeno (t-
PA) (MIR), el FXIIa y el sistema quinina-calicreína hacen que
Tabla 2. Pruebas básicas en coagulación.
72
Tema 15 Generalidades
Vía extrínseca Vía intrínseca
Factor tisular Superficie. Calicreína
VII VIIa XII XIIa
XI XIa
IX IXa
Ca++
VIII VIIIa
Ca++
Fosfolípidos
V
TP APTT
X Xa X
Ca++
Fosfolípidos
V
II IIa
Fibrinógeno Fibrina
Vía común
Productos de degradación Plasmina
Disfunción plaquetas Plasminógeno
Figura 3. Cascada de la coagulación.
PAI-1
Activador tisular (t-Pa) Activadores del Inhibidores de la activación PAI-2
Activador tipo urocinasa (u-Pa) plasminógeno del plasminógeno PAI-3
Proteasa nexina
Plasminógeno Plasmina Inhibidores plasmina α2-Antiplasmina

α2-Macroglobulina
Fibrina Productos de degradación de la fibrina
Figura 4. Fibrinólisis.
73
Tema 16
Trombocitopenias
y Si <50.000 plaquetas/mm3. Si el paciente va a ser so-

ENFOQUE MIR metido a un procedimiento quirúrgico o con riesgo de
hemorragia
Tienes que distinguir bien las trombocitopenias centrales de las
periféricas. La más preguntada es la PTI, sobre todo las opciones y Si <100.000/mm3. Si el paciente va ser sometido a una
de tratamiento (ten claro cuándo utilizar cada una). cirugía en el SNC (incluye la punción lumbar) o del globo
ocular (MIR 22, 88).
Concepto y generalidades
Clasificación (ver tabla 2)
Una trombocitopenia se define como la disminución del
Trombocitopenias centrales.
y
número de plaquetas por debajo del límite inferior normal
(150 × 109/l). y Trombocitopenias periféricas: se produce una gran
Clínicamente, la trombocitopenia se considera relevante destrucción de plaquetas a nivel periférico. En la médula
cuando el recuento es inferior a 100 × 109/l. ósea aumenta el número de megacariocitos para poder
incrementar la producción plaquetaria (MIR).
La trombopenia es la causa más frecuente de sangrado. Así,
ante un sangrado espontáneo conviene realizar hemo-
grama y frotis para valorar el tamaño y morfología plaque- Trombocitopenia por fármacos
tarias u orientar hacia patologías adquiridas. El frotis
permite además descartar la presencia de agregados pla- Los fármacos implicados son diuréticos tiacídicos (MIR)
quetarios, que producen una falsa disminución del recuento (los más frecuentes), heparina, quinidina, fenitoína, sales
de plaquetas en el hemograma (pseudotrombopenia). de oro, etanol. Los mecanismos por los que puede produ-
Estos agregados se originan en ocasiones por el anticoagu- cirse son:
lante que se utiliza en el tubo de la muestra para hemo- y Inhibición directa de la producción plaquetaria.
grama (EDTA). La obtención de la muestra para hemograma
con otros anticoagulantes (por ejemplo, citrato) normaliza y Autoinmune.
la cifra de plaquetas en este caso (MIR 18, 112; MIR 15, 83).
La actitud terapéutica será suspender el fármaco y, en
casos graves, administrar esteroides.
RIESGO DE SANGRADO
<50 x 109/l: mayor riesgo de sangrado postraumático 16.1. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)
<20 x 109/l: frecuentes hemorragias espontáneas
Concepto
Tabla 1. Riesgo de sangrado según la cifra de plaquetas.
Proceso autoinmune por autoanticuerpos IgG que se
dirigen contra antígenos plaquetarios (sobre todo de la
Los sangrados espontáneos son excepcionales por encima GP Ib o de la GP IIb/IIIa). Estos anticuerpos actúan como
de 20.000 plaquetas/mm3. Casi todos los procedimientos opsoninas acelerando la eliminación de las plaquetas de
invasivos pueden realizarse con seguridad por encima de manera extravascular por las células del sistema mononu-
50.000/mm3, excepto los procedimientos sobre órganos en clear fagocítico, especialmente en el bazo. Además, puede
los cuales un sangrado puede tener grave repercusiones, bloquear la función de dichas GP (inhibiendo la adhesión
como el globo ocular y el SNC, en los cuales se requieren –GP Ib– o la agregación –GP IIb/IIIa– plaquetaria).
plaquetas por encima de 100.000/mm3.
Es la causa más frecuente de trombocitopenia en la prác-
Con todo esto, las indicaciones de transfusión de plaquetas tica clínica y se puede producir a cualquier edad.
son las siguientes:
y Si <10.000 plaquetas/mm3. Siempre.

y Si <20.000 plaquetas/mm3. Si existen factores de riesgo
de aumento de consumo de plaquetas: fiebre, infección
grave, anticoagulación.
74
Tema 16 Trombocitopenias
TROMBOCITOPENIAS CENTRALES
(DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN PLAQUETARIA)
y Anemia aplásica.
Supresión o hipoplasia y Hemopatías malignas.
y Otras lesiones medulares.
POR AFECTACIÓN GLOBAL
DE LA HEMOPOYESIS y Síndromes mielodisplásicos.
y Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).
Hematopoyesis ineficaz
y Anemias megaloblásticas.
y Hereditarias: síndrome de Wiskott-Aldrich, TAR.
POR DISMINUCIÓN y Púrpura trombocitopénica amegacariocítica adquirida.

DEL NÚMERO DE y Trombocitopenia cíclica central.
MEGA-CARIOCITOS y Otras (infección, enolismo).
TROMBOCITOPENIAS PERIFÉRICAS
(DISMINUCIÓN DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA*)
y Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).

Auto-inmunes y Trombocitopenia por fármacos.
y Púrpura trombocitopénica asociada (VIH, VHC, LES, linfomas,...).
y Trombocitopenia neonatal aloinmune.

Aloinmunes y Trombocitopenia postransfusional.
INMUNES y Refractariedad a las transfusiones de plaquetas.
y Pseudotrombocitopenias inmunes.
y Trombocitopenia cíclica periférica.
Otras y Síndrome antifosfolípido.
y EICH.
y EVOH.
y Microangiopatías trombóticas: PTT y SHU.

Por consumo
y Coagulación intravascular diseminada (CID).
Por destrucción y Circuitos extracorpóreos, infecciones.

NO INMUNES
Por pérdida al exterior y Hemorragias, hemodiálisis.
Por distribución anormal y Hiperesplenismo, hipotermia
MO: médula ósea. EICH: enfermedad del injerto contra el huésped. EVOH: enfermedad venosa oclusiva hepática. PTT: púrpura trombótica trombocitopé-
nica. SHU: síndrome hemolítico urémico.
*En condiciones normales la vida media de las plaquetas es de unos 12 días.
Tabla 2. Clasificación de las trombocitopenias.
Clínica (MIR 20, 107; MIR 13, 98) Diagnóstico (MIR 16, 96; MIR 13, 98)
En la mayoría de los casos se observan lesiones purpúri- Clínico y de exclusión (hay que descartar otras causas de
y
cas (petequias, equimosis) (ver figura 1), pero puede haber trombocitopenia inmune como lupus eritematoso sisté-
hemorragias mucosas e, incluso, cerebrales (muy raro). mico, infección por VIH o linfoma).
Podemos distinguir dos formas clínicas:
y Detección de autoanticuerpos específicos en plasma (ne-
y PTI aguda (MIR): más frecuente en niños, hasta un 80% gativa en más del 20%).
aparece tras infecciones víricas en vías respiratorias altas
y asocian con frecuencia linfocitosis y eosinofilia. La recu-
Además, en la médula ósea los megacariocitos están au-
peración suele ser espontánea y no recidivan.
mentados.
y PTI crónica o enfermedad de Werlhof: en adultos jóve-
nes, sobre todo mujeres y recuperación no espontánea
en la mayoría (90%). Suelen existir recurrencias de la
enfermedad.
75
rante el embarazo (MIR). Se une a los receptores para

IgG de las células del sistema mononuclear fagocítico,
lo que evita que se unan a las plaquetas cubiertas por
autoanticuerpos, elevando rápidamente su número.
- Transfusión de plaquetas: en pacientes con hemorragia
muy severa (MIR 11, 82) (inestabilidad hemodinámica o
peligro vital), puede estar indicada la transfusión de
plaquetas de forma “desesperada” (ya que la rentabili-
dad de la transfusión de plaquetas es muy baja).
16.2. Púrpura trombótica trombocitopénica

(PTT) o síndrome de Moschcowitz
(Ver manual de Nefrología)
Figura 1. Lesiones purpúricas (sobre todo petequias) en miembros infe-

riores en un paciente con una púrpura trombocitopénica inmune. 16.3. Trombopenia trombótica de origen
inmune inducida por la vacunación frente
Tratamiento (MIR) a SARS-CoV-2 (VITT: vaccine-induced
immune thrombotic thrombocytopenia)
Primera línea:
y
- Corticoides (prednisona 1 mg/kg/día durante 4 se- Epidemiología y etiología
manas (MIR 14, 108), o dexametasona i.v. 40 mg/día
durante 4 días): es el tratamiento inicial. Produce una
La VITT es un efecto adverso muy infrecuente (5
disminución de la fagocitosis mediada por los macrófa-
casos/1.000.000 de personas vacunadas), pero potencial-
gos y de la síntesis de autoanticuerpos. Un 70-90% de
mente muy grave, asociado a las vacunas frente al SARS-
los pacientes presentan una buena respuesta aunque
CoV-2 vehiculizadas por adenovirus (las comercializadas
la mayoría recidiva en cuanto se suspende la cortico-
por Johnson & Johnson y AstraZeneca). No se ha descrito
terapia.
ningún caso de VITT asociado a vacunas de RNAm (Pfizer
y Segunda línea: y Moderna).
- Análogos de la trombopoyetina (romiplostin s.c.,
eltrombopag v.o.): para pacientes con PTI crónica re- Fisiopatología y clínica
fractarios a otros tratamientos (por ejemplo corticoi-
des o inmunoglobulinas). Desde su aprobación, cada
vez se están utilizando más e incluso han desbancado La VITT es una complicación inmunológica con mecanismo
a la esplenectomía como el tratamiento más usado en fisiopatológico similar a la trombopenia inducida por
segunda línea. heparina de origen autoinmune.
- Esplenectomía (mejor por vía laparoscópica): trata- En algunas personas genéticamente predispuestas (espe-
miento de elección en casos refractarios a esteroides cialmente personas <60 años), la exposición a vacunas ge-
o que precisan dosis tan elevadas de esteroides y du- nera, en ausencia de exposición previa a heparina, la
rante tanto tiempo, que producen efectos secundarios producción de anticuerpos antiFP4, los cuales son los
importantes. Con la extirpación del bazo se elimina el responsables de que se produzcan a la vez fenómenos de
lugar principal de destrucción plaquetaria y de síntesis trombopenia y trombosis (trombosis que pueden ser gra-
de anticuerpos. El 80% de los pacientes presentan una ves y aparecer en localizaciones atípicas, como la trombo-
buena respuesta y, si reaparece la trombocitopenia, sis de los senos venosos cerebrales).
se pueden volver a administrar esteroides. Se debe
vacunar para prevenir las infecciones por gérmenes
encapsulados (MIR).
y Tercera línea:.
- Andrógenos. Trombopenia
- Inmunosupresores. Vacunas vector Ac

Adenovirus antiFP4
- Plasmaféresis. (J&J y AZ)
- Rituximab (anti-CD20). Trombosis
y Elevación rápida de las cifras de plaquetas en situa-
ciones de urgencia:
- Gammaglobulina i.v. (MIR 12, 217): indicada en situa-
ciones urgentes (p. ej., hemorragia activa) (MIR) y du- Figura 2. Fisiopatología de la VITT.
76
Tema 16 Trombocitopenias
El cuadro clínico suele aparecer entre 5-30 días después de y Para neutralizar y retirar los anticuerpos circulan-
la administración de la vacuna. tes: inmunoglobulinas a dosis alta. Además, puede
considerarse el tratamiento con corticoides. En algunos
pacientes se ha realizado tratamiento con plasmaféresis
Diagnóstico con éxito.
El tratamiento con heparinas queda contraindicado,
Ante todo paciente con trombopenia y antecedente de pues puede aumentar la producción de Ac antiFP4.
vacunación frente el SARS-CoV-2 entre 5 y 30 días antes, se
y Para evitar los eventros trombóticos: anticoagulante
debe hacer un despistaje de VITT solicitando la determina-
alternativo a la heparina (argatrobán, fondaparinux,
ción de anticuerpos antiFP4 mediante ELISA. Además es
anticoagulantes orales de acción directa). Aunque el
habitual detectar aumento del D-dímero (reflejo de que se
paciente esté trombopénico, el riesgo fundamental es
está produciendo un ambiente protrombótico).
de trombosis. Se debe además evitar las transfusiones
de plaquetas.
Tratamiento
El tratamiento de la VITT va dirigido a eliminar los anticuer-

pos antiFP4 circulantes y a evitar los eventos trombóticos,
que pueden ser mortales. Para ello, ante la sospecha de
VITT se recomienda:
77
Tema 17
Trombocitopatías
Diagnóstico
ENFOQUE MIR
Estudios en el agregómetro ↓ (el agregómetro nos permite
No se suele preguntar. Memoriza el defecto de cada tipo y su saber dónde se encuentra el defecto funcional: déficit de
test de agregación. glicoproteínas, alteración del almacenamiento o la secre-
ción de gránulos. Se utilizan diferentes agentes agregantes:
ristocetina, ADP, colágeno, adrenalina, ácido araquidónico,
tromboxano A2) o ausencia de agregación con ristocetina
(que no se corrige al añadir plasma porque la que está al-
17.1. Trombocitopatías congénitas terada es la plaqueta, distinto en la enfermedad de von
Willebrand).
Concepto y clasificación
Enfermedad de Glanzmann (MIR 18, 111)
Las trombocitopatías son un conjunto de enfermedades
caracterizadas por anomalías plaquetarias que afectan a
Herencia
su función. Se pueden distinguir:
Autosómica recesiva.
y Trombocitopatías congénitas: pueden cursar con he-
morragias graves pero son poco frecuentes debido a que
la herencia suele ser recesiva. La incidencia de las formas Patogenia
heterocigotas debe ser muy superior pero suelen pasar
clínicamente desapercibidas. Existe un déficit de glicoproteína IIb-IIIa, imprescindible
para la interacción plaqueta-plaqueta (agregación) (MIR)
y Trombocitopatías adquiridas: son más frecuentes y mediante proteínas adhesivas del plasma (fibrinógeno, fac-
secundarias a patologías o a fármacos. tor de von Willebrand). Como consecuencia, no se puede
formar el tapón hemostático y los sangrados pueden ser
importantes.
Clínica
La manifestación clínica típica es la diátesis hemorrágica (o Diagnóstico

predisposición al sangrado) en ausencia de trombocitope- Estudios en el agregómetro: agregación con ristocetina
nia o, si la hay, la diátesis es mayor de la que corresponde- normal y alterada (↓ o ausente) con ADP, colágeno, adre-
ría por la cifra de plaquetas. Ante un paciente con diátesis nalina o tromboxano A2 (agentes que requieren la presen-
hemorrágica hay que tener presente que las trombocitope- cia de GP IIb-IIIa).
nias son más frecuentes que las trombocitopatías.
17.2. Trombocitopatías adquiridas

Síndrome de Bernard-Soulier o
enfermedad de las plaquetas gigantes
Destacan en este grupo:
Herencia y Uremia: es muy frecuente y suele asociarse con hemo-

rragias.
Autosómica recesiva.
y Hepatopatías: altamente compleja y secundaria a defi-
ciencias en los factores de la coagulación, trombopenia
Patogenia y aumento de la fibrinólisis.
Las plaquetas son gigantes y deficientes en glicoproteínas y Neoplasias mieloproliferativas crónicas: sobre todo por
del complejo GPIb-IX, por lo que disminuye la adhesión de disminución de la adhesión plaquetaria y déficit del fac-
las mismas al factor de von Willebrand (que está unido al tor III.
colágeno del subendotelio). y Fármacos: el AAS puede producir hemorragias graves,
debido a la alteración que produce en la agregación pla-
quetaria. El efecto de una sola dosis dura 4-5 días (MIR).
78
Tema 18
Alteraciones de la coagulación
ENFOQUE MIR Casos clínicos (MIR)
El tema "estrella" es la trombofilia y los estados protrombóticos. y Sangrado tras extracción dental,…
Estúdiate las mutaciones más importantes. La enfermedad de y Antecedentes familiares.
von Willebrand la preguntan en forma de caso clínico, así que y Tiempo de sangría ↑.
apréndete la forma de presentación. No te olvides de repasar
las trombofilias en el embarazo.
Diagnóstico (MIR 11, 87; MIR)
Niveles de FvW disminuidos.
y
18.1. Alteraciones congénitas de la coagulación
y Estudio de agregación/coagulación: ↑ tiempo de hemo-
rragia, ↑ TTPa con TP normal, ↑ PFA-100, ↓ agregación
Enfermedad de Von Willebrand (EVW) plaquetaria inducida por ristocetina.
y Estudio del fenotipo (recuerda que la historia familiar es
Concepto muy importante).
Es una enfermedad congénita producida por una ano-
malía cualitativa y/o cuantitativa del factor de von Wille- Tratamiento
brand (FvW), generalmente de transmisión autosómica
dominante. Es la diátesis hemorrágica hereditaria más En caso de hemorragia:
frecuente.
y Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en
caso de extracción dentaria o cirugía) con medidas loca-
Clasificación les de compresión.
Tipo 1: déficit cuantitativo parcial del FvW.

y y Fármacos (en orden de utilización).
y Tipo 2: déficit cualitativo del FvW. - Hemostáticos locales (goma de fibrina, trombina
local,...).
- 2A: ↓ de la función del FvW plaqueta-dependiente, con
ausencia de multímeros de alto peso molecular. Si no es suficiente:
- 2B: ↑ de la afinidad del FvW por la glicoproteína Ib - Antifibrinolíticos (ácido tranexámico).

plaquetaria. Si no es suficiente:
- 2M: ↓ de la función del FvW plaqueta-dependiente, con - Acetato de desmopresina (DDAVP): aumenta la libera-
presencia de multímeros de alto peso molecular. ción de FvW (sólo útil en los tipos 1 (MIR) y 2; en el 2B
- 2N (variante Normandía): ↓ de la afinidad del FvW por puede producir fenómenos trombóticos).
el factor VIII de la coagulación (FVIII). Herencia autosó- y Concentrados plasmáticos de FvW: pueden ser huma-
mica recesiva. nos o recombinantes.
y Tipo 3 (MIR): déficit cuantitativo total del FvW. Es la forma
más grave y de herencia recesiva. Hemofilia
También existe una EvW adquirida por presencia de

anticuerpos anti-FvW en determinadas patologías (LES,
Concepto y clasificación
síndromes linfoproliferativos, gammapatías monoclonales, Es una enfermedad hereditaria producida por el déficit
hipernefroma,...). congénito de una de las proteínas que participan en la
coagulación.
Clínica (MIR 15, 81) y Hemofilia A: déficit del factor VIII (FVIII). Herencia rece-
siva ligada al cromosoma X. Es la más frecuente.
La clínica varía según la severidad del déficit, pero predo-
minan las formas leves (el sangrado aparece tras procedi- y Hemofilia B: déficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva
mientos invasivos o traumatismos). Las hemorragias ligada al cromosoma X.
suelen ser cutaneomucosas (posextracción dental, epista- y Hemofilia C: déficit del factor XI (FXI). Herencia autosó-
xis, equimosis, metrorragia) pero también pueden ser in- mica recesiva.
tramusculares e intraarticulares (hemartros).
79
Según la severidad del déficit se pueden clasificar en: 18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulación
y Hemofilia severa: <1% del nivel del factor. Hemorragias
espontáneas o ante mínimos traumatismos. Coagulación intravascular diseminad0
y Hemofilia moderada: 1-5% del nivel del factor. Hemorra- (MIR 19, 102)
gia en cirugía o pequeños traumatismos.
y Hemofilia leve: >5% del nivel del factor. Hemorragias en ci- Concepto
rugía mayor o grandes traumatismos. Es la más frecuente. Trastorno en el que se produce una producción excesiva de
trombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas
Las portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo y factores de la coagulación, que conducen a la aparición
habitual (alrededor del 50%), puesto que sólo tienen un de hemorragias.
cromosoma X afecto. Lo más frecuente es que no presen-
ten sintomatología. Todas las hijas de un varón hemofílico
Etiología
A serán portadoras y todos los hijos sanos (MIR).
Infecciones (sobre todo bacterianas, por gramnegativos
y
–E. coli–) (MIR).
Clínica (MIR 13, 94; MIR 10, 106)
y Traumatismos severos (sobre todo encefálicos, por libe-
Hemartros (90%): sobre todo en rodillas, seguida de
y ración de fosfolípidos).
codos, tobillos, hombros y muñecas.
y Cáncer (recuerda que podía aparecer en la LAM-M3).
y Hemorragias intramusculares.
y Trastornos obstétricos: abruptio placentae (MIR), pree-
y Otras hemorragias: intracraneal, orofaríngea, digestiva, clampsia,...
epistaxis, hematuria, equimosis -pero no petequias-, etc.
y Alteraciones vasculares: aneurisma aórtico, síndrome de
Kasabach-Merritt,...
Diagnóstico (MIR 13, 94) y Anemia hemolítica microangiopática: como complicación
de la PTT, SHU o HELLP (recuerda, presencia de esquisto-
y Laboratorio: citos en sangre periférica).
- ↑ TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras in-
cubar el plasma del paciente con otro normal porque
Clínica
contiene el factor deficitario; si no se corrige, sugiere
la presencia de inhibidores antifactor, p. ej., síndrome Hemorragias y, en ocasiones, trombosis de grandes vasos.
antifosfolípido).
- Niveles del factor deficitario. Diagnóstico
y Genotipo: estudio de la mutación responsable del déficit. No hay ninguna prueba que asegure al diagnóstico.
Importante para el diagnóstico de posibles portadoras y
para el diagnóstico prenatal. y ↓ plaquetas (pueden aparecer esquistocitos) / ↑ TP y
TTPa.
y ↑ dímero D / ↓ fibrinógeno / ↑ productos de degradación
Tratamiento
de fibrina (PDF).
En general, se desaconseja el uso de aspirinas y la punción
y Otras: ↓ FV y FVIII, ↓ antitrombina III,...
de los hemartros.
y Fármacos: hemostáticos locales, antifibrinolíticos (ácido
tranexámico), DDAVP (de primera elección en la hemo- Tratamiento
filia A leve). Tratar la causa desencadenante.
y
y Sustitutivo: concentrados de factor VIII, IX y XI. Si no se y Según predomine:
dispone de éstos, se puede administrar concentrado de
complejo protrombínico activado (CCPA). - Hemorragia: tratamiento sustitutivo con plaquetas y
factores de la coagulación (plasma fresco congelado,
crioprecipitados).
Pueden aparecer inhibidores (aloanticuerpos antiFVIII
o FIX) durante el tratamiento, que harán que disminuya - Trombosis: tratamiento anticoagulante con heparina
el rendimiento de los concentrados. En estos casos se a dosis bajas.
aumentará la dosis de concentrados de factor y, si no es
suficiente, se puede dar factor VII recombinante activo
Síndrome antifosfolípido
(rFVII) o CCPA.
Las hemofilias van por orden:
El síndrome antifosfolípido es una afección autoinmune
y VIII → A que se caracteriza por el desarrollo de trombosis recu-
y IX → B rrentes (venosas y arteriales), complicaciones obstétricas
(abortos o pérdidas fetales recurrentes) y alteraciones
y XI → C hematológicas (trombocitopenia o anemia hemolítica) aso-
80
Tema 18 Alteraciones de la coagulación
ciados a la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) y Pacientes que sean resistentes a las dosis de tratamien-
(MIR). Los AAF inhiben a los fosfolípidos, por lo que son las tos anticoagulantes habituales.
plaquetas las que se encargan de activar la coagulación,
y Pacientes que presentan necrosis de piel inducida por
produciendo fenómenos trombóticos (y no hemorragias).
los anticoagulantes orales.
Los AAF mejor conocidos son los Ac anticardiolipina, la β2
glicoproteína y el anticoagulante lúpico. El SAF puede ser
primario o asociarse a otras patologías inmunes, en espe- El estudio trombofílico no es urgente y no debe realizarse
cial al lupus eritematoso sistémico. en el momento agudo del evento trombótico. Tampoco
Los anticuerpos antifosfolípidos pueden generar una puede hacerse si el paciente está en tratamiento con di-
interacción in vitro con los sistemas de determinación de cumarínicos (sí se puede hacer si está tratado con HBPM).
TTPA en el laboratorio (que es lo que se conoce como anti-
coagulante lúpico). La presencia de anticoagulante lúpico
supone una prolongación del TTPA in vitro, que no se
Entidades a investigar en estudio
corrige al añadir plasma normal. A pesar de prolongar el de trombofilia (MIR)
TTPA, la presencia de un anticoagulante lúpico no se asocia
a fenómenos hemorrágicos (pues solo prolonga el TTPA in La existencia de cualquiera de los test de trombofilia posi-
vitro) sino a fenómenos trombóticos. La asociación de trom- tivo conlleva un mayor riesgo de trombosis, pero la mayo-
bosis + prolongación del TTPA en el laboratorio nos debe ría de estos individuos no desarrollaran nunca trombosis.
hacer sospechar un síndrome antifosfolípido (MIR 22, 183).
Mutación del factor V Leiden (MIR 17, 94)

Hemofilia adquirida
El factor V Leiden se debe a un polimorfismo en el gen del
factor V que produce el cambio Arg/Glu 506. Dicho cambio
La hemofilia adquirida (HA) es un trastorno autoinmune confiere al factor V resistencia a la inhibición por la pro-
poco frecuente, producido por la aparición de un anticuerpo teína C activada (que inhibe la cascada de coagulación). Es
inhibidor frente a alguno de los factores de la coagulación. la trombofilia más frecuente en la población occidental
De los inhibidores adquiridos, los más comunes se dirigen (MIR). Esta mutación puede ser en homo o heterocigosis.
frente al F VIII, aunque raramente también se han descritos
casos frente a otros factores de la coagulación.
Debemos sospechar una HA en un paciente con una Mutación 20210 A del gen de la protrombina (MIR)
función hemostática previamente normal, que comienza La mutación favorece una mayor actividad de la protrom-
repentinamente con clínica hemorrágica grave y prolon- bina en el plasma, aumentando riesgo trombótico entre 2 y
gación de los tiempos de coagulación (que hasta ese mo- 3 veces. Esta mutación puede ser en homo o heterocigosis.
mento habían sido normales), que no corrigen en el test de
mezclas tras incubarse con plasma normal.
Déficit de antitrombina III (MIR 19, 97)
18.3. Trombofilias Estos pacientes presentan riesgo trombótico alto, depen-
diente de los niveles totales de AT-III (el riesgo empieza a
aumentar con niveles <50%). También, en función del nivel
Son alteraciones del sistema de la coagulación que predis- de la enzima, pueden presentar resistencia a la anticoagu-
ponen a la patología tromboembólica venosa. Pueden ser lación por heparina (debido a que esta actúa potenciando
genéticas o adquiridas. la actividad de la AT-III). En estos casos, los anticoagulantes
Las trombofilias son una causa poco frecuente de trombo- orales de acción directa o los dicumarínicos son de elección.
sis, y por ello no deben estudiarse en todos los pacientes
tras un episodio trombótico, sino sólo en casos seleccio-
nados. Síndrome antifosfolípido
(Ver manual de Reumatología)

Debe sospecharse y solicitarse
estudio de trombofilia en (MIR) Déficit de proteína C
Jóvenes (<50 años) con TVP o TEP en ausencia de factores
y El déficit congénito puede ser homocigoto (muy grave, pro-
de riesgo para la trombosis (obesidad, encamamiento, duce la púrpura fulminante neonatal: trombosis de vasos
fractura, cirugía previa). medianos y pequeños, con necrosis cutánea generalizada), o
y Dos o más trombosis sin causa aparente. heterocigoto (clínica variable, incluso asintomáticos). El déficit
adquirido de proteína C se produce en hepatopatías o CID.
y Trombosis de localización inusual.
El tratamiento de la púrpura fulminante neonatal es espe-
y Trombosis durante la gestación o toma de anticoncepti- cífico con concentrado de proteína C.
vos (aunque ambas pueden ser causa de trombosis, se Los pacientes con déficit de proteína C tienen riesgo ele-
recomienda hacer estudio de trombofilia). vado de padecer necrosis cutánea con dicumarínicos
y Abortos de repetición sin causa ginecológica. (MIR 16, 93), así que si se emplean se debe vigilar de forma
estrecha la aparición de esta entidad (si aparece se cambia-
y Trombosis neonatal no justificada. rán los dicumarínicos por HBPM).
y Antecedente familiar con estudio de trombofilia positivo. En ocasiones se asocia al déficit de proteína S.
81
Déficit de proteína S Indicaciones de prevención de

La proteína S actúa como cofactor de la proteína C. Las ca- la ETEV en el embarazo
racterísticas clínicas de los déficits congénitos y adquiridos
son similares a los de la proteína C, pero no se dispone de Pacientes de riesgo muy alto: profilaxis antenatal con
y
concentrado de proteína S para el tratamiento. HBPM a dosis terapéuticas, y posnatal con dicumarínicos.
Incluye embarazadas con antecedentes de ETEV y que
Hiperhomocisteinemia estuvieran todavía tomando dicumarínicos en el mo-
mento de quedarse embarazadas.
La hiperhomocisteinemia produce daño endotelial con
aumento del factor tisular, aumento del factor V Leiden, y y Pacientes de riesgo alto (MIR 18, 107): profilaxis antena-
descenso de la proteína C. Eleva el riesgo trombótico tanto tal con HBPM a dosis profilácticas, y posnatal con HBPM
arterial como venoso. durante 6 semanas.
La hiperhomocisteinemia se trata mediante complejos Incluye las siguientes circunstancias:
vitamínicos (B6-folato-B12), que disminuyen los niveles de
homocisteína. - Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
tratamiento, y alguna de las siguientes circunstancias:
Tratamiento • Factor de riesgo permanente para ETEV (p. ej., trom-

bofilias).
• Antecedentes familiares de ETEV.
El tratamiento agudo de la trombosis es el mismo que en
pacientes sin trombofilias (en general, anticoagulación con • ETEV idiopática.
HBPM y luego con dicumarínicos v.o.) (MIR).
• ETEV secundaria al embarazo.
Los pacientes con antecedente de trombosis y trombofi-
lias de alto riesgo deben recibir anticoagulación profilác- • Antecedentes de ETEV secundaria a estímulo hor-
tica con dicumarínicos de por vida. monal con estrógenos (embarazo previo o toma de
Los pacientes sin antecedentes de trombosis y algunas anticonceptivos orales).
trombofilias deberán recibir profilaxis específica en si- - Trombofilias asintomáticas de riesgo alto o moderado.
tuaciones de riesgo para enfermedad tromboembólica
venosa: y Pacientes de riesgo moderado: profilaxis posnatal con
HBPM durante 6 semanas. La profilaxis antenatal es
y Mutación del factor V Leiden: HBPM a dosis profiláctica controvertida y se debe individualizar (vigilancia clínica,
alta (75% de la terapéutica). antiagregación con ácido acetilsalicílico, o HBPM).
y Mutación 20210 A del gen de la protrombina: HBPM a Incluye las siguientes circunstancias:
dosis profiláctica alta (75% de la terapéutica).
- Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente
y Déficit de antitrombina III: concentrado de AT-III. sin tratamiento, que se debiera a factores de riesgo
transitorios, y en ausencia de historia familiar de ETEV.
- Trombofilias asintomáticas de riesgo bajo (MIR 12, 101).
y Mutación del factor V Leiden homocigota.
y Mutación 20210 A del gen de la protrombina homocigota.
y Déficit de antitrombina III.
y Síndrome antifosfolípido. ALTERACIÓN
y Presencia de ≥2 trombofilias distintas de las anteriores.
y Mutación del factor V Leiden
homocigota.
Tabla 1. Trombofilias de alto riesgo. y Mutación 20210 A del gen de la
protrombina homocigota.
GRUPO DE y Déficit de antitrombina III.
RIESGO ALTO y Síndrome antifosfolípido.
18.4. Alteraciones de la coagulación y Heterocigoto para el factor V Leiden +
en el embarazo y prevención de la heterocigoto para la mutación 20210A de
enfermedad tromboembólica venosa la protrombina.
La gestación y, sobre todo, el puerperio son ya de por sí es- GRUPO DE y Déficit de proteína C.
tados protrombóticos. Es importante estratificar el riesgo RIESGO y Déficit de proteína S.
de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) en todas MODERADO
las embarazadas en función de la presencia de trombofilias y Heterocigoto para el factor V Leiden.
y de otros factores de riesgo para establecer la necesidad y Heterocigoto para la mutación 20210A de
GRUPO DE
de profilaxis con anticoagulantes. la protrombina.
RIESGO BAJO
Si es necesario tratamiento anticoagulante, se realizará con y Hiperhomocisteinemia.
heparinas de bajo peso molecular (HBPM) mientras dure
la gestación.
Tabla 2. Riesgo de las distintas trombofilias para padecer ETEV en em-
barazadas.
82
Tema 19
Anticoagulantes
ENFOQUE MIR
Contraindicaciones
Suelen preguntar en forma de caso clínico, estúdiate bien los Hemorragia activa (postoperatoria, espontánea) o ante-
y
test que monitorizan el tratamiento con anticoagulantes, el INR cedentes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea).
adecuado según la patología y los efectos secundarios de las he-
parinas, especialmente la trombopenia inducida por heparina. y Hipertensión arterial no controlada (crisis hipertensiva).
Es importante conocer los mecanismos de acción de los fárma- y Cirugía ocular o del sistema nervioso central reciente.
cos, dado que puede ayudar a contestar preguntas. Repasa las
acciones y las indicaciones de los nuevos anticoagulantes. y Trombocitopenia inducida por heparina.
y Insuficiencia renal: clásicamente se ha considerado que
las HBPM están contraindicadas en insuficiencia renal
19.1. Heparinas porque su eliminación es renal. No obstante, actual-
mente se considera una contraindicación relativa, y si
no existieran otros métodos efectivos para anticoagular
TIPOS DE HEPARINAS al paciente, se podrían usar las HBPM monitorizando la
dosis a través de los niveles de antiXa.
y Heparinas no fraccionadas:
- Heparina cálcica (en desuso): vía subcutánea (sc).
- Heparina sódica: vía intravenosa. Efectos secundarios
y Heparinas de bajo peso molecular: vía sc.
Sangrado por exceso de dosis (es el más frecuente)
y
(MIR 20, 13): puede aparecer en cualquier localización (en
Tabla 1. Heparinas habituales. el retroperitoneo produce un cuadro de dolor lumbar
con sudoración, palidez, hipotensión y taquicardia).
Mecanismo de acción y Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 22, 159;
MIR 17, 38; MIR 12, 100): relativamente frecuente, ya que
La heparina es un anticoagulante que actúa sobre la vía afecta al 10-15% de los pacientes tratados con heparina.
intrínseca de la coagulación: Cursa con aumento de riesgo de hemorragias, pero
también de trombosis paradójicas por la formación
y Las heparinas no fraccionadas (HNF): potencian la ac- de agregados plaquetarios. La mayoría de los casos son
tividad anticoagulante de la antitrombina III (ATIII), que leves y se producen por la inducción directa de la agre-
inhibe a la trombina y a los factores X, XI, IX y XII activa- gación plaquetaria que ejerce la heparina (TIH I). Existe
dos. Para el control del tratamiento con HNF se utiliza el también una forma rara y grave producida por la forma-
TTPa (MIR 10, 112) (ratio TTPa 1,7-2). ción de autoanticuerpos contra el complejo heparina-
y Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen factor plaquetario IV (TIH II), que induce la agregación y
actividad antiFXa (menor riesgo de sangrado). Se usan activación plaquetaria con mayor riesgo de trombosis.
más, tienen mayor biodisponibilidad que las HNF y su El tratamiento consiste en suspender la heparina y
eliminación es renal (en horas). Producen menos fre- sustituirla por hirudina (MIR), un inhibidor específico
cuentemente trombopenia que las HNF. Aunque la ma- de la trombina. Dado que en muchos centros ya no hay
yoría de la población no necesita control para las HBPM hirudina, se utiliza argatrobán, que es un anticoagulante
(MIR), y de manera general no son necesarios los contro- intravenoso que tiene su indicación en adultos con trom-
les de tiempos de coagulación, ante pacientes de riesgo bopenia inducida por heparina.
es necesario monitorizar el rango terapéutico de las
HBPM mediante la medición de la actividad antiXa: pa- y Otros: osteoporosis, necrosis cutánea (en el lugar de
cientes con insuficiencia renal, embarazadas, obesos, inyección), alopecia, hipersensibilidad, hipoaldostero-
edad muy avanzada, etc. Para asegurar que el efecto de nismo,...
la HBPM a dosis terapéutica está bien, el valor de la acti-
vidad antiXa tiene que estar entre 0.5 a 1.2. El antídoto de la heparina sódica es el sulfato de prota-
mina.
Regla mnemotécnica En el caso de que un paciente que lleve heparina y deba
someterse a una intervención:
HeparINa: actúa por la vía INtrínseca
y Intervención programada: suspender la heparina al
Antídoto: sulfato de protamINa
menos 6 horas antes de la intervención (MIR).
83
y Intervención urgente: suspender heparina y administrar La suspensión del tratamiento anticoagulante y antiagre-
sulfato de protamina (en caso de heparina sódica). gante previo a una cirugía de bajo riesgo es controvertida
y muchas veces estos tratamientos se mantienen para
evitar el riesgo de eventos trombóticos (especialmente en
19.2. Anticoagulantes orales: pacientes de alto riesgo como los portadores de válvulas
warfarina y acenocumarol protésicas cardiacas) (MIR 15, 80). Por ejemplo, en la ciru-
gía de cataratas, que se realiza con anestesia tópica y la
herida quirúrgica se realiza sobre la córnea (tejido carente
Generalidades de vasos sanguíneos y que por lo tanto no sangra), se man-
tienen ambos tratamientos.
Los anticoagulantes orales (ACO) impiden la acción de la vi- Hay muchos fármacos que pueden inhibir o potenciar el
tamina K al inhibir la enzima vitamina K epóxido reductasa efecto de los anticoagulantes orales (AINE, metronidazol,
(MIR 14, 45). Así, actúan sobre los factores de la coagulación cotrimoxazol,...). Por ejemplo, la rifampicina y los anticon-
vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, proteínas C y S. ceptivos orales inhiben la acción de los ACO (MIR).
El control de la anticoagulación oral se realiza a través del
tiempo de protrombina (TP) (MIR), que debe mantenerse Efectos secundarios
entre 1,5 a 2 veces el valor control (para monitorizarlo se
utiliza el INR –índice normalizado internacional del TP–).
Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR) Sangrado por exceso de actividad (es el más frecuente).
y
excepto en caso de prótesis cardiacas mecánicas, anticoa- y Necrosis cutánea: como consecuencia de la trombosis de
gulante lúpico o trombosis de repetición que estarán entre capilares en el tejido celular subcutáneo. Se observa con
2,5-3,5 o 3-4. mayor frecuencia en individuos con déficit de proteína
En pacientes en tratamiento con ACO que estén excesi- C y/o S (MIR).
vamente anticoagulados podemos encontrar un alarga-
miento tanto del TP como del TTPa (MIR).
El antídoto es la vitamina K y, si existe sangrado activo o es
una urgencia, se administra plasma fresco congelado o
Tratamiento CCP (que es más rápido y efectivo).
Los ACO tardan unos días en alcanzar la anticoagulación y,

tras su suspensión, son necesarios unos días hasta alcan-
zar un tiempo de coagulación normal.
Recuerda...
Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se Los anticoagulantes orales están contraindicados
administran conjuntamente durante unos días heparina y en el embarazo, por lo que durante el mismo se
ACO, puesto que las heparinas actúan en horas. Cuando debe anticoagular con HBPM (MIR 11, 86).
el ACO alcanza el nivel de anticoagulación esperado (INR
óptimo y estable, generalmente por encima de 2) se retira
la heparina (MIR).
En el caso de que un paciente anticoagulado deba some- (Ver tabla 2)
terse a una intervención con riesgo de sangrado:
y Intervención programada: suspender el ACO 3-4 días
antes y sustituirlo por heparina (MIR).
19.3. Anticoagulantes orales de acción directa
y Intervención urgente: suspender ACO y administrar vi-
tamina K. Si no se puede esperar las 6-8 horas que ésta En los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo por
tarda en hacer efecto, además de la vitamina K, admi- sintetizar nuevos anticoagulantes orales más eficaces o
nistrar plasma fresco congelado (aporta los factores seguros que la warfarina y el acenocumarol, y que eviten
de la coagulación vitamina K-dependientes, que están la necesidad de hacer controles periódicos. Además, por
inhibidos). Si la situación es de extrema urgencia (san- su rapidez de inicio y finalización de efecto anticoagulante,
grado cerebral, hemorragia retroperitoneal, aneurisma sólo es necesario interrumpirlos 24-48h antes de una ciru-
de aorta roto...), administrar concentrado de complejo gía, y no es necesaria la terapia puente con HBPM.
protrombínico (CCP; contiene todos los factores vita- Las indicaciones actuales de los nuevos anticoagulantes
mina K-dependientes: II, VII, IX y X), que es el método más orales son:
efectivo para la reversión del INR pues actúa de manera y Profilaxis tromboembólica tras cirugía de cadera o
inmediata (MIR 17; 95). El plasma fresco congelado es rodilla.
menos eficaz que el CCP pues su capacidad de correc-
ción es más lenta y arbitraria y requiere altos volúmenes y Fibrilación auricular no valvular (sin valvulopatía mitral
de plasma para poder corregir un INR supraterapéutico; ni prótesis valvulares) con criterios de anticoagulación.
por otro lado su poder de reversión es mucho más lento
que el CCP pues para su uso requiere solicitar pruebas
Además, rivaroxaban está aprobado para el tratamiento de
cruzadas al banco de sangre, descongelar el plasma para
la TVP y prevención de nuevos episodios (TVP recurrente).
poder administrarlo al paciente y pasarle varias bolsas
de una en una hasta que revierta el INR. La vitamina K
debe administrarse siempre en todos los casos graves,
conjuntamente con el CCP o el plasma fresco congelado.
84
Tema 19 Anticoagulantes
HNF HBPM ACENOCUMAROL
VÍA DE Heparina sódica:

s.c. v.o.
ADMINISTRACIÓN bomba de infusión i.v.
Potenciación de antitrombina
MECANISMO DE Inhibición de la vitamina K
(inhibición de trombina y Anti-Xa
ACCIÓN (inhibición de II, VII, IX y X)
X, IX, XI y XII activados)
TP e INR (2-3) (mayor en prótesis

CONTROL DE CORRECTA No precisa
TTPa (≈ 60 seg) valvulares mecánicas, SAF,
ANTICOAGULACIÓN (si necesario, actividad anti-Xa)
trombosis de repetición)
METABOLISMO Hepático Renal Hepático
y Sangrado. Los de la HNF, pero: y Sangrado.

y Trombopenia inducida por y ↓ riesgo de sangrado. y Necrosis cutánea (+ frecuente si
heparina. y ↓ riesgo de trombopenia déficit de proteína C y/o S).
EFECTOS y Trombosis. inducida por heparina. y Numerosas interacciones.
ADVERSOS y Otros: osteoporosis, necrosis y ↓ riesgo de osteoporosis.
cutánea, alopecia, hipoaldoste-
ronismo, hipersensibilidad, etc.
Sulfato de protamina
ANTÍDOTO (1 mg por cada 100 UI No tiene Vitamina K
administradas en últimas 4 h)
Programada: sustituir por HBPM

Dosis profilácticas:
2-3 días antes
NECESIDAD DE suspender 12 h antes
Suspender 2-4 horas antes De urgencia >6 horas: vitamina K
CIRUGÍA Dosis terapéuticas:
De urgencia <6 horas: vitamina K
suspender 24 h antes
+ plasma fresco congelado o CCP
Tabla 2. Heparinas vs.acenocumarol.
Dabigatran Apixaban
Inhibidor directo de trombina (IIa) (MIR 15, 210). No precisa Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere controles,
controles de coagulación. Se administra en dosis fijas. y se administra en dosis fijas. Contraindicado en insuficien-
Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave cia hepática y en insuficiencia renal grave (aclaramiento de
(aclaramiento de creatinina <30 ml/min). creatinina <15 ml/min; reducir dosis con <30 ml/min).
En fibrilación auricular no valvular, la dosis alta (150 mg/12 En fibrilación auricular no valvular, es más eficaz y seguro
h) ha demostrado ser más eficaz (menos ictus) e igual de que los dicumarínicos, y es el único fármaco de los cuatro
segura que los dicumarínicos, y la dosis baja (110 mg/12 h) que ha demostrado experimentalmente aumentos de
ha demostrado ser igual de eficaz pero más segura (menos supervivencia. Sin embargo, al no existir estudios com-
sangrados). parativos entre los 4 fármacos, no hay recomendaciones
Dabigatran es el único de los nuevos anticoagulantes orales actuales que prefieran uno u otro.
que tiene ya disponible un antídoto específico para revertir
su efecto en el caso de sangrados graves: idarucizumab
Edoxaban
(MIR 19, 98; MIR 18, 108), anticuerpo monoclonal dirigido
directamente contra la molécula de dabigatran, que neu- Inhibidor directo del factor X, no requiere controles y se
traliza de manera rápida su efecto anticoagulante. administra en dosis fijas. Contraindicado en insuficiencia
renal muy grave (filtrado glomerular <15 ml/min).
En fibrilación auricular no valvular, ha demostrado ser no
Rivaroxaban
inferior a dicumarínicos para prevenir el ictus, con meno-
Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere contro- res tasas de sangrado.
les, y se administra en dosis fijas. Está contraindicado en
insuficiencia renal muy grave (aclaramiento de creatinina
<15 ml/min; precaución con <30 ml/min). (Ver tabla 3)
En fibrilación auricular no valvular, rivaroxaban ha demos-
trado ser no inferior a los dicumarínicos para prevenir el
ictus, y presenta unas tasas de sangrado similares.
85
DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN
ACCIÓN Inhibidor trombina (Fc II) Inhibidor Fc Xa Inhibidor Fc Xa Inhibidor Fc Xa
60 mg/24 h v.o.
5 mg/12 h v.o 30 mg/24 h (si 2 de los
150 mg/12 h v.o
20 mg/24 h v.o 2,5 mg/12 h siguientes: ClCr 15-50
110 mg/12 h
DOSIS 15 mg/24 h (si 2 de los siguientes: ml/min, peso ≤60kg,
(>80 años,
(ClCr 15-29 ml/min) >80 años, ClCr 15-29 toma concomitante
ClCr 30-49 ml/min)
ml/min, peso <60 kg) de inhibidores de gp P
-dronedarona, etc.-)
ClCr <15 ml/min,

ClCr <15 ml/min
CONTRAINDICACIÓN ClCr <30 ml/min ClCr <15 ml/min Insuficiencia
Insuficiencia hepática
hepática grave
ClCr: aclaramiento de creatinina.
Tabla 3. Nuevos anticoagulantes orales.
Tratamiento de las hemorragias asociadas

Regla mnemotécnica
a anticoagulantes orales de acción directa
Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales:
DabigaTRan: inhibe la TRombina. Se basa en la interrupción de la medicación y cuidados
RivaroXaban: inhibe el factor Xa generales de soporte: hemostasia local, transfusión de
ApiXaban: inhibe el factor Xa plasma fresco congelado, carbón activo, e incluso la uti-
EdoXaban: inhibe el factor Xa lización de agentes procoagulantes inespecíficos como el
concentrado de complejo protrombínico. Dabigatran es
dializable.
Dabigatran tiene antídoto específico: idarucizumab.
Para apixaban y rivaroxaban se está ensayando un antí-
doto: andexanet alfa.
Regla mnemotécnica
I-DA-rucizumab es el Inhibidor del DAbigatran.
86
Tema 20
Trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH)
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid), Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona), Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).
y En función del tipo de acondicionamiento, actualmente

ENFOQUE MIR existe una modalidad de trasplante alogénico –empa-
rentado o no– en el que se utiliza acondicionamiento
En los últimos años están preguntando cada vez más sobre este
reducido, buscando más un efecto inmunomodulador
tema. Estúdiate bien la enfermedad de injerto contra huésped
que un efecto quimiotóxico. Son los “trasplantes de
del trasplante alogénico.
intensidad reducida” o “minialogénicos” que permiten
aumentar la edad del receptor ya que producen menos
toxicidad sistémica. Actualmente están siendo muy
Concepto utilizados para realizar trasplante alogénico a pacientes
mayores de 50 años.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y Según la procedencia de los PH:
puede tener dos objetivos diferentes:
- Médula ósea.
y Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o par-
cialmente defectuosa, insuficiente o neoplásica. - Sangre periférica.
y Permitir un tratamiento antineoplásico a dosis muy ele- - Cordón umbilical (MIR): presenta menor incidencia de
vadas, que produciría una mielodepresión prolongada o enfermedad injerto contra huésped (EICH).
definitiva.
Clasificación
y Según el tipo de donante se pueden distinguir varios Autólogo

tipos de trasplantes:
- Autólogo: los progenitores hematopoyéticos son del
propio paciente. Éstos se obtienen tras movilización
con G-CSF, cuando el paciente está en remisión de su
enfermedad.
- Singénico: el donante y el receptor son genéticamente
idénticos (p. ej., gemelos univitelinos). QT
- Alogénico:
• Donante emparentado HLA idéntico: donante y
receptor son genéticamente diferentes pero sus an-
tígenos del sistema HLA son compatibles. Primero Alogénico
se analiza el sistema HLA de los hermanos por si hay
alguno 100% histocompatible, y, si ninguno de ellos
lo es, se recurre a:
• Donante no emparentado: se localiza un donante no
emparentado en el registro internacional de donan-
tes de progenitores hematopoyéticos que sea HLA
compatible.
QT
• Haploidéntico: utilización de células progenitoras
derivadas de un donante familiar con identidad HLA
Figura 1. Trasplante autólogo y alogénico.
solo parcialmente compatible con el paciente (com-
parten uno de los dos haplotipos que conforman el
HLA), típicamente la madre, padre, un hermano o
un hijo. Una de las características más ventajosas de Indicaciones
esta fuente de progenitores es la disponibilidad de
este tipo de donante en casi todos los pacientes, y la Enfermedades genéticas: talasemia mayor, drepano-
y
rapidez de esa disponibilidad. citosis, inmunodeficiencias, síndrome de Blackfan-Dia-
mond,... Sólo se podrán realizar trasplantes alogénicos.
87
y Enfermedades adquiridas: y Aguda (MIR 18, 109): afectación cutánea (la más frecuente,
con eritema en palmas), digestiva (diarrea, dolor abdo-
- Neoplásicas:
minal) y hepática (elevación de enzimas hepáticas) (MIR).
• Hematológicas: leucemias, linfomas, mieloma múlti-
y Crónica: afectación de múltiples órganos con lesiones si-
ple, síndromes mielodisplásicos,...
milares a las observadas en las colagenopatías.
• Sólidas: tumores de células germinales, sarcoma
Ewing.
Dado que los linfocitos T del donante también destruyen a
- No neoplásicas: aplasia medular grave, hemoglobinu- las células tumorales del receptor (efecto “injerto contra
ria paroxística nocturna. leucemia”), los pacientes que sufren EICH también tienen
mayores tasas de curación (MIR 18, 113; MIR). Por el mismo
motivo, las recidivas tumorales son más frecuentes en los
El tipo de trasplante (autólogo o alogénico) viene deter-
trasplantes autólogos que en los alogénicos (MIR).
minado por múltiples factores (edad, estado general, tipo
de enfermedad,...). La edad máxima para el TPH suele ser Así, en los casos en los que no se consigue controlar la
60-65 años, debido a la gran morbimortalidad que conlleva, enfermedad de base tras el trasplante alogénico, se puede
pero siempre hay que individualizar cada caso. emplear la infusión de linfocitos T del donante al re-
ceptor, buscando aumentar el efecto injerto contra tumor
(también suele aumentar la EICH).
Etapas del TPH
Otras complicaciones
Acondicionamiento: administración de altas dosis de
y
quimioterapia, radioterapia o ambas, para eliminar las Rechazo del injerto: sobre todo en las aplasias medulares.
y
células neoplásicas del receptor, crear un espacio medu- y Infecciones: sobre todo durante el periodo de neutrope-
lar para los PH que se trasplantan e inmunodeprimir al nia (primeras 2-3 semanas).
paciente para que no presente un rechazo del injerto (en
caso de alotrasplante). y Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con
EICH crónica).
y Obtención de los PH.
y Síndrome de obstrucción sinusoidal del hígado (antes lla-
- Autólogos: se obtienen previamente y conservan con- mada enfermedad venooclusiva hepática) (MIR 19, 104).
gelados hasta el día del trasplante (infusión). Esta complicación puede aparecer tanto en el trasplante
- Alogénicos: se suelen obtener del donante el mismo alogénico (más frecuente) como en el autólogo, y es
día de la infusión. consecuencia de la toxicidad hepática acumulada en las
células endoteliales de los sinusoides hepáticos. Aparece
y Infusión de los PH (a través de un catéter endovenoso, con más frecuencia en pacientes politratados y con he-
previa descongelación de los PH). patopatía previa, teniendo en cuenta que hay ciertos fár-
y Fase aplásica: se da tratamiento de soporte con transfu- macos que aumentan más el riesgo que otros. Se debe
siones de hematíes y plaquetas. sospechar en el post-trasplante inmediato, cuando un
paciente presenta ascitis, ganancia de peso y hepato-
y Fase de recuperación hematológica: a los 10-14 días de megalia dolorosa junto con aumento de la bilirrubina.
la infusión pueden evidenciarse células hematopoyéticas El diagnóstico es clínico, si bien una biopsia hepática
en la médula ósea y comienza el ascenso de las cifras de puede ayudar. El tratamiento en los casos graves es el
leucocitos y plaquetas en sangre periférica. defibrotide, que es un oligonucleótido que se cree que
modula la inflamación endotelial.
Complicaciones (MIR 16, 99)
Enfermedad injerto contra huésped (EICH)

Principal complicación del trasplante alogénico (MIR).
Se debe a que los linfocitos T inmunocompetentes del
injerto atacan los tejidos del receptor al reconocer sus
tejidos como extraños. No solo intervienen los antígenos
del sistema MHC, sino también otros antígenos polimór-
ficos (antígenos menores de histocompatibilidad) peor
conocidos. Puede prevenirse mediante la depleción de
células T del injerto (eliminar los linfocitos T del producto
a trasplantar) (MIR). Se trata con esteroides, ciclosporina y
otros inmunosupresores. Existen dos tipos:
88
Tema 21
Transfusión
ENFOQUE MIR
Indicaciones
Tema poco importante. Estudia bien la compatibilidad ABO de Anemia aguda: está indicada la transfusión de con-
y
los concentrados de hematíes y del plasma, así como las princi- centrados de hematíes cuando la concentración de he-
pales reacciones adversas en una transfusión. moglobina sea <7-8 g/dl, aunque en pacientes con peor
tolerancia a la anemia hay que mantener cifras superio-
res de hemoglobina (p. ej., >65 años, enfermedad respi-
La transfusión de hemoderivados es habitual en los pa- ratoria o cardiovascular,...) (MIR).
cientes hematológicos. La transfusión de componentes
sanguíneos está indicada únicamente para corregir déficits y Anemia crónica: la transfusión está indicada cuando la
transitorios del transporte de oxígeno (concentrados de anemia sea sintomática o refractaria al tratamiento etio-
hematíes) o una reducción de los componentes celulares lógico (MIR). En pacientes asintomáticos y sin factores de
o plasmáticos (factores de la coagulación). riesgo no está indicada la transfusión si Hb >7-9 g/dl. En
estos casos hay que dar tratamiento para corregir la
Se pueden transfundir concentrados de hematíes (1 con- anemia (p. ej., hierro oral).
centrado aumenta la hemoglobina 1 g/dl), plasma fresco
congelado (dosis de 5-10 ml/kg) o plaquetas (1 pool de
plaquetas corresponde al concentrado de las plaquetas de
INDICACIONES DE TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA
4 donantes).
RECOMBINANTE HUMANA (MIR)
Grupo sanguíneo y Pacientes con cáncer y anemia secundaria.

y Pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis.
y Síndromes mielodisplásicos.
Los antígenos de la membrana de los hematíes constituyen y En algunos pacientes que van a ser sometidos a cirugía,
los grupos sanguíneo que se agrupan en sistemas. Los más y para facilitar la recuperación posterior o como alternativa
importantes para la transfusión de componentes sanguí- y a la transfusión.
neos (hematíes, plaquetas o plasma) son el sistema ABO y
el sistema Rh (ver tablas 2 y 3).
Los tipos de anticuerpos que existen frente a los grupos Tabla 1. Indicaciones de tratamiento con EPO.
sanguíneos son:
y Anticuerpos naturales: presentes en el plasma del sujeto
Efectos secundarios
que carece del antígeno correspondiente, sin sensibiliza-
ción previa (son los anti-A y los anti-B).
Inmediatos:
y
y Anticuerpos inmunes: se producen como respuesta al
contacto con antígenos eritrocitarios que el sujeto no - Reacción hemolítica aguda (MIR 16, 97): esta es la com-
tiene, como consecuencia de una transfusión o de paso plicación más grave ya que puede causar la muerte
a través de la placenta durante el embarazo. del paciente. Ocurre al transfundir hematíes frente a
los que el receptor tiene anticuerpos, generalmente
frente al grupo ABO o Rh (ejemplo: paciente grupo A
En la transfusión hay que tener en cuenta el grupo del
que recibe sangre B). Se produce una hemólisis inme-
receptor y del donante. Si se puede, se deben transfundir
diata y masiva que produce insuficiencia renal aguda
componentes isogrupo, y si no hay disponibilidad, compa-
y coagulación intravascular diseminada. Clínicamente
tibles:
cursa con dolor lumbar, fiebre, escalofríos y hematu-
y En la transfusión de hematíes: hay que fijarse en los anti- ria, posteriormente oligoanuria y CID, shock y muerte
cuerpos que hay en el suero del receptor para saber qué (MIR). El tratamiento se ha de realizar en UVI y precisa
hematíes se pueden transfundir. El grupo 0 es donante diálisis. Ante una sospecha de reacción transfusional,
universal de hematíes. el primer paso es parar la transfusión.
y En la transfusión de plasma: hay que fijarse en los antí- - Reacción febril no hemolítica: es el efecto secundario
genos de los hematíes para saber qué plasma se puede más frecuente. No es grave. Tratamiento: antitérmico.
transfundir. El grupo AB es donante universal de plasma.
- Reacción alérgica: es la segunda más frecuente, espe-
y En la transfusión de plaquetas se sigue la misma regla cialmente tras plasma o plaquetas. Cursa con eritema
del plasma, pero pueden transfundirse plaquetas de pruriginoso que cede con antihistamínicos. En algunos
cualquier tipo ABO. casos raros se produce un shock anafiláctico, y en
89
estos casos hay que descartar un déficit de IgA con Clínicamente se parece a la EICH postrasplante, ya
anticuerpos anti-IgA en el receptor. que afecta a la piel (rash pruriginoso), hígado (ictericia,
elevación de enzimas de colestasis), tracto intestinal
- Otras: sepsis, lesión pulmonar aguda (muy rara pero
(náuseas, diarrea acuosa, dolor abdominal) y médula
muy grave, letal)…
ósea.
y Tardíos:
El diagnóstico es clínico y por biopsia de los tejidos
- Infección: viral por VHC, VHB, VIH y transmisión de afectos.
CMV.
Para el tratamiento se utilizan corticoides e inmunode-
- Reacción hemolítica tardía: ocurre debido a la presen- presores como la ciclosporina.
cia de un anticuerpo antieritrocitario en el paciente
En los pacientes de alto riesgo puede prevenirse me-
transfundido que no ha sido detectable (normalmente
diante la radiación gamma de los hemoderivados, que
porque está en bajas cantidades). Suelen ser silentes,
elimina los linfocitos T del producto a transfundir
aunque puede haber síntomas de hemólisis intra-
(MIR 19, 103).
vascular. Es difícil de evitar, aunque con técnicas de
detección de anticuerpos más sensibles se reduce su
incidencia.
- Hemosiderosis postransfusional.
- EICH postransfusional (MIR 10, 107): afecta fundamen-
talmente a pacientes inmunodeprimidos. Se produce GRUPO
ANTI-
porque los linfocitos T del donante reaccionan contra GRUPO DEL ANTÍGENO COMPATIBLE
CUERPO
antígenos de histocompatibilidad del receptor, provo- RECEPTOR HEMATÍES CON
SUERO
cando en los casos más graves un fallo multiorgánico. RECEPTOR
A A Anti-B A, 0
B B Anti-A B, 0
0 0 Anti-A y Anti-B 0
GRUPO Rh + Rh − AB AyB No AB, A, B, 0
ANTÍGENO Ag D No antígeno Rh + D No Rh +, Rh −
Anti-D Anti-D
ANTICUERPO No anticuerpo Rh − - Rh −
si inmunizado si inmunizado
Tabla 2. Grupo Rh. Tabla 3. Compatibilidad AB0 y Rh para transfusión de hematíes (MIR 16, 98).
GRUPO A GRUPO B GRUPO AB GRUPO 0
HEMATÍE
A B AB O
ANTICUERPOS Ningunos
Anti-B Anti-A Anti-A y Anti-B
ANTÍGENOS No antígenos
A antígeno B antígeno A y B antígeno
Tabla 4. Grupo AB0.
90
Valores normales en
Hematología
CONCEPTO VALORES NORMALES
Leucocitos 4.500-10.500/mm³
4,5-5 mill/mm³ (varón)

Hematíes
4-4,5 mill/mm³ (mujer)
13-18 g/dl (varón)

Hemoglobina
12-16 g/dl (mujer)
VCM 80-100 fl
CHCM 32-36 g/dl
Reticulocitos 0,5-2%
Plaquetas 150.000-450.000/mm³
Vitamina B12 200-1200 pg/ml
Folato sérico 6-20 ng/ml
LAM M2 t (8;21)
LAM M3 t (15;17)
LAM M4 eosinofílica Inv 16
LAL L3 = Burkitt t (8;14)
t (9;22) BCR/ABL
LMC
Cromosoma Philadelphia
LNH folicular t (14, 18). bcl-2
LNH manto t (11, 14). bcl-1. Ciclina D1
Inmunofenotipo LLC CD 19+, CD20+, CD23+, CD5+
Inmunofenotipo tricoleucemia CD 19+, CD20+, CD23−, CD5−, CD103+
Inmunofenotipo LNH marginal esplénico CD 19+, CD20+, CD5−, CD103−
Inmunofenotipo LNH manto CD 19+, CD20+, CD23−, CD5+
CD 19+, CD 20+, CD 79+. bcl 2 (30%).

Inmunofenotipo LNH de células grandes B
bcl 6 (30%)
Inmunofenotipo célula Reed-Sternberg CD15+, CD30+, CD45−
Tabla 1. Valores normales en Hematología.
91
Reglas mnemotécnicas
Hematología
Regla mnemotécnica Regla mnemotécnica

Las sales ferrosas se absorben mejor que las férricas porque Anemias hemolíticas autoinmunes
El ferroso es más sabroso y Por anticuerpos frÍos: anticuerpos contra el sistema I.
y Por anticuerpos calientes (Hot): sistema rH.
y Paroxística a frigore: sistema P.
Regla mnemotécnica
Regla del 3-6 de la respuesta a la ferroterapia
y A los 3-6 días aumentan los reticulocitos.
Regla mnemotécnica
y A las 3-6 semanas se normaliza la hemoglobina.
y A los 3-6 meses se llenan los depósitos de hierro (ferritina normal). El síndrome de Zieve es también conocido
como el síndrome de las 3H:
Hemólisis,
Hepatopatía e
Hiperlipemia
Regla mnemotécnica
Los anticuerpos anti-FI (factor intrínseco) son más especíFIcos
Regla mnemotécnica
Regla mnemotécnica La Leucemia aguda Linfoblástica es típica de población
Elevación de homocisteína y ácido metilmalónico intantiL (acabada en L), tiene tendencia a infitrar el
en el déficit de B12 y de ácido fólico sistema nervioso centraL (acabado en L) y por ello
requiere quimioterapia intratecaL (acabado en L).
Déficit B↑2 → se elevan los 2
(homocisteína y ácido metilmalónico)
HOMOcisteína → se eleva de forma HOMOgénea
en los dos déficits (B12 y ácido fólico)
Autora: Cintia Viktória Ráétháti
PANCITOPENIA + ESPLENOMEGALIA
PAnCItoPEnia + espLEnoMIE-GA-LIa
PAroxística nocturna (HPN).
Regla mnemotécnica CIrrosis con hipertensión portal.
PEludas (tricoleucemia).
Enfermedades con punteado basófilo:
LEishmaniasis.
PunTeado Basófilo MIElofibrosis.
Déficil de Pirimidina 5-nucleotidasa GAucher (enfermedad de Gaucher).
Talasemias LInfomas no Hodgkin.
Intoxicación por pB (plomo)
Tabla 7. Pancitopenia + esplenomegalia. Diagnóstico diferencial (MIR 14, 231).
Regla mnemotécnica
Cuando hace FRÍO, se ENTRA; cuando
hace CALOR, se sale al EXTerior Regla mnemotécnica
Anticuerpos FRÍOS: INTRAvasculares
Los linfocitos B tienen marcadores cercanos a “Beinte”
Anticuerpos CALIENTES: EXTravasculares
(CD19, 20, 22), mientras que los linfocitos T tienen
Autora: Claudia Solito marcadores cercanos a Tres (CD2, 3, 4, 5, 7, 8).
92
Reglas mnemotécnicas
Hematología
IPI Regla mnemotécnica

ELENA tiene linfoma
El linfoma del manto es muy agresivo
Edad >60 años
Man-To-Kill
LDH elevada
Estado general (ECOG)
Número de áreas extraganglionares ≥2
Ann-Arbor (estadiaje)
Regla mnemotécnica
Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional (linfomas de alto grado)
(MIR 10, 110; MIR). HeparINa: actúa por la vía INtrínseca
Antídoto: sulfato de protamINa
FLIPI
HELEN tiene linfoma
(Elena se ha “flipado” y se ha puesto el nombre en inglés)
Hemoglobina <12 g/dl
Edad >60 años
Regla mnemotécnica
LDH elevada Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales:
Estadio Ann-Arbor III-IV
DabigaTRan: inhibe la TRombina.
Número de áreas ganglionares ≥5
RivaroXaban: inhibe el factor Xa
ApiXaban: inhibe el factor Xa
EdoXaban: inhibe el factor Xa
Tabla 3. Índice Pronóstico Internacional para Linfoma Folicular (linfomas
de bajo grado).
Regla mnemotécnica
Asociaciones de la TRIcoleucemia (PAN y LEGIONella)
Regla mnemotécnica
De este TRIgo saldrá PAN para una LEGION I-DA-rucizumab es el Inhibidor del DAbigatran.
93
Bibliografía
Goldman, L., Ausiello, D.A., Schafer, A.I. (2017). Cecil: Tratado de Medicina Interna. (25.ª edición). Elsevier, 2017.
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edición). McGraw Hill.
Rozman, C., Cardellach, F., Ribera, J.M., de la Sierra, A. (2016). Farreras-Rozman: Medicina Interna. (18.ª edición). Elsevier.
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94
Sedes
Oviedo
Bilbao
Santiago
Pamplona
Valladolid
Zaragoza Barcelona
Salamanca Tarragona
Madrid
Valencia
Albacete
Alicante
Córdoba Murcia
Sevilla
Granada
Málaga

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ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.

Nuestra mayor gratitud a Hernán R. Hernández Durán, alumno

La protección de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional

Este manual ha sido impreso con papel ecológico,

Relación general de autores

[1,35] [10] [6,1]

Asignatura de importancia media-alta en la oposición. Son y Anemia hemolítica y anemia megaloblástica.

Eficiencia MIR de la asignatura

Tendencia general 2012-2022 Importancia de la asignatura dentro del MIR

Tema 8. Anemias hemolíticas 3 1 2 2 1 1 1 2 1 14

Tema 19. Anticoagulantes 1 1 2 2 1 1 1 1 10

Tema 18. Alteraciones de la coagulación 1 1 1 1 1 1 2 1 9

Tema 13. Mieloma múltiple y otras

Tema 16. Trombocitopenias 1 1 1 1 1 1 1 1 8

Tema 11. Neoplasias

Tema 7. Anemias megaloblásticas 1 1 1 1 1 5

Tema 2. Anemia ferropénica 2 1 1 4

Tema 6. Aplasia medular 1 1 2 4

Tema 14. Linfoma de Hodgkin 1 1 1 1 4

Tema 20. Trasplante de progenitores

Tema 9. Leucemias agudas 1 1 1 3

Tema 10. Síndromes mielodisplásicos 1 1 1 3

Tema 21. Transfusión 2 1 3

Tema 15. Generalidades 1 1 2

Tema 1. Anemias. Generalidades. 1 1

Tema 4. Anemia de tipo inflamatorio 1 1

Tema 17. Trombocitopatías 1 1

Tema 3. Anemia sideroblástica 0

Tema 5. Anemia mieloptísica 0

SERIE ROJA..... ...............................................................................................................................................................................................13

SERIE BLANCA. ............................................................................................................................................................................................39

Valores normales en Hematología.............................................................................................................................................................. 91

Reglas mnemotécnicas Hematología.......................................................................................................................................................... 92

Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta:

Célula madre Megacarioblasto Mieloblasto Proeritroblasto

Linfocito B Linfocito T Mielocito Eritroblasto

Célula Metamielocito Metamielocito Metamielocito Eritroblasto

Monocito Eosinófilo Neutrófilo Basófilo Eritrocito

Todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas pero

VCM: 80-100 fl CHCM: 32-36 g/dl

ANEMIAS MICROCÍTICAS ANEMIAS NORMOCÍTICAS ANEMIAS MACROCÍTICAS

Tabla 2. Clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios.

PÉRDIDAS Hemorragia aguda o crónica

y Déficit de hierro (anemia ferropénica).

y Déficit de vitamina B12 y ácido fólico.

Tabla 3. Clasificación etiopatogénica de las anemias.

frecuente de anemia ferropénica. Las pérdidas por la

Diagnóstico y Médula ósea: ausencia o descenso de los depósitos de

- Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabo-

Figura 1. Anemia ferropénica con microcitosis.

Hipocromía VCM ≤80 fl Hierro parenteral (intravenoso)

Figura 2. Algoritmo diagnóstico en las anemias microcíticas.

Alteración de la síntesis del grupo hem con depósito de

Hemograma: anemia microcítica en el caso de las ane-

Figura 1. Sideroblasto en anillo. Tratamiento

Etiología Si anemia: vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a ácido

y Recientemente se ha implicado en la patogenia a la pro-

Recuerda que no es una enfermedad propia sino una mani- Neoplasias:

Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptísica.

- Citopenias: pueden afectar a una, dos o tres series.

- Agentes químicos: benceno y derivados, insecticidas y Trombocitopenia amegacariocítica congénita o TAR

- Fármacos: agentes alquilantes (busulfan) y otros qui-