GENERALIDADES DE LA VIROLOGIA

La virología es la disciplina que se encarga de los estudios de los virus y otros

agentes genómicos de menor complejidad como los viroides, satélites y viroides
también llamados agentes subvirales. También se incluyen los estudios de los
priones de los cuales son agentes proteicos que surgen de la mal plegacion de
proteínas celulares. Esta disciplina es la biología se centra en los siguientes
aspectos: estructura, clasificación, y evolución, mecanismos de infección y
explotación de la célula hospedadora con fines reproductivismos, interacción con
la fisiología del organismo infectado e inmunidad, enfermedades causadas,
técnicas de aislamiento y cultivo, terapia genética, y utilización en la
investigación y desarrollo. La virología es considerada un sub-campo de la
microbiología y medicina.

El termino virus apareció en 1599 su significado original es ´´Veneno´´

Una de las primeras formas de vacunación con la viruela fue desarrollada ase
varios milenios en China. Consistió en la aplicación de residuos de viruela (tejidos
o fluidos) de pacientes enfermos con el objeto de inmunizar pacientes sanos. En
1717 Mary Wortley Montagu observo dicha práctica en Estambul, e intento
popularizarla en Gran Bretaña, de manera infructuosa. En 1996 Edward Jenner
desarrollo un método más seguro, utilizando residuos de viruela de origen bovino
(cowpox), logrando la inmunidad exitosa del primer paciente, permitiendo la
adopción generalizada de dicha práctica. Posteriormente se desarrollaron se
desarrollaron otras vacunas exitosas contra otras enfermedades virales,
incluyendo la vacuna de la rabia de Louis Pasteur, obtenida en 1885. Sin embargo,
en esa época, las naturalezas de los virus eran desconocidas.

En 1892 Dmitri Ivanovski demostró que la enfermedad del mosaico del tabaco, era
causada por un agente "invisible" altamente contagioso, capaz de pasar a través
de un filtro de porcelana que las bacterias no pueden atravesar. En 1898
Martinus Beijerinck repitió el trabajo de Ivanovski. Adicionalmente, logró la
transferencia de dicho "agente filtrable" de una planta a otra. Sus experimentos
le permitieron concluir que dicho agente contagioso era capaz de replicarse en el
nuevo hospedero, significando que no se trataba simplemente de una toxina, y lo
llamócontagium vivum fluidum.6 La cuestión de si el agente era un "fluido
viviente " o una partícula aún no había sido resuelta.

En 1903 se propuso por primera vez que la transducción mediada por virus podría
causar cáncer. En 1908 Bang y Ellerman demostraron que un filtrado de origen
viral podía transmitir la leucemia aviar; observaciones que fueron ignoradas
hasta el momento en que la leucemia se consideró como un estado canceroso. En
1911 Peyton Rous demostró la transmisión de la leucemia aviar, un tumor sólido,
mediada por un virus, y gracias a ello fue denominado como el "padre de
virología tumoral”. El virus fue denominado virus del sarcoma de Rous, y fue
clasificado como un retrovirus. Desde entonces, numerosos retrovirus
cancerígenos han sido descritos.

La existencia virus con la capacidad de infectar bacterias (bacteriófagos) fue

descrita por Frederick Twort en 1911, y por Félix d'Herelle en 1917. Debido a que
las bacterias pueden reproducirse fácilmente en cultivo in vitro, este hecho
condujo a un crecimiento importante de la virología.

La causa de la pandemia de influenza española en 1918 fue reconocida solamente

al final de 1918, cuando científicos franceses demostraron que un "virus capaz de
atravesar filtros clásicos de retención de ciertos microorganismos patógenos
podía transmitir la enfermedad a humanos y animales, cumpliendo con los
postulados de Koch.

En 1926 se demostró que la fiebre escarlata era causada por una bacteria
hospedera de un bacteriófago.

Mientras que los virus vegetales y los bacteriófagos pueden cultivarse in vitro de
manera relativamente simple, los virus animales normalmente requieren un
hospedero animal viviente, haciendo mucho más complejo el estudio de sus
características biológicas e infecciosas. En 1931 se demostró que el virus de la
influenza podía multiplicarse en huevos aviares, un método que todavía es
utilizado para la producción de ciertas vacunas. En 1937, Max Theiler obtuvo un
cultivo del virus de la fiebre amarilla en huevos aviares, y produjo una vacuna a
partir de una cepa atenuada del virus; esta vacuna salvó millones de vidas y aún
es utilizada actualmente.

Max Delbrück, especialista de bacteriófagos, describió su ciclo de vida (1937)

como sigue: la partícula viral es ensamblada a partir de las estructuras que la
componen en una sola etapa; eventualmente, deja la célula anfitriona para
infectar otras células. El experimento de Hershey –Chase en 1952 demostró que
solo el ADN y no las proteínas, entra a la célula bacteriana luego de una infección
con el bacteriófago. La transducción de bacterias por bacteriófagos fue descrita
el mismo año.

En 1949 John F. Enders, Thomas Wendell y Frederick Robbins reportaron la

multiplicación del poliovirus en un cultivo de células embrionarias humanas,
siendo el primer ejemplo significativo de un virus animal obtenido fuera de un
hospedero viviente o de huevos aviares. Este trabajo permitió a Jonás Salk la
producción de una vacuna contra la polio utilizando el virus atenuado. Esta
vacuna demostró su efectividad en 1955.

El primer virus que fue cristalizado y cuya estructura fue dilucidada en detalle
fue el virus del mosaico del tabaco (TMV), virus que había sido estudiado
previamente por Ivanovski y Beijerinck. En 1935, Wendell Stanley obtuvo su
cristalización por microscopía electrónica, demostrando a su vez que el virus
permanece activo incluso después de la cristalización. Imágenes obtenidas por
difracción de rayos X del virus fueron obtenidas por Bernal y Fankuchen en 1941.
Basado en dichas imágenes, Rosalind Franklin propuso la estructura completa del
virus del mosaico del tabaco en 1955. El mismo año, Heinz Fraenkel-Conrat y
Robley Williams demostraron que el ARN purificado del TMV y la proteína de la
cápside (coat) podían auto ensamblarse en un virión funcional, sugiriendo que
este mecanismo de ensamblaje es utilizado también dentro de la célula
hospedera, como Delbrück había propuesto anteriormente.
En 1963, el virus de la Hepatitis B fue descubierto por Baruch Blumberg, quien
desarrolló una vacuna contra la hepatitis B.

En 1965, Howard Temin describió el primer retrovirus: un virus cuyo genoma de

ARN es transcrito a ADN complementario (cDNA), integrándose al genoma del
hospedero y expresando sus componentes a partir del mismo. La transcriptasa
inversa viral, la cual junto con la integrasa viral son una característica distintiva
de los retrovirus, fueron descritas independientemente en 1970, por Howard
Temin y David Baltimore. El primer retrovirus infeccioso para los humanos fue
identificado por Robert Gallo en 1974. Posteriormente se determinó que la
primera transcriptasa inversa descrita no es específica a los retrovirus, ya que
los retrotransposones que codifican dicha enzima son abundantes en los
genomas de todos los eukaryotes. Aproximadamente 10-40% del genoma
humano deriva de tales entidades.

En 1975 fue descrito el funcionamiento de los oncovirus. Hasta ese momento se

creía que estos virus portaban ciertos genes llamados oncogenes los cuales, al
insertarse al genoma del hospedero, podían causar un cáncer. Michael Bichop y
Harold Varmus demostraron que el oncogén del virus del sarcoma de Rous no es
específico de dicho virus, sino que está presente en el genoma de animales sanos
de varias especies. El oncovirus puede cambiar el oncogén benigno preexistente,
convirtiéndolo en un oncogén cancerígeno.

En 1976 se registró la primera epidemia de Ébola, enfermedad producida por un

virus altamente letal y fácilmente transmisible.

En 1977, Frederick Sanger secuenció por primera vez el genoma completo de un

organismo, el bacteriófago Phi X 174. El mismo año, Richard Roberts y Phillip
Sharp mostraron en trabajos independientes que los genes del adenovirus
contienen intrones y por tanto, deben utilizar un mecanismo de recombinación
genética (o gene splicing). Más tarde fue demostrado que casi todos los genes de
los organismos eucariotas poseen intrones.

En 1979, una campaña mundial por la erradicación de la viruela dirigida por la

Organización Mundial de la Salud de ONU permitió su erradicación completa.

En 1982, Stanley Prusiner descubrió los priones y mostró que dichas entidades
eran la causa de la encefalopatía espongiforme transmisibles (EET) que afecta
cabras y ovejas.

Los primeros casos de SIDA fueron reportados en 1981, y el VIH, retrovirus

responsable de la enfermedad, fue identificado en 1983 por Luc Montagnier,
Françoise Barré-Sinoussi y Robert Gallo.91011 A partir de entonces, diferentes
test para detectar la presencia de anticuerpos contra VIH fueron desarrollados.
Paralelamente, importantes esfuerzos de investigación en torno al VIH lo
convirtieron en el virus mejor estudiado. El virus del herpes humano 8, causante
del sarcoma de Kaposi, el cual se desarrolla a menudo en enfermos de SIDA, fue
identificado en 1994. Diferentes medicamentos antiretrovirales fueron
desarrollados a final de los años 90s, disminuyendo de manera sustancial la
mortalidad debida al SIDA en los países desarrollados.

El virus de la hepatitis C fue identificado utilizando técnicas moleculares de

clonación en 1987, que sirvieron de base para la elaboración de test de detección
que redujeron de manera importante la incidencia de transmisión de la hepatitis
durante la transfusión sanguínea.12

Los trabajos iniciales en terapia genética utilizando vectores virales se realizaron

al inicio de los años 80s, cuando se diseñaron retrovirus capaces de insertar un
gen de origen distinto al genoma del hospedero. Dichos virus portadores del gen
externo no poseen un genoma viral completo, siendo incapaces de reproducirse.
En 1989 se realizaron los primeros estudios utilizando el modelo murino, que
fueron seguidos por estudios realizados en humanos. Dichos estudios fueron
realizados en pacientes con la enfermedad genética inmunodeficiencia severa
combinada (SCID), aunque el éxito de los ensayos clínicos fue limitado. Entre
1990 y 1995 la terapia génica fue aplicada en varias enfermedades, utilizando
diferentes vectores virales, aunque los objetivos iniciales no fueron
completamente alcanzados. En 1999, un accidente grave ocurrió cuándo Jesse
Gelsinger, un paciente de 18 años, murió durante un ensayo clínico de terapia
génica, debido a que desarrollo una respuesta inmune severa después de haber
recibido un vector adenovirus. Un tratamiento exitoso de terapia génica en dos
casos de SCID asociada al cromosoma X fueron reportados en 2000.

En 2002 se publicaron trabajos en los cuales se generó un poliovirus

completamente sintetizado in vitro, que se convirtió en el primer organismo
generado de esta forma. Al menos dos años fueron necesarios para obtener el
genoma de 7741 bases, a partir de la secuencia de ARN (publicada previamente)
del virus. En 2003, un método más rápido fue utilizado para ensamblar el genoma
de 5386 bases del bacteriófago Phi X 174 en tan solo 2 semanas.

El mimivirus gigante, que se considera por algunos como un intermediario entre

los procariotas más pequeños y los virus ordinarios, fue descrito en 2003 y
secuenciado en 2004.

La cepa del subtipo H1N1 del virus de influenza, que causó la muerte de 50
millones de personas durante la pandemia de gripe española de 1918 fue
reconstituida en 2005. Fragmentos del genoma fueron recuperados a partir de
tejidos preservados de víctimas de la gripe, y luego de su ensamblaje, un virus
viable fue sintetizado a partir de esa secuencia.13 La pandemia de gripe de 2009
fue generada por otra cepa de Influenza A H1N1, conocida como "gripe porcina".

En 1985, Harald zur Hausen demostró que dos cepas del virus del papiloma
humano (HPV papilomavirus) eran la causa del cáncer de cuello de útero. Los
virus denominados oncovirus, contribuyen al desarrollo de ciertas formas de
cáncer. Casi todos los casos de cáncer cervical han sido causados por el HPV que
se contagia por transmisión sexual. Otro ejemplo es la asociación entre la
infección del virus de la hepatitis B o C y el cáncer de hígado.

Entre 2006 y 2007 se determinó que al introducir ciertos genes de un factor de

transcripción específico en células epidérmicas normales murinas o humanas, era
posible transformarlas en células pluripotentes o stem cells. La técnica empleada
utiliza retrovirus modificados para transformar las células; esto representa un
problema para utilizarla en terapia génica debido a que estos virus integran su
genoma en una posición aleatoria en el genoma del hospedero, lo cual puede
interrumpir la secuencia de otros genes y potencialmente, causar un cáncer.

En 2008, el Virófago Sputnik fue descrito como una entidad que utiliza la
maquinaria de un virus helper para reproducirse, siendo capaz de inhibir la
reproducción de dicho virus helper. Sputnik se reproduce en una ameba infectada
por un mamavirus, un pariente cercano del mimivirus mencionado
anteriormente, conocido como el virus de mayor tamaño descrito hasta el
momento.15

Un retrovirus endógeno (ERV, de su nombre en inglés) es un virus cuyo genoma

ha sido incorporado definitivamente al genoma de las células germinales de un
organismo, lo que le permite generar nuevas partículas virales luego de cada
reproducción de dicho organismo. Se ha estimado que aproximadamente el 9 por
ciento del genoma humano ha sido originado a partir de ERVs. En 2015 se
demostró que ciertas proteínas de un ERV se expresan activamente en
embriones humanos 36 horas después de la fecundación, y que parecen jugar una
función en el desarrollo embrionario, así que en la protección de los embriones
contra una potencial infección debido a otros virus.