Hipnóticos y Sedantes FARMA

Universidad
Mariano Galvez de Guatemala
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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e
CAPÍTULO 22: Hipnóticos y sedantes
S. John Mihic; Jody Mayfield
INTRODUCCIÓN
Un fármaco sedante reduce la actividad, modera la excitación y calma al sujeto que lo recibe, mientras que un hipnótico produce somnolencia y facilita
el inicio y el mantenimiento de un estado de sueño que se parece al sueño natural en sus características electroencefalográficas y del cual el sujeto
puede ser despertado con facilidad. La sedación es un efecto colateral de muchos fármacos que no se consideran depresores generales del SNC (p. ej.,
antihistamínicos y antipsicóticos). Aunque estos y otros compuestos pueden aumentar los efectos de depresores del SNC, casi siempre producen los
efectos terapéuticos deseados con concentraciones menores a las que causan depresión sustancial del SNC. Por ejemplo, las benzodiacepinas
hipnóticas sedantes no producen depresión generalizada del SNC. Aunque el estado de coma es posible con dosis muy altas, ni la anestesia quirúrgica
ni la intoxicación letal se producen con benzodiacepinas, a menos que se combinen con otros depresores del SNC; una excepción importante es el
midazolam, que se ha relacionado con disminución del volumen ventilatorio y la frecuencia respiratoria. Además, existen antagonistas específicos de
las benzodiacepinas, como el flumacenilo, que se usa para tratar casos de sobredosis de benzodiacepinas. Este conjunto de propiedades distingue a
los agonistas de los receptores de benzodiacepinas de otros fármacos hipnóticos sedantes y otorga una medida de seguridad, de manera que las
benzodiacepinas y los nuevos agonistas de los receptores de benzodiacepinas (los “compuestos Z”) ya casi remplazaron a los fármacos antiguos para
el tratamiento del insomnio y la ansiedad.
Los depresores del SNC descritos en este capítulo incluyen a las benzodiacepinas, los compuestos Z (p. ej., zolpidem y zaleplón), barbitúricos y varios
fármacos hipnóticos sedantes de estructura química diversa. Muchos de los fármacos hipnóticos sedantes que no actúan de manera específica en los
receptores de benzodiacepinas pertenecen a un grupo de fármacos hipnóticos sedantes más antiguos y menos seguros que deprimen la función del
SNC en forma dependiente de la dosis, producen un espectro progresivo de respuestas, desde la sedación leve hasta el estado de coma y la muerte.
Estos compuestos hipnóticos sedantes más antiguos comparten estas propiedades con un gran número de compuestos, incluidos anestésicos
generales (cap. 24) y alcoholes, en particular el etanol (cap. 27). Los nuevos fármacos hipnóticos sedantes, como las benzodiacepinas y los fármacos Z,
son más seguros en este aspecto.
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Desde hace mucho tiempo, los seres humanos han buscado el sueño sin la carga de la preocupación y con este fin han consumido muchas
sustancias. A mediados del siglo XIX se introdujo el bromuro en forma específica como un hipnótico sedante. El hidrato de cloral, paraldehído,
uretano y sulfonal se usaban antes de la introducción de los barbitúricos (barbital, 1903; fenobarbital, 1912), de los cuales se distribuían casi 50 en
forma comercial. Los barbitúricos dominaron una parte tan grande del mercado, que menos de una docena de otros hipnóticos sedantes se
comercializaban con éxito antes de 1960.
La separación parcial de las propiedades hipnóticas sedantes anestésicas de las propiedades anticonvulsivas características del fenobarbital
condujo a la búsqueda de compuestos con efectos más selectivos en las funciones del SNC. Como resultado, a finales de la década de 1930 y
principios de la de 1940 se desarrollaron anticonvulsivos no sedantes, en particular el difenilhidantoinato y la trimetadiona, (cap. 20). El
advenimiento de la clorpromazina y el meprobamato a principios de la década de 1950, con sus efectos amansadores en animales y el desarrollo de
métodos cada vez más refinados para valorar los efectos conductuales de los fármacos, establecieron las bases en la década de 1950 para la síntesis
del clordiazepóxido. Su introducción en la medicina clínica en 1961 impulsó la era de las benzodiacepinas. La mayor parte de las benzodiacepinas
en el mercado se eligió por su elevada potencia ansiolítica respecto a su función depresora del SNC. Sin embargo, todas las benzodiacepinas tienen
propiedades hipnóticas sedantes de grado variable que se explotan mucho en la clínica, en particular para facilitar el sueño. Debido sobre todo a su
baja capacidad para producir depresión letal del SNC (altos índices terapéuticos), las benzodiacepinas sustituyeron a los barbitúricos como los
fármacos hipnóticos sedantes de elección.
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CAPÍTULO 22: Hipnóticos y sedantes, S. John Mihic; Jody Mayfield Page 1 / 29
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ABREVIATURAS
SNC en forma dependiente de la dosis, producen un espectro progresivo de respuestas, desde la sedación leve hasta el estado de coma y la muerte.
Universidad Mariano Galvez de Guatemala
Estos compuestos hipnóticos sedantes más antiguos comparten estas propiedades con un gran número de compuestos, incluidos anestésicos
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generales (cap. 24) y alcoholes, en particular el etanol (cap. 27). Los nuevos fármacos hipnóticos sedantes, como las benzodiacepinas y los fármacos Z,
son más seguros en este aspecto.
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Desde hace mucho tiempo, los seres humanos han buscado el sueño sin la carga de la preocupación y con este fin han consumido muchas
sustancias. A mediados del siglo XIX se introdujo el bromuro en forma específica como un hipnótico sedante. El hidrato de cloral, paraldehído,
uretano y sulfonal se usaban antes de la introducción de los barbitúricos (barbital, 1903; fenobarbital, 1912), de los cuales se distribuían casi 50 en
forma comercial. Los barbitúricos dominaron una parte tan grande del mercado, que menos de una docena de otros hipnóticos sedantes se
comercializaban con éxito antes de 1960.
La separación parcial de las propiedades hipnóticas sedantes anestésicas de las propiedades anticonvulsivas características del fenobarbital
condujo a la búsqueda de compuestos con efectos más selectivos en las funciones del SNC. Como resultado, a finales de la década de 1930 y
principios de la de 1940 se desarrollaron anticonvulsivos no sedantes, en particular el difenilhidantoinato y la trimetadiona, (cap. 20). El
advenimiento de la clorpromazina y el meprobamato a principios de la década de 1950, con sus efectos amansadores en animales y el desarrollo de
métodos cada vez más refinados para valorar los efectos conductuales de los fármacos, establecieron las bases en la década de 1950 para la síntesis
del clordiazepóxido. Su introducción en la medicina clínica en 1961 impulsó la era de las benzodiacepinas. La mayor parte de las benzodiacepinas
en el mercado se eligió por su elevada potencia ansiolítica respecto a su función depresora del SNC. Sin embargo, todas las benzodiacepinas tienen
propiedades hipnóticas sedantes de grado variable que se explotan mucho en la clínica, en particular para facilitar el sueño. Debido sobre todo a su
baja capacidad para producir depresión letal del SNC (altos índices terapéuticos), las benzodiacepinas sustituyeron a los barbitúricos como los
fármacos hipnóticos sedantes de elección.
ABREVIATURAS
Abreviaturas
ACh: acetilcolina
A L A : ácido δaminolevulínico
AMPA: ácido αamino3hidroxi5metil4isoxazol propiónico
COPD: enfermedad pulmonar obstructiva crónica
CYP: citocromo P450
EEG: electroencefalograma
GABA: ácido γaminobutírico
GI: gastrointestinal
GPCR: receptor acoplado a proteína G
M T : melatonina
O S A : apnea obstructiva durante el sueño
REM: movimientos oculares rápidos
SSRI: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
BENZODIACEPINAS
Todas las benzodiacepinas usadas en la clínica fomentan la unión del principal neurotransmisor inhibitorio GABA con el receptor GABAA, un conducto
pentamérico de aniones activado por ligando (fig. 16–5A y 16–11). Existe una considerable heterogeneidad entre los receptores GABAA humanos; se
cree que esta heterogeneidad contribuye a numerosos efectos de estos compuestos in vivo. Ya que las subunidades que componen el receptor
controlan las interacciones de varios moduladores alostéricos con estos conductos, se ha dedicado un esfuerzo considerable a encontrar fármacos
SSRI: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
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BENZODIACEPINAS
Todas las benzodiacepinas usadas en la clínica fomentan la unión del principal neurotransmisor inhibitorio GABA con el receptor GABAA, un conducto
pentamérico de aniones activado por ligando (fig. 16–5A y 16–11). Existe una considerable heterogeneidad entre los receptores GABAA humanos; se
cree que esta heterogeneidad contribuye a numerosos efectos de estos compuestos in vivo. Ya que las subunidades que componen el receptor
controlan las interacciones de varios moduladores alostéricos con estos conductos, se ha dedicado un esfuerzo considerable a encontrar fármacos
que tengan acciones selectivas en uno o más subtipos de receptores GABAA. Es probable que varios mecanismos de acción distintivos, reflejo de la
participación de subunidades específicas del receptor GABAA, contribuyan a los distintos efectos de diversas benzodiacepinas: los efectos hipnótico
sedante, relajante muscular, amnésico y anticonvulsivo.
Aunque las benzodiacepinas tienen efectos clínicos cualitativos similares, las diferencias cuantitativas en sus espectros farmacodinámicos y sus
propiedades farmacocinéticas han dado lugar a diversos patrones de aplicación terapéutica. Aunque solo se describen con detalle las
benzodiacepinas usadas en mayor medida para hipnosis, este capítulo describe las propiedades generales del grupo y las diferencias importantes
entre los fármacos individuales (fig. 22–1) (caps. 18 y 20).
Figura 22–1
Estructura básica de las benzodiacepinas. Benzodiacepina se refiere a la parte de esta estructura que comprende el anillo de benceno (A) fusionado
con un anillo diacepina de siete miembros (B). Ya que todas las benzodiacepinas importantes contienen un sustituyente 5arilo (anillo C) y un anillo
1,4diacepina, el término se refiere a las 5aril1,4benzodiacepinas. Muchas modificaciones a la estructura de los sistemas de anillos y sustituyentes
han generado compuestos con actividades similares, incluido el antagonista de los receptores de benzodiacepinas flumacenilo, en el cual el anillo C se
sustituye por un radical ceto en la posición 5 y se agrega un sustituyente metilo en la posición 4. Varios compuestos que no son benzodiacepinas (p.
ej., carbolinas β, zolpidem, eszopiclona) más las benzodiacepinas clásicas y el flumacenilo se unen con el receptor de benzodiacepina, un sitio
alostérico en el receptor ionotrópico GABAA, una estructura pentamérica que forma un conducto de Cl− estimulado por GABA.
El objetivo molecular de las benzodiacepinas
Las benzodiacepinas actúan en los receptores GABAA al unirse de manera directa con un sitio específico distinto al sitio de unión de GABA (fig. 16–11).
CAPÍTULO 22: Hipnóticos y sedantes, S. John Mihic; Jody Mayfield
El receptor GABAA Page 3 / 29
El receptor GABAA es el principal receptor inhibidor en el SNC. Es una proteína transmembrana compuesta por cinco subunidades que se ensamblan
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El objetivo molecular de las benzodiacepinas
Las benzodiacepinas actúan en los receptores GABAA al unirse de manera directa con un sitio específico distinto al sitio de unión de GABA (fig. 16–11).
El receptor GABAA
El receptor GABAA es el principal receptor inhibidor en el SNC. Es una proteína transmembrana compuesta por cinco subunidades que se ensamblan
alrededor de un conducto central conductor de aniones. Cada subunidad está compuesta por un dominio amino terminal grande extracelular, un
dominio transmembrana consistente en cuatro segmentos transmembrana (M1M4); un dominio intracelular consistente en aminoácidos que
conectan M3 y M4 y un extremo carboxilo corto. El segmento M2 de cada subunidad contribuye a la formación del poro central conductor de aniones.
El GABA se une en las interfaces de las clases de subunidades α y β, mientras que las benzodiacepinas se unen en las interfaces α/γ. Las cinco
subunidades existen en 19 isoformas, por lo que el número de posibles combinaciones pentaméricas es grande. Se desconoce el número de
pentámeros que se expresan en realidad en la naturaleza, pero es probable que sean docenas. El receptor GABAA es un miembro de la superfamilia de
receptores de asa cis, que incluye también a los receptores de glicina, serotonina3 (5HT3), receptores nicotínicos de acetilcolina (ACh) y la proteína de
unión con ACh.
El pentámero receptor GABAA contiene un solo sitio de unión para benzodiacepinas, además de otros sitios alostéricos en los que funcionan diversos
anestésicos hipnóticos sedantes con efectos moduladores en el receptor GABAA (cap. 16). Las propiedades funcionales exactas del receptor
pentamérico dependen de las subunidades que lo componen y de la disposición de las subunidades individuales y es probable que esta
heterogeneidad contribuya a la diversidad farmacológica de los efectos de las benzodiacepinas observados en estudios conductuales, bioquímicos y
funcionales, así como a los efectos selectivos de los compuestos Z.
Efectos de las benzodiacepinas en el receptor GABAA , fenómenos mediados
Las benzodiacepinas son moduladores alostéricos de la función del receptor GABAA (Sieghart, 2015). Aumentan la afinidad del receptor GABAA por el
GABA y así intensifican las corrientes de Cl− inducidas por GABA. Por lo tanto, en cuanto a la cinética del conducto, las benzodiacepinas aumentan la
frecuencia de abertura del conducto de Cl− del receptor GABAA en presencia de GABA (Nestler et al., 2020; Sigel y Steinmann, 2012). Los agonistas
inversos en el sitio de unión de la benzodiacepina tienen justo el efecto contrario, reducen la unión de GABA y la frecuencia de abertura del conducto.
Los antagonistas de la benzodiacepina (p. ej., flumacenilo) antagonizan en forma competitiva la unión y el efecto de los agonistas y los agonistas
inversos de la benzodiacepina, pero por sí solos no afectan las respuestas inducidas por compuestos que se unen con el sitio de unión de GABA
(Nestler et al., 2020; Sigel y Steinmann, 2012).
En términos farmacodinámicos, los agonistas en el sitio de unión de benzodiacepina desplazan la curva de concentraciónrespuesta de GABA a la
izquierda, mientras que los agonistas inversos de la benzodiacepina desplazan la curva a la derecha. Estos dos efectos son bloqueados por
antagonistas (p. ej., flumacenilo) que se unen en el sitio de unión de benzodiacepina. La aplicación de un antagonista del sitio de la benzodiacepina en
ausencia de un agonista o un antagonista en el mismo sitio no tiene efecto en la curva de concentraciónrespuesta del GABA. Los efectos conductuales
y electrofisiológicos de las benzodiacepinas también pueden reducirse o impedirse con el tratamiento previo con antagonistas del sitio de unión de
GABA (p. ej., bicuculina). Es probable que el notable perfil de seguridad de las benzodiacepinas se relacione con el hecho de que sus efectos in vivo
dependen de la liberación presináptica de GABA; si se aplican en ausencia de GABA, las benzodiacepinas no activan en forma directa los receptores
GABAA. En otras palabras, las benzodiacepinas actúan solo como moduladores de la función del receptor GABAA.
Los efectos conductuales y sedantes de las benzodiacepinas pueden adjudicarse en parte a la potenciación de las vías gabérgicas que regulan la
actividad de las neuronas que contienen monoaminas, conocidas por fomentar la excitación conductual y mediar los efectos inhibidores que tienen el
temor y el castigo en el comportamiento. Los efectos inhibidores en la hipertonía muscular o la diseminación de la actividad convulsiva pueden
atribuirse a la potenciación de los circuitos gabérgicos inhibidores en varios niveles del neuroeje. La magnitud de los efectos ejercidos por las
benzodiacepinas varía mucho, depende de factores como los tipos de circuitos inhibitorios que operan, las fuentes e intensidad del estímulo
excitatorio y la manera en que se realizan y valoran las manipulaciones experimentales. Por consiguiente, las benzodiacepinas prolongan mucho el
periodo posterior a la activación breve de las vías gabérgicas recurrentes durante el cual un estímulo excitador, espontáneo o aplicado, puede inducir
una descarga neuronal; este efecto se revierte con el antagonista del receptor GABAA bicuculina (fig. 16–8).
Benzodiacepinas frente a barbitúricos en el receptor GABAA
Las dos clases de fármacos, barbitúricos y benzodiacepinas, difieren mucho en sus potencias. Los barbitúricos intensifican la función del receptor
GABAA en concentraciones micromolares bajas, mientras que las benzodiacepinas son mucho más potentes y se unen con afinidad nanomolar. Tanto
las benzodiacepinas como los barbitúricos se unen con sitios alostéricos en el pentámero receptor GABA y así intensifican la función del conducto de
benzodiacepinas varía mucho, depende de factores como los tipos de circuitos inhibitorios que operan, las fuentes e intensidad del estímulo
excitatorio y la manera en que se realizan y valoran las manipulaciones experimentales. Por consiguiente, las benzodiacepinas prolongan mucho el
periodo posterior a la activación breve de las vías gabérgicas recurrentes durante el cual un estímulo excitador, espontáneo o aplicado, puede inducir
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una descarga neuronal; este efecto se revierte con el antagonista del receptor GABAA bicuculina (fig. 16–8).
Benzodiacepinas frente a barbitúricos en el receptor GABAA
Las dos clases de fármacos, barbitúricos y benzodiacepinas, difieren mucho en sus potencias. Los barbitúricos intensifican la función del receptor
GABAA en concentraciones micromolares bajas, mientras que las benzodiacepinas son mucho más potentes y se unen con afinidad nanomolar. Tanto
las benzodiacepinas como los barbitúricos se unen con sitios alostéricos en el pentámero receptor GABAA y así intensifican la función del conducto de
Cl− estimulado por GABA. Sin embargo, los barbitúricos también tienen un efecto adicional: las concentraciones más altas de barbitúricos activan de
manera directa los receptores GABAA. Además, cuando se analizan con concentraciones de GABA de eficacia equivalente, las concentraciones con
efectividad máxima de barbitúricos producen una intensificación varias veces mayor en la función del receptor GABAA que las concentraciones de
efectividad máxima de benzodiacepinas. Es casi seguro que estos dos fenómenos contribuyen a la depresión profunda del SNC, que en ocasiones es
letal, que pueden causar los barbitúricos. Es probable que la falta de activación directa del conducto por las benzodiacepinas, su dependencia de la
liberación presináptica de GABA en el receptor GABAA y sus limitadas capacidades para intensificar la función del receptor GABAA contribuyan a la
seguridad de estos fármacos, en comparación con los barbitúricos.
Propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas
Los efectos terapéuticos de las benzodiacepinas derivan de sus acciones en el SNC. Los más prominentes de estos efectos son la sedación, hipnosis,
disminución de la ansiedad, relajación muscular, amnesia anterógrada y actividad anticonvulsiva. Solo dos efectos de estos fármacos se deben a
acciones periféricas: vasodilatación coronaria, que se observa luego de la administración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas
benzodiacepinas y el bloqueo neuromuscular, observado solo con dosis muy altas.
Efectos en el SNC
Aunque las benzodiacepinas deprimen la actividad en todos los niveles del neuroeje, algunas estructuras experimentan un efecto diferente. Todas las
benzodiacepinas tienen perfiles farmacológicos similares. No obstante, los fármacos difieren en sus propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas y, por lo tanto, la utilidad clínica de las benzodiacepinas individuales varía en forma considerable. Conforme se aumenta la dosis de
una benzodiacepina, la sedación progresa a hipnosis y luego a estupor. Aunque la bibliografía clínica a menudo se refiere a los “anestésicos” y usos de
ciertas benzodiacepinas, estos fármacos no producen anestesia general verdadera; por lo general persiste la consciencia y no puede lograrse una falta
de respuesta a estímulos nocivos suficiente para permitir una cirugía. Sin embargo, en dosis “preanestésicas” existe amnesia de los eventos siguientes
a la administración del fármaco. Aunque se han hecho muchos intentos por separar las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas de sus efectos
hipnóticos sedantes, resulta problemático distinguir entre estos comportamientos. Es difícil hacer una medición exacta de la ansiedad y sedación en
los humanos y la validez de los modelos animales para medir la ansiedad y la sedación es incierta.
Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzodiacepinas en animales de experimentación, solo hay una analgesia transitoria aparente en
los seres humanos después de la administración intravenosa. Estos efectos en realidad podrían implicar la inducción de amnesia. A diferencia de los
barbitúricos, las benzodiacepinas no causan hiperalgesia.
Tolerancia
Aunque la mayor parte de los pacientes que toman benzodiacepinas en forma crónica informan que la somnolencia desaparece en unos cuantos días,
no suele ocurrir la tolerancia a la alteración observada en algunas mediciones de desempeño psicomotor (p. ej., seguimiento visual). Es debatible el
desarrollo de tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiacepinas. Muchos pacientes usan una dosis de mantenimiento bastante constante; los
aumentos o descensos en la dosis parecen corresponder a los cambios en los problemas o el estrés percibidos. Por el contrario, otros pacientes no
reducen sus dosis cuando se alivia el estrés o aumentan en forma constante su dosis. Este comportamiento puede relacionarse con el desarrollo de
farmacodependencia (cap. 28).
Algunas benzodiacepinas inducen hipotonía muscular sin interferir con la locomoción normal y pueden reducir la rigidez en los pacientes con
parálisis cerebral. El clonazepam en dosis no sedantes produce relajación muscular, pero el diazepam y la mayor parte de las otras benzodiacepinas
no. La tolerancia se produce a los efectos relajantes musculares y atáxicos de estos fármacos.
En condiciones experimentales, las benzodiacepinas inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenetetrazol o picrotoxina, pero suprime las
convulsiones causadas por estricnina y el electrochoque máximo solo en dosis que también afectan la actividad locomotora. El clonazepam,
nitrazepam y nordazepam tienen actividad anticonvulsiva más selectiva que la mayor parte de las otras benzodiacepinas. Las benzodiacepinas
también suprimen las convulsiones fóticas en babuinos y las causadas por abstinencia alcohólica en seres humanos. Sin embargo, el desarrollo de
tolerancia a los efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiacepinas en el tratamiento de los trastornos convulsivos recurrentes en
seres humanos (cap. 20).
Algunas benzodiacepinas inducen hipotonía muscular sin interferir con la locomoción normal y pueden reducir la rigidez en los pacientes con
parálisis cerebral. El clonazepam en dosis no sedantes produce relajación muscular, pero el diazepam y la mayor parte de las otras benzodiacepinas
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no. La tolerancia se produce a los efectos relajantes musculares y atáxicos de estos fármacos.
En condiciones experimentales, las benzodiacepinas inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenetetrazol o picrotoxina, pero suprime las
convulsiones causadas por estricnina y el electrochoque máximo solo en dosis que también afectan la actividad locomotora. El clonazepam,
nitrazepam y nordazepam tienen actividad anticonvulsiva más selectiva que la mayor parte de las otras benzodiacepinas. Las benzodiacepinas
también suprimen las convulsiones fóticas en babuinos y las causadas por abstinencia alcohólica en seres humanos. Sin embargo, el desarrollo de
tolerancia a los efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiacepinas en el tratamiento de los trastornos convulsivos recurrentes en
seres humanos (cap. 20).
Efectos en el electroencefalograma y en las etapas del sueño
Los efectos de las benzodiacepinas en el electroencefalograma (EEG) en vigilia se parecen a los de otros fármacos hipnóticos sedantes. La actividad de
ritmo α disminuye, pero existe un aumento en la actividad rápida de bajo voltaje. También se desarrolla tolerancia a estos efectos. Con respecto al
sueño, se han notado algunas diferencias en los patrones de los efectos de diversas benzodiacepinas, pero los sujetos que las usan refieren un sueño
profundo o reparador. Las benzodiacepinas reducen la latencia hasta el sueño, en especial cuando se usan por primera vez y disminuyen el número
de despertares y el tiempo pasado en la etapa 0 (una etapa de vigilia). También elevan el umbral para el despertar del sueño. El tiempo en etapa 1
(somnolencia descendente) casi siempre se reduce y existe un decremento prominente en el tiempo trascurrido en el sueño de ondas lentas (etapas 3
y 4). La mayor parte de las benzodiacepinas aumenta la latencia desde el inicio del huso del sueño hasta el primer episodio de sueño con movimientos
oculares rápidos (REM). El tiempo experimentado en sueño REM casi siempre se acorta, pero el número de ciclos de sueño REM suele aumentar, sobre
todo en el periodo tardío del sueño. El zolpidem y el zaleplón suprimen menos el sueño REM que las benzodiacepinas, por lo que pueden ser
superiores para usarlos como hipnóticos (Dujardin et al., 1998).
A pesar del acortamiento de la duración de la etapa 4 y el sueño REM, la administración de benzodiacepinas casi siempre aumenta el tiempo total de
sueño, sobre todo porque incrementa el tiempo trascurrido en la etapa 2, que es la principal fracción de sueño no REM. Este efecto es más intenso en
personas con el menor tiempo basal total de sueño. Además, a pesar del mayor número de ciclos REM, el número de cambios a las etapas de sueño
ligero (1 y 0) y la cantidad de movimiento corporal disminuyen con el uso de benzodiacepinas. Los picos nocturnos en la secreción de hormona del
crecimiento, prolactina y hormona luteinizante no se alteran. Durante el uso nocturno crónico de benzodiacepinas, los efectos en las diversas etapas
de sueño casi siempre disminuyen en unas cuantas noches. Cuando se suspende el uso del fármaco, puede presentarse un “efecto de rebote” en el
patrón de sueño inducido por el fármaco y puede observarse un aumento muy prominente en la cantidad y densidad de sueño REM. Si la dosis no fue
excesiva, los pacientes casi siempre notan solo un acortamiento del tiempo de sueño, en lugar de exacerbación del insomnio.
Efectos sistémicos
Respiración
Las dosis hipnóticas de benzodiacepinas no tienen efecto en la respiración en personas sanas, pero debe tenerse especial cuidado en el tratamiento
de niños e individuos con disfunción hepática o pulmonar. En dosis más altas, como las usadas en la medicación preanestésica o para endoscopia, las
benzodiacepinas deprimen un poco la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria por el descenso en el impulso hipóxico, más que en el
hipercápnico; estos efectos se exageran en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y pueden desarrollarse hipoxia alveolar y
narcosis por CO2. Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se administran con opioides. Los pacientes con intoxicación
grave por benzodiacepinas requieren asistencia respiratoria solo cuando también ingirieron otro fármaco depresor del SNC, más a menudo etanol.
Las dosis hipnóticas de benzodiacepinas pueden agravar los trastornos respiratorios relacionados con el sueño por efecto en el control de los
músculos de la vía respiratoria alta o por disminución en la respuesta ventilatoria al CO2. Este último efecto puede causar hipoventilación e hipoxemia
en algunos pacientes con COPD grave. En personas con apnea obstructiva durante el sueño (OSA), las dosis hipnóticas de benzodiacepinas pueden
reducir el tono muscular en las vías respiratorias altas y exagerar el efecto de los episodios apneicos en la hipoxia alveolar, hipertensión pulmonar y
carga cardiaca ventricular. Las benzodiacepinas pueden fomentar la aparición de episodios de apnea durante el sueño REM (relacionados con
descenso en la saturación de O2) en pacientes que se recuperan de un infarto miocárdico; sin embargo, no se ha informado un efecto de estos
fármacos en la supervivencia de pacientes con enfermedad cardiaca.
Aparato cardiovascular
Los efectos cardiovasculares de las benzodiacepinas son menores en sujetos sanos, salvo en casos de intoxicación grave (véase explicación anterior
sobre efectos adversos en pacientes con trastornos obstructivos durante el sueño o enfermedad cardiaca). En dosis preanestésicas, todas las
benzodiacepinas reducen la presión arterial y aumentan la frecuencia cardiaca. Con midazolam, los efectos parecen secundarios a un descenso en la
resistencia periférica; sin embargo, con diazepam los efectos son secundarios a un decremento en el trabajo ventricular izquierdo y en el gasto
cardiaco. El diazepam aumenta el flujo coronario, tal vez por una acción que eleva las concentraciones intersticiales de adenosina y la acumulación de
este metabolito depresor cardiaco también podría explicar los efectos inotrópicos negativos del fármaco. En dosis altas, el midazolam produce un
descenso considerable en el flujo sanguíneo y la captación de O en el cerebro.
fármacos en la supervivencia de pacientes con enfermedad cardiaca.
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Los efectos cardiovasculares de las benzodiacepinas son menores en sujetos sanos, salvo en casos de intoxicación grave (véase explicación anterior
sobre efectos adversos en pacientes con trastornos obstructivos durante el sueño o enfermedad cardiaca). En dosis preanestésicas, todas las
benzodiacepinas reducen la presión arterial y aumentan la frecuencia cardiaca. Con midazolam, los efectos parecen secundarios a un descenso en la
resistencia periférica; sin embargo, con diazepam los efectos son secundarios a un decremento en el trabajo ventricular izquierdo y en el gasto
cardiaco. El diazepam aumenta el flujo coronario, tal vez por una acción que eleva las concentraciones intersticiales de adenosina y la acumulación de
este metabolito depresor cardiaco también podría explicar los efectos inotrópicos negativos del fármaco. En dosis altas, el midazolam produce un
descenso considerable en el flujo sanguíneo y la captación de O2 en el cerebro.
Aparato digestivo
Algunos gastroenterólogos creen que las benzodiacepinas mejoran diversos trastornos gastrointestinales (GI) “relacionados con ansiedad”. Existe
poca evidencia de acciones directas. Aunque el diazepam reduce en forma notoria la secreción gástrica nocturna en seres humanos, otras clases de
fármacos son mucho más efectivas en los trastornos acidopépticos (cap. 53).
Absorción, distribución, metabolismo y excreción
Todas las benzodiacepinas se absorben por completo, excepto el clorazepato. El clorazepato se descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta N
desmetildiazepam (nordiazepam), que luego se absorbe por completo. Los fármacos con actividad en el receptor de benzodiacepina pueden dividirse
en cuatro categorías con base en su t1/2 de eliminación:
Benzodiacepinas de acción ultracorta
Fármacos de acción corta (t1/2 < 6 h), incluidos midazolam, triazolam, remimazolam, el compuesto no benzodiacepina zolpidem (t1/2 cercana a 2

h) y eszopiclona (t1/2, 5 a 6 h)
Fármacos de acción intermedia (t1/2, 6 a 24 h), incluidos estazolam y temazepam
Fármacos de acción prolongada (t1/2 > 24 h), incluidos flurazepam, diazepam y el quazepam
El flurazepam mismo tiene una t1/2 corta (casi 2.3 h), pero su metabolito activo principal, el Ndesalquilflurazepam, tiene una semivida prolongada
(t1/2, 47 a 100 h); estas características complican la clasificación de ciertas benzodiacepinas.
Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen con proteínas plasmáticas. La magnitud de unión tiene una fuerte correlación con el
coeficiente de reparto aceite:agua y varía desde alrededor de 70% para alprazolam hasta cerca de 99% para el diazepam. Las concentraciones de estos
fármacos en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones de los fármacos libres en el plasma. La captación de las benzodiacepinas
es rápida en el cerebro y otros órganos con perfusión abundante después de la administración intravenosa (o la administración oral de un compuesto
de absorción rápida); la captación rápida va seguida por una fase de redistribución a los tejidos con menor perfusión, pero con amplia capacidad, en
particular el músculo y la grasa (cuadro 2–2 y fig. 2–4). La redistribución es más rápida para las benzodiacepinas con coeficientes de reparto
aceite:agua más altos. La cinética de la redistribución de diazepam y otras benzodiacepinas lipófilas se complica por la circulación enterohepática.
Estos fármacos cruzan la barrera placentaria y también se secretan en la leche humana.
La mayor parte de las benzodiacepinas se somete a metabolismo extenso mediante las enzimas del citocromo P450 (CYP), en particular CYP 3A4 y
2C19. Algunas benzodiacepinas, como oxazepam, no son metabolizadas por CYP, sino que se conjugan de manera directa mediante enzimas de fase 2.
La eritromicina, claritromicina, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona y el jugo de toronja son ejemplos de inhibidores de CYP3A4 (cap. 5)
que pueden afectar la tasa metabólica de las benzodiacepinas. Estas no inducen de manera significativa los CYP hepáticos, por lo que su
administración crónica no suele afectar el metabolismo de las benzodiacepinas ni de otros fármacos. La cimetidina y los anticonceptivos orales
inhiben la Ndesalquilación y 3hidroxilación de las benzodiacepinas. El etanol, isoniazida y difenilhidantoína son menos efectivos en este aspecto.
Estas reacciones de fase 1 casi siempre se reducen en mayor medida en los pacientes geriátricos y aquellos con enfermedad hepática crónica que las
reacciones de conjugación.
Los metabolitos activos de algunas benzodiacepinas se transforman con más lentitud que los compuestos originales; por lo tanto, la duración de las
acciones de muchas benzodiacepinas tiene poca relación con la t1/2 de eliminación del compuesto original. Por el contrario, la tasa de
biotransformación de fármacos que se desactivan con la reacción metabólica inicial es un determinante importante de la duración de su acción; los
ejemplos incluyen el oxazepam, lorazepam, temazepam, triazolam y midazolam.
El metabolismo de las benzodiacepinas puede parecer intimidante, pero puede organizarse alrededor de unos cuantos principios básicos. El
metabolismo de las benzodiacepinas ocurre en tres etapas principales. Estas etapas y las relaciones entre los fármacos y sus metabolitos se muestran
en el cuadro 22–1.
Estas reacciones de fase 1 casi siempre se reducen en mayor medida en los pacientes geriátricos y aquellos con enfermedad hepática crónica que las
reacciones de conjugación. Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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Los metabolitos activos de algunas benzodiacepinas se transforman con más lentitud que los compuestos originales; por lo tanto, la duración de las
acciones de muchas benzodiacepinas tiene poca relación con la t1/2 de eliminación del compuesto original. Por el contrario, la tasa de
biotransformación de fármacos que se desactivan con la reacción metabólica inicial es un determinante importante de la duración de su acción; los
ejemplos incluyen el oxazepam, lorazepam, temazepam, triazolam y midazolam.
El metabolismo de las benzodiacepinas puede parecer intimidante, pero puede organizarse alrededor de unos cuantos principios básicos. El
metabolismo de las benzodiacepinas ocurre en tres etapas principales. Estas etapas y las relaciones entre los fármacos y sus metabolitos se muestran
en el cuadro 22–1.
CUADRO 22–1
ETAPAS METABÓLICAS Y RELACIONES ENTRE ALGUNAS DE LAS BENZODIACEPINASa
aLos compuestos en un recuadro están disponibles en el comercio de Estados Unidos. La semivida aproximada de los diversos compuestos se indica entre
paréntesis; S (acción corta), t1/2 < 6 h; I (acción intermedia), t1/2 = 6 a 24 h; L (acción prolongada), t1/2 = > 24 h. Todos los compuestos, excepto el clorazepato, tienen
actividad biológica; no se ha determinado la actividad de 3hidroxidesalquilflurazepam. El clonazepam (no se muestra) es un compuesto Ndesalquilo y se
metaboliza sobre todo por reducción del grupo 7NO2 hasta la amina correspondiente (inactiva), seguida por acetilación; su t1/2 es de 20 a 40 h.
b Véase el texto respecto a la descripción de otras vías metabólicas.
Para las benzodiacepinas que tienen un sustituyente en la posición 1 (o 2) del anillo diacepina, la primera fase del metabolismo implica la modificación
o eliminación del sustituyente. Los productos finales son compuestos Ndesalquilados con actividad biológica. Las excepciones son el triazolam,
alprazolam, estazolam y midazolam, que contienen un anillo triazolo o imidazolo fusionado y se someten a hidroxilación α.
La segunda fase del metabolismo implica hidroxilación en la posición 3 y también suele generar un derivado activo (p. ej., oxazepam a partir de
nordazepam). Las tasas de estas reacciones casi siempre son mucho más lentas que las de la primera etapa (t1/2 > 40 a 50 h), por lo que no se produce
acumulación apreciable de los productos hidroxilados con sustituyentes intactos en la posición. Existen dos excepciones significativas a esta regla:
primera, pequeñas cantidades de temazepina se acumulan durante la administración crónica de diazepam; y segunda, después del remplazo de S por
O en el quazepam, la mayor parte del 2oxoquazepam resultante se hidroxila despacio en la posición 3, sin retiro del grupo Nalquilo. Sin embargo,
solo pequeñas cantidades del derivado 3hidroxilo se acumulan durante la administración crónica de quazepam porque este compuesto se conjuga a
un ritmo inusualmente rápido. Por el contrario, el Ndesalquilflurazepam que se forma por la vía metabólica “menor” se acumula durante la
administración de quazepam y contribuye en forma significativa al efecto clínico general.
La tercera fase principal del metabolismo es la conjugación de los compuestos 3hidroxilo, en mayor medida con ácido glucurónico; los valores de t1/2
de estas reacciones casi siempre están entre 6 y 12 h y los productos siempre son inactivos. La conjugación es la única vía principal de metabolismo
para oxazepam y lorazepam y es la vía preferida para temazepam debido a la conversión más lenta de este compuesto a oxazepam. El triazolam y el
alprazolam se metabolizan sobre todo por hidroxilación inicial del grupo metilo en el anillo triazolo fusionado; la ausencia de un residuo de cloro en el
anillo C de alprazolam hace mucho más lenta esta reacción. Los productos, en ocasiones referidos como compuestos hidroxilados α, son bastante
activos, pero se metabolizan con rapidez, sobre todo por conjugación con ácido glucurónico, por lo que no hay una acumulación apreciable de
metabolitos activos. El anillo triazolo fusionado en estazolam carece de un grupo metilo y solo se hidroxila en grado limitado; la principal vía
metabólica incluye la formación del derivado 3hidroxilo. También se forman derivados hidroxilo correspondientes de triazolam y alprazolam en
cantidad significativa. En comparación con los compuestos sin anillo triazolo, la tasa de esta reacción para los tres fármacos es más rápida de lo usual
La tercera fase principal del metabolismo es la conjugación de los compuestos 3hidroxilo, en mayor medida con ácido glucurónico; los valores de
Universidad Mariano Galvez de Guatemala t1/2
de estas reacciones casi siempre están entre 6 y 12 h y los productos siempre son inactivos. La conjugación es la única vía principal de metabolismo
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para oxazepam y lorazepam y es la vía preferida para temazepam debido a la conversión más lenta de este compuesto a oxazepam. El triazolam y el
alprazolam se metabolizan sobre todo por hidroxilación inicial del grupo metilo en el anillo triazolo fusionado; la ausencia de un residuo de cloro en el
anillo C de alprazolam hace mucho más lenta esta reacción. Los productos, en ocasiones referidos como compuestos hidroxilados α, son bastante
activos, pero se metabolizan con rapidez, sobre todo por conjugación con ácido glucurónico, por lo que no hay una acumulación apreciable de
metabolitos activos. El anillo triazolo fusionado en estazolam carece de un grupo metilo y solo se hidroxila en grado limitado; la principal vía
metabólica incluye la formación del derivado 3hidroxilo. También se forman derivados hidroxilo correspondientes de triazolam y alprazolam en
cantidad significativa. En comparación con los compuestos sin anillo triazolo, la tasa de esta reacción para los tres fármacos es más rápida de lo usual
y los compuestos 3hidroxilo se conjugan u oxidan muy pronto hasta derivados benzofenona antes de su excreción.
El midazolam se metaboliza con rapidez, sobre todo por hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; solo se forman pequeñas
cantidades de compuestos 3hidroxilo. El compuesto hidroxilado α, que tiene actividad biológica apreciable, se elimina con una t1/2 de 1 h después de
su conjugación con ácido glucurónico. Se ha observado la acumulación sustancial variable y a veces sustancial de este metabolito durante la
administración intravenosa (Oldenhof et al., 1988).
Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiacepinas están hidroxilados solo en pequeña medida. El único metabolismo importante en estos sitios es
la reducción de los sustituyentes 7nitro de clonazepam, nitrazepam y flunidatrazepam; la t1/2 de estas reacciones suele ser de 20 a 40 h. Las aminas
resultantes son inactivas y se acetilan en grado variable antes de la excreción.
Usos terapéuticos
El cuadro 22–2 resume los usos terapéuticos y las vías de administración de las benzodiacepinas que se comercializan en Estados Unidos. La mayor
parte de las benzodiacepinas puede usarse de manera indistinta. Por ejemplo, el diazepam puede usarse para tratar los síntomas de la abstinencia
alcohólica y la mayor parte de las benzodiacepinas funciona como hipnóticos. Las benzodiacepinas útiles como anticonvulsivos tienen una t1/2
prolongada y se requiere una entrada rápida al cerebro para que sean eficaces como tratamiento del estado epiléptico. Por el contrario, los fármacos
ansiolíticos deben tener una t1/2 prolongada, a pesar de la desventaja del riesgo de deficiencias neuropsicológicas causadas por la acumulación del
fármaco. Para un fármaco hipnótico para el sueño, lo ideal es un inicio de acción rápido cuando se toma a la hora de acostarse, una acción lo bastante
sostenida para mantener el sueño toda la noche y ausencia de efecto residual la mañana siguiente. En la práctica, existen algunas desventajas con el
uso de fármacos que tienen un ritmo de desaparición más bien rápido, como el triazolam, incluido el insomnio matutino temprano que experimentan
algunos pacientes y una mayor probabilidad de insomnio de rebote al suspender el fármaco. Con la selección cuidadosa de la dosis, pueden usarse en
forma efectiva fármacos como el flurazepam y otras benzodiacepinas con tasas de eliminación más lentas que el triazolam.
CUADRO 22–2
USOS TERAPÉUTICOS DE LAS BENZODIACEPINAS
DOSIS
HIPNÓTICA
VÍAS DE t1/2
FÁRMACO USOS TERAPÉUTICOSa COMENTARIOS SEDANTE
ADMINISTRACIÓN ( h )b HABITUAL,
m gc
Alprazolam Oral Trastornos por ansiedad, agorafobia Los síntomas de abstinencia pueden ser muy 12 ± 2 —

(OL) intensos
Clordiazepóxido Oral, IM, IV Trastornos por ansiedad, Acción prolongada y autorreducción gradual 10 ± 50 a 100, 1 a

tratamiento de abstinencia debido a sus metabolitos activos 3.4 4× díad (c/24
alcohólica, medicación h para el
preanestésica (indicación no sueño)
reconocida por la FDA)
Clobazam Oral Tratamiento auxiliar para las El metabolito activo tiene t1/2 71 a 82 h; se 36 a —

convulsiones en el síndrome de desarrolla tolerancia a los efectos 42
LennoxGastaut (uso aprobado en anticonvulsivos; no se recomienda en
Estados Unidos), otros tipos de pacientes con daño hepático grave; reducir
epilepsias, trastornos por ansiedad la dosis y ajustar en individuos
metabolizadores lentos a través de CYP2C19
preanestésica (indicación no sueño)
reconocida por la FDA) Universidad Mariano Galvez de Guatemala
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Clobazam Oral Tratamiento auxiliar para las El metabolito activo tiene t1/2 71 a 82 h; se 36 a —

convulsiones en el síndrome de desarrolla tolerancia a los efectos 42
LennoxGastaut (uso aprobado en anticonvulsivos; no se recomienda en
Estados Unidos), otros tipos de pacientes con daño hepático grave; reducir
epilepsias, trastornos por ansiedad la dosis y ajustar en individuos
metabolizadores lentos a través de CYP2C19
Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, trastorno Se desarrolla tolerancia a los efectos 23 ± 5 0.25 a 0.5

por pánico, tratamiento adjunto en anticonvulsivos (hipnótico)
la manía aguda y ciertos trastornos
del movimiento (indicación no
reconocida por la FDA)
Clorazepato Oral Trastornos por ansiedad, trastornos Profármaco; actividad debida a la formación 2.0 ± 3.75 a 20, 2 a

convulsivos, tratamiento de la de nordazepam durante la absorción 0.9 4 × díad
abstinencia alcohólica
Diazepam Oral, IM, IV, rectal Trastornos por ansiedad, Benzodiacepina prototípica 43 ± 5 a 10, cada

abstinencia alcohólica, estado 13 4 h
epiléptico, relajación del músculo
estriado, medicación preanestésica,
enfermedad de Ménière (indicación
no reconocida por la FDA)
Estazolam Oral Insomnio Contiene anillo triazolo; los efectos adversos 10 a 1 a 2

pueden ser similares a los del triazolam 24
Flurazepam Oral Insomnio Los metabolitos activos se acumulan con el 74 ± 15 a 30

uso crónico 24
Lorazepam Oral, IM, IV Trastornos por ansiedad, Se metaboliza solo por conjugación 14 ± 5 1 a 4

abstinencia alcohólica, medicación
preanestésica, trastornos
convulsivos
Midazolam Oral, IV, IM Medicación preanestésica y Desactivación rápida 1.9 ± 1 a 5e

transoperatoria, trastornos por 0.6
ansiedad (agitación, abstinencia
alcohólica, trastornos convulsivos,
OL)
Oxazepam Oral Trastornos por ansiedad, Se metaboliza solo por conjugación 8 ± 2.4 15 a 30, 3 a 4

abstinencia alcohólica × díad
Quazepam Oral Insomnio Los metabolitos activos se acumulan con el 39 7.5 a 15

uso crónico
Remimazolam IV Se usa como sedante durante Desactivación muy rápida 0.6 a 5

procedimientos médicos que duran 0.9
30 min o menos
Temazepam Oral Insomnio Se metaboliza sobre todo por conjugación 11 ± 6 7.5 a 30
Triazolam Oral Insomnio Desactivación rápida; puede causar efectos 2.9 ± 0.125 a 0.5
CAPÍTULO 22: Hipnóticos y sedantes, S. John Mihic; Jody Mayfield colaterales diurnos perturbadores 1.0
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OL, Indicación no reconocida por la FDA.
Remimazolam IV Se usa como sedante durante Desactivación muy rápida 0.6 a 5
procedimientos médicos que duran 0.9
30 min o menos Access Provided by:
Temazepam Oral Insomnio Se metaboliza sobre todo por conjugación 11 ± 6 7.5 a 30
Triazolam Oral Insomnio Desactivación rápida; puede causar efectos 2.9 ± 0.125 a 0.5

colaterales diurnos perturbadores 1.0
OL, Indicación no reconocida por la FDA.
aLos usos terapéuticos son ejemplos para subrayar que la mayor parte de las benzodiacepinas pueden usarse de manera indistinta. En general, los usos
terapéuticos de una benzodiacepina determinada se relacionan con su t1/2 y es posible que no coincidan con las indicaciones comerciales. Este asunto se trata de
manera más amplia en el texto.
b La semivida del metabolito activo puede diferir. Véase el Apéndice II para obtener más información.
cPara obtener información posológica adicional, véase el capítulo 24 (anestesia), capítulo 18 (ansiedad) y el capítulo 20 (trastornos convulsivos).
dAprobado como hipnótico sedante solo para el tratamiento de la abstinencia alcohólica; las dosis en un individuo no tolerante serían menores.
eLas dosis recomendadas varían mucho según el uso específico, las condiciones del paciente y la administración concomitante de otros fármacos.
El remimazolam es una benzodiacepina que ha recibido aprobación de la FDA en 2020 para la inducción y mantenimiento de la sedación durante
procedimientos quirúrgicos que duran 30 min o menos. Tiene ventajas sobre el midazolam, otro compuesto de acción corta, ya que tiene acción de
inicio más rápido y duración más corta; esta duración de acción más corta se debe a su metabolismo rápido, lo que permite la recuperación más
rápida del paciente. Como otras benzodiacepinas, los efectos del remimazolam pueden revertirse con flumacenilo. Las reacciones adversas posibles
incluyen hipoxia, hipotensión diastólica o hipertensión diastólica o sistólica.
Efectos adversos
Con las concentraciones plasmáticas máximas, las dosis hipnóticas de benzodiacepinas causan grados variables de sensación de desmayo, lasitud,
mayor tiempo de reacción, incoordinación motora, alteración de funciones mentales y motoras, confusión y amnesia anterógrada. Parece haber un
menor efecto cognitivo que motor. Todos estos efectos pueden afectar mucho la capacidad para conducir y otras habilidades psicomotoras, en
especial si se combinan con etanol. Cuando el fármaco se administra a la hora planeada del sueño, la persistencia de estos efectos en las horas de la
vigilia siguiente es adversa. Estos efectos residuales relacionados con la dosis pueden ser insidiosos porque la mayor parte de los sujetos subestima el
grado de alteración. También puede haber somnolencia diurna residual, aunque el tratamiento farmacológico exitoso puede reducir la somnolencia
diurna causada por el insomnio crónico. La intensidad e incidencia de la toxicidad del SNC casi siempre aumenta con la edad (Monane, 1992). Otros
efectos colaterales frecuentes de las benzodiacepinas son debilidad, cefalea, visión borrosa, vértigo, náusea y vómito, molestia epigástrica y diarrea;
los dolores articulares, dolor torácico y la incontinencia son mucho más raros. Las benzodiacepinas anticonvulsivas a veces aumentan la frecuencia de
convulsiones en pacientes con epilepsia.
Hay una amplia variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas y hematológicas graves posibles a las benzodiacepinas, pero la incidencia es baja;
estas reacciones se han vinculado con el uso de flurazepam, triazolam y temazepam. Las dosis altas tomadas justo antes o durante el trabajo de parto
pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve del recién nacido. El abuso por parte de la embarazada puede causar un síndrome
de abstinencia en el recién nacido.
Efectos psicológicos adversos
En ocasiones, las benzodiacepinas pueden tener efectos paradójicos. A veces, el flurazepam aumenta la incidencia de pesadillas, sobre todo en la
primera semana de uso; de vez en cuando ocasiona verborrea, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y diaforesis. Hay informes de amnesia, euforia,
inquietud, alucinaciones, sonambulismo, habla durante el sueño, otros comportamientos complejos y comportamiento hipomaníaco durante el uso
de varias benzodiacepinas. Es posible el comportamiento bizarro desinhibido en algunos usuarios, la hostilidad y la ira en otros; en conjunto, estas
manifestaciones se refieren a veces como reacciones de desinhibición o descontrol. La paranoia, depresión e ideación suicida también pueden
acompañar en ocasiones al uso de estos fármacos. Estas reacciones paradójicas o de desinhibición son raras y parecen relacionarse con la dosis.
Debido a los informes de una mayor incidencia de confusión y comportamientos anormales, el triazolam fue prohibido en el Reino Unido. La FDA ha
declarado que el triazolam es seguro y efectivo en dosis bajas de 0.125 a 0.25 mg.
El uso crónico de benzodiacepinas conlleva el riesgo de desarrollar dependencia y abuso (Woods et al., 1992). La dependencia leve es posible en
muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de benzodiacepinas en forma regular por periodos prolongados, pero no en la misma medida
que se observa con los sedantes antiguos y otros fármacos de abuso reconocidos (cap. 28; Uhlenhuth et al., 1999). Los síntomas de abstinencia
pueden incluir intensificación temporal de los problemas que llevaron en un principio a su uso (p. ej., insomnio o ansiedad). Es posible que también
de varias benzodiacepinas. Es posible el comportamiento bizarro desinhibido en algunos usuarios, la hostilidad y la ira en otros; en conjunto, estas
manifestaciones se refieren a veces como reacciones de desinhibición o descontrol. La paranoia, depresión e ideación suicida también pueden
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acompañar en ocasiones al uso de estos fármacos. Estas reacciones paradójicas o de desinhibición son raras y parecen relacionarse con la dosis.
Debido a los informes de una mayor incidencia de confusión y comportamientos anormales, el triazolam fue prohibido en el Reino Unido. La FDA ha
declarado que el triazolam es seguro y efectivo en dosis bajas de 0.125 a 0.25 mg.
El uso crónico de benzodiacepinas conlleva el riesgo de desarrollar dependencia y abuso (Woods et al., 1992). La dependencia leve es posible en
muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de benzodiacepinas en forma regular por periodos prolongados, pero no en la misma medida
que se observa con los sedantes antiguos y otros fármacos de abuso reconocidos (cap. 28; Uhlenhuth et al., 1999). Los síntomas de abstinencia
pueden incluir intensificación temporal de los problemas que llevaron en un principio a su uso (p. ej., insomnio o ansiedad). Es posible que también
haya disforia, irritabilidad, diaforesis, sueños desagradables, temblores, anorexia y sensación de desmayo o mareo, en especial cuando la suspensión
de la benzodiacepina se hace en forma súbita. Por tanto, es prudente reducir la dosis en forma gradual cuando va a suspenderse el tratamiento. A
pesar de sus efectos adversos, las benzodiacepinas son fármacos relativamente seguros y los casos letales son poco frecuentes, a menos que se usen
al mismo tiempo que otros fármacos. El etanol contribuye con frecuencia a las muertes vinculadas con benzodiacepinas, pero el estado de coma
verdadero es infrecuente en ausencia de otro depresor del SNC. Aunque la sobredosis de una benzodiacepina rara vez causa depresión
cardiovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas de benzodiacepinas pueden comprometer más la respiración en pacientes con COPD o con
apnea obstructiva del sueño. El abuso de benzodiacepinas de una clase diferente incluye el uso de flunitadrazepam (uso no autorizado en Estados
Unidos) como una “droga de violación en una cita”.
Interacciones farmacológicas
Salvo por los efectos aditivos de otros sedantes o hipnóticos, los informes de interacciones farmacodinámicas con relevancia clínica entre
benzodiacepinas y otros fármacos han sido infrecuentes. En algunos casos, las benzodiacepinas se usan en la premedicación para pacientes
quirúrgicos u odontológicos antes de la inducción de la anestesia, en mayor medida para disminuir la ansiedad, aunque también para obtener
sedación ligera. En este caso, los efectos amnésicos de las benzodiacepinas son deseables. El midazolam, con su inicio de acción tan rápido y con un
metabolito inactivo, es el ansiolítico preoperatorio más utilizado en la actualidad. Una interacción farmacodinámica indeseable se refiere al uso
combinado de valproato y benzodiacepinas, que puede causar episodios psicóticos. Un ejemplo de una interacción farmacocinética es el aumento
que produce el etanol en la tasa de absorción de las benzodiacepinas y, por tanto, de la depresión del SNC.
NUEVOS AGONISTAS DEL SITIO RECEPTOR DE BENZODIACEPINA
Los hipnóticos de esta clase se refieren a menudo como “compuestos Z”. Incluyen el zolpidem, zaleplón, zopiclona (no comercializada en Estados
Unidos) y la eszopiclona, que es el enantiómero S(+)de la zopiclona (HuedoMedina et al., 2012) y está disponible en Estados Unidos. Aunque los
compuestos Z tienen estructuras no relacionadas entre sí ni con las benzodiacepinas, su eficacia terapéutica como hipnóticos se debe a los efectos
agonistas en el sitio para benzodiacepina del receptor GABAA (Hanson et al., 2008). En comparación con las benzodiacepinas, los compuestos Z son
menos efectivos que los anticonvulsivos o los relajantes musculares, lo que podría vincularse con su selectividad relativa por los receptores GABAA
que contienen la subunidad α1. En la última década, los compuestos Z han sustituido casi a las benzodiacepinas en el tratamiento del insomnio. En un
principio, los compuestos Z se promovían por su menor potencial de dependencia y abuso que las benzodiacepinas tradicionales. Sin embargo, con
base en la experiencia clínica posterior a la comercialización de zopiclona y zolpidem, pueden anticiparse la tolerancia y la dependencia física durante
el uso prolongado, en especial con dosis altas. Los fármacos Z tienen clasificación IV en Estados Unidos, lo que indica preocupaciones sobre
posibilidad de abuso similares a las de las benzodiacepinas. El cuadro clínico de la sobredosis con compuestos Z es similar a la causada por
benzodiacepinas y puede tratarse con el antagonista del sitio receptor de benzodiacepina flumacenilo.
Zaleplón
El zaleplón es miembro de la clase de la pirazolopirimidina. Se une de manera predominante con el sitio de unión de benzodiacepina en receptores
GABAA que contienen la subunidad α1. Se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en cerca de 1 h. Su biodisponibilidad
es cercana al 30% por su metabolismo presistémico. El zaleplón se metaboliza sobre todo mediante la aldehído oxidasa y en menor medida por
CYP3A4. Su t1/2 es corta, de alrededor de 1 h. Los metabolitos oxidativos de este fármaco se convierten en glucurónidos y se eliminan en la orina.
Menos de 1% del zaleplón se excreta sin cambios; ninguno de sus metabolitos tiene actividad farmacológica. Por lo general, el zaleplón se administra
en dosis de 5, 10 o 20 mg (Dooley y Plosker, 2000). Los sujetos con insomnio crónico o transitorio tratados con zaleplón experimentan periodos más
cortos de latencia hasta el inicio del sueño.
Zolpidem
El zolpidem es una imidazopiridina hipnótica sedante. Sus acciones también se deben a sus efectos agonistas en el sitio receptor de benzodiacepina
en los receptores GABAA y por lo general se parecen a los de las benzodiacepinas. En condiciones normales, este fármaco tiene poco efecto en las
etapas de sueño en los seres humanos. Es efectivo para acortar la latencia hasta el sueño y prolongar el tiempo total de sueño en pacientes con
insomnio. Se informa que después de suspender el zolpidem, los efectos beneficiosos en el sueño persisten hasta por una semana, pero puede haber
Menos de 1% del zaleplón se excreta sin cambios; ninguno de sus metabolitos tiene actividad farmacológica. Por lo general, el zaleplón se administra
en dosis de 5, 10 o 20 mg (Dooley y Plosker, 2000). Los sujetos con insomnio crónico o transitorio tratados con zaleplón experimentan periodos más
cortos de latencia hasta el inicio del sueño. Access Provided by:
Zolpidem
El zolpidem es una imidazopiridina hipnótica sedante. Sus acciones también se deben a sus efectos agonistas en el sitio receptor de benzodiacepina
en los receptores GABAA y por lo general se parecen a los de las benzodiacepinas. En condiciones normales, este fármaco tiene poco efecto en las
etapas de sueño en los seres humanos. Es efectivo para acortar la latencia hasta el sueño y prolongar el tiempo total de sueño en pacientes con
insomnio. Se informa que después de suspender el zolpidem, los efectos beneficiosos en el sueño persisten hasta por una semana, pero puede haber
insomnio de rebote la primera noche de la suspensión. Este fármaco está aprobado solo para el tratamiento corto del insomnio; sin embargo, la
tolerancia y la dependencia física son poco frecuentes (Morselli, 1993). En dosis terapéuticas (5 a 10 mg), el zolpidem pocas veces produce sedación
diurna residual o amnesia; la incidencia de otros efectos adversos también es baja. Como ocurre con las benzodiacepinas, las sobredosis de zolpidem
no producen depresión respiratoria grave, a menos que se ingieran también otros fármacos (p. ej., etanol). Las dosis hipnóticas aumentan la hipoxia e
hipercarbia de los pacientes con apnea obstructiva del sueño.
El zolpidem se absorbe con facilidad en el tubo digestivo; el metabolismo hepático de primer paso resulta en una biodisponibilidad oral cercana al
70% (menor cuando el fármaco se ingiere con alimentos). El zolpidem se elimina casi por completo mediante su conversión a productos inactivos en el
hígado, en mayor medida por oxidación de los grupos metilo en los anillos fenilo e imidazopiridina hasta los ácidos carboxílicos correspondientes. Su
t1/2 plasmática suele ser cercana a 2 h, pero este valor puede aumentar dos o más veces en pacientes con cirrosis y también tiende a aumentar en
pacientes geriátricos, lo que requiere ajuste de la dosis. Aunque en la orina se encuentra poco o nada del zolpidem inalterado, su eliminación es más
lenta en pacientes con insuficiencia renal crónica; el aumento en el tiempo de eliminación se debe en mayor medida al incremento del volumen de
distribución aparente.
Comparación de zaleplón y zolpidem
El zaleplón y el zolpidem son efectivos para aliviar el insomnio de inicio del sueño. Ambos fármacos tienen aprobación de la FDA para usarlos hasta
por siete a 10 días en cada ocasión. Tienen eficacia hipnótica sostenida sin insomnio de rebote cuando se suspenden en forma súbita. El zolpidem
tiene una t1/2 aproximada de 2 h, que es suficiente para cubrir la mayor parte de un periodo de sueño típico de 8 h y por ahora está aprobado para
usarlo solo a la hora de acostarse. El zaleplón tiene una t1/2 más corta, cercana a 1 h, lo que ofrece la posibilidad de administración segura más tarde
por la noche, en las 4 h anteriores a la hora anticipada para levantarse. El zaleplón y el zolpidem difieren en sus efectos colaterales residuales; la
administración nocturna tardía de zolpidem se ha vinculado con sedación matutina, aumento en el tiempo de reacción y amnesia anterógrada,
mientras que el zaleplón no difiere del placebo en esos aspectos.
Eszopiclona
La eszopiclona es el enantiómero S(+) activo de la zopiclona. Ejerce sus efectos promotores del sueño al intensificar la función del receptor GABAA a
través del sitio de unión de benzodiacepina. La eszopiclona se usa para el tratamiento prolongado (casi 12 meses) del insomnio, para el
mantenimiento del sueño y para disminuir la latencia hasta el inicio del sueño (Melton et al., 2005; Rosenberg et al., 2005). Está disponible en tabletas
de 1, 2 o 3 mg. En estudios clínicos no se observó tolerancia ni signos de abstinencia grave, como convulsiones o insomnio de rebote, con la
suspensión del fármaco; sin embargo, existen informes al respecto para zopiclona, el racemato usado fuera de Estados Unidos. Puede haber signos
leves de abstinencia, consistentes en sueños anormales, ansiedad, náusea y molestia gástrica (≤ 2%). Un efecto adverso menor publicado de la
eszopiclona es un regusto amargo. La eszopiclona se absorbe con rapidez después de la administración oral, con biodisponibilidad aproximada del
80% y tiene una amplia distribución en todo el cuerpo. El 50% a 60% está unido con proteínas plasmáticas, se metaboliza mediante los CYP 3A4 y 2E1 y
tiene t1/2 aproximada de 6 h.
TRATAMIENTO DE PACIENTES DESPUÉS DEL USO PROLONGADO DE BENZODIACEPINAS
Si se ha usado una benzodiacepina con regularidad por más de dos semanas, su uso debe reducirse en forma gradual, no abrupta. En algunos
pacientes que toman hipnóticos con una t1/2 corta es más fácil cambiar primero a un hipnótico con t1/2 prolongada y luego hacer la reducción gradual.
El inicio de los síntomas de abstinencia de fármacos con t1/2 prolongada puede ser tardío. Por consiguiente, debe advertirse al paciente sobre los
síntomas derivados de los efectos de la abstinencia.
FLUMACENILO: UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES DE BENZODIACEPINAS
El flumacenilo es una imidazobenzodiacepina que se une con gran afinidad al sitio de unión de benzodiacepina en el receptor GABAA, donde
antagoniza en forma competitiva la unión y los efectos alostéricos de las benzodiacepinas y otros ligandos, incluidos los fármacos Z (Hoffman y
Warren, 1993). El flumacenilo antagoniza tanto los efectos electrofisiológicos como los conductuales de las benzodiacepinas agonistas y agonistas
inversos, así como de las carbolinas β.
El inicio de los síntomas de abstinencia de fármacos con t1/2 prolongada puede ser tardío. Por consiguiente, debe advertirse al paciente sobre los
síntomas derivados de los efectos de la abstinencia. Access Provided by:
FLUMACENILO: UN ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES DE BENZODIACEPINAS
El flumacenilo es una imidazobenzodiacepina que se une con gran afinidad al sitio de unión de benzodiacepina en el receptor GABAA, donde
antagoniza en forma competitiva la unión y los efectos alostéricos de las benzodiacepinas y otros ligandos, incluidos los fármacos Z (Hoffman y
Warren, 1993). El flumacenilo antagoniza tanto los efectos electrofisiológicos como los conductuales de las benzodiacepinas agonistas y agonistas
inversos, así como de las carbolinas β.
El flumacenilo está disponible solo para administración intravenosa. Es preferible administrar una serie de inyecciones pequeñas que una sola
inyección en bolo. Por lo general, un total de 1 mg de flumacenilo administrado durante 1 a 3 min es suficiente para suprimir los efectos de las dosis
terapéuticas de benzodiacepinas. Es posible que se requieran ciclos adicionales de flumacenilo en 20 a 30 min, si la sedación reaparece. La duración
usual de los efectos clínicos es solo de 30 a 60 min. Aunque se absorbe con rapidez después de la administración oral, menos del 25% del fármaco
llega a la circulación sistémica debido al extenso metabolismo hepático de primer paso. El flumacenilo se elimina casi por completo por metabolismo
hepático hasta productos inactivos con una t1/2 cercana a 1 h. Las dosis orales tienden a causar cefalea y mareo.
Las principales indicaciones para el uso de flumacenilo son el tratamiento de la sospecha de sobredosis de benzodiacepinas y el antagonismo de los
efectos sedantes de las benzodiacepinas administradas durante la anestesia general y procedimientos diagnósticos o terapéuticos. También debe
considerarse la administración de flumacenilo en casos en los que el paciente consumió una combinación de sedantes, siempre que uno de ellos sea
un agonista del sitio para benzodiacepinas, como en casos de sobredosis combinada de etanol y benzodiacepinas. Sin embargo, el flumacenilo no es
efectivo para tratar las sobredosis de barbitúricos, etanol, opioides o antidepresivos tricíclicos ingeridos solos. En realidad, la administración de
flumacenilo en estas circunstancias puede acompañarse con el inicio de convulsiones, en especial en pacientes intoxicados con antidepresivos
tricíclicos. El flumacenilo puede desencadenar convulsiones u otros signos de abstinencia en pacientes que toman benzodiacepinas por periodos
prolongados y que desarrollaron tolerancia o dependencia.
CONGÉNERES DE LA MELATONINA
La melatonina es una molécula señalizadora del ritmo circadiano. En algunos peces y anfibios, la melatonina modula la coloración de la piel a través
de la acción en gránulos de pigmento que contienen melanina en los melanóforos. En seres humanos, la melatonina, que no debe confundirse con el
pigmento melanina, es la principal indolamina de la glándula pineal, donde se dice que constituye un pigmento de la imaginación. La síntesis de
melatonina en la glándula pineal (mediante Nacetilación y Ometilación de la serotonina; fig. 15–2) está influida por factores externos, incluida la luz
ambiental. En los mamíferos, la melatonina induce la aclaración del pigmento en las células cutáneas y suprime las funciones ováricas; también
participa en la regulación de los ritmos biológicos y se ha estudiado como tratamiento del desfase horario y otros trastornos del sueño. En fecha
reciente, los análogos de la melatonina fueron aprobados para el tratamiento del insomnio.
Ramelteón
El ramelteón es un análogo tricíclico sintético de la melatonina, aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del insomnio, en particular las
dificultades para iniciar el sueño (Spadoni et al., 2011).
Mecanismo de acción
La concentración de melatonina en el núcleo supraquiasmático asciende y desciende en forma circadiana, las concentraciones aumentan por la noche
conforme el individuo se prepara para dormir y alcanzan una meseta, con un descenso posterior conforme avanza la noche. Dos receptores acoplados
con proteína G (GPCR) para la melatonina, MT1 y MT2, en el núcleo supraquiasmático tienen funciones diferentes en el sueño. La unión de agonistas
como la melatonina con los receptores MT1 favorece el inicio del sueño; la unión de la melatonina con los receptores MT2 desplaza el horario del
sistema circadiano. El ramelteón se une con los receptores MT1 y MT2 con gran afinidad, pero a diferencia de la melatonina, no se une de manera
sustancial con la quinona reductasa 2, el receptor MT que no tiene relación estructural. No se sabe que ramelteón se una con otras clases de
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receptores, como los receptores ACh nicotínicos, neuropeptídicos, de dopamina y opioides, ni con el sitio de unión de benzodiacepina en los
Mecanismo de acción
La concentración de melatonina en el núcleo supraquiasmático asciende y desciende en forma circadiana, las concentraciones aumentan por la noche
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conforme el individuo se prepara para dormir y alcanzan una meseta, con un descenso posterior conforme avanza la noche. Dos receptores acoplados
con proteína G (GPCR) para la melatonina, MT1 y MT2, en el núcleo supraquiasmático tienen funciones diferentes en el sueño. La unión de agonistas
como la melatonina con los receptores MT1 favorece el inicio del sueño; la unión de la melatonina con los receptores MT2 desplaza el horario del
sistema circadiano. El ramelteón se une con los receptores MT1 y MT2 con gran afinidad, pero a diferencia de la melatonina, no se une de manera
sustancial con la quinona reductasa 2, el receptor MT3 que no tiene relación estructural. No se sabe que ramelteón se una con otras clases de
receptores, como los receptores ACh nicotínicos, neuropeptídicos, de dopamina y opioides, ni con el sitio de unión de benzodiacepina en los
receptores GABAA.
Farmacología clínica
Las guías para prescripción sugieren que se tome una tableta de 8 mg 30 min antes de acostarse. El ramelteón se absorbe con rapidez en el tubo
digestivo. Debido al intenso metabolismo de primer paso ocurrido después de la administración, la biodisponibilidad del ramelteón es menor del 2%.
El fármaco se metaboliza en mayor medida por los CYP 1A2, 2C y 3A4 hepáticos, con t1/2 aproximada de 2 h en seres humanos. De los cuatro
metabolitos, MII actúa como agonista en los receptores MT1 y MT2 y puede contribuir a los efectos promotores del sueño de ramelteón.
El ramelteón es eficaz para combatir el insomnio transitorio o crónico, no se desarrolla tolerancia en su reducción de la latencia hasta el inicio del
sueño, incluso después de seis meses de uso (Mayer et al., 2009). En general, es bien tolerado y no afecta la función cognitiva del día siguiente. Se
observó que la latencia hasta el sueño es siempre más corta en pacientes tratados con ramelteón, comparados con los testigos que recibieron
placebo. No se encontró evidencia de insomnio de rebote ni efectos de abstinencia al suspender este fármaco. A diferencia de la mayor parte de los
compuestos mencionados en este capítulo, el ramelteón no es una sustancia controlada, ya que no hay evidencia de posibilidad de abuso. Se han
informado mareo, náusea, somnolencia y cefalea como efectos adversos en una minoría de pacientes.
Tasimelteón
El tasimelteón es un agonista selectivo de los receptores MT1 y MT2. Aunque en Estados Unidos se solicitó la aprobación de la FDA solo para el
tratamiento del síndrome de sueño y vigilia con ritmo distinto a 24 h en pacientes ciegos que experimentan trastorno del ritmo circadiano (Johnsa y
Neville, 2014), la FDA aprobó el tasimelteón para uso en personas invidentes o no, aunque no se realizaron estudios clínicos en este segundo grupo.
En 2020, la FDA amplió el uso de tasimelteón para el tratamiento de los trastornos del sueño nocturno en adultos y niños con síndrome de Smith
Magenis, un raro trastorno del neurodesarrollo que incluye inversión del ritmo circadiano, lo cual dificulta el sueño nocturno. La suspensión del uso
de tasimelteón conduce a la inversión de los parámetros del sueño basales en cerca de un mes.
BARBITÚRICOS
En alguna época, los barbitúricos se usaban mucho como fármacos hipnóticos sedantes. Excepto por unos cuantos usos especializados, casi han sido
sustituidos por las benzodiacepinas y compuestos Z muchos más seguros. El cuadro 22–3 lista los barbitúricos frecuentes y sus propiedades
farmacológicas.
CUADRO 22–3
USOS TERAPÉUTICOS DE LOS BARBITÚRICOS
VÍAS DE
FÁRMACO USOS TERAPÉUTICOS COMENTARIOS t 1 / 2 (h)
ADMINISTRACIÓN
Amobarbital IM, IV Insomnio, sedación preoperativa, En Estados Unidos solo se 10 a 40

tratamiento urgente de convulsiones vende la sal sódica para
inyección
Butabarbital Oral Insomnio, sedación preoperativa, La redistribución acorta la 35 a 50

sedación diurna duración de acción de la
dosis única a 8 h
Mefobarbital (uso no Oral Trastornos convulsivos, sedación diurna

Downloaded 202338 3:28 P Your IP is 190.148.52.110 Anticonvulsivo de segunda 10 a 70
autorizado en Estados línea Page 15 / 29
Unidos)
Metohexital IV Inducción y mantenimiento de anestesia Solo la sal sódica está 3 a 5

BARBITÚRICOS
En alguna época, los barbitúricos se usaban mucho como fármacos hipnóticos sedantes. Excepto por unos cuantos usos especializados, casi han sido
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sustituidos por las benzodiacepinas y compuestos Z muchos más seguros. El cuadro 22–3 lista los barbitúricos frecuentes y sus propiedades
farmacológicas.
CUADRO 22–3
USOS TERAPÉUTICOS DE LOS BARBITÚRICOS
VÍAS DE
FÁRMACO USOS TERAPÉUTICOS COMENTARIOS t 1 / 2 (h)
ADMINISTRACIÓN
Amobarbital IM, IV Insomnio, sedación preoperativa, En Estados Unidos solo se 10 a 40

tratamiento urgente de convulsiones vende la sal sódica para
inyección
Butabarbital Oral Insomnio, sedación preoperativa, La redistribución acorta la 35 a 50

sedación diurna duración de acción de la
dosis única a 8 h
Mefobarbital (uso no Oral Trastornos convulsivos, sedación diurna Anticonvulsivo de segunda 10 a 70

autorizado en Estados línea
Unidos)
Metohexital IV Inducción y mantenimiento de anestesia Solo la sal sódica está 3 a 5

disponible; la dosis única
produce 5 a 7 min de
anestesia
Pentobarbital Oral, IM, IV, rectal en Insomnio, sedación preoperativa y Administrar solo la sal 15 a 50

Estados Unidos (solo durante el procedimiento, tratamiento sódica por vía parenteral
se vende la forma urgente de convulsiones
inyectable)
Fenobarbital Oral, IM, IV Trastornos convulsivos, estado Anticonvulsivo de primera 80 a 120

epiléptico, sedación diurna línea; solo la sal sódica se
(hiperbilirrubinemia, uso no indicado en administra por vía
la etiqueta) parenteral
Secobarbital Oral Insomnio, sedación preoperatoria Solo la sal sódica está 15 a 40

disponible
Tiopental (no se IV Inducción/mantenimiento de anestesia, Solo la sal sódica está 8 a 10 (la t1/2 de los

produce ni sedación preoperatoria, tratamiento disponible; la dosis única efectos anestésicos es
comercializa en urgente de convulsiones, presión produce un periodo breve corta por la
Estados Unidos por intracraneal de anestesia redistribución)
ahora)
OL, uso no indicado en la etiqueta.
Los barbitúricos son derivados de esta estructura original:
El ácido barbitúrico es 2,4,6trioxohexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de grupos alquilo o
arilo en la posición 5 confiere propiedades hipnóticas sedantes y a veces otras más. Los barbitúricos en los que el oxígeno en C2 es remplazado por
OL, uso no indicado en la etiqueta. Access Provided by:
Los barbitúricos son derivados de esta estructura original:
El ácido barbitúrico es 2,4,6trioxohexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de grupos alquilo o
arilo en la posición 5 confiere propiedades hipnóticas sedantes y a veces otras más. Los barbitúricos en los que el oxígeno en C2 es remplazado por
azufre se llaman tiobarbitúricos. Estos compuestos son más liposolubles que los oxibarbitúricos correspondientes. En general, los cambios
estructurales que aumentan la liposolubilidad reducen la duración de la acción, disminuyen la latencia hasta el inicio de la actividad, aceleran la
degradación metabólica y aumentan la potencia hipnótica.
Las propiedades farmacológicas de los barbitúricos
Los barbitúricos deprimen de manera reversible la actividad de todos los tejidos excitables en grado variable. El SNC tiene una sensibilidad particular,
pero incluso cuando los barbitúricos se administran en concentraciones anestésicas, los efectos directos en los tejidos excitables periféricos son
débiles. Sin embargo, se producen deficiencias graves en las funciones cardiovascular y otras periféricas en la intoxicación aguda por barbitúricos.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción
Para el uso como hipnóticos sedantes, los barbitúricos casi siempre se administran por vía oral (cuadro 22–2). Las sales de sodio se absorben con más
rapidez que los ácidos libres correspondientes, en especial en formulaciones líquidas. El inicio de acción varía de 10 a 60 min y se retrasa por la
presencia de alimento. Las inyecciones intramusculares de soluciones de sales de sodio deben aplicarse en la profundidad de músculos grandes para
evitar el dolor y la posible necrosis que puede causar en sitios más superficiales. La vía intravenosa casi siempre se reserva para el tratamiento del
estado epiléptico (fenobarbital sódico) o para la inducción o mantenimiento de la anestesia general (p. ej., tiopental o metohexital).
Los barbitúricos se distribuyen ampliamente por el cuerpo y cruzan la placenta con facilidad. Los barbitúricos muy liposolubles como el tiopental y el
metohexital, usados para inducir anestesia, experimentan una redistribución rápida después de la inyección intravenosa. La redistribución a tejidos
menos vascularizados, en especial el músculo y la grasa, produce un descenso en la concentración de barbitúrico en el plasma y el cerebro. Con
tiopental y metohexital, esto conduce al despertar de pacientes 5 a 15 min después de la inyección de las dosis anestésicas usuales (fig. 2–4 y 24–3).
Excepto por los menos liposolubles aprobarbital y fenobarbital, el metabolismo o la conjugación casi completos de los barbitúricos en el hígado
precede a su excreción renal. La oxidación de los radicales de C5 es la biotransformación más importante que termina la actividad biológica. En
algunos casos (p. ej., fenobarbital), la Nglucosilación es una vía metabólica importante. Otras formas de biotransformación incluyen la N
hidroxilación, desulfuración de tiobarbitúricos hasta oxibarbitúricos, abertura del anillo de ácido barbitúrico y Ndesalquilación de barbitúricos N
alquilo hasta metabolitos activos (p. ej., mefobarbital a fenobarbital). Cerca del 25% del fenobarbital y casi todo el aprobarbital se excretan sin
cambios en la orina. Su excreción renal puede aumentar mucho con la diuresis osmótica o alcalinización de la orina.
La eliminación metabólica de los barbitúricos es más rápida en personas jóvenes que en ancianos y lactantes y sus semividas aumentan durante el
embarazo, en parte por el mayor volumen de distribución. La enfermedad hepática crónica, en especial la cirrosis, a menudo aumenta la t1/2 de los
barbitúricos biotransformables. La administración repetida, en particular de fenobarbital, acorta la t1/2 de los barbitúricos metabolizados como
resultado de la inducción de enzimas microsómicas en el hígado.
Los barbitúricos usados a menudo como hipnóticos en Estados Unidos tienen t1/2 tales que los fármacos no se eliminan por completo en 24 h (cuadro
22–3). Por tanto, estos barbitúricos se acumulan con la administración repetida, a menos que se hagan los ajustes apropiados en la dosis. Además, la
persistencia del fármaco en el plasma durante el día favorece el desarrollo de tolerancia y abuso.
Efectos en el SNC
Acciones en el receptor GABAA
El incremento de la inhibición ocurre sobre todo en las sinapsis en las que la neurotransmisión está mediada por la acción de GABA en los receptores
GABAA. Los barbitúricos se unen con un sitio alostérico en el receptor GABAA distinto al sitio de la benzodiacepina (fig. 16–11); la unión induce un
aumento en el tiempo medio de abertura del conducto de Cl− activado por GABA, sin efecto en la frecuencia. En mayores concentraciones, los
barbitúricos activan en forma directa la abertura del conducto, incluso en ausencia de GABA (Nestler et al., 2020). También se informa que los
persistencia del fármaco en el plasma durante el día favorece el desarrollo de tolerancia y abuso.
Efectos en el SNC
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Acciones en el receptor GABAA
El incremento de la inhibición ocurre sobre todo en las sinapsis en las que la neurotransmisión está mediada por la acción de GABA en los receptores
GABAA. Los barbitúricos se unen con un sitio alostérico en el receptor GABAA distinto al sitio de la benzodiacepina (fig. 16–11); la unión induce un
aumento en el tiempo medio de abertura del conducto de Cl− activado por GABA, sin efecto en la frecuencia. En mayores concentraciones, los
barbitúricos activan en forma directa la abertura del conducto, incluso en ausencia de GABA (Nestler et al., 2020). También se informa que los
barbitúricos inhiben los receptores excitatorios de ácido αamino3hidroxi5metil4isoxazol propiónico (AMPA)/kainato (Marszalec y Narahashi,
1993) e inhiben la liberación de glutamato a través de un efecto en los conductos de Ca2+ activados por voltaje. Los barbitúricos también producen una
intensificación en la función del receptor GABAA, mucho mayor incluso que las concentraciones efectivas máximas de benzodiacepinas.
Efectos en el SNC
Los barbitúricos intensifican la transmisión inhibitoria mediada por GABA en todo el SNC; las dosis no anestésicas suprimen de manera predominante
las respuestas polisinápticas. La facilitación disminuye y la inhibición casi siempre se incrementa. El sitio de inhibición es postsináptico, como en las
células corticales y piramidales cerebelosas y en el núcleo cuneiforme, sustancia negra y neuronas de relevo talámicas, o presináptico, como en la
médula espinal.
Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del SNC, desde sedación leve hasta anestesia general, en forma dependiente de la
dosis (cap. 24). Ciertos barbitúricos, en particular los que contienen un sustituyente 5fenilo (p. ej., fenobarbital y mefobarbital), tienen actividad
anticonvulsiva selectiva (cap. 20). Las propiedades ansiolíticas de los barbitúricos son inferiores a las de las benzodiacepinas.
Excepto por las actividades anticonvulsivas de fenobarbital y sus congéneres, los barbitúricos tienen un grado bajo de selectividad y un índice
terapéutico bajo. La percepción y la reacción al dolor no se alteran hasta llegar a la inconsciencia y en pequeñas dosis, los barbitúricos aumentan las
reacciones a los estímulos dolorosos. Por tanto, no pueden usarse para producir sedación o sueño en presencia de dolor, incluso moderado.
Efectos en las etapas del sueño
Las dosis hipnóticas de barbitúricos aumentan el tiempo total de sueño y alteran las etapas de sueño en forma dependiente de la dosis. Como las
benzodiacepinas, los barbitúricos acortan la latencia hasta el sueño, el número de despertares y las duraciones del sueño REM y el de ondas lentas.
Durante la administración nocturna repetida se genera cierta tolerancia a los efectos en el sueño en unos cuantos días y el efecto en el tiempo total de
sueño puede reducirse hasta en 50% después de dos semanas de uso. La suspensión causa aumentos de rebote en todos los parámetros del sueño
que en un principio se habían reducido con los barbitúricos.
Tolerancia, abuso y dependencia
Con la administración crónica de dosis ascendentes graduales continúa el desarrollo de tolerancia farmacodinámica durante un periodo de semanas
a meses, según el régimen posológico, mientras que la tolerancia farmacocinética llega a su nivel máximo en unos cuantos días a una semana. La
tolerancia a los efectos eufóricos, sedantes e hipnóticos se produce con más facilidad y es mayor que la tolerancia a los efectos anticonvulsivo y al
efecto letal; por tanto, conforme aumenta la tolerancia, el índice terapéutico disminuye. La tolerancia farmacodinámica a los barbitúricos confiere
tolerancia cruzada a todos los fármacos depresores generales del SNC, incluido el etanol. Como otros depresores del SNC, los barbitúricos son objeto
de abuso y algunas personas desarrollan dependencia física (cap. 28).
Efectos en las estructuras nerviosas periféricas
Los barbitúricos deprimen de manera selectiva la transmisión de los ganglios del sistema nervioso autónomo y reducen la excitación nicotínica
mediada por ésteres de colina. Este efecto podría explicar, al menos en parte, la disminución de la presión arterial que producen los oxibarbitúricos
intravenosos y la intoxicación grave por barbitúricos. En las uniones neuromusculares del músculo estriado, los efectos bloqueadores de la
tubocurarina y el decametonio se intensifican durante la anestesia con barbitúricos. Es posible que estas acciones se deban a la capacidad de los
barbitúricos en concentraciones hipnóticas o anestésicas para inhibir el flujo de la corriente a través de los receptores de ACh nicotínicos. Parece que
varios mecanismos distintos participan y se observa una ligera estereoselectividad.
Efectos sistémicos
Respiración
Los barbitúricos deprimen tanto el estímulo respiratorio como los mecanismos que mantienen el carácter rítmico de la respiración. El impulso
neurógeno se elimina con una dosis tres veces mayor a la usada de manera habitual para inducir el sueño. Tales dosis también suprimen el estímulo
hipóxico y, en menor medida, el estímulo sobre los quimiorreceptores. Sin embargo, el margen entre los planos más ligeros de la anestesia quirúrgica
barbitúricos en concentraciones hipnóticas o anestésicas para inhibir el flujo de la corriente a través de los receptores de ACh nicotínicos. Parece que
varios mecanismos distintos participan y se observa una ligera estereoselectividad.
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Efectos sistémicos
Respiración
Los barbitúricos deprimen tanto el estímulo respiratorio como los mecanismos que mantienen el carácter rítmico de la respiración. El impulso
neurógeno se elimina con una dosis tres veces mayor a la usada de manera habitual para inducir el sueño. Tales dosis también suprimen el estímulo
hipóxico y, en menor medida, el estímulo sobre los quimiorreceptores. Sin embargo, el margen entre los planos más ligeros de la anestesia quirúrgica
y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente para permitir el uso de los barbitúricos de acción ultracorta como anestésicos, con las precauciones
adecuadas.
Los barbitúricos solo causan una depresión ligera de los reflejos protectores hasta que el grado de intoxicación es suficiente para producir depresión
respiratoria grave. Puede haber tos, estornudos, hipo y laringoespasmo cuando se usan barbitúricos como anestésicos intravenosos.
Cuando se administran por vía oral en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no tienen efectos cardiovasculares evidentes significativos. En
general, los efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascular son benignos en comparación con los de los anestésicos volátiles; casi
nunca hay cambios o disminución de la presión arterial media (cap. 24). Los barbitúricos pueden amortiguar reflejos cardiovasculares por inhibición
parcial de la transmisión ganglionar, lo que es más evidente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o choque hipovolémico. Debido a que
los barbitúricos también afectan los ajustes cardiovasculares reflejos a la inflación pulmonar, la respiración con presión positiva debe usarse con
cautela y solo cuando sea necesaria para mantener la ventilación pulmonar adecuada en pacientes anestesiados o intoxicados con un barbitúrico.
Los cambios cardiovasculares adicionales observados a menudo cuando se administran tiopental y otros tiobarbitúricos intravenosos después de la
medicación preanestésica convencional incluyen descenso en el flujo sanguíneo renal y cerebral con una disminución marcada en la presión del
líquido cefalorraquídeo (LCR). Aunque las arritmias cardiacas son infrecuentes, la anestesia intravenosa con barbitúricos puede aumentar la
incidencia de arritmias ventriculares, en particular cuando también se usan epinefrina y halotano. Las concentraciones anestésicas de barbitúricos
deprimen la función de los conductos de Na+ y al menos dos tipos de conductos de K+. Sin embargo, la depresión directa de la contractilidad cardiaca
ocurre solo cuando se administran dosis varias veces mayores a las necesarias para producir anestesia.
Aparato digestivo
Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de las contracciones rítmicas; el sitio de acción es en
parte periférico y en parte central. Una dosis hipnótica no retrasa de manera significativa el vaciamiento gástrico en los seres humanos. Es probable
que el alivio de varios síntomas gastrointestinales con dosis sedantes se deba en mayor medida a la acción depresora central.
Hígado
Los efectos varían con la duración de la exposición al barbitúrico. En la etapa aguda, los barbitúricos interactúan con varios CYP e inhiben la
biotransformación de varios fármacos más y sustratos endógenos, como los esteroides; otros sustratos pueden inhibir de manera recíproca las
biotransformaciones de los barbitúricos (cap. 5).
La administración crónica de barbitúricos aumenta mucho el contenido de proteína y lípido del retículo endoplásmico liso hepático, así como las
actividades de la glucuronil transferasa y los CYP 1A2, 2C9, 2C19 y 3A4. La inducción de estas enzimas aumenta el metabolismo de diversos fármacos
(incluidos los barbitúricos) y sustancias endógenas, incluidos hormonas esteroideas, colesterol, sales biliares y vitaminas K y D. El aumento
autoinducido en el metabolismo de los barbitúricos explica en parte la tolerancia a estos fármacos. El efecto inductor no se limita a enzimas
microsómicas; por ejemplo, hay aumentos en la ácido δaminolevulínico (ALA) sintasa, una enzima mitocondrial y en la aldehído deshidrogenasa, una
enzima citosólica. El efecto de barbitúricos en la ALA sintasa puede causar exacerbaciones peligrosas de la enfermedad en personas con porfiria
intermitente.
Riñones
Son posibles la oliguria grave y la anuria en la intoxicación aguda con barbitúricos, sobre todo como resultado de la hipotensión grave.
Usos terapéuticos
Los principales usos de barbitúricos individuales se listan en el cuadro 22–3. Como ocurre con las benzodiacepinas, la selección de un barbitúrico
particular para una indicación terapéutica determinada se basa sobre todo en consideraciones farmacocinéticas. Las benzodiacepinas y otros
compuestos ya casi remplazaron a los barbitúricos como sedantes.
Riñones
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Son posibles la oliguria grave y la anuria en la intoxicación aguda con barbitúricos, sobre todo como resultado de la hipotensión grave.
Usos terapéuticos
Los principales usos de barbitúricos individuales se listan en el cuadro 22–3. Como ocurre con las benzodiacepinas, la selección de un barbitúrico
particular para una indicación terapéutica determinada se basa sobre todo en consideraciones farmacocinéticas. Las benzodiacepinas y otros
compuestos ya casi remplazaron a los barbitúricos como sedantes.
Efectos adversos
Efectos residuales
La somnolencia puede durar solo unas cuantas horas después de una dosis hipnótica de barbitúrico, pero a veces es evidente la depresión residual
del SNC al día siguiente y es posible demostrar alteraciones sutiles en el estado de ánimo, del juicio y las habilidades motoras. Los efectos residuales
también pueden asumir la forma de vértigo, náusea, vómito o diarrea; en ocasiones pueden manifestarse como excitación evidente.
Excitación paradójica
En algunas personas, los barbitúricos producen excitación en lugar de depresión y es posible que el paciente parezca embriagado. Este tipo de
idiosincrasia es relativamente frecuente en pacientes geriátricos y debilitados y ocurre con mayor frecuencia con el fenobarbital y Nmetilbarbitúricos.
Los barbitúricos pueden causar inquietud, excitación e incluso delirio cuando se administran en presencia de dolor y pueden agravar la percepción de
la persona sobre el dolor.
Hipersensibilidad
Existen reacciones alérgicas, en especial en personas con asma, urticaria, angioedema o trastornos similares. Las reacciones de hipersensibilidad
incluyen hinchazones localizadas, sobre todo de los párpados, mejillas o labios, así como dermatitis eritematosa. En casos raros, el fenobarbital
puede causar dermatitis exfoliativa y puede ser letal; la dermatosis puede acompañarse de fiebre, delirio y cambios degenerativos marcados en el
hígado y otros órganos parenquimatosos.
Otros
Ya que los barbitúricos intensifican la síntesis de porfirina, están absolutamente contraindicados en pacientes con porfiria intermitente aguda o
porfiria variegada. Están contraindicadas las dosis hipnóticas en presencia de insuficiencia pulmonar. La inyección intravenosa rápida de un
barbitúrico puede causar colapso cardiovascular antes de lograr la anestesia. La presión arterial puede disminuir hasta niveles de choque; incluso la
inyección intravenosa lenta de barbitúricos produce a menudo apnea y en ocasiones, laringoespasmo, tos y otras dificultades respiratorias.
Interacciones farmacológicas
Los barbitúricos se combinan con otros depresores del SNC para causar depresión grave; son frecuentes las interacciones con etanol y con
antihistamínicos de primera generación. La isoniazida, metilfenidato y los inhibidores de la monoaminooxidasa también aumentan los efectos
depresores del SNC de los barbitúricos.
Los barbitúricos inhiben en forma competitiva el metabolismo de ciertos fármacos; sin embargo, el mayor número de interacciones farmacológicas se
produce por la inducción de CYP hepáticos (como se describió antes) y la desaparición acelerada de muchos fármacos y sustancias endógenas del
cuerpo. La inducción de enzimas hepáticas intensifica el metabolismo de hormonas esteroides endógenas, lo que puede causar trastornos
endocrinos, e incrementa el metabolismo de los anticonceptivos orales, lo que eleva la probabilidad de un embarazo no deseado. Los barbitúricos
también inducen la generación hepática de metabolitos tóxicos de los de clorocarbonos (cloroformo, tricloroetileno, tetracloruro de carbono) y, por
consiguiente, favorecen la peroxidación de lípidos, lo que facilita la necrosis periportal del hígado que causan estos fármacos.
Intoxicación con barbitúricos
La incidencia de intoxicación con barbitúricos ha disminuido mucho, en mayor medida como consecuencia de su menor uso como fármacos
hipnóticos sedantes. La mayor parte de los casos se debe a intentos de suicidio, aunque algunas son intoxicaciones accidentales en niños o personas
que abusan de fármacos. La dosis letal de barbitúrico varía, pero es probable la intoxicación grave cuando se ha ingerido más de 10 veces la dosis
hipnótica completa a la vez. La dosis letal disminuye en presencia de alcohol u otros fármacos depresores. En la intoxicación grave, el paciente está en
coma; el compromiso de la respiración es temprano. La respiración puede ser lenta o rápida y superficial. Al final, la presión arterial disminuye por el
efecto del fármaco y de la hipoxia en los centros vasomotores bulbares; también contribuye la depresión de la contractilidad cardiaca y los ganglios
simpáticos. Es probable que las complicaciones pulmonares (p. ej., atelectasia, edema y bronconeumonía) y la insuficiencia renal sean complicaciones
letales de la intoxicación grave con barbitúricos.
La incidencia de intoxicación con barbitúricos ha disminuido mucho, en mayor medida como consecuencia de su menor uso como fármacos
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hipnóticos sedantes. La mayor parte de los casos se debe a intentos de suicidio, aunque algunas son intoxicaciones accidentales en niños o personas
que abusan de fármacos. La dosis letal de barbitúrico varía, pero es probable la intoxicación grave cuando se ha ingerido más de 10 veces la dosis
hipnótica completa a la vez. La dosis letal disminuye en presencia de alcohol u otros fármacos depresores. En la intoxicación grave, el paciente está en
coma; el compromiso de la respiración es temprano. La respiración puede ser lenta o rápida y superficial. Al final, la presión arterial disminuye por el
efecto del fármaco y de la hipoxia en los centros vasomotores bulbares; también contribuye la depresión de la contractilidad cardiaca y los ganglios
simpáticos. Es probable que las complicaciones pulmonares (p. ej., atelectasia, edema y bronconeumonía) y la insuficiencia renal sean complicaciones
letales de la intoxicación grave con barbitúricos.
El tratamiento de la intoxicación aguda por barbitúricos se basa en medidas generales de sostén, que son aplicables en casi todos los aspectos a la
intoxicación con cualquier depresor del SNC. El uso de estimulantes del SNC está contraindicado. Si las funciones renal y cardiaca son adecuadas y el
paciente está hidratado, la diuresis forzada y la alcalinización de la orina aceleran la excreción de fenobarbital. Véase el capítulo 9, Toxicidad
farmacológica e intoxicación.
FÁRMACOS HIPNÓTICOS SEDANTES DIVERSOS
Se han usado muchos fármacos con estructuras diversas por sus propiedades hipnóticas sedantes, incluidos el ramelteón, hidrato de cloral,
meprobamato y paraldehído (ya no autorizado en Estados Unidos). Con excepción de ramelteón y meprobamato, las acciones farmacológicas de estos
fármacos se parecen en general a las de los barbitúricos:
Todos son depresores generales del SNC que pueden producir hipnosis profunda con poca o ninguna analgesia.
Sus efectos en las etapas del sueño son similares a las de los barbitúricos.
Sus índices terapéuticos son bajos y la intoxicación aguda, que produce depresión respiratoria e hipotensión, se trata en forma similar a la
intoxicación por barbitúricos.
Su uso crónico puede causar tolerancia y dependencia física.
El síndrome posterior al uso crónico puede ser grave y poner en peligro la vida.
Hidrato de cloral
El hidrato de cloral puede usarse para tratar pacientes con reacciones paradójicas a las benzodiacepinas. Este fármaco se reduce con rapidez hasta el
compuesto activo tricloroetanol (CCl3CH2OH), en mayor medida por acción de la deshidrogenasa alcohólica hepática. Es probable que sus efectos
farmacológicos se deban al tricloroetanol, que puede tener efectos semejantes a los barbitúricos en los conductos del receptor GABAA in vitro. El
hidrato de cloral está regulado como una sustancia controlada de esquema IV.
En Estados Unidos, el hidrato de cloral es mejor conocido como un hipnótico literario, las “gotas de knockout” que se agregan a una bebida alcohólica
fuerte para producir la bebida “Mickey Finn” o “Mickey”, un cóctel que se suministra a un bebedor involuntario para volverlo maleable o dejarlo
inconsciente, como el famoso personaje Sam Spade en la novela de Dashiell Hammett de 1930, El halcón maltés.
Meprobamato
El meprobamato, un éter biscarbamato, se introdujo como compuesto ansiolítico en 1955 y permanece como su único uso aprobado en Estados
Unidos; tiene potencial de abuso y está regulado como un fármaco de clasificación IV. La autorización para comercialización del meprobamato se
retiró en la Unión Europea en 2012 y en Canadá en 2013 debido a preocupaciones relacionadas con sus efectos colaterales. El meprobamato también
se volvió popular como hipnótico sedante, pero fue sustituido por las benzodiacepinas para esta función. Las propiedades farmacológicas del
meprobamato se parecen a las de las benzodiacepinas en varias formas. El meprobamato puede liberar comportamientos reprimidos en animales de
experimentación en dosis que causan poca alteración a la actividad locomotora y aunque puede causar depresión del SNC, no puede producir
anestesia. Las dosis altas de meprobamato causan depresión respiratoria grave, hipotensión, choque e insuficiencia cardiaca. Parece tener un ligero
efecto analgésico en pacientes con dolor musculoesquelético y aumenta los efectos analgésicos de otros fármacos.
El meprobamato se absorbe bien cuando se administra por vía oral. No obstante, un aspecto importante de la intoxicación con meprobamato es la
formación de bezoares gástricos consistentes en tabletas de meprobamato no disueltas; el tratamiento puede ameritar endoscopia, con extracción
mecánica del bezoar. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado mediante la hidroxilación de la cadena lateral y glucuronidación; la
cinética de su eliminación depende de la dosis. La t1/2 del meprobamato puede prolongarse durante su administración crónica. Los principales
efectos adversos de las dosis sedantes usuales son la somnolencia y la ataxia; las dosis más altas afectan el aprendizaje y la coordinación motora y
prolongan el tiempo de reacción. El meprobamato intensifica la depresión del SNC que producen otros fármacos. Después de su uso prolongado, la
suspensión súbita produce un síndrome de abstinencia que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y a menudo, alucinaciones;
existen convulsiones generalizadas en cerca del 10% de los casos.
efecto analgésico en pacientes con dolor musculoesquelético y aumenta los efectos analgésicos de otros fármacos.
El meprobamato se absorbe bien cuando se administra por vía oral. No obstante, un aspecto importante de la intoxicación con
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formación de bezoares gástricos consistentes en tabletas de meprobamato no disueltas; el tratamiento puede ameritar endoscopia, con extracción
mecánica del bezoar. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado mediante la hidroxilación de la cadena lateral y glucuronidación; la
cinética de su eliminación depende de la dosis. La t1/2 del meprobamato puede prolongarse durante su administración crónica. Los principales
efectos adversos de las dosis sedantes usuales son la somnolencia y la ataxia; las dosis más altas afectan el aprendizaje y la coordinación motora y
prolongan el tiempo de reacción. El meprobamato intensifica la depresión del SNC que producen otros fármacos. Después de su uso prolongado, la
suspensión súbita produce un síndrome de abstinencia que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y a menudo, alucinaciones;
existen convulsiones generalizadas en cerca del 10% de los casos.
El carisoprodol, un relajante del músculo estriado cuyo metabolito activo es el meprobamato, también tiene potencial de abuso y se ha vuelto una
“droga callejera” popular. Está designado como sustancia controlada de clasificación IV en Estados Unidos.
Otros fármacos
El etomidato se usa en Estados Unidos y otros países como anestésico intravenoso, a menudo en combinación con fentanilo. Resulta ventajoso
porque carece de actividad depresora pulmonar y vascular, aunque tiene un efecto inotrópico negativo en el corazón. Su farmacología y usos
anestésicos se describen en el capítulo 24.
El clometiazol tiene propiedades sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivas. Administrado solo, sus efectos en la respiración son ligeros y el
índice terapéutico es alto. Sin embargo, las muertes por interacciones adversas con etanol son relativamente frecuentes.
El propofol es un diisopropilfenol de acción rápida muy lipófilo usado en la inducción y mantenimiento de la anestesia general (cap. 24), así como en el
mantenimiento de la sedación prolongada. Se le usa para la sedación en cuidados intensivos para adultos (McKeage y Perry, 2003), para sedación
durante procedimientos endoscópicos de tubo digestivo y durante la recuperación transvaginal de ovocitos.
FÁRMACOS HIPNÓTICOS SIN PRESCRIPCIÓN
Los antihistamínicos difenhidramina y doxilamina tienen la aprobación de la FDA como auxiliares para la inducción del sueño de venta sin receta
médica. Con una t1/2 de eliminación aproximada de 9 a 10 h, estos antihistamínicos pueden acompañarse de somnolencia residual prominente la
mañana siguiente cuando se tomó como auxiliar para el sueño la noche previa.
FÁRMACOS NUEVOS Y EMERGENTES
Suvorexant
El suvorexant, un inhibidor de los receptores 1 y 2 de la orexina, está aprobado por la FDA para el tratamiento del insomnio (Winrow y Renger, 2014).
Las orexinas, producidas por las neuronas del hipotálamo lateral y que se proyectan de manera extensa por todo el SNC, tienen una función
importante en la regulación del ciclo del sueño. Estas neuronas permanecen inactivas durante el sueño, pero se activan durante la vigilia; por tanto, las
orexinas favorecen la vigilia, mientras que los antagonistas en los receptores de la orexina intensifican el sueño REM y no REM. El suvorexant
disminuye la latencia hasta el inicio del sueño y es superior al placebo para su mantenimiento. Debe tomarse una dosis de 10 mg en los 30 min
anteriores a irse a acostar si restan al menos 7 h hasta la hora programada para despertar. La reacción adversa más frecuente es la somnolencia
diurna y existe la posibilidad de que agrave la depresión o la ideación suicida. El suvorexant es una sustancia controlada de clasificación IV.
Lemborexant
El lemborexant, otro antagonista del receptor 1 y 2 de la orexina, obtuvo la aprobación de la FDA en 2019. Las dosis de 2.5 a 10 mg son eficaces para el
tratamiento del insomnio con somnolencia residual mínima a la mañana siguiente en la mayor parte de los pacientes (Murphy et al., 2017). El
lemborexant tiene una t1/2 de 17 a 19 h. Como ocurre con el suvorexant, la reacción adversa más frecuente es la somnolencia, en especial con las dosis
más altas. Como el suvorexant, es un fármaco controlado de esquema IV. Es importante señalar que los antagonistas del receptor de orexina no
producen la amnesia anterógrada observada con las benzodiacepinas y los fármacos Z.
Doxepina
La doxepina, un antidepresivo tricíclico, intensifica las mediciones subjetivas de la calidad del sueño y está indicada para el tratamiento de las
dificultades para mantener el sueño (Yeung et al., 2015). Se supone que actúa por antagonismo de la función del receptor H1 cuando se administra en
dosis bajas, aunque también puede actuar como antagonista del transportador de noradrenalina y como antagonista de los receptores muscarínicos,
adrenérgicos α1 y 5HT2A. La doxepina debe tomarse en dosis iniciales de 6 mg (3 mg en pacientes ancianos) en los 30 min antes de acostarse. Se han
observado pensamiento y comportamiento anormales después de su uso y puede agravar la ideación suicida y la depresión. La doxepina está
producen la amnesia anterógrada observada con las benzodiacepinas y los fármacos Z.
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Doxepina
La doxepina, un antidepresivo tricíclico, intensifica las mediciones subjetivas de la calidad del sueño y está indicada para el tratamiento de las
dificultades para mantener el sueño (Yeung et al., 2015). Se supone que actúa por antagonismo de la función del receptor H1 cuando se administra en
dosis bajas, aunque también puede actuar como antagonista del transportador de noradrenalina y como antagonista de los receptores muscarínicos,
adrenérgicos α1 y 5HT2A. La doxepina debe tomarse en dosis iniciales de 6 mg (3 mg en pacientes ancianos) en los 30 min antes de acostarse. Se han
observado pensamiento y comportamiento anormales después de su uso y puede agravar la ideación suicida y la depresión. La doxepina está
aprobada por la FDA para el tratamiento del insomnio por mantenimiento del sueño.
Pregabalina
La pregabalina, un ansiolítico que se une con las subunidades α2δ del conducto de Ca2+, ha sido útil en estudios clínicos (HolsboerTrachsler y Prieto,
2013); redujo un poco la latencia hasta el inicio del sueño y aumentó el porcentaje de tiempo en el sueño de ondas lentas. Parece que la pregabalina es
un tratamiento efectivo del insomnio de los pacientes que sufren trastorno por ansiedad generalizada. Está designada como sustancia controlada con
clasificación V.
Ritanserina
La ritanserina y otros antagonistas del receptor 5HT2A/2C tienen la capacidad de promover el sueño de ondas lentas en pacientes con insomnio
primario crónico o trastorno por ansiedad generalizada (Monti, 2010). No está autorizada para su uso en Estados Unidos.
Agomelatina
La agomelatina, un agonista del receptor para melatonina y antagonista del receptor 5HT2C, se prescribe para el tratamiento de la depresión y puede
ayudar a aminorar los trastornos del sueño a menudo relacionados con ella. El uso de agomelatina no está autorizado en Estados Unidos, pero su uso
médico sí está aprobado en Europa y Australia.
TRATAMIENTO DEL INSOMNIO
El insomnio es una de las quejas más frecuentes en la práctica de la medicina general. Se dispone de diversos fármacos para el tratamiento del
insomnio. El hipnótico “perfecto” permitiría que el sueño se produjera con una estructura normal. No tendría efectos al día siguiente, ya fuera
ansiedad de rebote o sedación continuada. No tendría interacciones con otros fármacos. Podría usarse en forma crónica sin causar dependencia o
insomnio de rebote al suspenderlo. La controversia sobre el tratamiento del insomnio gira alrededor de dos problemas:
Tratamiento farmacológico frente al no farmacológico
Uso de acción hipnóticos de acción corta frente a los de acción prolongada
Los efectos colaterales de los fármacos hipnóticos deben sopesarse contra las secuelas del insomnio crónico, que incluyen un aumento de cuatro
veces en los accidentes graves (Balter y Uhlenhuth, 1992). El ejercicio moderado regular o incluso pequeñas cantidades de ejercicio a menudo son
efectivos para promover el sueño. Además del tratamiento farmacológico apropiado, el control del insomnio debe corregir las causas identificables,
corregir la higiene inadecuada del sueño, eliminar la ansiedad de desempeño relacionada con el quedarse dormido, proporcionar una inducción al
reloj biológico para que la máxima somnolencia ocurra a la hora que se planea dormir y suprimir el uso de alcohol y fármacos para el sueño de venta
libre.
Categorías del insomnio
El insomnio transitorio dura menos de tres días y casi siempre se debe a un factor estresante ambiental o situacional. Si se prescriben hipnóticos,
deben usarse en la dosis más baja y solo por dos o tres noches. Nótese que la administración aguda de benzodiacepinas antes de eventos de vida
importantes, como los exámenes, pueden alterar el desempeño.
El insomnio de corto plazo dura entre tres días y tres semanas y por lo general se debe a un factor estresante personal, como una enfermedad,
duelo o problemas en el trabajo. Los hipnóticos pueden usarse como adjuntos por siete a 10 noches y es mejor usarlos en forma intermitente
durante este periodo, el paciente omite una dosis después de una o dos noches de sueño adecuado.
El insomnio de largo plazo dura más de tres semanas; no hay un factor estresante específico identificable.
Insomnio que acompaña a enfermedades psiquiátricas mayores
El insomnio causado por enfermedades psiquiátricas mayores a menudo responde al tratamiento farmacológico específico para esa enfermedad. Por
importantes, como los exámenes, pueden alterar el desempeño.
El insomnio de corto plazo dura entre tres días y tres semanas y por lo general se debe a un factor estresante personal, como una enfermedad,
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duelo o problemas en el trabajo. Los hipnóticos pueden usarse como adjuntos por siete a 10 noches y es mejor usarlos en forma intermitente
durante este periodo, el paciente omite una dosis después de una o dos noches de sueño adecuado.
El insomnio de largo plazo dura más de tres semanas; no hay un factor estresante específico identificable.
Insomnio que acompaña a enfermedades psiquiátricas mayores
El insomnio causado por enfermedades psiquiátricas mayores a menudo responde al tratamiento farmacológico específico para esa enfermedad. Por
ejemplo, en los episodios depresivos mayores con insomnio, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), que pueden causar
insomnio como efecto colateral, casi siempre mejoran el sueño porque tratan el síndrome depresivo. En un paciente cuya depresión responde a un
SSRI, pero que tiene insomnio persistente como efecto colateral del fármaco, el uso juicioso de trazodona nocturna puede mejorar el sueño, además
de aumentar el efecto antidepresivo del SSRI. Sin embargo, debe vigilarse al paciente para detectar priapismo, hipotensión ortostática y arritmias.
El control adecuado de los trastornos por ansiedad a menudo logra la resolución adecuada del insomnio acompañante. El uso de un sedante en
pacientes con trastornos por ansiedad va en descenso porque cada vez se aprecia más la efectividad de otros fármacos, como los antagonistas de los
receptores adrenérgicos β (cap. 14) para la ansiedad por desempeño y los SSRI para el trastorno obsesivo compulsivo y quizá para el trastorno por
ansiedad generalizada. El insomnio profundo de los pacientes con psicosis aguda debida a esquizofrenia o manía casi siempre responde a los
antagonistas de los receptores de dopamina (caps. 15 y 19). Las benzodiacepinas se usan a menudo como adjuntos en esta situación para reducir la
agitación y mejorar el sueño.
Insomnio que acompaña a otras enfermedades
Para el insomnio crónico debido a otras enfermedades, el tratamiento del trastorno subyacente, como la insuficiencia cardiaca congestiva, asma o
COPD, puede resolver el insomnio. El control apropiado del dolor en trastornos con dolor crónico corregirá tanto el dolor como el insomnio y hará
que los hipnóticos sean innecesarios. La atención adecuada a la higiene del sueño, que incluye la disminución en la ingesta de cafeína, evitar el
alcohol, ejercicio suficiente y horarios regulares de sueño y vigilia, a menudo reduce el insomnio.
Insomnio condicionado (aprendido)
En las personas sin una enfermedad psiquiátrica ni otros trastornos médicos y en los que la atención a la higiene del sueño es inefectiva, debe
enfocarse la atención en el insomnio condicionado (aprendido). Estos pacientes han relacionado el dormitorio con actividades consistentes con la
vigilia, más que con el sueño. En tales casos, todas las demás actividades vinculadas con la vigilia, incluso las más tranquilas como leer y ver televisión,
deben hacerse fuera del dormitorio.
Mala percepción del estado de sueño
Algunos pacientes se quejan de sueño deficiente, pero no tienen evidencia polisomnográfica objetiva de insomnio. Son difíciles de tratar.
Insomnio prolongado
Los tratamientos no farmacológicos son importantes para todos los pacientes con insomnio prolongado. Estos incluyen educación sobre la higiene
del sueño, entrenamiento de relajación y estrategias para modificación del comportamiento, como restricción del sueño y terapias de control de
estímulos.
El uso crónico de hipnóticos conduce a una disminución en la efectividad y puede causar insomnio de rebote al suspenderlos. Casi todos los
hipnóticos cambian la estructura del sueño. Los barbitúricos reducen el sueño REM; las benzodiacepinas disminuyen el sueño no REM de ondas lentas
y, en menor medida, el sueño REM. Aunque la relevancia de estos hallazgos no está clara, hay un consenso en que el sueño de ondas lentas tiene
importancia particular para los procesos de restauración física. El sueño REM puede ayudar a consolidar el aprendizaje. El bloqueo del sueño de
ondas lentas mediante benzodiacepinas podría explicar en parte la disminución de su efectividad en el largo plazo y también podría explicar su
efectividad para bloquear los terrores nocturnos, un trastorno del despertar desde el sueño de ondas lentas.
Las benzodiacepinas de acción prolongada pueden causar confusión al día siguiente, mientras que los fármacos de acción más corta pueden producir
ansiedad de rebote al día siguiente. Aunque resulta paradójico, los efectos amnésicos agudos de las benzodiacepinas pueden ser la causa de que el
paciente refiera después un sueño reparador. La amnesia anterógrada puede ser más frecuente con triazolam. No deben administrarse hipnóticos a
pacientes con apnea del sueño, sobre todo la de tipo obstructivo, ya que estos compuestos reducen el tono muscular de la vía respiratoria alta, al
tiempo que también reducen la respuesta de despertar a la hipoxia.
Insomnio en pacientes geriátricos
Los ancianos, como los muy jóvenes, tienden a dormir con un patrón polifásico (múltiples episodios de sueño al día), en lugar del patrón monofásico
efectividad para bloquear los terrores nocturnos, un trastorno del despertar desde el sueño de ondas lentas.
Las benzodiacepinas de acción prolongada pueden causar confusión al día siguiente, mientras que los fármacos de acción más corta pueden producir
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ansiedad de rebote al día siguiente. Aunque resulta paradójico, los efectos amnésicos agudos de las benzodiacepinas pueden ser la causa de que el
paciente refiera después un sueño reparador. La amnesia anterógrada puede ser más frecuente con triazolam. No deben administrarse hipnóticos a
pacientes con apnea del sueño, sobre todo la de tipo obstructivo, ya que estos compuestos reducen el tono muscular de la vía respiratoria alta, al
tiempo que también reducen la respuesta de despertar a la hipoxia.
Insomnio en pacientes geriátricos
Los ancianos, como los muy jóvenes, tienden a dormir con un patrón polifásico (múltiples episodios de sueño al día), en lugar del patrón monofásico
característico de los adultos jóvenes. Este patrón dificulta la valoración del tiempo de sueño suficiente.
Existen cambios en los perfiles farmacocinéticos de los hipnóticos en los ancianos por su menor cantidad de agua corporal, función renal disminuida y
aumento de grasa corporal, lo que conduce a una t1/2 más prolongada de las benzodiacepinas. Una dosis que produce un sueño placentero y vigilia
diurna apropiada durante una semana puede causar confusión diurna y amnesia para la tercera semana, conforme la concentración del fármaco
continúa en aumento, sobre todo con los hipnóticos de acción prolongada. Por ejemplo, la benzodiacepina diazepam es muy liposoluble y se excreta
por los riñones. A causa del aumento en la grasa corporal y el decremento de la excreción renal que son típicos desde los 20 a los 80 años, la t1/2 del
fármaco puede aumentar cuatro veces en este periodo.
El uso imprudente de hipnóticos en el anciano puede causar daño cognitivo diurno y, por tanto, afectar la calidad de vida. Una vez que un paciente de
edad avanzada ha tomado benzodiacepinas por un periodo prolongado, ya sea por ansiedad diurna o como sedante nocturno, la suspensión del
fármaco puede ser un proceso largo y cuidadoso. Es posible que los intentos para suspender el fármaco no sean exitosos y que sea preciso dejar al
paciente con el medicamento, con atención apropiada a los efectos colaterales diurnos.
Guías de prescripción para el tratamiento del insomnio
Los hipnóticos que actúan en los receptores GABAA, hipnóticos benzodiacepinas y los nuevos fármacos zolpidem, zopiclona y zaleplón, son
preferibles a los barbitúricos; los compuestos que actúan en el receptor GABAA tienen un mayor índice terapéutico, menos efectos en la estructura del
sueño y menor potencial de abuso. Se favorecen los compuestos con una t1/2 más corta en pacientes con insomnio de inicio del sueño, pero sin
ansiedad diurna significativa que necesitan funcionar con toda efectividad durante el día. Estos compuestos también son apropiados para los
ancianos porque conllevan un menor riesgo de caídas y depresión respiratoria. Sin embargo, el paciente y el médico deben estar conscientes de que
son posibles el despertar temprano en la mañana, la ansiedad diurna de rebote y los episodios amnésicos. Estos efectos colaterales indeseables son
más frecuentes con dosis más altas de las benzodiacepinas.
Se favorecen las benzodiacepinas con t1/2 más prolongada para los pacientes que tienen ansiedad diurna significativa. Estas benzodiacepinas también
son apropiadas para pacientes con tratamiento para episodios depresivos mayores porque los compuestos de acción corta pueden agravar el
despertar muy temprano en la mañana. Sin embargo, las benzodiacepinas de acción prolongada pueden acompañarse de alteración cognitiva al día
siguiente o trastorno cognitivo diurno tardío (después de dos a cuatro semanas de tratamiento) como resultado de la acumulación del fármaco con la
administración repetida.
En el tratamiento del insomnio deben evitarse los fármacos antiguos, barbitúricos, hidrato de cloral y meprobamato. Tienen alto potencial de abuso y
son peligrosos en sobredosis.
CUADRO DE RESUMEN DE FÁRMACOS
Datos farmacológicos para el formulario personal: fármacos hipnóticos sedantes
Fármaco Usos terapéuticos Farmacología clínica y consejos
Benzodiacepinas: sinérgicos con otros depresores del SNC, en especial con e t a n o l; véase el cuadro 22–2
Alprazolam Trastornos por ansiedad, agorafobia Los síntomas de abstinencia pueden ser muy graves
Clordiazepóxido Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica, Acción prolongada y reducción gradual de la dosificación por la presencia de

medicación preanestésica metabolitos activos
Clobazam Tratamiento adjunto de convulsiones El metabolito activo tiene semivida larga Page 25 / 29
relacionadas con el síndrome de LennoxGastaut, Reducir la dosis y ajustar en individuos metabolizadores lentos con CYP2C19
epilepsia y trastornos por ansiedad Se desarrolla tolerancia a los efectos anticonvulsivos
Benzodiacepinas: sinérgicos con otros depresores del SNC, en especial con e t a n o l; véase el cuadro 22–2
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Alprazolam Trastornos por ansiedad, agorafobia Los síntomas de abstinencia pueden ser muy graves
Clordiazepóxido Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica, Acción prolongada y reducción gradual de la dosificación por la presencia de

medicación preanestésica metabolitos activos
Clobazam Tratamiento adjunto de convulsiones El metabolito activo tiene semivida larga

relacionadas con el síndrome de LennoxGastaut, Reducir la dosis y ajustar en individuos metabolizadores lentos con CYP2C19
epilepsia y trastornos por ansiedad Se desarrolla tolerancia a los efectos anticonvulsivos
Clonazepam Trastornos convulsivos, tratamiento adjunto en Se desarrolla tolerancia a los efectos anticonvulsivos

manía aguda y ciertos trastornos del movimiento
Clorazepato Trastornos por ansiedad, trastornos convulsivos Profármaco; actividad debida a la formación de nordazepam durante su

absorción
Diazepam Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica, Benzodiacepina prototípica

estado epiléptico, relajación del músculo
estriado, medicación preanestésica
Estazolam Insomnio Contiene anillo triazolo; los efectos adversos pueden ser similares a los del

triazolam
Flurazepam Insomnio Los metabolitos activos se acumulan con el uso crónico
Lorazepam Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica, Se metaboliza solo por conjugación

medicación preanestésica
Midazolam Medicación preanestésica y transoperatoria Se desactiva con rapidez
Oxazepam Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica Se metaboliza solo por conjugación
Quazepam Insomnio Los metabolitos activos se acumulan con el uso crónico
Remimazolam Medicación preanestésica y transoperatoria Se desactiva con mucha rapidez
Temazepam Insomnio Se metaboliza sobre todo por conjugación
Triazolam Insomnio Se desactiva con rapidez; puede causar efectos colaterales diurnos molestos
“Compuestos Z”: no benzodiacepina con efectos agonistas en el sitio de benzodiacepina de los receptores GABAA ; estos fármacos
casi remplazaron ya a las benzodiacepinas para tratar el insomnio
Zaleplón Insomnio Semivida media de eliminación muy corta
Zolpidem Insomnio Tratamiento corto (2–6 semanas) del insomnio
Eszopiclona Insomnio Enantiómero S(+) de la zopiclona
Antagonista de la benzodiacepina
Flumacenilo Sobredosis de benzodiacepina (antagonista de Cefalea, mareo; no usar en intoxicación por antidepresivo tricíclico

benzodiacepina y carbolina β) (¡convulsiones!)
Fármacos diversos y emergentes
Ramelteón Insomnio
Downloaded 202338 3:28 P Your IP is 190.148.52.110 Agonista del receptor de melatonina; efecto de primer paso significativo
Tasimelteón Trastorno del ritmo circadiano en pacientes Agonista del receptor de melatonina
ciegos
Flumacenilo Sobredosis de benzodiacepina (antagonista de Cefalea, mareo; no usar en intoxicación por antidepresivo tricíclico
benzodiacepina y carbolina β) (¡convulsiones!)
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Fármacos diversos y emergentes
Ramelteón Insomnio Agonista del receptor de melatonina; efecto de primer paso significativo
Tasimelteón Trastorno del ritmo circadiano en pacientes Agonista del receptor de melatonina

ciegos
Suvorexant Insomnio Antagonista del receptor de orexina; se requieren al menos 7 h después de una

dosis de 10 mg antes de despertar
Lemborexant Insomnio Antagonista del receptor de orexina
Doxepina Depresión, insomnio Antidepresivo tricíclico; son probables los efectos sedantes por antagonismo

del receptor H1; estar atento ante comportamiento anormal, ideación suicida,
depresión; usar la mitad de la dosis en el anciano
Propofol Inducción/mantenimiento de anestesia, sedación Recuperación rápida

para procedimiento
Pregabalina (β Dolor nervioso/muscular, fibromialgia, Sustancia de clasificación V, potencial de abuso; cierta preocupación por

isobutilGABA) convulsiones ideación suicida y angioedema
Barbitúricos: sinérgicos con otros depresores del SNC, en especial e t a n o l; induce los CYP; depresores respiratorios; véase cuadro 22–
3
Amobarbital Insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento IM y IV

urgente de convulsiones Acción corta (3–8 h)
Butobarbital Insomnio, sedación preoperatoria, sedación Oral

diurna Inicio de acción rápido
Acción corta (3–8 h)
Mefobarbital (uso Trastornos convulsivos, sedación diurna Oral

no autorizado en Acción corta (3–8 h)
Estados Unidos)
Metohexital Inducción y mantenimiento de anestesia IV
Acción ultracorta (5–15 min)
Pentobarbital Insomnio, sedación preoperatoria y para Oral, IM, IV o rectal

procedimientos, tratamiento urgente de Administrar la sal sódica por vía parenteral
convulsiones Acción corta (3–8 h)
Fenobarbital Trastornos convulsivos, estado epiléptico, Oral, IM, IV

sedación diurna anticonvulsivo de primera línea (cap. 20); administrar la sal sódica por vía
parenteral
Acción prolongada (días)
Secobarbital Insomnio, sedación preoperatoria Oral

Tiopental Inducción y mantenimiento de anestesia, Una dosis única IV produce un periodo breve de anestesia
sedación preoperatoria, tratamiento urgente de Acción ultracorta (5–15 min)
convulsiones, hipertensión intracraneal
parenteral
Acción prolongada (días) Universidad Mariano Galvez de Guatemala
Access Provided by:
Secobarbital Insomnio, sedación preoperatoria Oral

Tiopental Inducción y mantenimiento de anestesia, Una dosis única IV produce un periodo breve de anestesia

sedación preoperatoria, tratamiento urgente de Acción ultracorta (5–15 min)
convulsiones, hipertensión intracraneal
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Fármacos de acción corta (t1/2 < 6 h), incluidos midazolam, triazolam, remimazolam, el compuesto no benzodiacepina zolpidem (t1/2 cercana a 2

Alprazolam Oral Trastornos por ansiedad, agorafobia Los síntomas de abstinencia pueden ser muy 12 ± 2 —

Clordiazepóxido Oral, IM, IV Trastornos por ansiedad, Acción prolongada y autorreducción gradual 10 ± 50 a 100, 1 a

Clobazam Oral Tratamiento auxiliar para las El metabolito activo tiene t1/2 71 a 82 h; se 36 a —

Clobazam Oral Tratamiento auxiliar para las El metabolito activo tiene t1/2 71 a 82 h; se 36 a —

Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, trastorno Se desarrolla tolerancia a los efectos 23 ± 5 0.25 a 0.5

Clorazepato Oral Trastornos por ansiedad, trastornos Profármaco; actividad debida a la formación 2.0 ± 3.75 a 20, 2 a

Diazepam Oral, IM, IV, rectal Trastornos por ansiedad, Benzodiacepina prototípica 43 ± 5 a 10, cada

Estazolam Oral Insomnio Contiene anillo triazolo; los efectos adversos 10 a 1 a 2

Flurazepam Oral Insomnio Los metabolitos activos se acumulan con el 74 ± 15 a 30

Lorazepam Oral, IM, IV Trastornos por ansiedad, Se metaboliza solo por conjugación 14 ± 5 1 a 4

Midazolam Oral, IV, IM Medicación preanestésica y Desactivación rápida 1.9 ± 1 a 5e

Oxazepam Oral Trastornos por ansiedad, Se metaboliza solo por conjugación 8 ± 2.4 15 a 30, 3 a 4

Quazepam Oral Insomnio Los metabolitos activos se acumulan con el 39 7.5 a 15

Remimazolam IV Se usa como sedante durante Desactivación muy rápida 0.6 a 5

Temazepam Oral Insomnio Se metaboliza sobre todo por conjugación 11 ± 6 7.5 a 30

Temazepam Oral Insomnio Se metaboliza sobre todo por conjugación 11 ± 6 7.5 a 30

Triazolam Oral Insomnio Desactivación rápida; puede causar efectos 2.9 ± 0.125 a 0.5

Amobarbital IM, IV Insomnio, sedación preoperativa, En Estados Unidos solo se 10 a 40

Butabarbital Oral Insomnio, sedación preoperativa, La redistribución acorta la 35 a 50

Mefobarbital (uso no Oral Trastornos convulsivos, sedación diurna

Metohexital IV Inducción y mantenimiento de anestesia Solo la sal sódica está 3 a 5

Amobarbital IM, IV Insomnio, sedación preoperativa, En Estados Unidos solo se 10 a 40

Butabarbital Oral Insomnio, sedación preoperativa, La redistribución acorta la 35 a 50

Mefobarbital (uso no Oral Trastornos convulsivos, sedación diurna Anticonvulsivo de segunda 10 a 70

Metohexital IV Inducción y mantenimiento de anestesia Solo la sal sódica está 3 a 5

Pentobarbital Oral, IM, IV, rectal en Insomnio, sedación preoperativa y Administrar solo la sal 15 a 50

Fenobarbital Oral, IM, IV Trastornos convulsivos, estado Anticonvulsivo de primera 80 a 120

Secobarbital Oral Insomnio, sedación preoperatoria Solo la sal sódica está 15 a 40

Tiopental (no se IV Inducción/mantenimiento de anestesia, Solo la sal sódica está 8 a 10 (la t1/2 de los

Fármaco Usos terapéuticos Farmacología clínica y consejos

Alprazolam Trastornos por ansiedad, agorafobia Los síntomas de abstinencia pueden ser muy graves

Clordiazepóxido Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica, Acción prolongada y reducción gradual de la dosificación por la presencia de

Clordiazepóxido Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica, Acción prolongada y reducción gradual de la dosificación por la presencia de

Clobazam Tratamiento adjunto de convulsiones El metabolito activo tiene semivida larga

Clonazepam Trastornos convulsivos, tratamiento adjunto en Se desarrolla tolerancia a los efectos anticonvulsivos

Clorazepato Trastornos por ansiedad, trastornos convulsivos Profármaco; actividad debida a la formación de nordazepam durante su

Diazepam Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica, Benzodiacepina prototípica

Estazolam Insomnio Contiene anillo triazolo; los efectos adversos pueden ser similares a los del

Flurazepam Insomnio Los metabolitos activos se acumulan con el uso crónico

Lorazepam Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica, Se metaboliza solo por conjugación

Midazolam Medicación preanestésica y transoperatoria Se desactiva con rapidez

Oxazepam Trastornos por ansiedad, abstinencia alcohólica Se metaboliza solo por conjugación

Quazepam Insomnio Los metabolitos activos se acumulan con el uso crónico

Remimazolam Medicación preanestésica y transoperatoria Se desactiva con mucha rapidez

Temazepam Insomnio Se metaboliza sobre todo por conjugación

Triazolam Insomnio Se desactiva con rapidez; puede causar efectos colaterales diurnos molestos

Zaleplón Insomnio Semivida media de eliminación muy corta

Zolpidem Insomnio Tratamiento corto (2–6 semanas) del insomnio

Eszopiclona Insomnio Enantiómero S(+) de la zopiclona

Flumacenilo Sobredosis de benzodiacepina (antagonista de Cefalea, mareo; no usar en intoxicación por antidepresivo tricíclico

Ramelteón Insomnio Agonista del receptor de melatonina; efecto de primer paso significativo

Tasimelteón Trastorno del ritmo circadiano en pacientes Agonista del receptor de melatonina

Suvorexant Insomnio Antagonista del receptor de orexina; se requieren al menos 7 h después de una

Lemborexant Insomnio Antagonista del receptor de orexina

Doxepina Depresión, insomnio Antidepresivo tricíclico; son probables los efectos sedantes por antagonismo

Propofol Inducción/mantenimiento de anestesia, sedación Recuperación rápida

Pregabalina (β­ Dolor nervioso/muscular, fibromialgia, Sustancia de clasificación V, potencial de abuso; cierta preocupación por

Amobarbital Insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento IM y IV

Butobarbital Insomnio, sedación preoperatoria, sedación Oral

Mefobarbital (uso Trastornos convulsivos, sedación diurna Oral

Pentobarbital Insomnio, sedación preoperatoria y para Oral, IM, IV o rectal

Pregabalina (β Dolor nervioso/muscular, fibromialgia, Sustancia de clasificación V, potencial de abuso; cierta preocupación por

HolsboerTrachsler E, Prieto R. Effects of pregabalin on sleep in generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol , 2013, 16 :925–936.

Johnsa JD, Neville MW. Tasimelteon: a melatonin receptor agonist for non24hour sleepwake disorder. Ann Pharmacother , 2014, 48 :1636–1641.

Marszalec W, Narahashi T. Usedependent pentobarbital block of kainate and quisqualate currents. Brain Res , 1993, 608 :7–15. [PubMed: 8388313]

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