Taller sobre temática 1 del curso de Química Ambiental

Esteban Cuadros Correa

Instituto de Química – UdeA

1. Elija una síntesis de una sustancia química o contaminante de naturaleza orgánica, analice
cualitativamente el ciclo de vida (considerando consumo de energía, reactivos, y generación
de residuos). Para alguna de las etapas de la síntesis determine la economía atómica y
usando los principios de la química verde proponga una opción que incremente la economía
atómica. Adicionalmente, para una (1) sustancia orgánica involucrada en la síntesis
escogida, plantee las potenciales reacciones en Fase I y Fase II de metabolismo de
xenobióticos. Finalmente, para dos (2) sustancias con alta cercanía estructural consideradas
en la síntesis “correr los cálculos” de Log P, bioactividad con Molinspiration
(https://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties), y de IC50 usando ATT Bioquest
(https://www.aatbio.com/tools/ic50-calculator); luego discuta comparativamente los
resultados para dichas sustancias.
Nota: este punto vale el 60% del taller.
Síntesis de Nonabromodifenil éter.
El nonabromodifenil éter es una sustancia que se utiliza principalmente como retardante
de fuego, muy utilizado en textiles, mueblería y aparatos electrónicos. En la figura 1 se
muestra la síntesis de nonabromodifenil éter con todos los pasos que se necesitan para
obtener el producto [1].

Figura 1. Síntesis de nonabromodifenil éter. Adaptado de Chemosphere 63 (2006) 562–569.

Si analizamos cualitativamente el ciclo de vida, nos encontramos que la adquisición de

materias primas es el primer paso. El reactivo que se debe conseguir inicialmente es un
difenil éter, para luego realizar la aminación. Este se puede comprar comercialmente, o se
puede obtener a partir de síntesis de Williamson, al poner en reacción fenol con
bromobenceno, utilizando cobre como catalizador. También necesitaremos Br2(g), el cual se
obtiene usualmente de las salmueras, oxidando el bromuro en presencia de Cloro, y que
también se puede conseguir comercialmente. El N2(g) es necesario para mantener una
atmósfera libre de oxígeno, y que es obtenido por un proceso de licuefacción del aire, donde
el nitrógeno puede ser separado. Los respectivos lavados que se hacen para eliminar
impurezas de la primera reacción. Vemos también que se utilizan derivados del benceno,
como el tolueno, que vienen de la destilación fraccionada del crudo de petróleo. En
términos globales, los reactivos utilizados, ya sea para tomar parte directa en la reacción, o
para hacer lavados o soluciones, requieren energía, ya sea para su proceso de extracción, o
su proceso de separación y purificación. La reacción en sí, no requiere que se deban utilizar
fuentes de energía considerables, excepto la requerida para enfriar el sistema cuando se
disuelve en THF. Finalmente, en términos de residuos, la parte más crítica se encuentra en
el último paso, ya que se evidencia que el rendimiento es apenas del 12%, comparado con
valores de rendimiento cercanos al 90% en pasos anteriores. Estos residuos se eliminan en
los lavados y en el proceso de purificación con sílica, y se debe tener en cuenta que son
residuos halogenados, que, de ser liberados en el medio ambiente, pueden causar
contaminación de aguas y efectos nocivos en organismos acuáticos. Por otro lado, los
residuos de fenol, u otros compuestos que tengan en su estructura un anillo de benceno,
presentan inconvenientes similares al anterior, y con mayor gravedad puesto que se trata
de compuestos con potencial carcinogénico.
Ahora bien, para estudiar la economía atómica, debemos hacer uso de la ecuación 1, donde
tendremos en cuenta la masa molar del producto obtenido, en relación con la masa molar
de todos los reactivos utilizados y expresada como un porcentaje.
𝑀𝑎𝑠𝑎 𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜 𝑑𝑒𝑠𝑒𝑎𝑑𝑜
𝐸𝑐𝑜𝑛𝑜𝑚í𝑎 𝑎𝑡ó𝑚𝑖𝑐𝑎 = ∗ 100% (𝐸𝑐. 1)
𝑀𝑎𝑠𝑎 𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟 𝑑𝑒 𝑡𝑜𝑑𝑜𝑠 𝑙𝑜𝑠 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠
Tomemos por ejemplo el segundo paso de la reacción para calcular la economía atómica de
este proceso.
El compuesto nonabromoaminodifenil éter en este caso sería el producto deseado y que
llamaremos NBADE para términos prácticos, que tiene una masa molar de 895,29 g/mol.
Los reactivos serían el aminodifenil éter (ADE; masa molar 185,22 g/mol), y el Bromo
molecular (masa molar 159,808 g/mol). En este caso, el AlBr3 funciona como catalizador
para facilitar la reacción de halogenación de los anillos aromáticos por medio de una
reacción Friedel-Crafts, por lo que no se considera para cálculos de economía atómica.
Reescribiendo estos valores y reemplazando en la ecuación 1, obtenemos lo siguiente:
895,29 𝑔/𝑚𝑜𝑙
𝐸𝑐𝑜𝑛𝑜𝑚í𝑎 𝑎𝑡ó𝑚𝑖𝑐𝑎 = ∗ 100%
𝑔 9
185,22 + ∗ 159,808 𝑔/𝑚𝑜𝑙
𝑚𝑜𝑙 2
La razón por la que se utilizan 9/2 en la ecuación para la masa molar del bromo molecular,
es porque al balancear la reacción, este es el número de átomos de bromo necesarios para
formar NBADE.
Así, al hacer el cálculo, obtenemos que la economía atómica para esta reacción es:
𝐸𝑐𝑜𝑛𝑜𝑚í𝑎 𝑎𝑡ó𝑚𝑖𝑐𝑎 = 98,99%
Esto implica que la economía atómica es casi completa, y por consiguiente, pensar en un
método que aumente más este porcentaje no sería viable o recomendable.
Sin embargo, esto no implica que no haya pasos del proceso que no se puedan mejorar. Por
ejemplo, según los principios de la química verde, específicamente el principio número 5,
el cual habla de utilizar solventes más seguros, la utilización de solventes como el tolueno
en esta síntesis no es la más adecuada, puesto que proviene de una fuente no renovable, y
que además presenta riesgos para la salud. Un solvente que se ha propuesto en la industria
para reemplazar al tolueno, y que tiene características fisicoquímicas muy similares es el
2,2,5,5-tetramethyloxolane, una alternativa mucho más verde y segura.
Considerando ahora el metabolismo de xenobióticos, vamos a partir de la estructura de
ADE, y de la cual, se desprenderán las reacciones de fase I y fase II. Iniciemos con los
mecanismos de la fase I.
En este caso puntual, la reacción principal que se presentará será la de hidroxilación de los
anillos aromáticos, con el fin de volver la molécula más polar, por lo que puede excretarse
más fácil del organismo. Hay varios sitios posibles en los cuales puede ocurrir la
hidroxilación, y en la figura 2 se muestran algunos de los metabolitos posibles.

Figura 2. Metabolitos posibles provenientes de metabolismo de xenobióticos en Fase I

Por otro lado, también pueden hidroxilarse la amina, como se muestra en la figura 3. Hay
que tener en cuenta que la cantidad de metabolitos producidos tiene muchas variaciones
estructurales, por lo que es probable que los mecanismos de la figura 2 apliquen al mismo
tiempo que aplican para la figura 3.
 Figura 3. Hidroxilación de una amina en un anillo aromático

Si tomamos en cuenta ahora las reacciones de Fase II, se pueden dar diferentes reacciones
también. Por ejemplo, el ácido glucurónico puede también unirse a la amina y dejar un
grupo bastante polar, o se puede dar la metilación o acetilación de los grupos hidróxido
mostrados en la figura 2.
Por último, para obtener el estimado de logP, bioactividad y IC50, se propone comparar los
siguientes dos compuestos, que difieren únicamente en la presencia de un grupo amino.

A. B.
Para A, obtenemos que su LogP es 9,06, mientras que los parámetros de bioactividad y de
IC50 se muestran a continuación.
IC50= 1 µM
Ahora para B, obtenemos que su LogP es 9,24, y los parámetros de bioactividad y de IC50 se
muestran abajo.

IC50=4.5494 µM
Comparando ambas sustancias, observamos que el LogP para ambas estructuras es muy
superior a 3.0, que usualmente hace la diferencia entre cuando una sustancia puede
bioacumularse o no. En este caso, ambos valores sobrepasan el valor de 9.0, indicando que
el coeficiente de partición se inclina más hacia una concentración del compuesto en mayor
proporción a las estructuras lipídicas de la célula, lo que quiere decir que son sustancias que
se bioacumulan con mucha facilidad en los tejidos, y por tanto iniciar un efecto tóxico en el
organismo.
El factor de bioactividad nos informa sobre si el compuesto va a tener actividad sobre estos
diferentes ligandos o sitios activos de enzimas. Si el valor es mayor a 0.00, entonces se
considera que el compuesto tiene una actividad biológica considerable; si el valor se
encuentra entre -0.50 y 0.00, entonces se considera que el compuesto tiene una actividad
biológica moderada; mientras que si el valor es menor a -0.50, entonces no se considera
que tenga actividad biológica. En el caso del compuesto A, se observa que en la mayoría de
los factores, se presenta una actividad biológica moderada, mientras que para la inhibición
de quinasa, la actividad biológica considerable. Esto puede ser aprovechado por ejemplo
para el tratamiento del cáncer, para impedir el crecimiento de las células cancerosas
impidiendo que esta enzima encargada de la señalización siga funcionando. En el caso de la
molécula B, se observa el mismo comportamiento que en la molécula A, excepto por una
diferencia, y es que para el “Nuclear receptor ligand”, tenemos un valor de actividad
biológica considerable. Esto quiere decir que esta amina presente juega un papel
importante en estos receptores que sirven para detectar hormonas. En ambos casos, para
las moléculas A y B, los parámetros de bioactividad se acercan bastante a 0.00, por lo que
aunque se consideren con actividad moderada, tienen un alto potencial de tener una
actividad importante en los tejidos del organismo.
El valor de IC50 nos indica la concentración a la cual una sustancia exhibe el 50% de su efecto
inhibitorio, es decir, que cause la muerte del 50% de los individuos que estuvieron en
contacto con la sustancia. En ambos casos, observamos que con 1 a 10 µM, el 50% de los
organismos morirán. Se requiere muy poca cantidad de sustancia para ejercer el efecto
tóxico en los dos casos.
2. Consultar sobre el concepto de “One health” y definirlo en palabras propias. Además,
escribir un párrafo (entre 7 y 10 líneas), conectándolo con el concepto de las 5 esferas del
ambiente.
El concepto de “One health” o una sola salud en español se refiere a que la salud de nosotros
como seres humanos no es algo independiente de otros seres vivos que nos rodean, en
cambio, está directamente relacionado y cuidar de estas relaciones con el medio ambiente
nos beneficia eficazmente. Esto nos ayuda también a entender que la antroposfera, parte
de las 5 esferas del medio ambiente no es una esfera aislada, sino que forma un conjunto
con las demás esferas. Es esencial cuidar de todas las esferas, pues esto tendrá un efecto
positivo en la salud del ser humano y de los demás seres vivos que habitan el planeta. Una
sola salud para todas las esferas del medio ambiente.
3. Considerando el IPAT, explique cómo hacer para disminuir el impacto aun cuando la
población crezca un 2%. Use elementos matemáticos si los considera necesarios.
EL IPAT considera que el impacto que generamos como especie está directamente
relacionado con la población, la afluencia (lo que necesitamos) y la Tecnología. Por esto,
aunque la población crezca un 2%, existen varias acciones que se pueden tomar para
disminuir el impacto. Si trabajamos en la afluencia, tendríamos que asegurarnos de que
estamos usando los recursos naturales de una manera racional, es decir, no malgastar los
recursos y solo utilizar lo que verdaderamente es una necesidad. La sostenibilidad ayuda a
entender qué procesos o alternativas tenemos para lograr este fin, y es básicamente reducir
el consumo desmedido que se ha visto recientemente a nivel global. Así mismo, la
tecnología debería contribuir a que los procesos que utilizamos para producir estos recursos
sean lo más amigables con el medio ambiente posibles, en vez de contribuir a su deterioro.
A medida que la tecnología avanza, se debe enfocar hacia procesos sostenibles, para
disminuir el impacto que se tiene sobre el medio ambiente.
4. A. El BCF para una sustancia en el cuerpo de una especie acuática en particular (no solo
en sus tejidos grasos) se puede estimar como el valor Kow de la sustancia multiplicado por
la fracción de grasa corporal en la especie de interés. Se encontró que la trucha arcoíris, que
tiene un promedio de 5.0% de grasa corporal, extraída de un lago en particular, contenía 22
ppb en sus tejidos. Determinar la concentración de paratión (Log Kow = 3.8) en el lago.
% 𝑔𝑟𝑎𝑠𝑎 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑒𝑧 = 0,05
𝑙𝑜𝑔𝐾𝑜𝑤 = 3,8
𝐾𝑜𝑤 = 103,8
𝐵𝐶𝐹 = 𝐾𝑜𝑤 ∗ % 𝑑𝑒 𝑔𝑟𝑎𝑠𝑎 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑒𝑧 (1)
Ahora,

[𝑋(𝑙𝑖𝑝𝑖𝑑) ]
𝐵𝐶𝐹 =
[𝑋(𝑎𝑞) ]

Despejando obtenemos,

[𝑋(𝑙𝑖𝑝𝑖𝑑) ]
[𝑋(𝑎𝑞) ] = (2)
𝐵𝐶𝐹
Reemplazando (1) en (2) obtenemos:

[𝑋(𝑙𝑖𝑝𝑖𝑑) ]
[𝑋(𝑎𝑞) ] =
𝐾𝑜𝑤 ∗ % 𝑑𝑒 𝑔𝑟𝑎𝑠𝑎 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑒𝑧
22𝑝𝑝𝑏
[𝑋(𝑎𝑞) ] = = 0,0697 𝑝𝑝𝑏
103,8 ∗ 0,05
Esta es la concentración de paratión presente en el lago.
B. Indique con sus propias palabras, los fundamentos y limitaciones de Molinspiration.
El fundamento de Molinspiration se basa en que hay demasiadas moléculas, que puede
existir un factor denominador que determina si una familia de moléculas presentará ciertas
propiedades, basándose en la estructura de moléculas análogas. Estas clases o grupos de
moléculas son las que se estudian, y se entienden de manera que se pueda alimentar una
base de datos robusta, y que a partir de esta información se puedan hacer inferencias de
otras moléculas que podrían encajar en esta familia. En Molinspiration utilizan la inferencia
bayesiana para lograr este objetivo, y predecir, basado en las probabilidades más altas, cuál
será el comportamiento esperado de una molécula. Las limitaciones que encuentro en
Molinspiration es que únicamente permite utilizar un número limitado de elementos
químicos, los cuales se pueden seleccionar de la lista, que son solo 9 elementos de todos
los de la tabla periódica. Esto deja fuera de análisis muchos tipos de compuestos que
contengan elementos diferentes. Otra limitación es que únicamente proporciona
información de propiedades que son útiles para la síntesis de nuevos fármacos, pero no de
otras propiedades de las sustancias que pueden ser muy útiles también, como puntos de
fusión, ebullición, entre otros.
5. A. Parafraseando a Paracelso: “todas las cosas son veneno... la dosis determina... un
veneno. ¿Por qué esta idea es relevante principalmente para la toxicidad aguda (en
oposición a la crónica)?
Esta idea es relevante para la toxicidad aguda, porque la toxicidad aguda ocurre en un lugar
específico y en un periodo de tiempo que es relativamente corto, entre unos pocos
segundos a unas horas. Los venenos usualmente se asocian con sustancias que causan un
perjuicio en un corto rango de tiempo. Por el contrario, la toxicidad crónica indica que la
sustancia tóxica entra en contacto con el organismo en poca cantidad, es decir, pequeñas
dosis, pero por periodos prolongados continuos, es decir, tendrá un efecto tóxico, pero
tomará mucho más tiempo en manifestar síntomas.
B. El nivel de umbral/NOEL encontrado para una sustancia química en particular a partir de
estudios con animales es de 0,004 mg por kg de peso corporal por día. La única fuente de la
sustancia química son los peces de agua dulce, donde se encuentra el contaminante a un
nivel promedio de 0.2 ppm. ¿Cuál es el consumo diario promedio máximo de ese pescado
que mantendría el nivel de exposición por debajo de la ADI o RfD para el compuesto?
𝑚𝑔
𝑁𝑂𝐸𝐿 = 0,004 ⁄𝑘𝑔

Para calcular el ADI, utilizamos la siguiente ecuación:

𝑁𝑂𝐸𝐿
𝐴𝐷𝐼 =
100
𝑚𝑔
⁄𝑘𝑔 𝑚𝑔
0,004 ⁄𝑘𝑔
𝑑𝑎𝑦
𝐴𝐷𝐼 = = 0,00004
100 𝑑𝑎𝑦
Teniendo en cuenta el ADI, y suponiendo que el peso promedio de una persona adulta es
70 kg, procedemos de la siguiente manera:
𝑚𝑔
⁄𝑘𝑔
𝑚𝑔
70𝑘𝑔 ∗ 0,00004 = 0,0028 ⁄𝑑í𝑎
𝑑𝑎𝑦
Esta es la cantidad de contaminante que una persona adulta podría consumir del
contaminante. Ahora, para saber cuánto se puede consumir del pescado, procedemos así:

𝑚𝑔 𝑐𝑜𝑛𝑡𝑎𝑚𝑖𝑛𝑎𝑛𝑡𝑒⁄ 1𝑘𝑔 𝑃𝑒𝑠𝑐𝑎𝑑𝑜 𝑘𝑔 𝑃𝑒𝑠𝑐𝑎𝑑𝑜

0,0028 ∗
𝑑í𝑎 0,2 𝑚𝑔 𝑐𝑜𝑛𝑡𝑎𝑚𝑖𝑛𝑎𝑛𝑡𝑒 = 0,014
𝑑í𝑎
Esta es la cantidad en kg de Pescado que se pueden consumir diariamente sin que se
sobrepase el nivel de exposición y se mantenga debajo del ADI.
C. Indique con sus propias palabras, los fundamentos y limitaciones de ATT Bioquest.
ATT Bioquest es una herramienta que modela la ecuación para una curva utilizando 4
parámetros para construir la regresión. La ecuación que modela el aplicativo es la siguiente:

Aquí se observa que se utilizan los valores máximos y mínimos para ajustar la regresión, el
IC50 es el valor medio que se ajusta a la concentración en la que se mueren el 50% de los
individuos en contacto con la sustancia que se está analizando. El coeficiente de Hill es un
parámetro que determina si hay promoción biológica, en el caso de que la pendiente sea
positiva, y por el contrario tendrá pendiente negativa si existe inhibición. Los datos que se
le ponen al sistema son datos experimentales para que el aplicativo haga los cálculos y
permita darnos un valor de IC50, y a su vez una curva que permita evidenciar otros factores
importantes, por el ejemplo el NOEL.
Una limitación que tiene el sistema, es que la curva antes y después del punto de inflexión,
es decir el valor de IC50, son simétricas, por el modo en que se construye la curva con solo
4 parámetros. En caso de que se requiera ver una curva que sea asimétrica, se requeriría un
parámetro adicional, y el aplicativo no permite construir este tipo de gráficas. Otro punto
importante que se menciona, es que el R2 no es fiable puesto que este parámetro se utiliza
para regresiones que son lineales, pero es poco confiable para regresiones no-lineales. Por
esto, no se puede confiar en el valor R2 que se presenta en los resultados, a no ser que sea
una regresión lineal.
Referencias
[1] Christiansson, A., Teclechiel, D., Eriksson, J., Bergman, Å., & Marsh, G. (2006). Methods
for synthesis of nonabromodiphenyl ethers and a chloro-nonabromodiphenyl ether.
Chemosphere, 63(4), 562–569. doi:10.1016/j.chemosphere.2005.08

[2] Environmental Chemistry 5th edition (2012). – Colin Baird and Michael Cann. W. H.
Freeman and Company • New York

[3] Manahan, Stanley E. "FRONTMATTER". Environmental Chemistry. Boca Raton: CRC

Press LLC, 2000

[4] https://www.aatbio.com/tools/ic50-calculator. Consultado el 8/3/2023.

[5] https://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties. Consultado el 8/3/2023.