Guía de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América sobre el

tratamiento de infecciones gramnegativas resistentes a los antimicrobianos

El aumento de la resistencia a los antimicrobianos (RAM) sigue siendo una crisis mundial. En conjunto, los
patógenos resistentes a los antimicrobianos causaron más de 2.8 millones de infecciones y más de 35,000
muertes anualmente en los Estados Unidos desde 2012 hasta 2017, según el Informe de Amenazas Resistentes
a los Antibióticos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de 2019. La selección de
antibióticos eficaces para el tratamiento de infecciones por patógenos resistentes es un desafío. Aunque ha
habido un aumento en la disponibilidad de nuevos antibióticos para combatir infecciones resistentes en los
últimos años, se ha observado resistencia a varios de estos agentes. Tres grupos de bacterias Gram negativas
resistentes a los antimicrobianos plantean desafíos terapéuticos particulares: (1) Enterobacterias productoras
de β-lactamasa de espectro extendido (BLEE-E), (2) Enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE) y (3)
Pseudomonas aeruginosa con dificultad para tratar la resistencia (DTR-P. aeruginosa). Estos patógenos han sido
designados como amenazas urgentes o graves por los CDC. Se encuentran en hospitales de EE. UU. de todos
los tamaños y causan una amplia gama de infecciones graves que conllevan una morbilidad y mortalidad
significativas. Opciones de tratamiento contra BLEE-E, CRE y DTR- P. aeruginosa siguen siendo limitadas a pesar
de la aprobación de nuevos antibióticos. A menudo existe incertidumbre acerca de la función o funciones
precisas de los nuevos agentes en la práctica clínica.

La Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA) identificó el desarrollo y la difusión de guías de

práctica clínica y otros productos de orientación para los médicos como una de las principales iniciativas en su
Plan Estratégico de 2019. IDSA reconoció que la capacidad de abordar temas en rápida evolución, como la RAM,
estaba limitada por los plazos prolongados necesarios para generar guías de práctica clínica nuevas o
actualizadas. Como alternativa y complemento a las guías integrales de práctica clínica, IDSA apoyó el desarrollo
de documentos de orientación más específicos para el tratamiento de procesos infecciosos específicos. Los
documentos de orientación abordarán preguntas clínicas específicas para infecciones difíciles de manejar que
no están cubiertas por las presentes guías. Los documentos serán preparados por un pequeño equipo de
expertos en base a una revisión exhaustiva (pero no necesariamente sistemática) de la literatura. Además,
dichos documentos de orientación no incluirán una clasificación formal de la evidencia, a diferencia de las
pautas de la IDSA, que utilizan el marco GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and
Evaluation). Con el tiempo, los documentos de orientación pueden pasar a un formato GRADE. El contenido se
difundirá en múltiples plataformas y se actualizará a medida que surjan nuevos datos. El tratamiento de las
infecciones bacterianas gramnegativas resistentes a los antimicrobianos se eligió como tema inicial de un
documento de orientación.

El objetivo general de este documento de orientación es ayudar a los médicos, incluidos aquellos con y sin
experiencia en enfermedades infecciosas, a seleccionar la terapia con antibióticos para las infecciones causadas
por BLEE-E, CRE y DTR- P. aeruginosa. Las versiones futuras de este documento abordarán otros patógenos
resistentes. Aunque se incluyen descripciones breves de ensayos clínicos notables, mecanismos de resistencia y
métodos de prueba de susceptibilidad, esta guía no pretende proporcionar una revisión completa de estos
temas. El documento se enmarca como respuestas a una serie de preguntas clínicas, cada una de las cuales
puede sostenerse por sí sola. Debido a las diferencias significativas en la epidemiología molecular de la
resistencia y la disponibilidad de antiinfecciosos específicos a nivel mundial, el documento se centra en las
recomendaciones de tratamiento para las infecciones resistentes a los antimicrobianos en los Estados Unidos.

Metodología
Este documento de orientación de la IDSA fue desarrollado por un panel de seis especialistas en enfermedades
infecciosas en activo y con experiencia clínica y de investigación en el tratamiento de infecciones bacterianas
resistentes. A través de una serie de reuniones basadas en la web, el panel desarrolló varias preguntas de
tratamiento que se encuentran comúnmente y las respuestas correspondientes para cada grupo de patógenos.
Llegaron a un consenso sobre las recomendaciones para cada pregunta sobre la base de una extensa revisión
de la literatura publicada, junto con la experiencia clínica. Las respuestas incluyen una breve discusión del
fundamento que respalda las recomendaciones. Para cada grupo de patógenos, se proporciona una tabla con
las recomendaciones de tratamiento preferidas y alternativas, una vez que se conocen los datos de
susceptibilidad a los antimicrobianos. Las recomendaciones de tratamiento se aplican tanto a la población
adulta como a la pediátrica. La dosificación de antibióticos sugerida para pacientes adultos con infecciones
resistentes a los antimicrobianos, asumiendo una función renal y hepática normal, se proporciona en la Tabla 1.

Tabla 1. Dosis sugeridas de antibióticos para el tratamiento de enterobacteriales productores de β-lactamasa de espectro
extendido (BLEE-E), enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE) y resistencia difícil de tratar (DTR) - Pseudomonas
aeruginosa.

Agente Dosis para adultos (asumiendo una función renal y hepática normal)

Amikacina Cistitis: 15 mg / kg / dosis IV una vez.

Todas las demás infecciones: 20 mg / kg / dosis1 IV x 1 dosis, dosis
posteriores e intervalo de dosificación según la evaluación farmacocinética.

Amoxicilina - Ácido clavulánico Cistitis: 875 mg (componente de amoxicilina) VO cada 12 h

Cefiderocol 2 g IV c / 8 h, infundidos durante 3 horas

Ceftazidima - Avibactam 2,5 g IV c / 8 h, infundidos durante 3 horas

Ceftazidima-avibactam y aztreonam Ceftazidima-avibactam: 2,5 g IV c / 8 h, infundido durante 3 horas

Se debe administrar ceftazidima- MÁS

avibactam infundido al mismo tiempo
con aztreonam. Aztreonam: 2 g IV cada 8 h, infundido durante 3 horas

Ceftolozane-tazobactam Cistitis: 1,5 g IV cada 8 h, infundido durante 1 hora

Todas las demás infecciones: 3 g IV c / 8 h; infundido durante 3 horas

Ciprofloxacino 400 mg IV c/8h o 750 mg PO c/12h

Colistin Consulte las pautas de consenso internacional sobre polimixinas.

Eravaciclina 1 mg / kg / dosis IV c/12 h

Ertapenem 1 g IV cada 24 h, infundido durante 30 minutos

Fosfomicina Cistitis: 3 g PO x 1 dosis

 Gentamicina Cistitis: 5 mg / kg / dosis IV una vez
Todas las demás infecciones: 7 mg / kg / dosis, IV x 1 dosis, dosis
posteriores e intervalo de dosificación según la evaluación farmacocinética.

Imipenem - Cilastatina Cistitis (infusión estándar): 500 mg IV cada 6 h, infundidos durante 30

minutos
Todas las demás infecciones (infusión prolongada): 500 mg IV c/6 h;
infundido durante 3 horas

Imipenem-cilastatina-relebactam 1,25 g IV cada 6 h, infundido durante 30 minutos

Levofloxacino 750 mg IV / VO cada 24 h

Meropenem Cistitis (infusión estándar): 1 g IV c/8 h

Todas las demás infecciones (infusión prolongada): 2 g IV c/8 h, infundidos
durante 3 horas

Meropenem-Vaborbactam 4 g IV c / 8 h, infundidos durante 3 horas

Nitrofurantoina Cistitis: macrocristal/monohidrato (Macrobid®) 100 mg VO cada 12h

Cistitis: Suspensión oral: 50 mg c / 6 h (M

Plazomicina Cistitis: 15 mg / kg IV x1 dosis

Todas las demás infecciones: 15 mg / kg IV x 1 dosis, dosis posteriores e
intervalo de dosificación basado en la evaluación farmacocinética

Polimixina B Consulte las pautas de consenso internacional sobre polimixinas

Tigeciclina Infecciones intraabdominales no complicadas (dosis estándar): 100 mg

IV x 1 dosis, luego 50 mg IV cada 12 h
Infecciones intraabdominales complicadas (dosis alta): 200 mg IV x 1
dosis, luego 100 mg IV cada 12 h

Tobramicina Cistitis: 7 mg / kg / dosis IV x 1 dosis

Todas las demás infecciones: 7 mg / kg / dosis 1 IV x 1 dosis; dosis
posteriores e intervalos de dosificación basado en la evaluación
farmacocinética

Trimetoprim-Sulfametoxazol Cistitis: 160 mg (componente de trimetoprima) IV / PO cada 12 h

Otras infecciones: 8-10 mg / kg / día (componente de trimetoprima) IV / PO
dividido cada 8- 12h; dosis máxima 320 mg PO cada 8 h.
1.
Se recomienda utilizar el peso corporal ajustado para pacientes > 120% del peso corporal ideal para la dosificación de
aminoglucósidos.

Recomendaciones generales de manejo

Las recomendaciones de tratamiento preferidas y alternativas en este documento de orientación asumen que
se ha identificado el organismo causante y se ha demostrado la actividad in vitro de los antibióticos. El panel no
consideró el costo de los agentes. Suponiendo que dos antibióticos son igualmente efectivos y seguros, el costo
y la disponibilidad del formulario local son consideraciones importantes para seleccionar un agente específico. El
panel recomienda que los especialistas en enfermedades infecciosas participen en el tratamiento de los
pacientes con infecciones resistentes a los antimicrobianos, si es posible.
Terapia empírica. En este documento de orientación NO se proporcionan recomendaciones de tratamiento
empírico, ya que un huésped dado el riesgo de infección por uno de los grupos de patógenos suele estar en
riesgo de infección por otros patógenos resistentes a los antimicrobianos. Las decisiones de tratamiento
empírico deben guiarse por patrones de susceptibilidad local para los patógenos más probables. Al determinar
el tratamiento empírico para un paciente determinado, los médicos deben considerar (1) los organismos previos
y los datos de susceptibilidad a los antibióticos asociados en los últimos seis meses y (2) las exposiciones a los
antibióticos en los últimos 30 días (p. Ej., Si se tomó un ciclo de tratamiento con piperacilina-tazobactam
recientemente completado, considere la cobertura empírica con un agente Gram-negativo de una clase
diferente que ofrece un espectro de actividad comparable [por ejemplo, meropenem]). Las decisiones empíricas
deben refinarse en función de la gravedad de la enfermedad del paciente y la fuente probable de la infección (p.
Ej., La presunta neumonía asociada al respirador generalmente justifica una cobertura empírica más amplia que
la presunta cistitis).

Duración de la terapia. No se proporcionan recomendaciones sobre la duración de la terapia, pero se

advierte a los médicos que no son necesarios ciclos de tratamiento prolongados contra las infecciones por
patógenos resistentes a los antimicrobianos per se, en comparación con las infecciones causadas por la misma
especie bacteriana con un fenotipo más susceptible. Una vez que estén disponibles los resultados de la
susceptibilidad a los antibióticos, puede resultar evidente que la terapia con antibióticos inactivos se inició
empíricamente. Esto puede afectar la duración de la terapia. Por ejemplo, la cistitis suele ser una infección leve.
Si se administró empíricamente un antibiótico inactivo contra el microorganismo causante de la cistitis, pero, no
obstante, se produjo una mejoría clínica, generalmente no es necesario repetir un urocultivo, cambiar el
régimen antibiótico o extender el curso de tratamiento planificado. Sin embargo, para todas las demás
infecciones incluidas aquí, si los datos de susceptibilidad a los antibióticos indican que se inició empíricamente
un agente potencialmente inactivo, se recomienda un cambio a un régimen activo para un ciclo de tratamiento
completo (fechado desde el inicio de la terapia activa). Además, se deben considerar factores importantes del
hospedador relacionados con el estado inmunológico, la capacidad para lograr el control de la fuente y la
respuesta general a la terapia al determinar la duración del tratamiento para las infecciones resistentes a los
antimicrobianos, como con el tratamiento de cualquier infección bacteriana.

Enterobacterales productores de β-lactamasa de espectro extendido (BLEE-E)

La incidencia de infecciones por BLEE-E en los Estados Unidos aumentó en un 53% entre 2012 y 2017, en gran
parte debido al aumento de las infecciones adquiridas en la comunidad. Las BLEE son enzimas que inactivan la
mayoría de las penicilinas, cefalosporinas y aztreonam. BLEE-E generalmente sigue siendo susceptible a los
carbapenémicos. Las BLEE no inactivan los agentes que no son β-lactámicos (p. Ej., Ciprofloxacina, Trimetoprim-
sulfametoxazol, gentamicina). Sin embargo, los organismos que portan genes BLEE a menudo albergan genes
adicionales o mutaciones en genes que median la resistencia a una amplia gama de antibióticos.

Cualquier organismo gramnegativo tiene el potencial de albergar genes BLEE; sin embargo, son más frecuentes
en Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca y Proteus mirabilis. Las enzimas CTX-M,
particularmente CTX-M-15, son las BLEE más comunes en los Estados Unidos. Se han identificado BLEE distintas
de CTX-M con capacidades hidrolizantes únicas, incluidas variantes de β-lactamasas TEM y SHV de espectro
estrecho con sustituciones de aminoácidos. La mayoría de los laboratorios de microbiología clínica no realizan
pruebas de rutina de BLEE. Por el contrario, la no susceptibilidad a la ceftriaxona (es decir, concentraciones
inhibitorias mínimas de ceftriaxona [CMI] > 2 mcg / ml) se utiliza a menudo como un indicador de la producción
de BLEE. Para este documento de orientación, BLEE-E se referirá a E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca o P.
mirabilis presunta o confirmada productora de BLEE. La Tabla 2 describe las recomendaciones de tratamiento
preferidas y alternativas para las infecciones por BLEE-E. Las recomendaciones de tratamiento para las
infecciones por BLEE-E asumen que se ha demostrado la actividad in vitro de los antibióticos preferidos y
alternativos.

Tabla 2. Opciones de tratamiento con antibióticos recomendadas para enterobacteriales productores de β-lactamasa de
espectro extendido (BLEE) presunta o confirmada, asumiendo susceptibilidad in vitro a los agentes de la tabla.

Fuente de infección Tratamiento preferido Tratamiento alternativo (opciones de

primera línea no disponibles o toleradas)

Cistitis Nitrofurantoína, Trimetoprim-sulfametoxazol Amoxicilina-clavulanato, dosis única de

aminoglucósidos, fosfomicina (solo E. coli).

Ciprofloxacina, levofloxacina, ertapenem,

meropenem, imipenem-cilastatina.

Pielonefritis o ITUc1 Ertapenem, meropenem, imipenem-

cilastatina, ciprofloxacina, levofloxacina o
Trimetoprim-sulfametoxazol.

Infecciones fuera del Meropenem, imipenem-cilastatina,

tracto urinario. ertapenem.

Se puede considerar la terapia oral gradual a

ciprofloxacina, levofloxacina o Trimetoprim-
sulfametoxazol 2.
1. ITUc: las infecciones del tracto urinario complicadas se definen como las ITU que ocurren en asociación con una anomalía estructural
o funcional del tracto genitourinario, o cualquier ITU en un paciente masculino.
2. Se puede considerar la terapia de reducción oral después de que (1) se demuestre la susceptibilidad al agente oral, (2) los pacientes
estén afebriles y hemodinámicamente estables, (3) se logre un control apropiado de la fuente y (4) no haya problemas con la
absorción intestinal.

Pregunta 1: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la cistitis no complicada
causada por BLEE-E?

Recomendación: La nitrofurantoína y el Trimetoprim-sulfametoxazol son las opciones de tratamiento

preferidas para la cistitis no complicada causada por BLEE-E.

Justificación: Se ha demostrado que la nitrofurantoína y el Trimetoprim-sulfametoxazol son opciones seguras y

eficaces para la cistitis.
Aunque las fluoroquinolonas (es decir, ciprofloxacina o levofloxacina) y los carbapenémicos son agentes eficaces
contra la cistitis BLEE-E, se desaconseja su uso para la cistitis cuando se dispone de otras opciones seguras y
eficaces. Limitar el uso de estos agentes sirve tanto para preservar su actividad para futuras infecciones como
para limitar las toxicidades asociadas, particularmente con las fluoroquinolonas.

La amoxicilina-clavulanato, los aminoglucósidos en dosis única y la fosfomicina oral son opciones alternativas
para la cistitis por BLEE. La amoxicilina-clavulanato es una alternativa en lugar de un agente preferido, ya que los
datos de ensayos controlados aleatorios han demostrado que se asocia con una tasa de fracaso clínico más alta
que la ciprofloxacina para la cistitis, presumiblemente debido a la colonización bacteriana vaginal persistente.
Los aminoglucósidos se eliminan casi exclusivamente por vía renal en su forma activa. Una sola dosis
intravenosa es generalmente eficaz para la cistitis, con una toxicidad mínima, pero faltan datos de ensayos
sólidos. La fosfomicina oral es un agente alternativo exclusivamente para el tratamiento de la cistitis por E. coli
productora de BLEE, ya que el gen fosA, intrínseco a K. pneumoniae y varios otros organismos gramnegativos,
puede hidrolizar el fármaco y conducir al fracaso clínico. Los datos de ensayos controlados aleatorios indican
que la fosfomicina oral se asocia con un mayor fracaso clínico que la nitrofurantoína para la cistitis no
complicada. La doxiciclina no se recomienda para el tratamiento de la cistitis por BLEE-E debido a su excreción
urinaria limitada.

Pregunta 2: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la pielonefritis y las
infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc) causadas por BLEE-E?

Recomendación: Ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatina, ciprofloxacina, levofloxacina o trimetoprim-

sulfametoxazol son las opciones de tratamiento preferidas para la pielonefritis y las ITUc causadas por BLEE-E.

Justificación: Las ITUc se definen como una ITU que se produce en asociación con una anomalía estructural o
funcional del tracto genitourinario, o cualquier ITU en un paciente masculino. Los carbapenémicos, la
ciprofloxacina, la levofloxacina y la trimetoprima-sulfametoxazol son opciones de tratamiento preferidas para
pacientes con pielonefritis por BLEE-E e ITUc según la experiencia clínica y la capacidad de estos agentes para
alcanzar concentraciones elevadas en la orina. Si se inicia un carbapenémico y se demuestra susceptibilidad a
ciprofloxacino, levofloxacino o trimetoprim-sulfametoxazol, se prefiere la transición a estos agentes antes que
completar un ciclo de tratamiento con un carbapenem. Limitar el uso de la exposición a carbapenémicos en
estas situaciones preservará su actividad para futuras infecciones resistentes a los antimicrobianos . La
nitrofurantoína y la fosfomicina oral no alcanzan concentraciones adecuadas en el parénquima renal y deben
evitarse si el tracto urinario superior está infectado. No se recomienda la doxiciclina para el tratamiento de la
pielonefritis por BLEE-E o las ITUc debido a su excreción urinaria limitada.

Pregunta 3: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones fuera del
tracto urinario causadas por BLEE-E?

Recomendación: Se prefiere un carbapenem para el tratamiento de infecciones fuera del tracto urinario
causadas por BLEE-E.
Justificación: Se recomienda un carbapenem como tratamiento de primera línea de las infecciones fuera del
tracto urinario causadas por BLEE-E, basándose en gran medida en datos de un ensayo controlado aleatorio
multicéntrico. En este ensayo, se redujo la mortalidad a los 30 días para los pacientes con infecciones del
torrente sanguíneo BLEE por E. coli y K. pneumoniae tratados con meropenem en comparación con piperacilina-
tazobactam. No se dispone de datos de ensayos clínicos comparables para infecciones de otras partes del
cuerpo. Sin embargo, el panel recomienda extrapolar la evidencia de infecciones del torrente sanguíneo BLEE-E
a otros sitios comunes de infección, a saber, infecciones intraabdominales, infecciones de la piel y tejidos
blandos y neumonía.

No se ha evaluado formalmente la función de la terapia reductora oral para las infecciones no urinarias por
BLEE-E. Sin embargo, se ha demostrado que la terapia de reducción oral es una consideración de tratamiento
razonable para las infecciones del torrente sanguíneo por Enterobacterales, incluidas las causadas por cepas
aisladas resistentes a los antimicrobianos, después de que se observan los hitos clínicos apropiados. Según la
biodisponibilidad conocida y las concentraciones séricas sostenidas de fluoroquinolonas orales y trimetoprim-
sulfametoxazol, estos agentes son opciones de tratamiento razonables para pacientes con infecciones por
BLEE-E si (1) se demuestra susceptibilidad al agente oral, (2) los pacientes están afebriles y hemodinámicamente
estable, (3) se logra un control apropiado de la fuente y (4) no hay problemas con la absorción intestinal.

Los médicos deben evitar la reducción oral a nitrofurantoína, fosfomicina, doxiciclina o amoxicilina-clavulánico
para las infecciones del torrente sanguíneo BLEE-E. La nitrofurantoína y la fosfomicina alcanzan concentraciones
séricas bajas. La amoxicilina-clavulanato y la doxiciclina alcanzan concentraciones séricas poco fiables y no se
recomiendan para infecciones del torrente sanguíneo BLEE.

Pregunta 4: ¿Tiene alguna función la piperacilina-tazobactam en el tratamiento de infecciones

causadas por BLEE-E cuando se demuestra la susceptibilidad in vitro a piperacilina-tazobactam?

Recomendación: Debe evitarse piperacilina-tazobactam para el tratamiento de infecciones causadas por BLEE-
E, incluso si se demuestra la susceptibilidad a piperacilina-tazobactam. Si se inició piperacilina-tazobactam como
terapia empírica para la cistitis causada por un organismo identificado más tarde como BLEE-E y ocurre una
mejoría clínica, no es necesario ningún cambio o extensión de la terapia con antibióticos.

Justificación: La piperacilina-tazobactam demuestra actividad in vitro contra varias BLEE-E. Sin embargo, un
ensayo controlado y aleatorizado de infecciones del torrente sanguíneo BLEE-E indicó resultados inferiores con
piperacilina-tazobactam en comparación con el tratamiento con carbapenémicos. La eficacia de piperacilina-
tazobactam en el tratamiento de infecciones invasivas por BLEE-E puede verse disminuida por la posibilidad de
que los organismos tengan una mayor expresión de la enzima BLEE o por la presencia de múltiples β-
lactamasas. Además, la prueba de CIM de piperacilina-tazobactam puede ser inexacta y / o poco reproducible
cuando hay enzimas BLEE presentes.

Pregunta 5: ¿Tiene alguna función la cefepima en el tratamiento de infecciones causadas por BLEE-E
cuando se demuestra la susceptibilidad in vitro a la cefepima?
Recomendación: Se debe evitar la cefepima para el tratamiento de infecciones causadas por BLEE-E, incluso si
se demuestra susceptibilidad a la cefepima. Si la cefepima se inició como terapia empírica para la cistitis causada
por un organismo identificado más tarde como BLEE-E y ocurre una mejoría clínica, no es necesario ningún
cambio o extensión de la terapia con antibióticos.

Justificación: Los estudios observacionales y un análisis de subgrupos de 23 pacientes en un ensayo

aleatorizado que comparó cefepima y carbapenémicos para el tratamiento de infecciones invasivas por BLEE-E
no demostraron diferencias en los resultados o peores resultados con cefepima. La prueba de CIM de cefepima
puede ser inexacta y / o poco reproducible cuando hay enzimas BLEE presentes.

Pregunta 6: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos en el tratamiento de infecciones causadas por E.
coli, K. pneumoniae, K. oxytoca o P. mirabilis NO susceptibles a Ceftriaxona si la prueba de BLEE
fenotípica confirmatoria es negativa?

Recomendación: la selección del tratamiento con antibióticos puede basarse en los resultados de las pruebas
de susceptibilidad si una prueba fenotípica de BLEE validada localmente no indica producción de BLEE.

Justificación: Actualmente, no existe un método fenotípico aprobado por el Instituto de Estándares Clínicos y
de Laboratorio para las pruebas de confirmación de BLEE. Para los hospitales con laboratorios de microbiología
clínica que no realizan pruebas fenotípicas de BLEE, se debe utilizar una CIM de ceftriaxona > 2 mcg / mL como
indicador de la producción de BLEE por E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca o P. mirabilis [18 ]. Las pruebas
fenotípicas (por ejemplo, prueba de sinergia de doble disco, ETEST®, algoritmos de plataforma de
susceptibilidad automatizada) para excluir la posibilidad de producción de BLEE por aislamientos clínicos deben
interpretarse con precaución. Los resultados deben usarse para la toma de decisiones clínicas solo después de
la validación de las pruebas por parte del laboratorio local.

Pregunta 7: ¿Cuál es el antibiótico preferido para el tratamiento de las infecciones del torrente
sanguíneo causadas por E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca o P. mirabilis NO susceptibles a
Ceftriaxona, si no se detecta un gen blaCTX-M utilizando una plataforma molecular? que incluye este
objetivo?

Recomendación: Se prefiere la terapia con Carbapenem si no se detecta un gen blaCTX-M en cepas de E. coli,
K. pneumoniae, K. oxytoca o P. mirabilis que NO son susceptibles a la Ceftriaxona, ya que la ausencia de un gen
blaCTX-M no lo hace excluir la presencia de otros genes BLEE.

Justificación: Las plataformas moleculares disponibles en el mercado para la detección del gen de la β-
lactamasa a partir de hemocultivos positivos (p. Ej., Prueba de hemocultivo gramnegativo Verigene®, panel
gramnegativo de identificación de hemocultivo GenMark ePlex®, etc.) limitan la detección de BLEE a los genes
blaCTX-M. La ausencia de genes blaCTX-M en E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca y P. mirabilis que NO son
susceptibles a ceftriaxona (es decir, ceftriaxona MIC ≥ 2 mcg / mL) no excluye la presencia de otros genes BLEE
(por ejemplo, blaSHV, blaTEM). Por lo tanto, se recomienda la terapia con carbapenem, al menos inicialmente.
Enterobacterales resistentes a carbapenémicos (CRE)

CRE representa más de 13.000 infecciones nosocomiales y contribuye a más de 1.000 muertes anuales en los
Estados Unidos. El CDC define CRE como miembros del orden Enterobacterales resistentes a al menos un
antibiótico carbapenem o que producen una enzima carbapenemasa. Un aislado de CRE puede ser resistente a
algunos carbapenémicos (p. Ej., Ertapenem) pero no a otros (p. Ej., Meropenem). Las CRE comprenden un grupo
heterogéneo de patógenos con múltiples mecanismos potenciales de resistencia, ampliamente divididos en los
que producen carbapenemasas y los que no producen carbapenemasas. Los aislados productores de
carbapenemasa representan aproximadamente la mitad de todas las infecciones por CRE en los Estados
Unidos. Las carbapenemasas más comunes en los Estados Unidos son las carbapenemasas de Klebsiella
pneumoniae (KPC), que pueden ser producidas por cualquier Enterobacterales. Otras carbapenemasas notables
que han sido identificadas en los Estados Unidos incluyen metalo-β-lactamasas (NDM) de Nueva Delhi, metalo-β-
lactamasas codificadas por integrones de Verona (VIM), metalo-β-lactamasas que hidrolizan imipenem (IMP) y
carbapenemasas oxacilinasa (p. ej., similares a OXA-48). El conocimiento de si un aislado clínico de CRE produce
carbapenemasa y, si lo es, la carbapenemasa específica producida es importante para orientar las decisiones de
tratamiento.

Las pruebas fenotípicas, como el método de inactivación de carbapenemas modificados y la prueba Carba NP,
pueden diferenciar la CRE que produce carbapenemasa y la que no produce carbapenemasa. Las pruebas
moleculares pueden identificar familias de carbapenemasas específicas (p. Ej., Diferenciar una KPC de una
carbapenemasa similar a OXA-48). Hay varias plataformas moleculares que se utilizan en los laboratorios de
microbiología clínica de EE. UU. para identificar genes de carbapenemasa (p. Ej., Prueba de hemocultivo
gramnegativo Verigene®, panel de identificación de hemocultivo gramnegativo GenMark ePlex®, paneles de
identificación de hemocultivo BioFire® FilmArray®, etc.). Las pruebas fenotípicas y / o genotípicas no las realizan
todos los laboratorios de microbiología clínica. La Tabla 3 describe las recomendaciones de tratamiento
preferidas y alternativas para las infecciones por CRE. Las recomendaciones de tratamiento para las infecciones
por CRE asumen que se ha demostrado la actividad in vitro de los antibióticos preferidos y alternativos.

Tabla 3. Opciones de tratamiento antibiótico recomendadas para Enterobacterias resistentes a

carbapenémicos (CRE), asumiendo susceptibilidad in vitro a los agentes de la tabla

Fuente de infección Tratamiento preferido Tratamiento alternativo

(opciones de primera línea no
disponibles o toleradas)

Cistitis Ciprofloxacina, levofloxacina, Ceftazidima-avibactam, meropenem-

trimetoprim-sulfametoxazol, vaborbactam, imipenem-cilastatina-
nitrofurantoína o una dosis única de un relebactam y cefiderocol
aminoglucósido
Colistina (solo cuando no hay
Meropenem (infusión estándar): sólo si opciones alternativas disponibles)
los resultados de las pruebas de
carbapenemasa son resistentes a
ertapenem, susceptibles a meropenem Y
no están disponibles o son negativos.
 Pielonefritis o UTIc Ceftazidima-avibactam, meropenem- Aminoglucósidos una vez al día
vaborbactam, imipenem-cilastatina-
relebactam y cefiderocol

Meropenem (infusión prolongada): sólo

si los resultados de las pruebas de
carbapenemasa son resistentes al
ertapenem, susceptibles al meropenem Y
no están disponibles o son negativos.

Infecciones fuera del tracto urinario. Meropenem (infusión extendida) Ceftazidima-avibactam

Resistente al ertapenem, susceptible

al meropenem Y los resultados de las
pruebas de carbapenemasa no están
disponibles o son negativos

Infecciones fuera del tracto urinario. Ceftazidima-avibactam, meropenem- Cefiderocol

Los resultados de las pruebas de
resistencia a ertapenem, meropenem
Y carbapenemasa no están
disponibles o son negativos
vaborbactam e imipenem-cilastatina-
relebactam Tigeciclina, eravaciclina (infecciones
intraabdominales)

KPC identificado Ceftazidima-avibactam, meropenem- Cefiderocol

vaborbactam, imipenem-cilastatina-
(O carbapenemasa positivo, pero se relebactam Tigeciclina, eravaciclina (infecciones
desconoce la identidad de la intraabdominales)
carbapenemasa3)

Metalo-β-lactamasa (es decir, NDM, Ceftazidima-avibactam + aztreonam, Tigeciclina, eravaciclina (infecciones

VIM o IMP) carbapenemasa cefiderocol intraabdominales)
identificada

Carbapenemasa similar a OXA-48 Ceftazidima-avibactam Cefiderocol

identificada
Tigeciclina, eravaciclina (infecciones
intraabdominales)
1. La mayoría de las infecciones causadas por CRE resistentes a ertapenem, pero susceptibles a meropenem son causadas por
organismos que no producen carbapenemasas.
2. ITUc: las infecciones del tracto urinario complicadas se definen como las UTI que ocurren en asociación con una anomalía estructural
o funcional del tracto genitourinario, o cualquier UTI en un paciente masculino.
3. La gran mayoría de las infecciones por Enterobacterales productoras de carbapenemasa en los Estados Unidos se deben a bacterias
que producen Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Si un Enterobacterales causante de enfermedad es productor de
carbapenemasa, pero se desconoce la enzima carbapenemasa específica, es razonable tratarlo como si la cepa fuera productora de
KPC. Si un paciente está infectado con una cepa CRE con un estado de carbapenemasa desconocido y el paciente ha viajado
recientemente desde un área donde las metalo-β-lactamasas son endémicas (p. Ej., Oriente Medio, Asia Meridional, Mediterráneo),
tratamiento con ceftazidima-avibactam más aztreonam, o se recomienda la monoterapia con cefiderocol. Los enfoques de
tratamiento preferidos para infecciones causadas por productores de metalo-β-lactamasa también proporcionan actividad contra
KPC y enzimas similares a OXA-48.
Pregunta 1: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la cistitis no complicada
causada por CRE?

Recomendación: Ciprofloxacina, levofloxacina, trimetoprim-sulfametoxazol, nitrofurantoína o una dosis única

de un aminoglucósido son las opciones de tratamiento preferidas para la cistitis no complicada causada por
CRE. El meropenem en infusión estándar es una opción de tratamiento preferida para la cistitis causada por CRE
resistente al ertapenem, pero sensible al meropenem, cuando los resultados de la prueba de carbapenemasa
no están disponibles o son negativos.

Justificación: No se dispone de datos de ensayos clínicos que evalúen la eficacia de la mayoría de los agentes
preferidos para la cistitis CRE. Sin embargo, como estos agentes alcanzan altas concentraciones en la orina, se
espera que sean efectivos para la cistitis CRE, cuando están activos. Algunos agentes que se enumeran como
opciones alternativas para la cistitis BLEE-E se recomiendan como agentes preferidos para la cistitis CRE. Estos
agentes se evitan preferiblemente en el tratamiento de la cistitis por BLEE-E con el fin de preservar su actividad
para infecciones más invasivas. Son agentes preferidos contra la cistitis CRE porque generalmente hay menos
opciones de tratamiento contra estas infecciones.

Los aminoglucósidos se eliminan casi exclusivamente por vía renal en su forma activa. Una sola dosis
intravenosa suele ser eficaz para la cistitis, con una toxicidad mínima. Los aminoglucósidos individuales son
igualmente eficaces si se demuestra la susceptibilidad. En general, porcentajes más altos de aislados clínicos de
CRE son susceptibles a la amikacina y plazomicina que a otros aminoglucósidos. La plazomicina puede
permanecer activa frente a cepas resistentes a la amikacina.

El meropenem es un agente preferido contra la cistitis por CRE para los aislados que siguen siendo susceptibles
al meropenem, ya que la mayoría de estos aislados no producen carbapenemasas. Se debe evitar el
meropenem si la prueba de carbapenemasa es positiva, incluso si se demuestra susceptibilidad al meropenem.

Si ninguno de los agentes preferidos está activo, ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-

cilastatina-relebactam y cefiderocol son opciones alternativas para la cistitis CRE. Los datos son insuficientes
para favorecer a un agente sobre los demás. Aunque un ensayo clínico demostró una mayor mortalidad con
cefiderocol en comparación con la mejor terapia disponible contra una variedad de infecciones debidas a
bacterias gramnegativas resistentes a carbapenémicos, estos hallazgos no parecen extenderse a las infecciones
del tracto urinario. El uso de fosfomicina debe limitarse a la cistitis por E. coli, ya que el gen fos A (intrínseco a
ciertos organismos gramnegativos como las especies de Klebsiella, Enterobacter spp. y Serratia marcescens)
puede hidrolizar la fosfomicina y provocar un fracaso clínico. Los datos de ensayos controlados aleatorios
indican que la fosfomicina oral se asocia con un mayor fracaso clínico que la nitrofurantoína para la cistitis no
complicada.

La colistina es una consideración alternativa para el tratamiento de la cistitis por CRE solo si ninguno de los
agentes anteriores es una opción. La colistina se convierte a su forma activa en el tracto urinario; los médicos
deben ser conscientes del riesgo asociado de nefrotoxicidad. La polimixina B no debe usarse como tratamiento
para la cistitis por CRE debido a su eliminación predominantemente no renal.
Pregunta 2: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la pielonefritis y las
infecciones complicadas del tracto urinario (ITU) causadas por CRE?

Recomendación: Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam y

cefiderocol son opciones de tratamiento preferidas para pielonefritis y ITUc causadas por CRE resistentes tanto
a ertapenem como a meropenem. El meropenem de infusión prolongada es una opción de tratamiento
preferida para la pielonefritis y las ITUc causadas por CRE resistente al ertapenem, pero susceptible al
meropenem, cuando los resultados de la prueba de carbapenemasa no están disponibles o son negativos.

Justificación: Las ITUc se definen como una ITU que se produce en asociación con una anomalía estructural o
funcional del tracto genitourinario, o cualquier ITU en un paciente masculino. Ceftazidima-avibactam,
meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam y cefiderocol son las opciones de tratamiento
preferidas para la pielonefritis y las UTI causadas por CRE resistentes tanto a ertapenem como a meropenem
según los ensayos controlados aleatorios que muestran la no inferioridad de estos agentes para los agentes
comparadores comunes. UTI. Los datos son insuficientes para favorecer a un agente sobre los demás. Aunque
un ensayo clínico demostró una mayor mortalidad con cefiderocol en comparación con la mejor terapia
disponible contra una variedad de infecciones debidas a bacterias Gram negativas resistentes a
carbapenémicos, estos hallazgos no parecen extenderse a las infecciones urinarias.

El meropenem de infusión prolongada es un agente preferido contra la pielonefritis y las ITUc por CRE que
siguen siendo susceptibles al meropenem, ya que la mayoría de estos aislados no producen carbapenemasas.
Se debe evitar el meropenem si la prueba de carbapenemasa es positiva, incluso si se demuestra
susceptibilidad al meropenem.

En pacientes en los que el potencial de nefrotoxicidad se considera aceptable, los aminoglucósidos una vez al
día para un ciclo de tratamiento completo son una opción alternativa. La plazomicina una vez al día no fue
inferior al meropenem en un ensayo controlado aleatorizado que incluyó pacientes con pielonefritis y cUTI
causadas por Enterobacterales. Los aminoglucósidos individuales son igualmente efectivos si se demuestra
susceptibilidad. En general, los porcentajes más altos de aislados clínicos de CRE son susceptibles a la amikacina
y plazomicina que a otros aminoglucósidos. La plazomicina puede permanecer activa frente a cepas resistentes
a la amikacina. La fosfomicina oral no alcanza concentraciones adecuadas en el parénquima renal y debe
evitarse si el tracto urinario superior está infectado.

Pregunta 3: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones fuera del
tracto urinario causadas por CRE resistente a ertapenem, pero susceptible a meropenem, cuando los
resultados de la prueba de carbapenemasa no están disponibles o son negativos?

Recomendación: El meropenem de infusión prolongada es el tratamiento preferido para las infecciones fuera
del tracto urinario causadas por CRE resistente al ertapenem, pero sensible al meropenem, cuando los
resultados de la prueba de carbapenemasa no están disponibles o son negativos.
Justificación: Se recomienda el meropenem de infusión prolongada contra infecciones fuera del tracto urinario
por CRE que siguen siendo susceptibles al meropenem, ya que la mayoría de estos aislados no producen
carbapenemasas. Se debe evitar el meropenem si la prueba de carbapenemasa es positiva, incluso si se
demuestra susceptibilidad al meropenem.

Ceftazidime-avibactam es un tratamiento alternativo para las infecciones CRE resistentes a ertapenem y

susceptibles a meropenem fuera del tracto urinario. Sin embargo, el panel prefiere reservar ceftazidima-
avibactam para el tratamiento de infecciones causadas por CRE resistentes a todos los carbapenémicos, para
preservar su actividad. Cuando hay producción de carbapenemasa, las infecciones deben tratarse como si el
organismo causante fuera resistente a meropenem, independientemente de la CMI de meropenem. El panel
NO recomienda el uso de meropenem-vaborbactam o imipenem-cilastatina-relebactam para tratar infecciones
resistentes a ertapenem, susceptibles a meropenem causadas por CRE, ya que estos agentes no ofrecen
ninguna ventaja significativa más allá de la infusión prolongada de meropenem.

Pregunta 4: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones fuera del
tracto urinario causadas por CRE resistentes tanto al ertapenem como al meropenem, cuando los
resultados de la prueba de carbapenemasa no están disponibles o son negativos?

Recomendación: Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatin-relebactam son las

opciones de tratamiento preferidas para las infecciones fuera del tracto urinario causadas por CRE resistente
tanto a ertapenem como a meropenem, cuando los resultados de las pruebas de carbapenemasa no están
disponibles o son negativos.

Justificación: La gran mayoría de las infecciones causadas por CRE en los Estados Unidos resistentes tanto al
ertapenem como al meropenem son causadas por organismos que no producen carbapenemasas o por
organismos que producen KPC-carbapenemasas. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam e
imipenem-cilastatin-relebactam son las opciones de tratamiento preferidas para las infecciones por CRE
resistentes tanto a ertapenem como a meropenem, sin información adicional sobre el estado de las
carbapenemasas. Estos agentes se asocian con mejores resultados clínicos y menor toxicidad en comparación
con otros regímenes comúnmente utilizados para tratar las infecciones por CRE, que generalmente se basan en
polimixina.

Los estudios de eficacia comparativa entre los agentes preferidos son limitados. Un estudio observacional que
incluyó a 131 pacientes con infecciones por CRE NO encontró diferencias en los resultados clínicos entre los
pacientes tratados con ceftazidima-avibactam o meropenem-vaborbactam. Hay mucha menos información
clínica disponible para imipenem-cilastatina-relebactam que para las otras opciones de tratamiento preferidas
para el tratamiento de las infecciones por CRE. Sin embargo, la actividad in vitro de esta combinación contra
CRE, la experiencia clínica con imipenem-cilastatina y la estabilidad de relebactam como inhibidor de la β-
lactamasa sugieren que es probable que imipenem-cilastatina-relebactam sea eficaz para las infecciones por
CRE.
Los datos disponibles sugieren que la aparición de resistencia a ceftazidima-avibactam es más común que la
aparición de resistencia a meropenem-vaborbactam después de la exposición a los agentes respectivos. A
medida que cada uno de estos fármacos se utilice de forma más amplia, se prevé que surgirán datos adicionales
sobre la resistencia y la eficacia comparativa.

El cefiderocol es una opción de tratamiento alternativa para las infecciones por CRE, independientemente del
mecanismo de resistencia a los carbapenémicos. El cefiderocol tiene una actividad in vitro confiable contra CRE,
incluidos los aislados con fenotipos de otra manera altamente resistentes. En un ensayo clínico, se comparó el
cefiderocol con la mejor terapia disponible, que con frecuencia consistía en regímenes basados en colistina,
para el tratamiento de infecciones gramnegativas resistentes a carbapenémicos en 118 pacientes; El 51% de los
pacientes estaban infectados con CRE. La mortalidad a los 28 días fue mayor en el grupo de cefiderocol. Estos
hallazgos fueron más sorprendentes para el tratamiento de la neumonía y las infecciones del torrente
sanguíneo. Hasta que se disponga de más datos para definir las subpoblaciones en las que se puede utilizar
cefiderocol de forma eficaz y segura más allá del tracto urinario, el panel recomienda que este agente se reserve
para las infecciones por CRE en las que los agentes preferidos no están disponibles debido a intolerancia o
resistencia.

Si un paciente está infectado con una cepa CRE con estado de carbapenemasa desconocido y el paciente ha
viajado recientemente desde un área donde las metalo-β-lactamasas son endémicas (p. Ej., Oriente Medio, Sur
de Asia, Mediterráneo), tratamiento con ceftazidima-avibactam más aztreonam, o se recomienda la monoterapia
con cefiderocol. Los enfoques de tratamiento preferidos para infecciones causadas por productores de metalo-
β-lactamasa también proporcionan actividad contra bacterias productoras de KPC o enzimas similares a OXA-48.

En pacientes con infecciones intraabdominales, la tigeciclina y la eravaciclina son opciones de monoterapia

aceptables; La tigeciclina en dosis alta puede ser más eficaz que la tigeciclina en dosis estándar para las
infecciones intraabdominales complicadas, como se enumera en la Tabla 1. Su actividad es independiente de la
presencia o el tipo de carbapenemasas. El uso de tigeciclina o eravaciclina generalmente debe limitarse al
tratamiento de infecciones intraabdominales. Estos agentes logran una distribución tisular rápida después de la
administración, lo que da como resultado una concentración limitada en la orina y concentraciones séricas
deficientes.

Pregunta 5: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones fuera del
tracto urinario causadas por CRE si hay producción de carbapenemasa?

Recomendación: ceftazidima-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam son las

opciones de tratamiento preferidas para las infecciones productoras de KPC fuera del tracto urinario. La
ceftazidima-avibactam en combinación con aztreonam o cefiderocol como monoterapia son las opciones de
tratamiento preferidas para la NDM y otras infecciones CRE productoras de metalo-β-lactamasa. La ceftazidima-
avibactam es el tratamiento preferido para las infecciones por CRE que producen el tipo OXA-48.

Justificación: Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam e imipenem-cilastatin-relebactam

proporcionan actividad contra Enterobacterales que producen enzimas KPC, las carbapenemasas más comunes
en los Estados Unidos. Si un Enterobacterales causante de enfermedad es productor de carbapenemasa, pero
se desconoce la enzima carbapenemasa específica, es razonable tratarlo como si la cepa fuera productora de
KPC. Los estudios de eficacia comparativa de los agentes preferidos son limitados. Un estudio observacional que
incluyó a 131 pacientes con infecciones por CRE no encontró diferencias en los resultados clínicos después del
tratamiento con ceftazidima-avibactam o meropenem-vaborbactam.

Hay mucha menos información clínica disponible para imipenem-cilastatina-relebactam que para las otras
opciones de tratamiento preferidas para el tratamiento de las infecciones por CRE. Sin embargo, la actividad de
susceptibilidad in vitro de esta combinación contra CRE, la experiencia clínica con imipenem-cilastatina y la
estabilidad de relebactam como inhibidor de la β-lactamasa sugieren que es probable que imipenem-cilastatina-
relebactam sea eficaz para las infecciones por CRE. Los datos disponibles sugieren que la aparición de
resistencia a ceftazidima-avibactam es más común que la aparición de resistencia a meropenem-vaborbactam
después de la exposición a los agentes respectivos. A medida que cada uno de estos fármacos se utilice de
forma más amplia, se prevé que surgirán datos adicionales sobre la resistencia y la eficacia comparativa.

Si se identifica una metalo-β-lactamasa (es decir, NDM, VIM o IMP), las opciones antibióticas preferidas incluyen
ceftazidima-avibactam más aztreonam o cefiderocol en monoterapia [85-89]. No se dispone de datos de
resultados clínicos que comparen estas dos estrategias de tratamiento.

Si se identifica una enzima similar a OXA-48, se prefiere ceftazidima-avibactam y cefiderocol es una opción
alternativa. El meropenem-vaborbactam y el imipenem-cilastatina-relebactam tienen una actividad limitada o
nula contra las enzimas de tipo OXA-48 que producen CRE.

En pacientes con infecciones intraabdominales, la tigeciclina y la eravaciclina son opciones de monoterapia

aceptables; La tigeciclina en dosis alta puede ser más eficaz que la tigeciclina en dosis estándar para las
infecciones intraabdominales complicadas, como se indica en la Tabla 1. Su actividad es independiente de la
presencia de carbapenemasas. El panel recomienda evitar la tigeciclina o la eravaciclina para el tratamiento de la
mayoría de las infecciones por CRE que NO sean las intraabdominales. Estos agentes logran una distribución
tisular rápida después de la administración, lo que da como resultado una concentración limitada en la orina y
concentraciones séricas deficientes.

Pregunta 6: ¿Cuál es el papel de las polimixinas para el tratamiento de infecciones causadas por CRE?

Recomendación: Se deben evitar la polimixina B y la colistina para el tratamiento de infecciones causadas por
CRE. La colistina puede considerarse como último recurso para la cistitis CRE no complicada.

Justificación: Los datos de ensayos controlados aleatorios y observacionales indican un aumento de la

mortalidad y un exceso de nefrotoxicidad asociados con los regímenes basados en polimixina en relación con
los agentes comparadores. Las preocupaciones sobre la eficacia clínica de las polimixinas y la precisión de las
pruebas de susceptibilidad in vitro a la polimixina llevaron al Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio a
eliminar una categoría susceptible para la colistina y la polimixina B. El panel recomienda que se eviten estos
agentes para el tratamiento de las infecciones por CRE, con la excepción de la colistina como agente de último
recurso contra la cistitis por CRE. La polimixina B no debe usarse como tratamiento para la cistitis por CRE,
debido a su eliminación predominantemente no renal.

Pregunta 7: ¿Cuál es el papel de la terapia de combinación de antibióticos para el tratamiento de

infecciones causadas por CRE?

Recomendación: La terapia con antibióticos combinados (es decir, el uso de un agente β-lactámico en
combinación con un aminoglucósido, fluoroquinolona o polimixina) no se recomienda de manera rutinaria para
el tratamiento de infecciones causadas por CRE.

Justificación: Aunque la terapia de combinación empírica con antibióticos para ampliar la probabilidad de al
menos un agente terapéutico activo para pacientes con riesgo de infecciones por CRE es razonable, los datos no
indican que la terapia de combinación continua, una vez que el agente lactámico β haya demostrado actividad in
vitro, ofrezca cualquier beneficio adicional. Más bien, el uso continuo de un segundo agente aumenta la
probabilidad de eventos adversos asociados a los antibióticos.

Los datos de observación y los ensayos clínicos que comparan ceftazidima-avibactam, meropenem-
vaborbactam e imipenem-cilastatina-relebactam con regímenes combinados para tratar las infecciones por CRE
NO han demostrado que este último tenga valor añadido. No se dispone de datos de ensayos aleatorizados que
comparen estos agentes como monoterapia y como componente de la terapia de combinación (p. Ej.,
Ceftazidima-avibactam versus ceftazidima-avibactam y amikacina). Sin embargo, según los datos de resultados
disponibles, la experiencia clínica y las toxicidades conocidas asociadas con los aminoglucósidos, las
fluoroquinolonas y las polimixinas, el panel de expertos no recomienda la terapia combinada para las
infecciones por CRE, cuando se ha demostrado la susceptibilidad a un agente lactámico β preferido.

Resistencia difícil de tratar (DTR) Pseudomonas aeruginosa

El CDC informa que 32,600 casos de infección por P. aeruginosa multirresistente ocurrieron en pacientes
hospitalizados en los Estados Unidos en 2017, lo que resultó en 2,700 muertes. La resistencia a múltiples
fármacos se define como la no susceptibilidad a al menos un antibiótico de al menos tres clases para las que
generalmente se espera la susceptibilidad de P. aeruginosa: penicilinas, cefalosporinas, fluoroquinolonas,
aminoglucósidos y carbapenémicos. En 2018, se propuso el concepto de resistencia “difícil de tratar” (DTR). En
este documento de orientación, DTR se define como P. aeruginosa que no muestra susceptibilidad a todos los
siguientes: piperacilina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatina,
ciprofloxacina y levofloxacina. La Tabla 4 describe las recomendaciones de tratamiento preferidas y alternativas
para infecciones DTR-P. aeruginosa. Recomendaciones de tratamiento para DTR-P. Las infecciones por P.
aeruginosa suponen que se ha demostrado la actividad in vitro de los antibióticos preferidos y alternativos.

Tabla 4. Opciones de tratamiento con antibióticos recomendadas para Pseudomonas aeruginosa de difícil
tratamiento (DTR), asumiendo la susceptibilidad in vitro a los agentes de la tabla

Fuente de infección Tratamiento preferido Tratamiento alternativo (cuando las

opciones de primera línea no están
 disponibles / toleradas)

Cistitis Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam, Colistina.

imipenem-relebactam, cefiderocol o una dosis
única de un aminoglucósido.

Pielonefritis o cUTI Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam, Aminoglucósidos una vez al día.

imipenem-cilastatina-relebactam y cefiderocol.

Infecciones fuera del Ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam Cefiderocol.

tracto urinario. o imipenem-cilastatina-relebactam.
Monoterapia con aminoglucósidos:
limitada a infecciones no complicadas
del torrente sanguíneo con control
completo de la fuente.
1. cUTI: las infecciones del tracto urinario complicadas se definen como las UTI que ocurren en asociación con una anomalía estructural
o funcional del tracto genitourinario, o cualquier UTI en un paciente masculino.
2. Las infecciones no complicadas del torrente sanguíneo incluyen una infección del torrente sanguíneo debido a una fuente urinaria o
una infección del torrente sanguíneo relacionada con el catéter con la extracción del catéter vascular infectado.

Pregunta 1: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la cistitis no complicada
causada por DTR-P? aeruginosa?

Recomendación: Ceftolozano-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam, cefiderocol

o una dosis única de un aminoglucósido son las opciones de tratamiento preferidas para la cistitis no
complicada causada por DTR-P. aeruginosa.

Justificación: Ceftolozano-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam y cefiderocol

son las opciones de tratamiento preferidas para la cistitis por P. aeruginosa DTR no complicada, según los
ensayos controlados aleatorios que muestran la no inferioridad de estos agentes a los agentes comparadores
comunes para las infecciones del tracto urinario. Los datos son insuficientes para favorecer a uno de los agentes
sobre los demás, y los ensayos disponibles generalmente no incluyen pacientes infectados por patógenos con
fenotipos DTR. Aunque un ensayo clínico demostró una mayor mortalidad con cefiderocol en comparación con
la mejor terapia disponible contra una variedad de infecciones debidas a bacterias gramnegativas resistentes a
carbapenémicos, estos hallazgos no parecen extenderse a las infecciones del tracto urinario.

Una dosis única de un aminoglucósido también es una opción de tratamiento preferida . Los aminoglucósidos se
eliminan casi exclusivamente por vía renal en su forma activa. Una sola dosis intravenosa es generalmente eficaz
para la cistitis, con una toxicidad mínima, pero faltan datos de ensayos sólidos para evaluar formalmente su
actividad para la cistitis. Es poco probable que la plazomicina proporcione algún beneficio adicional frente a
DTR-P. aeruginosa si se demuestra resistencia a todos los demás aminoglucósidos.

La colistina, pero NO la polimixina B, es una consideración alternativa para el tratamiento de DTR-P. cistitis
aeruginosa cuando se convierte a su forma activa en el tracto urinario; los médicos deben ser conscientes del
riesgo asociado de nefrotoxicidad. El panel no recomienda el uso de fosfomicina oral para DTR-P. aeruginosa, ya
que se asocia con una alta probabilidad de fracaso clínico. Esto se debe en parte a la presencia del gen fos A,
que es intrínseco a P. aeruginosa.

Pregunta 2: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de la pielonefritis y las
infecciones complicadas del tracto urinario (cUTI) causadas por DTR-P? aeruginosa?

Recomendación: Ceftolozano-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam y cefiderocol

son las opciones de tratamiento preferidas para la pielonefritis y las cUTI causadas por DTR-P. aeruginosa.

Justificación: Las cUTI se definen como una ITU que se produce en asociación con una anomalía estructural o
funcional del tracto genitourinario, o cualquier ITU en un paciente masculino. Las opciones de tratamiento
preferidas para la DTR-P son ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam, imipenem-cilastatina-relebactam y
cefiderocol. aeruginosa pielonefritis y cUTI, basado en ensayos controlados aleatorios que muestran la no
inferioridad de estos agentes frente a los agentes comparadores habituales. Los datos son insuficientes para
favorecer a uno de los agentes sobre los otros y los ensayos disponibles generalmente no incluyen fenotipos
DTR. Aunque un ensayo clínico demostró una mayor mortalidad con cefiderocol en comparación con la mejor
terapia disponible contra una variedad de infecciones debidas a bacterias Gram negativas resistentes a
carbapenémicos, estos hallazgos no parecen extenderse a las infecciones urinarias.

En pacientes en los que el potencial de nefrotoxicidad se considera aceptable, los aminoglucósidos una vez al
día son una opción alternativa. Es poco probable que la plazomicina proporcione algún beneficio adicional
frente a DTR-P. aeruginosa si se demuestra resistencia a todos los demás aminoglucósidos. Debe evitarse la
fosfomicina oral para DTR-P. pielonefritis aeruginosa y cUTI. Esto se debe a la presencia del gen fosA intrínseco a
P. aeruginosa que confiere resistencia a la fosfomicina, ya que la fosfomicina oral no alcanza concentraciones
adecuadas en el parénquima renal.

Pregunta 3: ¿Cuáles son los antibióticos preferidos para el tratamiento de infecciones fuera del
tracto urinario causadas por DTR-P? aeruginosa?

Recomendación: Ceftolozano-tazobactam, ceftazidime-avibactam e imipenem-cilastatin-relebactam, como

monoterapia, son las opciones de tratamiento preferidas para el tratamiento de infecciones fuera del tracto
urinario causadas por DTR-P. aeruginosa.

Justificación: Ceftolozano-tazobactam, ceftazidime-avibactam e imipenem-cilastatin-relebactam, como

monoterapia, son las opciones preferidas para el tratamiento de DTR-P. aeruginosa fuera del tracto urinario ,
según la actividad in vitro conocida, los estudios observacionales y los datos de los ensayos clínicos. La mayoría
de estos estudios observacionales y datos de ensayos clínicos no incluyen pacientes con infecciones DTR-P .
aeruginosa. Estudios de resultados clínicos que comparan la efectividad de estos tres agentes para DTR-P.
aeruginosa no están disponibles.
El porcentaje de aislados clínicos de P. aeruginosa que son sensibles al ceftolozano-tazobactam es
generalmente más alto que los porcentajes susceptibles a los agentes comparadores. Esto se debe
probablemente a que el ceftolozano no depende de un inhibidor para restaurar la susceptibilidad a un fármaco
que de otro modo estaría inactivo (es decir, el ceftolozano tiene actividad independiente contra DTR-P.
Aeruginosa). Ni ceftazidima ni imipenem son activos contra DTR-P. aeruginosa. El avibactam y el relebactam
expanden la actividad de estos agentes principalmente a través de la inhibición de AmpC, pero es poco probable
que se vean afectados otros mecanismos de resistencia complejos. Dado que el ceftolozano-tazobactam y la
ceftazidima-avibactam son similares en sus mecanismos de acción, se puede observar una resistencia cruzada
entre estos agentes.

El cefiderocol es una opción de tratamiento alternativa. El cefiderocol tiene una actividad in vitro fiable contra P.
aeruginosa, incluidos los aislados con fenotipos por lo demás altamente resistentes. En un ensayo clínico, se
comparó el cefiderocol con la mejor terapia disponible, que con frecuencia consistía en regímenes basados en
colistina, para el tratamiento de infecciones gramnegativas resistentes a carbapenémicos en 118 pacientes; El
24% de los pacientes estaban infectados por P. aeruginosa. La mortalidad a los 28 días fue mayor en el grupo de
cefiderocol. Estos hallazgos fueron más sorprendentes para el tratamiento de la neumonía y las infecciones del
torrente sanguíneo. Hasta que se disponga de más datos para definir las subpoblaciones en las que se puede
utilizar cefiderocol de forma eficaz y segura más allá del tracto urinario, el panel recomienda que este agente se
reserve para DTR-P. aeruginosa en las que los agentes preferidos NO están disponibles debido a intolerancia o
resistencia.

La monoterapia con aminoglucósidos (fuera del tracto urinario) es una opción alternativa que debe limitarse a
infecciones NO complicadas del torrente sanguíneo (es decir, fuente urinaria u otras fuentes para las que se
logra el control, como la extracción de un catéter vascular infectado) cuando no hay una opción de tratamiento
preferida disponible. Es poco probable que la plazomicina proporcione algún beneficio adicional frente a DTR-P.
aeruginosa si se demuestra resistencia a todos los demás aminoglucósidos.

Pregunta 4: ¿Cuál es el papel de la terapia de combinación de antibióticos para el tratamiento de

infecciones causadas por DTR-P? aeruginosa?

Recomendación: La terapia con antibióticos combinados NO se recomienda de forma rutinaria para las
infecciones causadas por DTR-P. aeruginosa si se ha confirmado la susceptibilidad in vitro a un antibiótico de
primera línea (es decir, ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-avibactam o imipenem-cilasatina-relebactam).

Justificación: Aunque la terapia antibiótica de combinación empírica (es decir, la adición de un aminoglucósido
o polimixina a un agente β-lactámico) amplía la probabilidad de al menos un agente terapéutico activo para los
pacientes con riesgo de DTR-P. aeruginosa es razonable, los datos no indican que la terapia de combinación
continua, una vez que el agente β-lactámico haya demostrado actividad in vitro, ofrezca algún beneficio adicional
sobre la monoterapia con β-lactámico. Más bien, el uso continuo de un segundo agente aumenta la
probabilidad de eventos adversos asociados a los antibióticos.

Los datos de observación y los ensayos clínicos que han comparado ceftolozano-tazobactam e imipenem-
cilastatina-relebactam, generalmente administrados como monoterapia, con regímenes combinados para
infecciones por P. aeruginosa resistentes a fármacos no han demostrado que este último tenga valor añadido.
No se dispone de datos de ensayos aleatorizados que comparen ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-
avibactam o imipenem-cilastatina-relebactam como monoterapia y como componente de la terapia de
combinación (p. Ej., Ceftazidima-avibactam versus ceftazidima-avibactam y amikacina). Con base en los datos de
resultados disponibles, la experiencia clínica y las toxicidades conocidas asociadas con los aminoglucósidos y las
polimixinas, el panel está de acuerdo en que la terapia de combinación NO se recomienda de forma rutinaria
para DTR-P. aeruginosa, cuando se ha demostrado la susceptibilidad a un agente β-lactámico preferido.

Si ningún agente preferido demuestra actividad contra DTR-P. aeruginosa, se puede considerar un
aminoglucósido (si se demuestra susceptibilidad) en combinación con ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-
avibactam o imipenem-cilastatina-relebactam, seleccionando preferentemente el agente inhibidor de β-
lactámico-β-lactamasa para el que la CMI es más cercana a su punto de ruptura de susceptibilidad. Por ejemplo,
si las CIM de ceftolozano-tazobactam y ceftazidima-avibactam contra un DTR-P. aeruginosa son> 128/4 mcg / ml
(altamente resistente [18, 107]) y la CIM de imipenem-cilastatina-relebactam es 4/4 mcg / ml (categoría
intermedia), imipenem-cilastatina-relebactam en combinación con el aminoglucósido debe favorecerse. Faltan
datos que demuestren un beneficio de este enfoque y debe considerarse como último recurso. De manera
similar, faltan datos sobre si este enfoque producirá resultados clínicos favorables en comparación con el
cefiderocol, ya sea como monoterapia o como terapia combinada. Si ningún aminoglucósido demuestra
actividad in vitro, se puede considerar la polimixina B en combinación con el inhibidor de β-lactama-β-lactamasa.
Se prefiere la polimixina B a la colistina para las infecciones no urinarias porque (1) no se administra como
profármaco y, por lo tanto, puede lograr concentraciones plasmáticas más confiables que la colistina, y (2) tiene
un riesgo reducido de nefrotoxicidad, aunque existen limitaciones en los estudios que impiden la determinación
precisa del riesgo diferencial de nefrotoxicidad.

Conclusiones

El campo de la RAM es dinámico y evoluciona rápidamente, y el tratamiento de las infecciones resistentes a los
antimicrobianos seguirá siendo un desafío para los médicos. A medida que se incorporan en la práctica clínica
nuevos antibióticos contra patógenos resistentes, aprendemos más sobre su eficacia y propensión a la
resistencia. Este documento de Orientación paa el tratamiento de la RAM se actualizará mediante un proceso de
revisión iterativo que incorporará nuevos datos basados en evidencia. Además, el panel ampliará las
recomendaciones para incluir otros patógenos gramnegativos problemáticos en versiones futuras del
documento.

Cosas extras:

Cilastatina  es un compuesto químico que inhibe la enzima dehidropeptidasa I humana. La dehidropeptidasa I

se encuentra en los riñones y es la responsable de la degradación del antibiótico imipenem.