FÁRMACOS SEDANTES-HIPNÓTICOS

Farmacología básica de los sedantes-hipnóticos

Un sedante eficaz (ansiolítico) debe aminorar la ansiedad y ejercer un efecto calmante. El grado de
depresión del SNC causado por un sedante debe ser mínimo, en concordancia con su eficacia terapéutica.
Un fármaco hipnótico debe producir somnolencia y alentar el inicio y mantenimiento de un estado de
sueño. Los efectos hipnóticos involucran una depresión más pronunciada del SNC que la sedación. La
depresión de la función del SNC dependiente de las dosis graduales es una característica de casi todos los
sedantes-hipnóticos. Sin embargo, los fármacos individuales difieren en la relación entre dosis y grado de
depresión del SNC.

Clasificación química
Las benzodiazepinas son sedantes-hipnóticos ampliamente utilizados. Todas
las estructuras que se muestran en la figura 22-2 corresponden a las 1,4-
benzodiazepinas y casi todas contienen un grupocarboxamida en la posición
7 de la estructura anular heterocíclica. Se requiere un radical en la posición
7, como un halógeno o un grupo nitro, para la actividad sedante-hipnótica.

La clase de sedantes-hipnóticos también incluye compuestos de estructura

química más simple, como el etanol y el hidrato de cloral. En fechas recientes
se han introducido varios fármacos con estructuras químicas nuevas para su
uso en trastornos del sueño. El zolpidem, una imidazolpiridina; el zaleplon,
una pirazolonpirimidina, y la eszopiclona, una ciclopirrolona, aunque
estructuralmente no relacionados con las benzodiazepinas, comparten un
mecanismo de acción similar. El ramelteon y el tasimelteon, agonistas del
receptor de melatonina, son fármacos hipnóticos nuevos. La buspirona es un
ansiolítico de inicio lento cuyas acciones son bastantes diferentes de las de
los sedantes-hipnóticos convencionales.

Farmacocinética

Absorción y distribución. Las velocidades de absorción oral difieren en base a la liposolubilidad. Gran
parte de los barbitúricos, los sedantes-hipnóticos (S-H) más antiguos y los hipnóticos más recientes se
absorben con rapidez hacia la sangre después de su administración oral. Todos los S-H cruzan la barrera
placentaria durante el embarazo. Si se administran antes del parto, esto puede contribuir a la depresión
de las funciones vitales del recién nacido. También son detectables en la leche materna.

Biotransformación Es necesaria la transformación metabólica a sustancias más hidrosolubles para la

depuración de los sedantes-hipnóticos del cuerpo. Los sistemas enzimáticos de metabolismo en el hígado
son los encargados de controlar la semivida de eliminación de estos fármacos.

Benzodiazepinas: casi todas las benzodiazepinas presentan oxidación microsómica (reacciones de fase I)
que incluyen la N-desalquilación y la hidroxilación alifática catalizada por isoenzimas del citocromo P450,
en especial CYP3A4. Los metabolitos se conjugan después (reacciones de fase II) para formar glucurónidos
que se excretan en la orina. Sin embargo, muchos metabolitos de fase I de las benzodiazepinas tienen
actividad farmacológica, algunos con semivida prolongada. La formación de metabolitos activos ha
complicado los estudios de farmacocinética de las
benzodiazepinas en humanos porque la semivida de
eliminación del fármaco original puede tener poca relación
con los efectos farmacológicos en cuanto al tiempo. Las
benzodiazepinas, cuyo fármaco original o metabolito activo
tiene semivida prolongada, son las que con toda
probabilidad causarán efectos acumulativos con múltiples
dosis. Estos efectos acumulativos son menos
problemáticos con fármacos que tienen semivida
relativamente breve y se degradan directamente a
glucurónidos inactivos.

Barbitúricos: Con excepción del fenobarbital, sólo se excretan cantidades insignificantes de barbitúricos
sin cambios. Las principales vías metabólicas implican oxidación por enzimas hepáticas para formar
alcoholes, ácidos y cetonas, que aparecen en la orina como glucurónidos conjugados. La tasa global del
metabolismo hepático en humanos depende del fármaco individual, pero (con excepción de los
tiobarbitúricos) suele ser lenta. La semivida de eliminación del secobarbital y pentobarbital es de 18 a 48
horas en diferentes individuos. La semivida de eliminación del fenobarbital es de 4-5 días.

Hipnóticos nuevos: El zolpidem se metaboliza con rapidez a sus metabolitos inactivos a través de la
oxidación e hidroxilación por la CYP3A4 hepática. La semivida de eliminación de los fármacos es mayor en
mujeres y se incrementa significativamente en individuos de edad avanzada. El zaleplon es degradado a
metabolitos inactivos principalmente por la aldehído oxidasa hepática y en parte por la isoforma CYP3A4.
En pacientes con afectación hepática y en aquellos de edad avanzada se debe disminuir la dosis. La
cimetidina, que inhibe a la aldehído deshidrogenasa y a la CYP3A4, aumenta en forma notable la
concentración plasmática máxima de zaleplon. La eszopidona es degradada por las CYP3A4 para formar
el derivado N-óxido inactivo y la desmetileszopidona, con actividad débil. La semivida de la eszopidona se
prolonga en individuos de edad avanzada en presencia de inhibidores de la CYP3A4 (p. ej., ketoconazol),
mientras que los inductores de la CYP3A4 (p. ej., rifampicina) aumentan su metabolismo hepático.
Excreción

Los metabolitos solubles en agua de los sedantes-hipnóticos se excretan principalmente a través del riñón.
En la mayoría de los casos, los cambios en la función renal no tienen un efecto marcado en la eliminación
de estos medicamentos. El fenobarbital se excreta inalterado en la orina en un 20-30%, y su fracción de
eliminación puede aumentar de forma significativa mediante la alcalinización de la orina, debido a que el
fenobarbital es un ácido débil con un pKa de 7.4.

Factores que afectan la biodisponibilidad: la biodisponibilidad de los S-H puede estar influenciada por las
alteraciones en la función hepática, o por aumentos o disminuciones inducidas por fármacos en las
actividades enzimáticas microsomales. En pacientes muy ancianos o con enfermedad hepática grave, la
semivida de eliminación de estos fármacos aumenta.

La actividad de las enzimas microsomales hepáticas que metabolizan fármacos puede aumentar en
pacientes expuestos a ciertos sedantes-hipnóticos más antiguos en una base a largo plazo (inducción
enzimática). Los barbitúricos (en especial el fenobarbital) y el meprobamato tienen más probabilidad de
causar este efecto, lo que puede provocar un aumento en su metabolismo hepático y así como en los de
otros medicamentos. Las benzodiacepinas y los hipnóticos más recientes no cambian la actividad de la
enzima hepática metabolizadora con el uso continuado.

Farmacodinámica de las benzodiacepinas, barbitúricos e hipnóticos recientes

A. Farmacología molecular del receptor GABAA

Las benzodiacepinas, los barbitúricos, el zolpidem, el zaleplon, la eszopiclona, y muchos otros fármacos,
se unen a los componentes moleculares del receptor GABAA en las membranas neuronales del SNC. Este
receptor, que funciona como un canal de iones de cloruro, es activado por el neurotransmisor inhibitorio
GABA. El receptor GABAA tiene una estructura pentamérica, ensamblada a partir de cinco subunidades
(cada una con cuatro dominios que abarcan la membrana).

Una de las principales isoformas del receptor GABAA que se encuentra en muchas regiones del cerebro
consiste en dos subunidades α1, dos subunidades β2 y una subunidad γ2. En esta isoforma, la bolsa de
unión para las benzodiacepinas (el sitio BZ del receptor GABAA) está entre una subunidad α1 y la
subunidad γ2. Los barbitúricos también se unen a múltiples isoformas del receptor GABAA, pero en sitios
diferentes. Las benzodiacepinas y otros sedantes-hipnóticos tienen una baja afinidad por los receptores
GABAB.

A diferencia de las benzodiacepinas, el zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona se unen de forma más

selectiva, porque estos fármacos interactúan sólo con las isoformas del receptor GABAA que contienen
subunidades α1.

B. Neurofarmacología

El GABA (ácido γ-aminobutírico) es un neurotransmisor inhibidor importante en el SNC. Las

benzodiacepinas potencian la inhibición GABA-érgica en todos los niveles del neuroeje, incluida la médula
espinal, el hipotálamo, el hipocampo, la sustancia negra, la corteza cerebelosa y la corteza cerebral. Las
benzodiacepinas no sustituyen al GABA, pero parecen potenciar los efectos del GABA alostéricamente,
sin activar de manera directa los receptores GABAA o abrir los canales de cloruro asociados. La mejora en
la conductancia de iones cloruro inducida por la interacción de las benzodiacepinas con GABA toma la
forma de un aumento en la frecuencia de eventos de apertura de canales.

Los barbitúricos también facilitan las acciones del GABA en múltiples sitios del SNC pero, a diferencia de
las benzodiacepinas, parecen aumentar la duración de las aperturas de los canales de cloruro controlados
por el GABA. A altas concentraciones los barbitúricos también pueden ser GABA-miméticos, activando de
forma directa los canales de cloruro. Los barbitúricos son menos selectivos en sus acciones que las
benzodiacepinas, porque también deprimen las acciones del neurotransmisor excitador ácido glutámico,
mediante la unión al receptor AMPA.

C. Ligandos del sitio de unión de benzodiacepinas

Los componentes de la macromolécula de los canales iónicos del receptor GABAA que funcionan como
sitios de unión para las benzodiacepinas muestran heterogeneidad. Se han reportado tres tipos de
interacciones ligando-receptor de benzodiacepina: 1) Los agonistas facilitan las acciones de GABA, y esto
ocurre en múltiples sitios de unión de BZ en el caso de las benzodiacepinas. Como se señaló con
anterioridad, las no benzodiacepinas el zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona son agonistas selectivos en
los sitios BZ que contienen una subunidad α1. Se han propuesto ligandos agonistas endógenos para los
sitios de unión de BZ, porque se han aislado productos químicos similares a las benzodiacepinas del tejido
cerebral de animales que nunca han estado expuestos a estos fármacos. Moléculas no-benzodiacepinas
que tienen afinidad por los sitios BZ en el receptor GABAA también se han detectado en el cerebro
humano. 2) Los antagonistas están tipificados por el derivado sintético de la benzodiacepina, el flumazenil,
que bloquea las acciones de las benzodiacepinas, la eszopiclona, el zaleplon y el zolpidem, pero no
antagoniza las acciones de los barbitúricos, el meprobamato o el etanol. Ciertos neuropéptidos
endógenos también son capaces de bloquear la interacción de las benzodiacepinas con los sitios de unión
BZ. 3) Los agonistas inversos actúan como moduladores alostéricos negativos de la función del receptor
GABA (véase capítulo 1). Su interacción con los sitios BZ en el receptor GABAA puede producir ansiedad y
convulsiones, una acción que se ha demostrado para varios compuestos, en especial las β-carbolinas, p.
ej., n-butil-β-carbolina-3-carboxilata (β-CCB, β-carboline-3-carboxylate). Además de sus acciones directas,
estas moléculas pueden bloquear los efectos de las benzodiacepinas.

La importancia fisiológica de los moduladores endógenos de las funciones de GABA en el SNC sigue sin
estar clara. Hasta la fecha, no se ha establecido que los ligandos endógenos que se cree existen en los
sitios de unión de BZ desempeñen un papel en el control de estados de ansiedad, patrones de sueño o
cualquier otra expresión conductual característica de la función del SNC.

D. Efectos a nivel de órgano

1. Sedación: en la mayoría de los casos las acciones ansiolíticas de los sedantes-hipnóticos van
acompañadas de algunos efectos depresores sobre las funciones psicomotoras y cognitivas.

2. Hipnosis: todos los sedantes-hipnóticos inducen el sueño si se administran dosis bastante altas. Sus
efectos en las etapas del sueño dependen del fármaco específico, la dosis y la frecuencia de su
administración. Los efectos generales en los patrones de sueño normal son los siguientes: 1) la latencia
del inicio del sueño disminuye (tiempo para conciliar el sueño); 2) la duración de la etapa 2 del sueño
movimiento ocular no rápido aumenta; 3) la duración del sueño movimiento ocular rápido disminuye, y
4) la duración de la etapa 4 del sueño de onda lenta NREM disminuye.
PLUS: Los hipnóticos más recientes disminuyen la latencia al sueño persistente. El zolpidem disminuye el sueño REM,
pero tiene un efecto mínimo en el sueño de onda lenta. El zaleplon disminuye la latencia del inicio del sueño con
poco efecto sobre el tiempo total de sueño NREM, o sueño REM. La eszopiclona aumenta el tiempo total de sueño,
principalmente a través de aumentos en el sueño NREM en la etapa 2, y en dosis bajas tiene poco efecto en los
patrones de sueño. En la dosis más alta recomendada, la eszopiclona disminuye el sueño REM. El suvorexant
disminuye el tiempo de sueño persistente y aumenta el tiempo total de sueño. El uso de sedantes-hipnóticos por
más de 1 a 2 semanas conduce a cierta tolerancia a sus efectos sobre los patrones de sueño.

3. Anestesia: altas dosis de ciertos sedantes-hipnóticos deprimen el SNC hasta el punto conocido como
estadio III de anestesia general. Entre los barbitúricos, el tiopental y el metohexital son muy solubles en
lípidos, penetrando muy rápido a los tejidos cerebrales tras la administración intravenosa, una
característica que favorece su uso para la inducción de la anestesia. La redistribución rápida en los tejidos
(no la rápida eliminación) explica la corta duración de la acción de estos fármacos. Las benzodiacepinas
(diazepam, lorazepam y midazolam) se usan IV en anestesia, en combinación con otros agentes.

4. Efectos anticonvulsivos: La mayoría de los sedantes-hipnóticos son capaces de inhibir el desarrollo y la

diseminación de la actividad eléctrica epileptiforme en el SNC. Algunos miembros del grupo pueden
ejercer efectos anticonvulsivos sin depresión marcada del SNC. Varias benzodiacepinas (clonazepam,
nitrazepam, lorazepam y diazepam) son lo bastante selectivas como para que sean clínicamente útiles en
el tratamiento de las convulsiones. De los barbitúricos, el fenobarbital y el metabarbital (convertido en
fenobarbital en el cuerpo) son efectivos en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas
generalizadas, aunque no son los medicamentos de primera elección. Sin embargo, el zolpidem, el
zaleplon y la eszopiclona carecen de actividad anticonvulsiva, presumiblemente debido a su unión más
selectiva que la de las benzodiacepinas a las isoformas del receptor GABAA.

5. Relajación muscular: los grupos carbamato (p. ej., el meprobamato) y benzodiacepina ejercen efectos
inhibitorios sobre los reflejos polisinápticos y la transmisión internuncial, y en dosis altas también pueden
deprimir la transmisión en la unión neuromuscular esquelética. Estas acciones conducen a la relajación
muscular. La relajación muscular no es una acción característica del zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona.

6. Efectos sobre la respiración y la función cardiovascular: Con dosis hipnóticas en pacientes sanos, los
efectos de los sedantes-hipnóticos sobre la respiración son comparables a los cambios durante el sueño
natural. Sin embargo, incluso a dosis terapéuticas, los sedantes-hipnóticos pueden producir depresión
respiratoria significativa en pacientes con enfermedad pulmonar. Los efectos sobre la respiración están
relacionados con la dosis, y la depresión del centro respiratorio medular es la causa habitual de muerte
debido a una sobredosis de sedantes-hipnóticos. En dosis superiores, hasta las que causan hipnosis, no se
observan efectos significativos sobre el sistema cardiovascular en pacientes sanos. Sin embargo, en
estados hipovolémicos, insuficiencia cardiaca y otras enfermedades que alteran la función cardiovascular,
las dosis normales de sedantes-hipnóticos pueden causar depresión cardiovascular, probablemente como
resultado de acciones en los centros vasomotores medulares. En dosis tóxicas, la contractilidad del
miocardio y el tono vascular se pueden deprimir a través de la facilitación de las acciones de la adenosina,
lo que lleva al colapso circulatorio. Los efectos respiratorios y cardiovasculares son más marcados cuando
los sedantes-hipnóticos se administran por vía intravenosa.

TOLERANCIA: DEPENDENCIA PSICOLÓGICA Y FISIOLÓGICA

La tolerancia puede resultar en la necesidad de un aumento en la dosis requerida para mantener la
mejoría sintomática, o para promover el sueño. La tolerancia cruzada parcial ocurre entre los sedantes-
hipnóticos descritos aquí, y también con el etanol, característica de cierta importancia clínica.

Un aumento en la velocidad de metabolismo del fármaco (tolerancia metabólica) puede ser parcialmente
responsable en el caso de la administración crónica de barbitúricos, pero los cambios en la capacidad de
respuesta del SNC (tolerancia farmacodinámica) son de mayor importancia para la mayoría de los
sedantes hipnóticos. En el caso de las benzodiacepinas, el desarrollo de la tolerancia en animales se ha
asociado con la baja regulación de los receptores de benzodiacepina del cerebro.

El alivio percibido de la ansiedad, la euforia, la desinhibición y la promoción del sueño, han llevado al uso
indebido compulsivo de los sedantes-hipnóticos. Por esta razón, la mayoría de estos fármacos se clasifican
como medicamentos de la Lista III o la Lista IV con fines de prescripción.

Las consecuencias del abuso de estos agentes se pueden definir en términos psicológicos y fisiológicos. El
componente psicológico puede al principio ser paralelo a patrones de comportamiento neuróticos
simples, pero cuando el patrón de uso se vuelve compulsivo, se desarrollan complicaciones más serias,
que incluyen dependencia fisiológica y tolerancia. La dependencia fisiológica se puede describir como un
estado fisiológico alterado que requiere la administración continua de medicamentos para prevenir la
abstinencia o el síndrome de abstinencia.

En el caso de los sedantes-hipnóticos, este síndrome se caracteriza por estados de aumento de la

ansiedad, insomnio y excitabilidad del SNC que pueden progresar a convulsiones. Cuando se usan dosis
más altas de sedantes-hipnóticos, la abstinencia abrupta conduce a signos de abstinencia más graves. Las
diferencias en la severidad de los síntomas de abstinencia que resultan de sedantes-hipnóticos se
relacionan en parte con la semivida de cada fármaco, ya que los medicamentos con semividas largas se
eliminan con suficiente lentitud como para lograr un retiro gradual con pocos síntomas físicos. El uso de
medicamentos con semividas muy cortas puede conducir a signos de abstinencia con mayor facilidad.

ANTAGONISTAS DE LA BENZODIACEPINA: FLUMAZENIL

El flumazenil es uno de varios derivados de la 1,4-benzodiacepina, con una alta afinidad por el sitio de
unión de benzodiacepinas en el receptor GABAA, que actúan como antagonistas competitivos. Bloquea
muchas de las acciones de las benzodiacepinas, el zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona, pero no
antagoniza los efectos en el SNC de otros hipnóticos sedantes como el etanol, los opioides, o anestésicos
generales. El flumazenil está aprobado para su uso en la reversión de los efectos depresores del SNC de
la sobredosis de benzodiacepinas, y para acelerar la recuperación después del uso de estos fármacos en
procedimientos anestésicos y de diagnóstico. El antagonismo por parte del flumazenil de la depresión
respiratoria inducida por las benzodiacepinas es poco predecible.

Cuando se administra por vía intravenosa, el flumazenil actúa de manera acelerada, pero tiene una
semivida corta (0.7-1.3 horas), debido a la rápida depuración hepática. Como todas las benzodiacepinas
tienen una duración de acción más larga que el flumazenil, es común que la sedación recurra,
requiriéndose la administración repetida del antagonista. Los efectos adversos de flumazenil incluyen
agitación, confusión, mareos y náuseas. El flumazenil puede causar un síndrome de abstinencia grave en
pacientes que han desarrollado dependencia fisiológica a las benzodiacepinas.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS SEDANTES-HIPNÓTICOS

TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS DE ANSIEDAD

Aunque la ansiedad situacional tiende a ser autolimitante, el uso de sedantes-hipnóticos a corto plazo
puede ser apropiado para su tratamiento, y el de ciertos estados de ansiedad asociados a la enfermedad.
De manera similar, el uso de un sedante-hipnótico como premedicación antes de la cirugía, o algún
procedimiento médico desagradable, es racional y adecuado. La ansiedad excesiva o irrazonable también
es susceptible de terapia farmacológica, a veces junto con la psicoterapia.

Las benzodiacepinas son utilizadas para el manejo de estados de ansiedad aguda, y para el control rápido
de ataques de pánico. También se usan, aunque con menos frecuencia, en el tratamiento a largo plazo de
los GAD (trastorno de ansiedad generalizada) y los trastornos de pánico. El alprazolam se utiliza en
trastornos de pánico y agorafobia, por ser más selectivo en estas afecciones que otras benzodiacepinas.

La elección de las benzodiacepinas para la ansiedad se basa en

varios principios farmacológicos sólidos:

1) un inicio de acción rápido.

2) un índice terapéutico relativamente alto.
3) un bajo riesgo de interacciones medicamentosas basado
en la inducción de enzimas hepáticas.
4) efectos mínimos sobre las funciones cardiovasculares o
autonómicas.
Las desventajas de las benzodiacepinas incluyen el riesgo de
dependencia, depresión de las funciones del SNC, efectos
amnésicos; y que ejercen una depresión aditiva del SNC
cuando se administran con otros medicamentos, incluido el
etanol. El paciente debe ser advertido de esta posibilidad,
para evitar el deterioro de la ejecución de cualquier tarea que
requiera atención mental y coordinación motora.

Los antidepresivos inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRIs)/serotonina-norepinefrina

(SNRIs), ahora se consideran como medicamentos de primera elección. Sin embargo, estos agentes tienen
un inicio de acción lento y, por tanto, una efectividad mínima en estados de ansiedad aguda.

Los sedantes-hipnóticos se deben prescribir en una dosis que no perjudique la función mental, o las
funciones motoras durante las horas de vigilia. Algunos pacientes pueden tolerar mejor el medicamento
si la mayor parte de la dosis diaria se administra a la hora de acostarse, con dosis más pequeñas durante
el día. Las prescripciones deben ser por periodos cortos, ya que hay poca justificación para la terapia a
largo plazo (definida como el uso de dosis terapéuticas durante 2 meses o más). Se deben evitar las
combinaciones de agentes ansiolíticos. Se debe advertir sobre el consumo de alcohol y el uso concurrente
de medicamentos de venta libre que contienen medicamentos antihistamínicos o anticolinérgicos.

TRATAMIENTO DE PROBLEMAS DEL SUEÑO

Los problemas del sueño en algunos casos necesitan ser tratados con un sedante-hipnótico por un periodo
limitado. La interrupción abrupta de estos medicamentos puede conducir al insomnio de rebote. Los
criterios clínicos de eficacia son: el fármaco seleccionado debe proporcionar un sueño de inicio bastante
rápido (disminución de la latencia del sueño) y duración suficiente, con efectos mínimos de “resaca” como
somnolencia, disforia y depresión mental o motora al día siguiente.

Las benzodiacepinas pueden causar una disminución dosis dependiente tanto en el sueño REM como en
el de onda lenta, aunque en menor medida que los barbitúricos. Los hipnóticos más nuevos, el zolpidem,
el zaleplon y la eszopiclona, tienen menos probabilidades que las benzodiacepinas de cambiar los
patrones de sueño. La sedación diurna es más común con las benzodiacepinas, que tienen velocidades de
eliminación lentas (p. ej., el lorazepam) y aquellas que se biotransforman en metabolitos activos (p. ej., el
flurazepam, el quazepam). Si las benzodiacepinas se usan todas las noches, se puede producir tolerancia,
lo que puede provocar aumentos de la dosis por parte del paciente para producir el efecto deseado. En
cierto grado, la amnesia anterógrada ocurre con todas las benzodiacepinas utilizadas para hipnosis.

Las características clínicas favorables del zolpidem y los otros hipnóticos más nuevos incluyen el inicio
rápido de la actividad, y una depresión psicomotriz moderada con pocos efectos amnésicos al día
siguiente.

El zolpidem está disponible en una formulación de liberación bifásica que proporciona niveles sostenidos
de medicamentos para el mantenimiento del sueño. El zaleplon actúa rápidamente, y debido a su corta
semivida, el fármaco parece tener valor en el tratamiento de pacientes que se despiertan temprano en el
ciclo del sueño. En las dosis recomendadas, el zaleplon y la eszopiclona (a pesar de una semivida
relativamente larga) parecen causar menos amnesia o somnolencia al día siguiente que el zolpidem o las
benzodiacepinas. El suvorexant está aprobado por la FDA para el tratamiento del insomnio, tanto al inicio
como en el mantenimiento del sueño. El efecto adverso más común del suvorexant es la somnolencia al
día siguiente.

La falla del insomnio para remitir después de 7-10 días de tratamiento puede indicar la presencia de una
enfermedad psiquiátrica o médica primaria que se debe evaluar. E

OTROS USOS TERAPÉUTICOS DE LOS SEDANTES-HIPNÓTICOS

➢ Como sedantes y amnésicos durante procedimientos médicos o quirúrgicos; y para la medicación

previa a la anestesia, se prefieren las formulaciones orales de fármacos de acción más corta.
➢ Los fármacos de acción prolongada como el clordiazepóxido y el diazepam y, en menor medida, el
fenobarbital, se administran en dosis progresivamente decrecientes a los pacientes durante la
retirada de la dependencia fisiológica del etanol u otros sedantes-hipnóticos.
➢ El lorazepam parenteral se usa para suprimir los síntomas de delirium tremens.
➢ El diazepam tiene efectos relajantes en la espasticidad del músculo esquelético de origen central.
➢ El tratamiento inicial de la manía y el control de estados de hiperexcitabilidad inducidos por fármacos.
➢ Como ayuda diagnóstica en neurología y psiquiatría.

TOXICOLOGÍA CLÍNICA DE SEDANTES-HIPNÓTICOS

Muchos de los efectos adversos comunes de los sedantes-hipnóticos son el resultado de la depresión del
SNC relacionada con la dosificación.

Las benzodiacepinas pueden causar una amnesia anterógrada significativa relacionada con la dosis;
pueden afectar la capacidad de aprender nueva información, en particular la que involucra procesos
cognitivos exigentes, mientras que la recuperación de la información previamente aprendida se mantiene
intacta. Este efecto se utiliza para procedimientos clínicos incómodos, por ejemplo, endoscopia, porque
el paciente puede cooperar durante el procedimiento, pero a la vez es amnésico al respecto.

Dosis relativamente bajas pueden provocar somnolencia, raciocinio alterado y disminución de las
habilidades motoras, a veces con un impacto significativo en la capacidad para conducir, el desempeño
laboral y las relaciones personales. Los efectos de resaca son frecuentes después del uso de fármacos
hipnóticos con semividas de eliminación largas.

En dosis mayores, puede causar letargo, un estado de agotamiento o síntomas equivalentes a los de la
intoxicación por etanol. En caso de sobredosis, el alprazolam se supone más tóxico que otras
benzodiacepinas.

La dosis letal de cualquier sedante-hipnótico varía con el paciente y las circunstancias Una mayor
sensibilidad a los sedantes-hipnóticos es más común en pacientes con enfermedad cardiovascular,
enfermedad respiratoria o insuficiencia hepática, y en los pacientes de mayor edad. Los sedantes-
hipnóticos pueden exacerbar los problemas respiratorios en pacientes con enfermedad pulmonar crónica
o con apnea del sueño sintomático. Si el descubrimiento de la ingestión se hace temprano y se inicia un
régimen de tratamiento conservador, el resultado raramente es fatal, incluso después de dosis muy altas.

El flumazenil revierte las acciones sedantes de las benzodiacepinas y las de la eszopiclona, el zaleplon y el
zolpidem, aunque la experiencia con el uso de sobredosis en los hipnóticos más recientes es limitada. Sin
embargo, su duración de acción es corta, su antagonismo de la depresión respiratoria es impredecible.

Las reacciones de hipersensibilidad, incluidas las erupciones cutáneas, ocurren en ocasiones con la
mayoría de los medicamentos de esta clase. Los informes de teratogenicidad que conducen a la
deformación fetal después del uso de ciertas benzodiacepinas, han resultado en la asignación por la FDA
de benzodiacepinas individuales a la categoría D o X en términos del riesgo de embarazo. La mayoría de
los barbitúricos están clasificados por la FDA como categoría D del embarazo. La eszopiclona, el
ramelteon, el suvorexant, el zaleplon y el zolpidem son de categoría C, mientras que la buspirona es un
medicamento de categoría B en términos de uso durante el embarazo.

Alteraciones en la respuesta a los medicamentos

En dependencia de la dosis y la duración del uso, la tolerancia se produce en grados variables con respecto
a muchos de los efectos farmacológicos de los sedantes-hipnóticos. Con el uso prolongado de los
sedantes-hipnóticos, en especial si se aumentan las dosis, puede ocurrir un estado de dependencia
fisiológica.

La retirada de un sedante-hipnótico puede tener manifestaciones graves y potencialmente mortales. Los

síntomas de abstinencia varían desde inquietud, ansiedad, debilidad e hipotensión ortostática, hasta
reflejos hiperactivos y convulsiones generalizadas. Los síntomas de abstinencia suelen ser más graves
después de la interrupción de los sedantes-hipnóticos con semividas más cortas. Sin embargo, la
eszopiclona, el zolpidem y el zaleplon parecen ser excepciones a esto, debido a que los síntomas de
abstinencia son mínimos después de la interrupción abrupta de estos agentes más recientes de acción
corta. Los síntomas son menos pronunciados con los medicamentos de acción más prolongada, que en
parte pueden lograr su propia retirada “gradual” en virtud de su eliminación lenta. L
La dependencia cruzada es la capacidad que tiene un fármaco para suprimir los síntomas de abstinencia
de la interrupción de otro fármaco, es bastante marcada entre los sedantes-hipnóticos. El clordiazepóxido,
el diazepam y el fenobarbital, se pueden usar para aliviar los síntomas de abstinencia de los fármacos de
acción más breve, incluido el etanol.

Interacciones de medicamentos

Las interacciones medicamentosas más comunes son con depresores del sistema nervioso central, lo que
genera efectos aditivos. Estas interacciones tienen cierta utilidad terapéutica, cuando estos
medicamentos se usan como adyuvantes en la práctica de la anestesia. Sin embargo, si no se prevé,
pueden llevar a graves consecuencias. Los efectos aditivos se pueden predecir con el uso concomitante
de bebidas alcohólicas, analgésicos opioides, anticonvulsivos y fenotiazinas. También hay depresión del
SNC con una variedad de antihistamínicos, antihipertensivos y antidepresivos tricíclicos.
 
Los alcoholes 
 
En  la  sociedad  occidental  la  cerveza  y  el  vino  fueron  una  parte  principal  de  la  dieta 
básica  en  la  vida  cotidiana  hasta  el  siglo  XIX.  Estas  bebidas  alcohólicas  relativamente 
diluidas  se  preferían  por  encima  del  agua,  la  cual  se  conocía  —mucho  antes  del 
descubrimiento  de  los  microbios—  estaba  asociada  con  enfermedades  agudas  y 
crónicas.Hoy  en  día,  el  alcohol  es  consumido  de manera amplia. Al igual que otras drogas 
sedantes  e  hipnóticas,  el  alcohol  en  cantidades  bajas  a  moderadas  alivia  la  ansiedad  y 
fomenta una sensación de bienestar o incluso euforia.  
 
Entre  8-10%  de  la  población  general  en  Estados  Unidos  tiene  un  trastorno por consumo 
de  alcohol.  Las  personas  que  consumen  alcohol  en  situaciones  peligrosas  (p.  ej.,  beben 
mientras  conducen  o  combinan  alcohol  con  otros  medicamentos)  o  continúan  bebiendo 
alcohol  a  pesar  de  las  consecuencias  adversas  relacionadas  de  forma  directa  con  dicho 
consumo  sufren  de  abuso  del  alcohol  (véase  también  capítulo  32).  Las  personas  con 
dependencia  del  alcohol  tienen  características  de  abuso  del  alcohol  y  adicionalmente 
exhiben  dependencia  física  del  alcohol  (tolerancia  al  alcohol  y  signos  y  síntomas  en  el 
momento  de  abstinencia).  También  demuestran  incapacidad  para  controlar  su  consumo 
de  alcohol,  y  dedican  mucho  tiempo  a  obtenerlo  e  ingerirlo,  o  a  recuperarse  de  sus 
efectos. 
 
  Además,  decenas  de  miles  de  niños  nacen  cada  año  con  defectos  morfológicos  y 
funcionales  resultantes  de  la  exposición  prenatal  al  etanol.  A  pesar  de  la  inversión  de 
muchos  recursos  y  de  abundante  investigación  básica,  el  alcoholismo  sigue  siendo  una 
enfermedad  crónica  común  que  es  difícil  de  tratar.  El  etanol  y  muchos  otros  alcoholes 
con  efectos  tóxicos  potenciales  se  usan  como  combustibles  y  en la industria, algunos en 
cantidades enormes. 
 
FARMACOLOGÍA BÁSICA DEL ETANOL 
Farmacocinética 
 
El  etanol  es  una  pequeña  molécula  soluble  en  agua,  que  se  absorbe  rápido  del  tracto 
gastrointestinal.  Después  de  la  ingestión  de  alcohol  en  ayunas,  las  concentraciones 
máximas  de  alcohol  en  sangre  se  alcanzan  en  30  minutos.  La  presencia  de  comida  en  el 
estómago  retrasa  la  absorción  al  desacelerar  el  vaciado  gástrico.  La  distribución  es 
rápida,  con  niveles  en  los  tejidos  que  se  aproximan  a  la  concentración  en  sangre.  El 
volumen  de  distribución  de  etanol  se  aproxima  al  agua  corporal  total  (0.5-0.7  L/kg). 
Después  de  una  dosis  oral  equivalente  de  alcohol,  las  mujeres  tienen  una  concentración 
máxima  más  alta  que  los  hombres,  en  parte  porque  las  mujeres  tienen  un  contenido  de 
agua  corporal  total  más  bajo,  y  en  parte  debido  a  las  diferencias  en  el  metabolismo  de 
primer  paso.  En  el  sistema  nervioso  central  (SNC,  central  nervous  system),  la 
concentración  de  etanol  aumenta  de  manera  rápida,  ya  que  el  cerebro  recibe  una  gran 
proporción  del  flujo  sanguíneo  total  y  el  etanol  cruza  con  facilidad  las  membranas 
biológicas.  
 
Más  de  90%  del  alcohol  consumido  se  oxida  en  el  hígado;  gran  parte  del  resto  se 
excreta  a  través  de  los  pulmones  y  en  la  orina.  .  En  niveles  de  etanol  por  lo  general 
alcanzados  en  sangre,  la  tasa  de  oxidación sigue una cinética de orden cero; es decir, es 
independiente  del  tiempo  y  la  concentración  de  la  droga.  Se  han  identificado  dos  vías 
principales  para  el  metabolismo  de  alcohol  a  acetaldehído  (figura  23-1). El acetaldehído 
se oxida a acetato por un tercer proceso metabólico. 
 
 
A.  Vía  de  la  alcohol 
deshidrogenasa 
 
La  vía  primaria  para  el 
metabolismo  del  alcohol 
implica  la  alcohol 
deshidrogenasa  una  familia  de 
enzimas  citosólicas  que 
catalizan  la  conversión  de 
alcohol  en  acetaldehído.  Estas 
enzimas  se  localizan 
principalmente  en  el  hígado, 
pero  pequeñas  cantidades  se 
encuentran  en  otros  órganos 
como  el  cerebro  y  el 
estómago.  Parte  del  metabolismo  del  etanol  por  ADH  ocurre  en  el  estómago  en  los 
hombres,  pero  una  cantidad  menor se produce en las mujeres, que parecen tener niveles 
más  bajos  de  la  enzima  gástrica.  Esta  diferencia  en  el  metabolismo  gástrico del alcohol 
en  las  mujeres  tal  vez  contribuye  a  las  diferencias  relacionadas  con  el  sexo  en  las 
concentraciones  de  alcohol  en  la  sangre  indicadas  con  anterioridad.  Durante  la 
conversión  de  etanol  en  acetaldehído  por  ADH,  el  ion  hidrógeno  se  transfiere  desde  el 
etanol  al  cofactor  dinucleótido  nicotinamida  adenina  (NAD+  )  para  formar  NADH. Como 
resultado  neto,  la  oxidación  del  alcohol  genera  un exceso de equivalentes reductores en 
el  hígado,  principalmente  como  NADH.  El  exceso  de  producción  de  NADH  parece 
contribuir  a  los  trastornos  metabólicos  que  acompañan  al  alcoholismo  crónico,  y  tanto a 
la  acidosis  láctica  como  a  la  hipoglucemia  que  con  frecuencia  acompañan  la  intoxicación 
alcohólica aguda. 
 
B. Sistema microsomal de oxidación del etanol (MEOS) 
 
Este  sistema  enzimático,  también  conocido  como  sistema  de  función  mixta  oxidasa,  usa 
NADPH  como  cofactor  en  el  metabolismo  del  etanol,  y  consiste  principalmente  en  el 
citocromo  P450  2E1,  1A2  y  3A4.  Durante  el  consumo  crónico  de  alcohol  se  induce  la 
actividad  MEOS.  Como  resultado,  el  consumo  crónico  de  alcohol  produce  un  aumento 
significativo  no  sólo  en  el  metabolismo del etanol sino también en la eliminación de otros 
fármacos  eliminados  por  el  citocromo  P450  que constituye el sistema MEOS y producen 
sustancias toxicas 
 
C. Metabolismo de acetaldehído 
 
Gran  parte  del  acetaldehído  formado  a  partir  del  alcohol  se  oxida  en  el  hígado  en  una 
reacción  catalizada  por  la  aldehído  deshidrogenasa  (ALDH,  aldehyde  dehydrogenase) 
mitocondrial  dependiente  de  NAD.  El  producto  de  esta  reacción  es  el  acetato,  que 
puede  metabolizarse  luego  en  CO2  y  agua,  o  utilizarse  para  formar  acetil-CoA.  La 
oxidación  del  acetaldehído  es  inhibida  por  el  disulfiram,  ​un  fármaco  que  se  ha 
utilizado  para  impedir  el  consumo  de  alcohol  en  pacientes  con  dependencia.  Cuando  se 
consume  etanol  en  presencia  de  disulfiram,  el  acetaldehído  se  acumula  y  provoca  una 
reacción  desagradable  de  enrojecimiento  facial,  náuseas,  vómitos,  mareos  y  dolor  de 
cabeza.  ​Varias  otras drogas (p. ej., el metronidazol, el cefotetan, el trimetoprim) 
inhiben la ALDH​.  
 
Farmacodinámica del consumo agudo de etanol   
 
A.  Sistema  nervioso  central  se  ve  muy  afectado  por  el  consumo  agudo  de  alcohol.  El 
alcohol  causa  sedación,  alivio  de  la  ansiedad  y,  en  concentraciones  más  altas,  dificultad 
para hablar, ataxia, problemas de juicio y comportamiento desinhibido, una condición que 
por  lo  general  se  llama  intoxicación  o  embriaguez.  Estos  efectos  en  el  SNC  son  más 
marcados  a  medida  que  aumenta  el  nivel  de  sangre,  porque  la  tolerancia  aguda  a  los 
efectos  del  alcohol se produce algunas unas horas después de beber. Para los bebedores 
crónicos  que  son  tolerantes  a  los  efectos  del  alcohol,  se necesitan concentraciones más 
altas  para  provocar  dichos  efectos  en  el  SNC.  La  propensión  a  dosis  moderadas  de 
alcohol  tiene  profundos  efectos  para  inhibir  la  atención  y  las  habilidades  de 
procesamiento  de  la  información,  así  como  las  habilidades  motoras  requeridas  para  el 
manejo  de  los  vehículos  de  motor.  Al  igual  que  otras  drogas  sedantes  e  hipnóticas,  el 
alcohol  es  un  depresor  del  SNC.  En  concentraciones  sanguíneas  altas,  induce  coma, 
depresión respiratoria y muerte. 
 
El  etanol  afecta  un  gran  número  de proteínas de membrana que participan en las vías de 
señalización,  incluidos  los  receptores  de  neurotransmisores  para  aminas,  aminoácidos, 
opioides  y  neuropéptidos;  enzimas  como  Na+  /K+  -ATPasa,  adenilil  ciclasa, fosfolipasa C 
específica  fosfoinositida;  un  transportador  de  nucleósidos  y  canales  iónicos.  La 
exposición  aguda  al  etanol  potencia  la  acción  de  GABA  en los receptores GABAA, lo que 
es  consistente  con  la  capacidad  de  los  miméticos  de  GABA  para  intensificar  muchos de 
los  efectos  agudos  del  alcohol  y  de  los  antagonistas  de  GABAA para atenuar algunas de 
las  acciones  del  etanol.  El etanol inhibe la capacidad del glutamato para abrir el canal de 
cationes  asociado con el subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-Daspartate) de 
los  receptores  de  glutamato.  El  receptor  NMDA  está  implicado  en  muchos  aspectos  de 
la  función  cognitiva,  incluidos  el  aprendizaje  y  la  memoria.  Los “apagones” —periodos de 
pérdida  de  memoria  que  ocurren  con  altos  niveles  de  alcohol—  pueden  ser  el  resultado 
de la inhibición de la activación del receptor NMDA.  
 
B.  Corazón  ​Se  ha  observado  una  depresión  significativa  de  la  contractilidad  del 
miocardio  en  individuos  que  consumen  cantidades  moderadas  de  alcohol,  o  sea,  a  una 
concentración en sangre superior a 100 mg/dL.  
 
C.  Músculo  liso  El  etanol  es  un 
vasodilatador,  con  una 
probabilidad  de resultado tanto de 
los  efectos  sobre  el  SNC 
(depresión  del  centro  vasomotor) 
como  de  la  relajación  directa  del 
músculo  liso  causada  por  su 
metabolito,  el  ​acetaldehído​.  En 
casos  de  sobredosis  grave,  la 
hipotermia  causada  por 
vasodilatación  puede  estar 
marcada  en  ambientes  fríos.  La 
evidencia  preliminar  indica  que  la  ​flibanserina  ​aumenta  los  efectos  hipotensores  del 
etanol  y  puede  causar  hipotensión  ortostática  grave  y  síncope.  El  etanol  también  relaja 
el  útero  y  antes  de  la  introducción  de  relajantes  uterinos  más  efectivos  y  seguros  (p. 
ej.,  antagonistas  del  canal  de  calcio)  se  usó  por  vía  intravenosa  para  la  supresión  del 
trabajo de parto prematuro.  
Consecuencias del consumo crónico de alcohol 
 
El  consumo  crónico  de  alcohol  afecta  de  forma  profunda  la  función  de  varios  órganos 
vitales,  en particular el hígado y los sistemas nervioso, gastrointestinal, cardiovascular e 
inmunológico.  Como  el  etanol  tiene  baja  potencia,  requiere  concentraciones  miles  de 
veces  más  altas  que  otras  drogas  mal  empleadas  (p.  ej.,  la  cocaína,  los  opiáceos,  las 
anfetaminas)  para  producir  sus  efectos  tóxicos.  El  daño tisular causado por la ingestión 
crónica  de  alcohol  resulta  de  una  combinación  de  los  efectos  directos  del  etanol  y  el 
acetaldehído,  y las consecuencias metabólicas del procesamiento de una carga pesada de 
una  sustancia  metabólicamente  activa.  Los mecanismos específicos implicados en el daño 
tisular  incluyen  el  aumento  del  ​estrés  oxidativo,  acompañado  por  agotamiento  del 
glutatión,  daño  a  las  mitocondrias,  desregulación  del  factor  de  crecimiento  y 
potenciación de lesión inducida por citocinas. 
 
El  consumo  crónico  de  grandes  cantidades  de  alcohol  se  asocia  con  un  mayor  riesgo  de 
muerte.  Las  muertes  relacionadas  con  el  consumo  de  alcohol  son  causadas  por 
enfermedad hepática, cáncer, accidentes y suicidio. 
 
A. Hígado y tracto gastrointestinal ​La enfermedad hepática es la complicación médica 
más  común  derivada  del  abuso  del  alcohol;  se  estima  que  entre  15-30%  de  los  grandes 
bebedores  crónicos  eventualmente  desarrollan  enfermedad  hepática  grave.  El  hígado 
graso  alcohólico,  una  condición  reversible,  puede  progresar  a  hepatitis  alcohólica  y 
finalmente  a  cirrosis  e  insuficiencia  hepática.  El  riesgo  de  desarrollar  enfermedad 
hepática  está  relacionado  tanto  con  la  cantidad promedio de consumo diario como con la 
duración  del  abuso  del  alcohol.  Las  mujeres  parecen  ser  más  susceptibles  a  la 
hepatotoxicidad  del  alcohol  que  los  hombres. La infección concurrente con el virus de 
la hepatitis B o C aumenta el riesgo de enfermedad hepática grave​.  
 
La  patogénesis  de  la  enfermedad  hepática  alcohólica  es  un  proceso  multifactorial  que 
implica  repercusiones  metabólicas  de  la  oxidación  del  etanol  en  el  hígado,  la 
desregulación  de  la  oxidación  y  síntesis  de  ácidos  grasos,  y  la  activación  del  sistema 
inmune  innato  por  una  combinación  de  efectos  directos  del  etanol  y  sus  metabolitos  y 
por  endotoxinas  bacterianas  que acceden al hígado como resultado de cambios inducidos 
por  el  etanol  en  el  tracto  intestinal.  El factor de necrosis tumoral α parece desempeñar 
un  papel  fundamental  en  la  progresión  de la enfermedad hepática alcohólica y puede ser 
un  objetivo  terapéutico  fructífero.  Otras  porciones del tracto gastrointestinal también 
pueden  lesionarse.  La  ingestión  crónica  de  alcohol  es,  con mucho, la causa más común de 
pancreatitis  crónica  en  el  mundo  occidental.  Además  de  su  efecto  tóxico  directo  sobre 
las  células  acinares  pancreáticas,  el  alcohol altera la permeabilidad epitelial pancreática 
y  promueve  la  formación  de  tapones  de  proteínas  y cálculos que contienen carbonato de 
calcio.  Las  personas  con  alcoholismo  crónico  son  propensas  a  la  gastritis  y  tienen  una 
mayor  susceptibilidad  a  la  pérdida  de  proteínas  en  sangre  y  plasma durante el consumo, 
lo  que  puede  contribuir  a  la  anemia  y  la malnutrición proteica. El alcohol también lesiona 
el  intestino  delgado,  lo  que  provoca  diarrea,  pérdida  de  peso  y  múltiples  deficiencias 
vitamínicas.  
 
B. Sistema nervioso  
1.  Tolerancia y dependencia:  El  consumo  de  alcohol  en  altas  dosis  durante  un  periodo 
prolongado  trae  como  resultado  tolerancia,  y  dependencia  física  y  psicológica.  La 
tolerancia  a  los  efectos  tóxicos  del  alcohol  es  un  proceso  complejo  que  involucra 
cambios  poco  entendidos  en  el  sistema  nervioso,  así  como  los  cambios farmacocinéticos 
descritos  con  anterioridad.  Al  igual  que  con  otros fármacos sedantes-hipnóticos, existe 
un  límite  para  la  tolerancia,  por  lo  que  sólo  se  produce  un  aumento  relativamente 
pequeño  de  la  dosis  letal  con  el  aumento  del  consumo  de  alcohol.  Los  síntomas  de  la 
abstinencia  del  alcohol  por  lo  general  consisten  en  hiperexcitabilidad  en  casos  leves,  y 
convulsiones,  psicosis  tóxica  y  delirium  tremens  en  casos  graves. La dosis, la frecuencia 
y  la  duración  del  consumo  de  alcohol  determinan  la  intensidad  del  síndrome  de 
abstinencia.  
 
La  exposición  crónica  de  animales  o  células cultivadas al alcohol provoca una multitud de 
respuestas  adaptativas  que  implica  neurotransmisores  y  sus  receptores,  canales iónicos 
y  enzimas  que  participan  en  las  vías  de  transducción  de  señales.  La  regulación 
ascendente  del  subtipo  NMDA  de  los  receptores  de  glutamato  y  de los canales de Ca2+ 
dependientes  de  voltaje  puede  ser  la  base  de  las  convulsiones  que  acompañan  al 
síndrome  de  abstinencia  de  alcohol.  Se  cree  que  la  neurotransmisión  GABA  desempeña 
un  papel  importante  en  la  tolerancia  y  la  abstinencia  porque  1)  los  fármacos  hipnóticos 
sedantes  que  mejoran  la  neurotransmisión  GABAérgica  pueden  sustituir  al  alcohol 
durante  la  abstinencia  alcohólica,  y  2)  hay  evidencia  de  una  regulación  negativa  de  las 
respuestas  mediadas  por  GABAA  ante  exposición  crónica  al  alcohol.  Al  igual  que  otras 
drogas  de  abuso,  el  etanol  modula  la  actividad  neuronal  de  la  dopamina  en  el  circuito 
mesolímbica  de  recompensa  en  el  cerebro  y  aumenta  la  liberación  de  dopamina  en  el 
núcleo  accumbens.  El  alcohol  afecta  las  concentraciones  locales  de  serotonina,  opioides 
y dopamina-neurotransmisores, involucrados en el sistema de recompensa del cerebro.  
 
El  descubrimiento  de  que  la  ​naltrexona​,  un  antagonista  del  receptor  opioide  no 
selectivo, ayuda a los pacientes que se recuperan del alcoholismo a abstenerse de beber, 
respalda  la  idea  de  que  un  sistema  de  recompensa  neuroquímico  común  es  compartido 
por fármacos muy diferentes asociados con la dependencia física y psicológica.  
 
2.  Neurotoxicidad:  El  consumo  de  grandes  cantidades  de  alcohol  durante  periodos 
prolongados  (por  lo  general  años)  a  menudo  conduce  a  déficits  neurológicos.  La 
anormalidad  neurológica  más  común  en  el  alcoholismo  crónico  es  la  lesión  simétrica 
generalizada  del  nervio  periférico,  que comienza con parestesias distales de las manos y 
los  pies.  Los  cambios  degenerativos  también  pueden  provocar  alteraciones  en  la 
locomoción  y  ataxia.  Otras  alteraciones  neurológicas  asociadas  con  el  alcoholismo 
incluyen la demencia y, de forma rara, la enfermedad desmielinizante.  
 
El  ​síndrome  de  Wernicke-Korsakoff  es  una  entidad  relativamente  poco  común  pero 
importante,  que se caracteriza por la parálisis de los músculos externos del ojo, ataxia y 
un  estado  confuso  que  puede  progresar  a  coma  y  muerte. Se asocia con la deficiencia 
de  la tiamina, pero rara vez se ve en ausencia de alcoholismo.   Con  frecuencia,  los 
signos  oculares, la ataxia y la confusión mejoran de inmediato con la administración de la 
tiamina.  Sin  embargo,  la  mayoría  de  los  pacientes  se  quedan  con  un  trastorno  crónico  e 
incapacitante  de  la  memoria  conocido  como  psicosis  de  Korsakoff.  El  alcohol  también 
puede  afectar  la  agudeza  visual,  con  un  desenfoque  indoloro  que  ocurre  durante  varias 
semanas  de  consumo  excesivo  de  alcohol.  Los  cambios  suelen  ser  bilaterales  y 
simétricos, y pueden ser seguidos por la degeneración del nervio óptico.  
 
C. Sistema cardiovascular  
1. Cardiomiopatía e insuficiencia cardiaca: ​El  alcohol  ejerce efectos complejos sobre 
el  sistema  cardiovascular.  El  consumo  excesivo  de  alcohol  de  larga  duración  se  asocia 
con  una  miocardiopatía  dilatada  con  hipertrofia  ventricular  y  fibrosis.  Existe  evidencia 
de  que  los  pacientes  con  miocardiopatía  dilatada  inducida  por  el  alcohol  sufren  de 
manera  significativa  más  que  los  pacientes  con  miocardiopatía  dilatada  idiopática,  a 
pesar  de  que  el  cese  del  consumo  de  alcohol  se  asocia  con  una  reducción  del  tamaño 
cardiaco y una mejor función.  
 
2. Arritmias:  El  consumo  frecuente  de  alcohol  —y en especial el consumo excesivo— se 
asocian  con  arritmias  tanto  auriculares  como  ventriculares.  Los  pacientes  que  sufren  el 
síndrome  de  abstinencia  alcohólica  pueden  desarrollar  arritmias  graves  capaces  de 
reflejar  anomalías  del metabolismo de potasio o magnesio, así como una mayor liberación 
de  catecolaminas.  Las  convulsiones,  el  síncope  y  la  muerte  súbita  durante la abstinencia 
de alcohol pueden deberse a estas arritmias.  
 
3.  Hipertensión:  Se  estima  que  el  alcohol  es  responsable  de  un  aproximado  de  5%  de 
los  casos  de  hipertensión,  independientemente  de  la  obesidad,  del  consumo  de sal, café 
y  del  tabaquismo.  Una  reducción  en  el  consumo  de  alcohol  parece  ser  efectiva  para 
disminuir  la  presión  arterial  en  personas  hipertensas  que  también  beben  mucho;  la 
hipertensión  observada  en  esta  población  responde a los medicamentos estándar para la 
presión arterial. 
 
4.  Enfermedad  coronaria:  ​el  consumo  moderado  de  alcohol  en  realidad  previene  la 
enfermedad  coronaria  (CDH,  coronary  heart  disease),  el  accidente  cerebrovascular 
isquémico  y  la  enfermedad  de  la  arteria  periférica.  Los  resultados  de  estos  estudios 
clínicos  están  respaldados  por  la  capacidad  del  etanol  para  elevar  los  niveles séricos de 
colesterol  de lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoprotein) (la forma de 
colesterol  que  parece  proteger  contra  la  aterosclerosis,  véase  capítulo  35),  por  su 
capacidad  de  inhibir  algunos  de  los  procesos  inflamatorios  que  subyacen  a  la 
aterosclerosis,  al  tiempo  que  también  aumentan  la  producción  del  anticoagulante 
endógeno,  activador  del  plasminógeno  tisular  (t-PA,  tissue  plasminogen  activator,  véase 
capítulo  34),  además  de  la  presencia  en bebidas alcohólicas (en especial en el vino tinto) 
de antioxidantes y otras sustancias que pueden proteger contra la aterosclerosis.  
 
D.  Sangre  ​El  alcohol  afecta  de  forma  indirecta  la  hematopoyesis  a  través  de  efectos 
metabólicos  y  nutricionales,  y  también  puede  inhibir  directamente  la  proliferación  de 
todos  los  elementos  celulares  en  la  médula  ósea.  El  trastorno  hematológico  más  común 
que  se  observa  en  los  bebedores  crónicos  es  la  anemia  leve  resultante  de la deficiencia 
de ácido fólico relacionada con el alcohol.  
 
E. Sistema endocrino y equilibrio electrolítico Los informes clínicos de ginecomastia y 
atrofia  testicular  en  alcohólicos  con  o  sin  cirrosis  sugieren  una  alteración  en  el balance 
hormonal  esteroideo.  Los  trastornos  metabólicos  causados  por  el  metabolismo  de 
grandes  cantidades  de  etanol  pueden  provocar  hipoglucemia,  como  resultado  de 
alteración  de  la  gluconeogénesis  hepática,  y  cetosis,  causada  por  factores  lipolíticos 
excesivos, en especial el cortisol aumentado y la hormona de crecimiento.  
 
F. Síndrome de alcoholismo fetal ​El  consumo  crónico de alcohol por parte de la madre 
durante  el  embarazo  se  asocia  con  efectos  teratogénicos,  y  es  la  principal  causa  de 
retraso  mental  y  malformación  congénita.  Las  anomalías  que  se  han  caracterizado 
como  síndrome  de  alcoholismo  fetal  incluyen  1)  retraso  del  crecimiento  intrauterino, 
2)  microcefalia,  3)  mala  coordinación,  4)  subdesarrollo  de  la  región  medio-facial 
(apariencia  de  cara aplanada) y 5) anomalías menores en las articulaciones Los casos más 
graves pueden incluir defectos cardiacos congénitos y retraso mental.  
Aunque  el  nivel  requerido  de ingesta de alcohol para causar déficits neurológicos graves 
parece  bastante  alto,  el  umbral  para  déficits  neurológicos  más  sutiles  es  incierto.  El 
etanol  cruza  de  manera  rápida  la  placenta  y  alcanza  concentraciones  en  el  feto  que son 
similares  a  las  de  la  sangre  materna.  El  hígado  fetal  tiene  poca  o  ninguna  actividad  de 
alcohol  deshidrogenasa,  por  lo  que  el  feto  depende  de  las  enzimas  maternales  y 
placentarias para la eliminación del alcohol.  
 
G.  Sistema  inmune  Los  efectos  del  alcohol  sobre  el  sistema  inmune  son  complejos;  la 
función  inmune  en  algunos tejidos se inhibe (p. ej., en el pulmón), mientras que la función 
inmune  patológica  e  hiperactiva  en  otros  tejidos  se  desencadena (p. ej., en el hígado, en 
el  páncreas).  Además,  la  exposición  aguda  y  crónica  al  alcohol  tiene  efectos  muy 
diferentes sobre la función inmune.  
 
H. Mayor riesgo de cáncer  El  consumo  crónico  de  alcohol  aumenta el riesgo de cáncer 
de  boca,  faringe,  laringe,  esófago  e  hígado.  La  evidencia  también  apunta  a  un  pequeño 
aumento  en  el  riesgo  de  cáncer  de  mama  en  las  mujeres.  No  se  ha determinado un nivel 
umbral para el consumo de alcohol en relación con el cáncer.  
 
Interacciones entre el alcohol y los medicamentos  
Las  interacciones  entre  el  etanol  y  otros  fármacos  pueden  tener  efectos  clínicos 
importantes  como  resultado  de  alteraciones  en  la  farmacocinética  o  farmacodinámica 
del  segundo  medicamento. Por tanto, la ingesta prolongada de alcohol sin dañar el hígado 
puede  mejorar  la  biotransformación  metabólica  de  otros  medicamentos.  La  inducción 
mediada  por  etanol  de  las  enzimas  hepáticas  del  citocromo  P450  es  en  particular 
importante  con  respecto  al  acetaminofén.  El  consumo  crónico  de  tres  o  más  bebidas 
diarias  aumenta  el  riesgo  de  toxicidad  hepática debido a niveles tóxicos, o incluso altos, 
de  acetaminofeno  como  resultado  de  una  mayor  conversión  de  acetaminofeno  mediada 
por P450 a metabolitos hepatotóxicos reactivos.  
 
Por  el  contrario,  el  consumo  agudo  de  alcohol  puede  inhibir  el  metabolismo  de  otros 
fármacos  debido  a  la  disminución  de  la  actividad  enzimática  o  la  disminución  del  flujo 
sanguíneo  hepático.  Las  fenotiazinas,  los  antidepresivos  tricíclicos  y  los  sedantes 
hipnóticos  son  los  medicamentos  más  importantes  que  interactúan  con  el  alcohol  a 
través de este mecanismo farmacocinético.  
 
Las  interacciones  farmacodinámicas  también  son  de  gran  importancia  clínica.  La 
depresión  aditiva  del  SNC  que  se  produce  cuando  el  alcohol  se  combina  con  otros 
depresores  del  SNC,  en  particular  los  sedantes-hipnóticos,  es  la  más  importante.  El 
alcohol  también  potencia  los  efectos  farmacológicos  de  muchos  fármacos  no  sedantes, 
incluidos los vasodilatadores y los hipoglucemiantes orales. 
 
◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DEL ETANOL 
 
El  alcohol  es  la  causa  más  prevenible  de  morbilidad  y  mortalidad  que  todas  las  otras 
drogas  combinadas  a excepción del tabaco.  El tipo de personalidad, las tensiones graves 
de  la  vida,  los  trastornos  psiquiátricos  y  los  modelos  de  conducta  de  los  padres  no  son 
predictores  confiables  para  el  abuso  del  alcohol.  Aunque  los  factores  ambientales 
claramente  desempeñan  un  papel,  la  evidencia  sugiere  que  hay  una  gran  contribución 
genética al desarrollo del alcoholismo.  
 
.  No  es  de  extrañar  que  los  polimorfismos  en  la  alcohol  deshidrogenasa  y  la  aldehído 
deshidrogenasa  que  conducen  a  una  mayor  acumulación  de  aldehído  y  al  rubor  facial 
asociado,  a  náuseas  y  a  hipotensión,  parecen  proteger  contra  el  alcoholismo.  Los 
polimorfismos  asociados  con  una insensibilidad relativa al alcohol y, presumiblemente, un 
mayor  riesgo  de  abuso  del  alcohol,  se  han  identificado  en  genes  que  codifican  una 
subunidad  α  del  receptor  GABAA,  un  receptor  muscarínico  M2,  un  transportador  de  la 
serotonina, la adenilil ciclasa, y un canal de potasio.  
 
MANEJO DE LA INTOXICACIÓN AGUDA CON ALCOHOL 
 
Las  personas  no  tolerantes  que  consumen  alcohol  en  grandes  cantidades  desarrollan  los 
efectos  típicos  de  una  sobredosis  aguda  sedante-hipnótica,  junto  con  los  efectos 
cardiovasculares  descritos  previamente  (vasodilatación,  taquicardia)  y  la  irritación 
gastrointestinal.  
 
Los  objetivos  más  importantes  en  el  tratamiento  de  la intoxicación alcohólica aguda son 
prevenir  la  depresión  respiratoria  grave  y  la  aspiración  de  vómitos.  La  concentración 
promedio  de alcohol en sangre en casos fatales es superior a 400 mg/dL; sin embargo, la 
dosis  letal  de alcohol varía debido a los diversos grados de tolerancia. Los desequilibrios 
electrolíticos  a  menudo  necesitan  ser  corregidos,  y  las alteraciones metabólicas pueden 
requerir  el  tratamiento  de  la  hipoglucemia  y  la  cetoacidosis  mediante  la  administración 
de  glucosa.  La  tiamina  se  administra  para  proteger  contra  el  síndrome  de 
Wernicke-Korsakoff.  Los  pacientes  que  están  deshidratados  y  que  vomitan  también 
deben  recibir  soluciones  electrolíticas.  Si  el  vómito  es  severo,  se  pueden  requerir 
grandes cantidades de potasio siempre que la función renal sea normal.  
 
 
MANEJO DEL SÍNDROME DE ABSTINENCIA DEL ALCOHOL  
 
La  interrupción  abrupta  del  consumo de alcohol en un individuo con dependencia conduce 
a  un  síndrome  característico  de  agitación  motora,  ansiedad,  insomnio  y  reducción  del 
umbral  convulsivo.  La  gravedad  del  síndrome  suele  ser  proporcional  al  grado  y  duración 
del  abuso  de  alcohol.  En  su  forma  más  leve,  el  síndrome  de  abstinencia  alcohólica 
produce  aumento del pulso y la presión arterial, temblor, ansiedad e insomnio apenas 6-8 
horas  después  de  que  se  interrumpe  el consumo de alcohol. Estos efectos por lo general 
disminuyen  en  1-2  días,  aunque  algunos,  como  la  ansiedad  y  los  trastornos  del  sueño,  se 
pueden  ver  a  niveles  decrecientes  durante  varios  meses.  En  algunos  pacientes  se 
producen  reacciones  agudas  más  graves,  con  crisis  de  abstinencia  o  alucinaciones 
alcohólicas durante los primeros 1-5 días.  
 
La  abstinencia  de  alcohol  es  una  de  las  causas  más  comunes  de  convulsiones  en  adultos. 
Varios  días  después,  los  individuos  pueden  desarrollar  el  síndrome  de  delirium tremens, 
que  se  caracteriza  por  delirio,  agitación,  inestabilidad  del  sistema  nervioso  autónomo, 
fiebre  baja  y  diaforesis.  El  principal  objetivo  de  la  terapia  farmacológica  en  el  periodo 
de abstinencia del alcohol es la prevención de las convulsiones, el delirio y las arritmias.  
 
El  tratamiento  farmacológico  específico  para  la  desintoxicación  en  casos  más  graves 
implica  dos  principios  básicos:  sustituir  el  alcohol  por  un  sedante  hipnótico  de  acción 
prolongada,  y  luego  reducir  de  manera  gradual  (“disminuir”)  la  dosis  del  fármaco  de 
acción  prolongada.  Debido  a  su  amplio  margen  de  seguridad,  se  prefieren  las 
benzodiacepinas.  Las  ​benzodiacepinas  ​de  acción  prolongada,  que  incluyen  el 
clordiazepóxido  y  el  diazepam,  tienen  la  ventaja  de  requerir  una  dosificación  menos 
frecuente.  Las  drogas  de  acción  más  corta,  como  el  lorazepam  y  el  oxazepam,  se 
convierten  muy  rápido  en  metabolitos  inactivos  solubles  en  agua  que  no  se  acumulan,  y 
por  esta  razón  los  fármacos  de  acción  corta  son  especialmente  útiles  en  pacientes 
alcohólicos  con  enfermedad  hepática.  Después  de  que  el  síndrome  de  abstinencia  del 
alcohol  ha  sido  tratado  de  forma  aguda,  los  medicamentos  hipnóticos  sedantes  deben 
reducirse  lentamente  durante  varias  semanas.  La  desintoxicación  completa  no  se  logra 
con  sólo  unos  días  de  abstinencia  de  alcohol.  Se  pueden  necesitar  varios  meses  para 
restaurar la función normal del sistema nervioso, en especial el sueño. 
  
 
TRATAMIENTO DEL ALCOHOLISMO  
 
Tres  fármacos  —el  disulfiram,  la  naltrexona  y  el  acamprosato—  cuentan  con  la 
aprobación  de  la  FDA  para  el  tratamiento  coadyuvante  contra  la  dependencia  del 
alcohol.  
 
Naltrexona  ​La  naltrexona,  un  antagonista  opioide  de  acción  relativamente  prolongada, 
bloquea  los  receptores  μ-opioides.  Solo  y  en  combinación con asesoramiento conductual, 
la  naltrexona  ha  demostrado  en  varios  ensayos  a  corto  plazo  (de  12  a  16  semanas) 
controlados  con  placebo,  reducir  la  tasa  de  recaídas  a  la  dependencia  al  alcohol  o  a 
beber,  y  reducir  el  ansia  por  el  alcohol,  en  especial  en  pacientes  con  altas  tasas  de 
adherencia  a  la  naltrexona.  Este  fármaco  está  aprobado por la FDA para el tratamiento 
de  la  dependencia del alcohol. La naltrexona por lo general se toma una vez al día, en una 
dosis  oral  de  50  mg,  para  el  tratamiento  del  alcoholismo.  Una  formulación  de liberación 
prolongada  administrada  como  inyección  intramuscular  una  vez  cada  4  semanas  también 
es  efectiva. El fármaco puede causar toxicidad hepática dependiendo de la dosis, y debe 
usarse  con  precaución  en  pacientes  con  evidencia  de anormalidades en la actividad de la 
aminotransferasa  sérica.  La  combinación  de  la  naltrexona y disulfiram debe evitarse, ya 
que ambas drogas son hepatotoxinas potenciales.  
 
Acamprosato ​El  acamprosato  se  ha  utilizado  en  Europa  durante  varios años para tratar 
la  dependencia  del  alcohol  y  está  aprobado  para  este  uso  por  la  FDA.  Al  igual  que  el 
etanol,  el  acamprosato  tiene  muchos  efectos  moleculares,  incluidas  las  acciones  sobre 
receptores  GABA,  el  glutamato,  los  serotoninérgicos,  los  noradrenérgicos  y  los 
dopaminérgicos.  Tal  vez  sus  acciones  mejor  caracterizadas  sean  como  un  antagonista 
débil  del  receptor  NMDA  y  un  activador  del  receptor  GABAA.  En  ensayos  clínicos 
europeos,  el  acamprosato  redujo  las  tasas  de  recaída  a  corto  y  largo  plazos  (más  de  6 
meses)  cuando  se  combinó  con  psicoterapia.  se  elimina  por  vía  renal.  No  parece 
participar  en  las  interacciones  medicamentosas.  Los  efectos  adversos  más  comunes son 
gastrointestinales  (náuseas,  vómitos,  diarrea)  y  erupción  cutánea.  No  debe  usarse  en 
pacientes con insuficiencia renal grave. 
 
Disulfiram  ​El  disulfiram  actúa  inhibiendo  la  aldehído  deshidrogenasa.  El  alcohol  se 
metaboliza  como  de costumbre, pero el acetaldehído se acumula. Por tanto, el disulfiram 
causa  incomodidad  extrema  en  pacientes  que  ingieren  bebidas  alcohólicas.  El disulfiram 
solo  tiene  poco  efecto;  sin  embargo,  si  algunos  minutos  después  de  que  una  persona 
tome  disulfiram  bebe  también  alcohol,  se  produce  enrojecimiento,  dolor  de  cabeza 
punzante,  náuseas,  vómitos,  sudoración,  hipotensión  y  confusión.  Los  efectos  pueden 
durar  30  minutos  en  casos  leves  o  varias  horas  en  casos  severos.  Debido  a  que  la 
adherencia  al  tratamiento  con  disulfiram  es  baja,  y  debido  a  que  la  evidencia  de  los 
ensayos clínicos para su efectividad es débil, este fármaco ya no se usa comúnmente. 
 
Otros  medicamentos  Varios  otros  fármacos  han  demostrado  eficacia  para  mantener  la 
abstinencia  y  reducir  las  ansias  en el alcoholismo crónico, aunque ninguno cuenta todavía 
con  la  aprobación  de  la  FDA  para  este  uso.  Dichos  medicamentos  incluyen  agentes 
anticonvulsivos  (el  topiramato,  la  gabapentina  y  el  valproato);  y  el  baclofeno,  un 
antagonista  del  receptor  GABA  utilizado  como  espasmolítico.  Los  estudios  sobre  la 
vareniclina  indican  que  este  fármaco  agonista  nicotínico  puede  reducir  el  consumo 
excesivo  de  alcohol  en  ratones.  Con  base  en  la  evidencia  de  los  sistemas  modelo,  se 
están  realizando  esfuerzos  para  explorar  agentes  que  modulen  los  receptores  CB1  de 
cannabinoides,  los  receptores  de  factores  liberadores  de  la  corticotropina,  y  los 
sistemas receptores de GABA, así como otros posibles blancos.  
 
FARMACOLOGÍA DE OTROS ALCOHOLES 
 
Otros  alcoholes  relacionados  con  el  etanol  tienen  amplias  aplicaciones  como  disolventes 
industriales  y  en  ocasiones  causan  envenenamiento  grave.  De  estos,  el  metanol  y  el 
etilenglicol  son  dos  delas  causas  más  comunes  de  intoxicación.  El  alcohol isopropílico (el 
isopropanol,  el  alcohol  de  fricción)  es  otro  alcohol  que  a  veces  se  ingiere  cuando no hay 
etanol  disponible.  Produce  coma  e  irritación  gastrointestinal,  náuseas  y  vómitos,  pero 
por lo general no se asocia con lesión retiniana o renal. 
 
METANOL ​El  metanol  (el  alcohol  metílico,  el  alcohol  de  madera)  se usa ampliamente en 
la  producción  industrial  de  compuestos  orgánicos  sintéticos  y  como  componente  de 
muchos  solventes  comerciales.  En  el  hogar,  el  metanol  se  encuentra  con  mayor 
frecuencia  en  forma  de  “combustible  enlatado”  o  en  productos  para  el  lavado  de 
parabrisas.  Los  envenenamientos  ocurren  por  ingestión  accidental  de  productos  que 
contienen  metanol,  o  cuando  se  ingiere  erróneamente  como  un  sustituto  del  etanol.  El 
metanol  puede  ser  absorbido  a  través  de  la  piel  o  del  tracto  respiratorio  o 
gastrointestinal,  y  luego  se  distribuye  en  el  agua  del  cuerpo.  El  principal  mecanismo  de 
eliminación  de  metanol  en  humanos  es  por  oxidación  a  formaldehído,  ácido  fórmico  y 
CO2.  Dado  que  la  conversión  de  metanol  a  sus  metabolitos  tóxicos  es  relativamente 
lenta,  a  menudo  hay  un  retraso  de  6-30  horas  antes  de  la  aparición  de  una  toxicidad 
grave. 
 
Los  hallazgos  físicos  en  el envenenamiento 
temprano  por  metanol  son  por  lo  general 
inespecíficos,  como  embriaguez  y 
gastritis,  y  posiblemente  una  brecha 
osmolar  elevada.  En  casos  graves,  el  olor 
del  formaldehído  puede  estar  presente  en 
la respiración o en la orina. 
 
Después  de  un  retraso,  el  síntoma  más 
característico  en  el  envenenamiento  por 
metanol  —la  alteración  visual—  ocurre 
junto  con  la  acidosis  metabólica  con  anión 
gap  elevado.  La  alteración  visual 
frecuentemente  se  describe  semejante  a  “como  estar  en  una  tormenta  de  nieve”,  y 
puede  progresar  a  ceguera.  El  desarrollo  de  bradicardia,  coma  prolongado, convulsiones 
y  acidosis  resistente,  implica  un  mal  pronóstico.  La  causa  de muerte en casos fatales es 
el cese repentino de la respiración. 
 
El  primer  tratamiento  para  la  intoxicación  por  metanol,  como  en  todas  las  situaciones 
críticas  de  envenenamiento,  es  el  apoyo  a  la  respiración.  La  enzima  principalmente 
responsable de la oxidación del metanol en el hígado es la alcohol deshidrogenasa (figura 
23-3).  El  fomepizol,  un  inhibidor  de  la  alcohol  deshidrogenasa,  está  aprobado  para  el 
tratamiento del envenenamiento por metanol y etilenglicol. 
 
ETILENGLICOL  ​Los  alcoholes  polihídricos,  como  etilenglicol  (CH2OHCH2OH),  se  usan 
como  intercambiadores  de  calor,  en  formulaciones  anticongelantes  y  como  disolventes 
industriales.  Los  niños  pequeños  y  los  animales  a  veces  se  sienten  atraídos  por  el  sabor 
dulce  del  etilenglicol  y,  en  raras  ocasiones,  se  ingiere  intencionalmente  como  un  sus 
tituto  del  etanol  o  en  intentos  de  suicidio.  Aunque  el  etilenglicol  en  sí  mismo  es 
relativamente  inocuo  y  es  eliminado  por  el  riñón,  se  metaboliza  a  aldehídos  y  oxalato 
tóxicos.  Se  producen  tres  etapas  en  la  sobredosis  de  etilenglicol.  Dentro  de  las 
primeras  horas  después  de  la  ingestión  hay  una  excitación  transitoria  seguida  de 
depresión  del  SNC.  Después  de  un  retraso  de  4  a  12  horas,  se  desarrolla  una  acidosis 
metabólica  severa  a  partir  de  la  acumulación  de  metabolitos  ácidos  y  lactato. 
Finalmente,  se  produce  la  deposición  de  cristales  de  oxalato  en  los  túbulos  renales, 
seguido  de  insuficiencia  renal  tardía.  La  clave  para  el  diagnóstico  del  envenenamiento 
por  etilenglicol  es  el  reconocimiento  de  la  acidosis  metabólica  con  anión  gap  elevado, 
osmolar  gap,  y  los  cristales  de  oxalato  en  la  orina  de  pacientes sin síntomas visuales. Al 
igual  que  con  el  envenenamiento por el metanol, el fomepizol temprano es el tratamiento 
estándar para el envenenamiento con el etilenglicol. 
 

 
 
 
 Angel Mercado – Julia Gómez – Luz Luna

Repaso de Neurofarmacología: Anestésicos Locales

→ Cap. 25 Katzung 13e
El estado neurofisiológico que producen los anestésicos generales se caracteriza por 5 efectos
principales: inconsciencia, amnesia, analgesia, inhibición de los reflejos autónomos y relajación del
músculo estriado. Un anestésico ideal debe inducir una pérdida suave y rápida del estado de alerta, ser
rápidamente reversible al suspenderlo y tener un amplio margen de seguridad.
El ejercicio moderno de la anestesiología se basa en el empleo de combinaciones de fármacos
intravenosos e inhalados (técnica de anestesia equilibrada) para aprovechar las ventajas de las propiedades
favorables de cada fármaco al tiempo que se reducen sus efectos adversos.
Mecanismo de Acción
Los anestésicos afectan a las neuronas en diversos lugares celulares, pero el enfoque principal ha sido en
la sinapsis. Una acción presináptica puede modificar la liberación de neurotransmisores, en tanto que un
efecto postsináptico puede modificar la frecuencia o la amplitud de impulsos que salen de la sinapsis.
Los conductos del cloruro (receptores de ácido y-aminobutírico-A [GABAAJ y glicina) y los del potasio
(conductos K2p, posiblemente K, y KATP) siguen siendo los conductos iónicos inhibidores principales
considerados como posibles lugares legítimos de acción anestésica.
MAC (Atención Anestésica Vigilada) y Sedación
MAC: consiste en el uso de midazolam intravenoso para premedicación (a fin de proporcionar ansiólisis,
amnesia y sedación leve) seguida de una infusión intravenosa de propofol de velocidad variable, ajustada
(para proporcionar grados moderados a profundos de sedación). Se puede añadir un analgésico opioide
potente o ketamina para disminuir la molestia asociada a la inyección del anestésico local y las
manipulaciones quirúrgicas.
Sedación Consciente: se refiere al alivio de la ansiedad y el dolor mediante fármacos en combinación con
el empleo de dosis más pequeñas de medicamentos sedantes.
Sedación Profunda: es similar a un estado ligero de anestesia general caracterizado por una disminución
del estado de conciencia del que el paciente no se despierta fácilmente. Suele acompañarse de una
pérdida de reflejos protectores, a una incapacidad para mantener una vía respiratoria permeable y a la
falta de reactividad verbal a los estímulos quirúrgicos, este estado puede ser indistinguible de la anestesia
intravenosa.
Anestésicos Inhalados
Se dividen en Volátiles (halotano, enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano), deben ser usados con
vaporizadores; y Gaseosos (óxido nitroso, xenón).
Farmacocinética
Se absorben a través del intercambio de gas en los alvéolos pulmonares.
Absorción y Distribución
Factores que Controlan la Absorción
 Angel Mercado – Julia Gómez – Luz Luna

Concentración Inspirada y Ventilación: La fuerza que impulsa la absorción de un anestésico inhalado

en el cuerpo es la concentración alveolar. El anestesiólogo puede controlar dos variables que determinan
la rapidez con la cual se modifica la concentración alveolar: concentración inspirada o presión parcial y
ventilación alveolar.
La presión parcial de un anestésico inhalado en la mezcla de gas inspirado afecta directamente a la presión
parcial máxima que se puede lograr en los alvéolos y la velocidad de incremento de la presión parcial en
los alvéolos. Los incrementos de la presión parcial inspirada aumentan el gradiente entre la presión
parcial inspirada y alveolar y por tanto aceleran la inducción. El aumento de la presión parcial en los
alvéolos suele expresarse como un cociente de concentración alveolar (FA)/concentración inspirada (F1);
cuanto más pronto se acerque FA/F1 a 1 (representando el equilibrio entre inspirado y alveolar), se producirá
con mayor rapidez la anestesia durante una inducción inhalada.
Solubilidad: Uno de los factores más importantes que influyen en el transporte de un anestésico desde
los pulmones hasta la sangre arterial es el de sus características de solubilidad. Cuando un anestésico
con una baja solubilidad sanguínea se difunde desde el pulmón hasta la sangre arterial, se necesitan
relativamente pocas moléculas para aumentar su presión parcial; por tanto, la presión arterial aumenta
con rapidez.
Gasto Cardíaco: Un incremento del flujo sanguíneo pulmonar (↑ del gasto cardiaco) aumentará la
absorción del anestésico disminuyendo así la rapidez con la que aumenta el coeficiente FA/F1, lo cual
disminuirá la rapidez de inducción de la anestesia.
Diferencia de Presión Parcial Alveolar-Venosa: Cuanto mayor sea esta diferencia en las presiones de
gas anestésico, tanto más tiempo tardará en lograr el equilibrio con el tejido cerebral.
Durante la fase de inducción de la anestesia (y la fase inicial del periodo de mantenimiento), los tejidos que
ejercen máxima influencia en el gradiente de concentración arteriovenosa del anestésico son los que
tienen un gran flujo sanguíneo. Durante el mantenimiento de la anestesia con anestésicos inhalados, el
fármaco se sigue transportando entre diversos tejidos a velocidades que dependen de la solubilidad del
compuesto, el gradiente de concentración entre la sangre y el tejido, y el flujo sanguíneo en el tejido.
El estado anestésico se logra cuando la presión parcial del anestésico en el cerebro alcanza un umbral de
concentración determinado por su potencia.
Eliminación
Uno de los factores más importantes que determinan la tasa de restablecimiento es el coeficiente de
partición sangre:gas del anestésico. Otros factores que controlan la rapidez del restablecimiento son el
flujo sanguíneo pulmonar, la magnitud de la ventilación y la solubilidad del anestésico en los tejidos.
Hay dos características que distinguen la fase de recuperación de la fase de inducción. En primer lugar,
el transporte de un anestésico desde los pulmones hasta la sangre se puede intensificar al aumentar su
concentración en el aire inspirado, pero no es posible intensificar el proceso de transporte en dirección
opuesta porque la concentración en los pulmones no se puede reducir por debajo de cero. En segundo
lugar, al inicio de la fase de restablecimiento, la presión del gas anestésico en diferentes tejidos puede
ser muy variable, lo que depende del compuesto específico y la duración de la anestesia. En cambio, al
inicio de la inducción de la anestesia la presión inicial del anestésico es cero en todos los tejidos.
 Angel Mercado – Julia Gómez – Luz Luna

Los anestésicos inhalados que son relativamente insolubles en la sangre (es decir, que poseen bajos
coeficientes de partición sangre:gas) y el cerebro, se eliminan a velocidades más rápidas que los anestésicos
más solubles.
La depuración de óxido nitroso, desflurano y sevoflurano ocurre a una velocidad rápida, lo cual da por
resultado un restablecimiento más rápido de sus efectos anestésicos en comparación con el halotano y
el isoflurano. El halotano, a diferencia del óxido nitroso y del desflurano, tiene una solubilidad del doble
en el tejido cerebral y del quíntuplo en la sangre; por tanto, su eliminación es más lenta y el
restablecimiento tras la anestesia con halotano e isoflurano es naturalmente menos rápido.
La acumulación de anestésicos en músculo, piel y tejido adiposo aumenta con la exposición prolongada
(sobre todo en pacientes obesos), y la presión sanguínea disminuye con lentitud durante el restablecimiento,
ya que el anestésico se elimina lentamente de estos tejidos.
Ventilación: Dos variables que puede controlar el anestesiólogo son útiles para determinar la rapidez
de la inducción y el restablecimiento tras la anestesia inhalada:
1. La concentración del anestésico en el gas inspirado.
2. La ventilación alveolar.
Debido a que la concentración del anestésico en el gas inspirado no se puede reducir por debajo de cero,
la hiperventilación es la única manera de acelerar el restablecimiento.
Metabolismo: Los anestésicos inhalados modernos son eliminados principalmente por ventilación y son
mínimamente metabolizados. El metabolismo hepático también contribuye a la eliminación y al
restablecimiento posanestésico con algunos de los anestésicos volátiles más antiguos.
El halotano se elimina con mayor rapidez (30% más metabolizado) durante el restablecimiento que el
enflurano, lo cual no se prevería si se toma en cuenta su solubilidad respectiva en los tejidos.
En lo que respecta al grado de metabolismo hepático, el orden jerárquico de los anestésicos inhalados
es halotano > enflurano > sevoflurano > isoflurano > desflurano > óxido nitroso. Este último no se
metaboliza por los tejidos humanos. Sin embargo, las bacterias en el tubo digestivo pueden degradar la
molécula de óxido nitroso.
EFECTOS DE ANESTESICOS INHALADOS EN ORGANOS Y SISTEMAD

Efectos cerebrales

Los anestésicos inhalados (como los anestésicos intravenosos, descritos más adelante) disminuyen la
actividad metabólica del cerebro. La disminución de la tasa metabólica del cerebro (CMR, cerebral
metabolic rate) por lo general reduce el flujo sanguíneo dentro de este órgano.

Sin embargo, los anestésicos volátiles también producen vasodilatación cerebral, que puede
incrementar el flujo sanguíneo cerebral. El efecto neto sobre el flujo sanguíneo cerebral (incremento,
disminución o ningún cambio) depende de la concentración del anestésico que se administre.

A una MAC de 0.5, la reducción de la CMR es mayor que la vasodilatación causada por el anestésico, de
manera que disminuye el flujo sanguíneo cerebral. Por el contrario, a una MAC de 1.5, la vasodilatación
producida por el anestésico es mayor que la reducción de la tasa metabólica del cerebro, de manera que
aumenta el flujo sanguíneo cerebral.

En valores intermedios a una MAC de 1.0, los efectos se equilibran y no se modifica el flujo sanguíneo
cerebral. Un aumento de este último es clínicamente in - conveniente en los pacientes que tienen
hipertensión intracraneal a causa de un tumor cerebral, una hemorragia intracraneal o una lesión
craneal. Por tanto, no es conveniente la administración de altas concentraciones de anestésicos
volátiles en pacientes con hipertensión intracraneal.

Se puede utilizar la hiperventilación para atenuar esta respuesta; la disminución de la Paco2 (la
presión parcial de dióxido de carbono en sangre arterial) a través de la hiperventilación produce
vasoconstricción cerebral.

El óxido nitroso puede aumentar el flujo sanguíneo cerebral y causar incremento de la presión
intracraneal. Este efecto con mayor probabilidad es causado por la activación del sistema nervioso
simpático.

Por tanto, el óxido nitroso puede combinarse con otros compuestos (anestésicos intravenosos) o técnicas
(hiperventilación) que reducen el flujo sanguíneo cerebral en pacientes con aumento de la presión
intracraneal. Los anestésicos inhalados potentes producen un patrón básico del cambio en la
actividad eléctrica cerebral según se registra en la electroencefalografía normal (EEG).

El isoflurano, el desflurano, el sevoflurano, el halotano y el enflurano producen la activación inicial

del EEG en dosis bajas y luego la ralentización de la actividad eléctrica hasta dosis de 1.0 a 1.5 MAC. El
óxido nitroso utilizado sólo produce oscilaciones eléctricas rápidas que emanan de la corteza frontal en
dosis asociadas a analgesia y depresión de la conciencia.

Se clasifican los efectos anestésicos producidos sobre el cerebro en cuatro etapas o niveles de profundidad
creciente de depresión del SNC (signos de Guedel, derivados de la observación de los efectos del dietiléter
inhalado):
 • Etapa I —analgesia: el paciente al principio experimenta analgesia sin amnesia. Más adelante en
la etapa I, se produce tanto analgesia como amnesia.

• Etapa II —excitación: durante esta etapa, el paciente tiene aspecto delirante, puede vocalizar pero
presenta amnesia completa. La respiración es rápida y aumentan la frecuencia cardiaca y la presión
arterial. La duración e intensidad de esta etapa de anestesia leve se abrevian mediante el incremento
rápido de la concentración del fármaco.

• Etapa III —anestesia quirúrgica: esta etapa inicia con la ralentización de la respiración y la
frecuencia cardiaca y se extiende hasta el cese completo de la respiración espontánea (apnea). Se
describen cuatro planos de la etapa III basados en los cambios de los movimientos oculares, los
reflejos oculares y el tamaño de la pupila, lo que indica una profundidad creciente de la anestesia.

• Etapa IV —depresión medular: esta etapa profunda de la anestesia representa una depresión
grave del SNC, lo que comprende el centro vasomotor del bulbo raquídeo y el centro respiratorio
en el tallo cerebral. Sin el apoyo circulatorio y respiratorio, rápidamente sobrevendría la muerte.

Efectos cardiovasculares

El halotano, enflurano, isoflurano, desflurano y sevoflurano deprimen la contractilidad cardiaca

normal (más el halotano y enflurano que el isoflurano, desflurano y sevoflurano). Todos los anestésicos
volátiles tienden a disminuir la presión arterial media en proporción directa a su concentración alveolar.
En el caso del halotano y el enflurano, la disminución de la presión arterial es causada principalmente
por depresión del miocardio (reducción del gasto cardiaco) y es escasa la modificación de la resistencia
vascular sistémica. En cambio, el isoflurano, desflurano y sevoflurano producen más vasodilatación con
efecto mínimo sobre el gasto cardiaco. Estos conservan mejor el gasto cardiaco y también reducen la
precarga (diástole ventricular) y la poscarga (resistencia vascular periférica), dichos anestésicos
representan mejores opciones para los pacientes con alteraciones de la función miocárdica.

El óxido nitroso también deprime la función del miocardio de una manera dependiente de la concentración.
Esta depresión puede compensarse en grado significativo por una activación concomitante del sistema
nervioso simpático que da por resultado la conservación del gasto cardiaco. Por tanto, la administración
de óxido nitroso junto con los anestésicos volátiles más potentes puede disminuir los efectos de depresión
de la circulación por las acciones de ahorro de anestésico y de activación simpática.

Como todos los anestésicos inhalados producen disminución de la presión arterial que depende de la dosis,
los reflejos del sistema nervioso autónomo pueden desencadenar taquicardia. Sin embargo, el halotano,
enflurano y sevoflurano tienen escaso efecto sobre la frecuencia cardiaca, tal vez porque atenúan los
impulsos del barorreceptor hacia el sistema nervioso autónomo. El desflurano e isoflurano aumentan en
grado importante la frecuencia cardiaca porque producen menos depresión del reflejo barorreceptor.

Los anestésicos inhalados tienden a reducir el consumo de oxígeno por el miocardio, lo que se refleja en
depresión de la contractilidad cardiaca normal y una disminución de la presión arterial. Además, los
anestésicos producen vasodilatación coronaria.

Las arritmias ventriculares se presentan cuando los pacientes anestesiados con halotano reciben fármacos
simpaticomiméticos o tienen altas concentraciones circulantes de catecolaminas endógenas (p. ej.,
individuos ansiosos, administración de anestésicos locales que contienen adrenalina, anestesia o analgesia
transoperatorias inadecuadas o pacientes con feocromocitoma).

Efectos respiratorios

Todos los anestésicos volátiles poseen grados variables de propiedades broncodilatadoras, un efecto de
utilidad en pacientes con sibilancias activas y estado asmático. Sin embargo, la irritación de las vías
respiratorias, que puede desencadenar accesos de tos y apnea, es provocada por la irritación de algunos
anestésicos volátiles.
Estas reacciones raras veces ocurren con el halotano y el sevoflurano, los cuales se consideran no irritantes.
Por tanto, dada la acción broncodilatadora del halotano y el sevoflurano, éstos constituyen los anestésicos
preferidos en pacientes con problemas respiratorios subyacentes.

El óxido nitroso también es un compuesto no irritante y facilita la inducción de la anestesia por inhalación
en el paciente con broncoespasmo.

El control de la respiración se afecta en grado importante por los anestésicos inhalados. Con excepción
del óxido nitroso, todos los anestésicos inhalados que se utilizan en la actualidad producen
disminución dependiente de la dosis en el volumen corriente y aumento de la frecuencia respiratoria
(patrón de respiración artificial rápida). Además, todos los anestésicos volátiles producen depresión
respiratoria, según se define por una reducción de la respuesta ventilatoria a las concentraciones crecientes
de dióxido de carbono en la sangre.

Los anestésicos volátiles también incrementan el umbral apneico (concentración de Paco2 por
debajo de la cual ocurre apnea a causa de la falta de estímulo respiratorio por el CO2) y disminución
de la respuesta ventilatoria a la hipoxia. En la práctica, los efectos de depresión respiratoria de los
anestésicos son superados mediante la ventilación mecánica asistida (controladora).

Los anestésicos inhalados también deprimen la función mucociliar en las vías respiratorias. Durante la
exposición prolongada a los anestésicos inhalados, el tratamiento y el taponamiento por moco dan por
resultado atelectasias y la aparición de complicaciones respiratorias posoperatorias, como hipoxemia e
infecciones respiratorias.

Efectos renales

Los anestésicos inhalados tienden a disminuir la tasa de filtración glomerular (GFR, glomerular filtration
rate) y el flujo urinario. El flujo sanguíneo renal también disminuye con algunos anestésicos pero aumenta
la fracción de filtración, lo que significa que el control autoregulador del tono de la arteriola eferente
ayuda a compensar y limita la reducción de la GFR.

En general, estos efectos anestésicos son leves en comparación con la lesión inherente al procedimiento
quirúrgico y, por lo general, son reversibles después de suspender el anestésico.

Efectos hepáticos

Los anestésicos volátiles producen disminución del flujo sanguíneo en la vena porta que es dependiente
de la concentración y es paralela a la disminución del gasto cardiaco causada por estos compuestos. in
embargo, el flujo sanguíneo hepático total puede conservarse relativamente a medida que el flujo
sanguíneo de la arteria hepática al hígado aumenta o permanece igual. Aunque los cambios transitorios de
las pruebas de función hepática pueden ocurrir tras la administración de anestésicos volátiles, el
incremento persistente de las enzimas hepáticas es poco común, excepto tras la exposición repetida al
halotano.

Efectos sobre el músculo liso uterino

El óxido nitroso al parecer tiene escaso efecto sobre la musculatura uterina. Sin embargo, los anestésicos
halogenados son potentes relajantes del músculo uterino y producen este efecto en una forma dependiente
de la concentración. Dicho efecto farmacológico es útil cuando es necesaria la relajación uterina intensa
para la manipulación fetal intrauterina o la extracción manual de una placenta retenida durante el parto.
Sin embargo, puede dar por resultado aumento de la hemorragia uterina.

TOXICIDAD DE LOS ANESTÉSICOS

Toxicidad aguda

1. Nefrotoxicidad.

El metabolismo del enflurano y el sevoflurano puede generar compuestos que son potencialmente
nefrotóxicos. Aunque su metabolismo puede liberar iones de fluoruro nefrotóxicos, se ha reportado
lesión renal importante sólo para el enflurano con la exposición prolongada. La insolubilidad y la
eliminación rápida del sevoflurano pueden evitar la toxicidad. No obstante, no se han informado casos
de lesión renal en seres humanos que reciben anestesia con sevoflurano. Por lo demás, la exposición
al sevoflurano no produce ningún cambio en los indicadores habituales de la función renal.

2. Hematotoxicidad. La exposición prolongada al óxido nitroso disminuye la actividad de la

metionina sintasa, que en teoría podría causar anemia megaloblástica. Se han observado cambios
megaloblásticos en la médula ósea de pacientes tras la exposición al óxido nitroso a 50% durante
12 h. Todos los anestésicos inhalados pueden producir algo de monóxido de carbono (CO) por su
interacción con bases potentes presentes en los absorbedores secos de dióxido de carbono. El
desflurano produce la mayor parte de CO y se ha notificado la formación transoperatoria de CO.
La producción de CO se evita simplemente al utilizar absorbente fresco de dióxido de carbono y
al evitar su desecación completa.

3. Hipertermia maligna. La hipertermia maligna es un trastorno genético hereditario del músculo

esquelético que ocurre en personas susceptibles expuestas a anestésicos volátiles mientras reciben
anestesia general. El relajante muscular despolarizante succinilcolina también desencadena
hipertermia maligna. El síndrome de hipertermia maligna consiste en rigidez muscular,
hipertermia, inicio rápido de taquicardia e hipercapnia, hiperpotasemia y acidosis
metabólica tras la exposición a uno o más fármacos desencadenantes. El tratamiento consiste
en la administración de dantroleno (para reducir la liberación de calcio por el retículo
sarcoplásmico) y medidas apropiadas para disminuir la temperatura corporal y restablecer el
equilibrio electrolítico y acidobásico. La susceptibilidad a la hipertermia maligna se caracteriza
por una heterogeneidad genética y se han identificado varias miopatías clínicas predisponentes. Se
la ha relacionado con mutaciones del gen que codifica el receptor de rianodina (RyR1,
ryanodine receptor) de músculo estriado.
 4. Hepatotoxicidad (hepatitis por halotano). La disfunción hepática después de intervenciones
quirúrgicas y anestesia general muy probablemente es causada por choque hipovolémico,
infección transmitida por transfusiones sanguíneas u otras lesiones quirúrgicas más que por la
toxicidad del anestésico volátil. La frecuencia de hepatotoxicidad grave después de la exposición
al halotano se estima en un orden de 1 en 20 000 a 35 000. Los mecanismos subyacentes a la
hepatotoxicidad por el halotano siguen sin aclararse, pero estudios realizados en animales lo
atribuyen a la formación de metabolitos reactivos que producen daño hepatocelular directo (p. ej.,
radicales libres) o que inician una respuesta mediada por factores inmunitarios.

Toxicidad crónica

1. Mutagenicidad, teratogenicidad y efectos sobre la reproducción. En condiciones normales los

anestésicos inhalados, incluido el óxido nitroso, no son mutágenos ni carcinógenos en los
pacientes. El óxido nitroso puede ser directamente teratógeno en los animales en condiciones de
exposición muy extrema. El halotano, enflurano, isoflurano, desflurano y sevoflurano pueden
ser teratógenos en roedores como consecuencia de los cambios fisiológicos asociados a la anestesia
más que por un efecto teratógeno directo.

2. Carcinogenicidad. En estudios epidemiológicos se ha señalado un incremento de la frecuencia de

cáncer en personal quirúrgico que estuvo expuesto a concentraciones huella de anestésicos.
Muchos otros factores podrían explicar los resultados cuestionablemente positivos que se observan
después de un análisis cuidadoso de los datos epidemiológicos. En la mayor parte de los quirófanos
se utilizan ahora sistemas de depuración para eliminar las concentraciones huella de anestésicos
liberados por las máquinas de anestesia.

¿Qué representa la anestesias y donde ejerce su acción?

La acción anestésica tiene tres componentes principales: inmovilidad, amnesia y pérdida del estado de
alerta.

Inmovilidad: La inmovilidad es el criterio de valoración del anestésico más fácil de medir. . Edmond
Eger et al., introdujeron el concepto de concentración alveolar mínima (MAC) para cuantificar la potencia
de un anestésico por inhalación. Definieron 1.0 MAC como la presión parcial de un anestésico por
inhalación en los alvéolos de los pulmones a la cual 50% de una población de pacientes no relajados se
mantenía inmóvil al efectuarles una incisión en la piel. La inmovilidad por el anestésico es mediada
principalmente por inhibición neural en la médula espinal.

Amnesia: La ablación de la memoria se origina en varios lugares en el SNC, lo que comprende

hipocampo, amígdala, corteza prefrontal y regiones de las cortezas sensitiva y motora. Los investigadores
de la memoria distinguen dos tipos de memoria:
1. memoria explícita, es decir, la conciencia o estado de alerta específico bajo anestesia.
2. la memoria implícita, la adquisición inconsciente de información bajo niveles adecuados de
anestesia.

La prevención de la memoria explícita (alerta) ha motivado la invención de monitores como el índice

biespectral, el electroencefalograma y el monitor de entropismo de potenciales evocados auditivos
para reconocer los planos inadecuados de la anestesia.
Conciencia: La capacidad de los anestésicos para abolir el estado de alerta precisa la acción de zonas
anatómicas que intervienen en la formación de la conciencia humana. Los neurocientíficos expertos que
estudian la conciencia identifican tres regiones en el cerebro que in tervienen en generar la conciencia
personal: la corteza cerebral, el tálamo y el sistema activador reticular. Estas regiones parecen
interactuar como un sistema cortical a través de vías identificadas y producir un estado en el cual los seres
humanos están despiertos, alertas y perceptivos.

Anestésicos intravenosos

Los anestésicos intravenosos no opioides tienen una participación importante en el ejercicio de la anestesia
moderna. Se utilizan ampliamente para facilitar la inducción rápida de la anestesia y han
remplazado a la inhalación como el método preferido de inducción de la anestesia en casi todos los
contextos, excepto para la anestesia pediátrica. Suelen utilizarse para proporcionar sedación durante la
asistencia anestésica con vigilancia y en pacientes internados en unidades de cuidados intensivos (ICU).
Con el advenimiento del propofol, la anestesia intravenosa también se convirtió en una opción para el
mantenimiento de la anestesia.

Sin embargo, de un modo similar a los anestésicos inhalados, los anestésicos intravenosos actualmente
disponibles no son los anestésicos ideales en el sentido de que produzcan todos y sólo los cinco efectos
convenientes (inconsciencia, amnesia, analgesia, inhibición de los reflejos autonómicos y relajación
del músculo liso).

Así, por lo general se utiliza la anestesia equilibrada mediante múltiples fármacos (anestésicos inhalados,
sedantes-hipnóticos, opioides, bloqueadores neuromusculares) para disminuir los efectos adverso.

Los anestésicos intravenosos que se utilizan para la inducción de la anestesia general son lipófilos y se
distribuyen de manera preferente en tejidos lipofílicos con un considerable flujo sanguíneo (cerebro,
médula espinal), lo cual contribuye a su rápido inicio de acción. Todos los fármacos que se utilicen para
la inducción de la anestesia tienen una duración de acción similar cuando se administran en una sola dosis
de carga pese a diferencias importantes en su metabolismo.

PROPOFOL

El propofol es el fármaco que se administra con más frecuencia para la inducción de la anestesia y
ha remplazado en gran parte a los barbitúricos para esta indicación.

El propofol también se utiliza durante el mantenimiento de la anestesia y es una opción frecuente para la
sedación en situaciones de atención anestésica vigilada; se utiliza cada vez más para la sedación en la ICU,
para la sedación sin pérdida de la conciencia y para la anestesia general de duración breve en lugares
diferentes al quirófano (p. ej., salas de radiología intervencionista, servicios de urgencias; véase antes el
recuadro Sedación y atención anestésica vigilada).

Farmacocinética y efectos Aplicaciones clínicas y dosis

en órganos y sistemas
 El propofol se metaboliza con rapidez en el hígado; se presupone Efectos sobre el sistema
que los compuestos hidrosolubles resultantes son inactivos y se nervioso central:
excretan a través de los riñones.
El propofol tiene una acción de
El restablecimiento tras la anestesia con propofol es más completo, hipnótico pero no tiene
con menos “resaca” que el observado tras el tiopental. propiedades analgésicas.

Al igual que con otros anestésicos intravenosos, el despertar La mayor parte de los estudios
después de una dosis de inducción de propofol por lo general ocurre respaldan un efecto
en los primeros 8 a 10 min. La cinética del propofol (y otros anticonvulsivo del propofol y el
anestésicos intravenosos) después de una sola dosis de carga o una fármaco se puede administrar sin
infusión intravenosa continua se describen mejor por medio de un riesgo a pacientes con trastornos
modelo de tres compartimientos. epilépticos.

El propofol disminuye el flujo

La semivida sensible al contexto de un fármaco designa la sanguíneo cerebral y la tasa
semivida de eliminación después de una infusión intravenosa metabólica cerebral para el
continua como una función de la duración de ésta y es un factor oxígeno (CMRO2, cerebral
importante en la adecuación de un fármaco para uso como metabolic rate for oxygen), lo
anestésico de mantenimiento. La semivida sensible al contexto del que disminuye la presión
propofol es breve, aun después de una infusión intravenosa intracraneal (ICP, intracranial
prolongada y el restablecimiento posanestésico sigue siendo pressure) y la presión intraocular.
relativamente rápido.
Cuando se administra en dosis
altas, produce la supresión de
descargas en el
electroencefalograma, un criterio
de valoración que se ha utilizado
al administrar anestésicos
intravenosos para la
neuroprotección durante
procedimientos
neuroquirúrgicos.

Efectos cardiovasculares Efectos respiratorios

El propofol produce la disminución más El propofol es un depresor respiratorio potente y
acentuada de la presión arterial sistémica; esto por lo general produce apnea tras una dosis de
es resultado de una vasodilatación intensa en la inducción.
circulación arterial y en la venosa, lo cual
desencadena disminuciones de la precarga y la Una infusión de mantenimiento disminuye la
poscarga. ventilación minuto a través de reducciones del
volumen corriente y la frecuencia respiratoria y el
Como los efectos hipotensores aumentan más con efecto sobre el volumen corriente es más
la inhibición de la respuesta barorrefleja normal, la
 vasodilatación sólo da por resultado un pequeño
incremento de la frecuencia cardiaca. Se ha
descrito la bradicardia intensa y la asistolia tras
la administración de propofol en adultos sanos,
pese a los fármacos anticolinérgicos profilácticos.
Otros efectos
acentuado. Además, se disminuye la respuesta
ventilatoria a la hipoxia y la hipercapnia.
El propofol produce una mayor inhibición de los
reflejos de las vías respiratorias altas que el
tiopental.

El propofol, a diferencia de los anestésicos volátiles, no aumenta el bloqueo neuromuscular, los

estudios han demostrado buenas condiciones de intubación después de la inducción con propofol
sin el empleo de bloqueadores neuromusculares.

La taquicardia inesperada que ocurre durante la anestesia con propofol es motivo para la valoración de
laboratorio de una posible acidosis metabólica (síndrome de infusión de propofol). Un efecto secundario
interesante y conveniente de propofol es su actividad antiemética.

El dolor en la zona de inyección es una molestia frecuente y se puede reducir mediante la medicación
preliminar con un opioide o la administración concomitante de lidocaína.

La dilución de propofol y el empleo de venas de mayor calibre para la inducción también reducen la
frecuencia y la intensidad del dolor por la inyección.

Aplicaciones clínicas y dosis

La aplicación más frecuente del propofol es facilitar la inducción de la anestesia general mediante la inyección
en bolo de 1 a 2.5 mg/kg por vía intravenosa. El incremento de la edad, la reducción de la reserva cardiovascular
o la premedicación con benzodiazepinas u opioides disminuyen la dosis de inducción necesaria.

Suele utilizarse el propofol para el mantenimiento de la anestesia como parte de un esquema de anestesia
equilibrada en combinación con anestésicos volátiles, óxido nitroso, sedantes hipnóticos y opioides o como
parte de una técnica de anestesia intravenosa total, por lo general en combinación con opioides.

FOSPROPOFOL
Como ya se señaló, el dolor por la inyección durante la administración de propofol suele percibirse como intenso,
y la emulsión lípida tiene varias desventajas. El fospropofol es un pro-fármaco hidrosoluble del propofol; se
metaboliza rápidamente por la fosfatasa alcalina y genera propofol, fosfato y formaldehído. Este último es
metabolizado por la aldehído deshidrogenasa presente en el hígado y en los eritrocitos.
Farmacocinética y efectos Aplicaciones clínicas y dosis
en órganos y sistemas
Como el compuesto activo es propofol, y el fospropofol es un pro- El fospropofol está autorizado para
fármaco que precisa metabolismo para formar el primero, la farma- la sedación durante la asistencia
cocinética es más completa que para el propio propofol. anestésica vigilada. Se debe
Los efectos son similares a los del propofol, pero el inicio y el administrar oxígeno
restablecimiento posanestésico son prolongados en comparación con el complementario a todos los
propofol, pues el profármaco primero debe convertirse en una forma pacientes que reciben el fármaco.
activa. Aunque los pacientes que reciben fospropofol no pare- cen Al igual que con el pro-pofol, un
presentar el dolor por la inyección que es característico del propofol, un problema importante es la
efecto adverso frecuente es la presentación de parestesias, a menudo afectación de la vía respiratoria. La
en la región perianal, que ocurren hasta en 74% de los pacientes. dosis se debe reducir 25% en
personas mayores de 65 años.
 BARBITÚRICOS
Generalidades Farmacocinética Usos clínicos y dosificación
Estos hipnóticos El tiopental y el metohexital experimentan metabolismo El uso clínico principal del
barbitúricos en hepático, principalmente por oxidación pero también por N- tiopental (3 a 5 mg/kg por vía IV)
gran parte se han desalquilación, de- sulfuración y destrucción de la estructura o metohexital (1 a 1.5 mg/kg por
reemplazado como del anillo de ácido bar- bitúrico. Los barbitúricos no se deben vía IV) es para la inducción de la
fármacos de administrar a pacientes con porfiria aguda intermitente anestesia (inconsciencia), lo que
inducción por el porque aumentan la producción de porfirinas a través de la por lo general ocurre en menos de
propofol. estimulación de la ácido aminolevulínico sintetasa. El 30 segundos. Los pacientes
El efecto anestésico metohexital tiene una semivida de eliminación más breve que pueden experimentar un sabor a
de los barbitúricos al el tiopental debido a su depuración plasmática más cebolla o a ajo después de la
parecer conlleva una considerable, lo que da por resultado un restablecimiento administración. Las soluciones de
combinación de posanestésico más rápido y más completo después de la tiopental sódico para inyección
intensificación de la inyección de una carga. Si bien el tiopental se metaboliza con intravenosa tienen un pH que va
neurotransmisión más lentitud y tiene una semivida de eliminación prolongada, de 1O a 11 para conservar la
inhibidora y de la el restablecimiento tras la inyección en bolo es comparable al estabilidad.
inhibición de la observado tras metohexital y propofol porque depende de la
neurotransmisión redistribución en lugares de tejido inactivos más que del
excitadora. metabolismo.

Efectos sobre el SNC
Depresión del SNC
dependiente de la dosis que
fluctúa desde la sedación
hasta la anestesia general.
Algunos datos indican que
pueden reducir el umbral al
dolor y causar hiperalgesia.
Son vasoconstrictores
cerebrales potentes y
producen disminuciones
previsibles del flujo
sanguíneo cerebral, el
volumen sanguíneo cerebral
y la ICP.
Utiles en el tratamiento de
pacientes con lesiones
intracraneales expansivas.
Neuroprotección contra la
isquemia cerebral focal,
pero probablemente no
contra la isquemia cerebral
global (p. ej., por paro
cardiaco).
Con excepción del
rnetohexital, los barbitúricos
disminuyen la actividad
eléctrica sobre el EEG y se
pueden utilizar como
anticonvulsivos.
Efectos en órganos y sistemas
Efectos cardiovasculares Efectos respiratorios Otros efectos
La disminución de la presión Producen depresión La inyección intraarterial
arterial sistémica relacionada respiratoria. accidental de barbitúricos
con la administración de causa dolor y va-
barbitúricos para la inducción Una dosis de inducción soconstricción intensos, lo
de la anestesia se debe habitual de tiopental o que a menudo ocasiona
principalmente a metohexital suele lesión grave de los tejidos
vasodilatación periférica y por producir apnea. que se acompaña de
lo general es de menor grado gangrena. Los métodos de
que la reducción de la presión Los barbitúricos tratamiento comprenden el
arterial que conlleva el pro- producen disminución bloqueo del sistema nervioso
pofol. de la ventilación minuto simpático (p. ej., bloqueo del
al reducir los volúmenes ganglio estrellado) en la
Se producen efectos corriente y la frecuencia extremidad afectada. Si
inotrópicos negativos sobre el respiratoria y también ocurre extravasación,
corazón. reducen las respuestas algunos expertos
ventilatorias a la recomiendan la inyección
Los efectos depresores sobre hipercapnia y la hipoxia. local de la zona con lidocaína
la presión arterial sistémica a 0.5% (5 a 10 mL) para
aumentan en los pacientes con La estimulación de las tratar de diluir la con-
hipovolemia, taponamiento vías respiratorias altas o centración del barbitúrico.
cardiaco, miocardiopatía, de la tráquea (p. ej., por Las reacciones alérgicas
arteriopatía coronaria o secreciones, cánula- potencialmente letales a los
valvulopatía cardiaca en mascarilla laríngea, barbitúricos son infrecuentes.
virtud de que éstos tienen laringoscopia directa, Sin embargo, la liberación de
menor capacidad para intubación traqueal) du- histamina desencadenada por
compensar los efectos de la rante la depresión los barbitúricos se presenta
vasodilatación periférica. inadecuada de los de manera esporádica.
reflejos respiratorios
Los efectos hemodinámicos puede dar por resultado
también son más acentuados laringoespasmo o
con dosis más altas y con la broncoespasmo.
inyección rápida.

BENZODIAZEPINAS
Generalidades
Las benzodiazepinas que se suelen utilizar
en el periodo perioperatorio son
midazolam, lorazepam y, con menos
frecuencia, diazepam. Las benzodiazepinas
tienen la singularidad, entre el grupo de los
anestésicos intravenosos, de que su acción
puede terminarse rápidamente mediante
la administración de su antagonista
selectivo flu- mazenilo. Sus efectos más
convenientes son ansiólisis y amnesia
anterógrada, que son en extremo útiles para
la medicación preliminar.
Farmacocinetica En El Contexto De La Anestesia
Las benzodiazepinas muy liposolubles entran con rapidez en el siste-
ma nervioso central, lo que explica su rápido inicio de acción, que se
continúa por su redistribución hacia los tejidos inactivos y la termi-
nación subsiguiente del efecto del fármaco. Pese a su rápido transporte
hacia el cerebro, se considera que el midazolam tiene un tiempo de
equilibrio en el lugar de su efecto más lento que el propofol y el
tiopental. En este sentido, las dosis intravenosas de midazolam deben
espaciarse lo suficiente para permitir el reconocimiento del efecto clínico
máximo antes de valorar una dosis repetida. El midazolam tiene la
semivida más breve sensible al contexto, lo cual lo convierte en la única
de las tres benzodiazepinas adecuadas para infusión intravenosa
continua.

Efectos en órganos y sistemas

 Efectos en el De un modo similar al propofol y a los barbitúricos, las benzodiazepinas disminuyen la CMR02 y
sistema el flujo sanguíneo cerebral pero en menor grado. Al parecer hay un efecto de techo para las
nerviosocentral disminuciones de la CMR02 desencadenadas por las benzodiazepinas, según se pone de manifiesto
en la incapacidad de midazolam para producir un EEG isoeléctrico. Los pacientes con disminución
de la distensibilidad intracraneal muestran pocos o nulos cambios en la presión intracraneal tras la
administración de midazolam. Aunque no se ha demostrado que las benzodiazepinas tengan
propiedades neuroprotectoras, tales fármacos son potentes anticomiciales que se utilizan en el
tratamiento del estado epiléptico, la abstinencia de alcohol y las convulsiones locales
desencadenadas por anestésicos.
Efectos Si se utiliza para la inducción de la anestesia, el midazolam produce una mayor disminución de la
cardiovasculares presión arterial sistémica que dosis equivalentes de diazepam. Estos cambios muy probablemente
se deben a vasodilatación periférica por cuanto no se modifica el gasto cardiaco. De modo similar a
otros fármacos para la inducción intravenosa, el efecto del midazolam sobre la presión arterial
sistémica es excesivo en pacientes con hipovolemia.
Efectos Las benzodiazepinas producen depresión mínima de la ventilación, aunque la apnea transitoria
respiratorios puede presentarse tras la administración intravenosa rápida de midazolam para la inducción de la
anestesia, sobre todo cuando se premedica con opioides. La depresión respiratoria más grave puede
ocurrir cuando se administran benzodiazepinas junto con opioides. Otro problema que afecta a la
ventilación es la obstrucción de las vías respiratorias desencadenada por los efectos hipnóticos de
las benzodiazepinas.
Otros efectos El dolor durante la inyección intravenosa e intramuscular y la tromboflebitis subsiguiente son más
acentuados con el diazepam y reflejan la poca hidrosolubilidad de esta benzodiazepina, que precisa
un solvente orgánico en la formulación. El midazolam, pese a su mejor solubilidad (que elimina la
necesidad de un solvente orgánico), también produce dolor con la inyección. Las reacciones
alérgicas a las benzodiazepinas son poco comunes o no existen.

Aplicaciones clínicas y dosis

Las benzodiazepinas se utilizan más a menudo para la medicación preoperatoria, la sedación intravenosa y la
supresión de la actividad convulsiva. El midazolam y diazepam se utilizan con menor frecuencia para la inducción
de la anestesia general. El inicio lento y la duración prolongada de la acción de lorazepam limitan su utilidad para
la medicación preoperatoria o la inducción de la anestesia, sobre todo cuando es conveniente el despertar rápido y
sostenido al final de la intervención quirúrgica.

El midazolam (1 a 2 mg IV) es eficaz para la premedicación, la sedación durante la anestesia regional y los
procedimientos terapéuticos breves. El midazolam tiene un inicio de acción más rápido y produce más amnesia y
menos sedación posoperatoria que el diazepam. El midazolam también es la premedicación oral que más se
suele utilizar en los niños: 0.5 mg/kg administrados por vía oral 30 minutos antes de la inducción de la anestesia
proporcionan sedación fiable y ansiólisis en los niños sin producir un retardo del despertar.

Los efectos sinérgicos entre las benzodiazepinas y otros fármacos, sobre todo opioides y propofol, se pueden
aprovechar para lograr una mejor sedación y analgesia pero también intensifican de manera considerable su
depresión respiratoria combinada y pueden desencadenar obstrucción de las vías respiratorias o apnea. Puesto que
los efectos de las benzodiazepinas son más intensos conforme aumenta la edad de los pacientes, puede ser
necesario reducir la dosis y ajustarla muy bien en los ancianos.

El retardo del despertar es una des- ventaja potencial que limita la utilidad de las benzodiazepinas para la
inducción de la anestesia general pese a su ventaja de efectos menos potentes sobre la circulación.

ETOMIDATO
Generalidades Farmacocinética Aplicaciones clínicas y dosis
El etomidato es un anestésico Una dosis de inducción de El etomidato es una alternativa al
intravenoso con efectos hip- etomidato produce el inicio propofol y los barbitúricos para la
 nóticos pero no analgésicos y a
menudo se selecciona por sus
efectos hemodinámicos
mínimos. Aunque su
farmacocinética es favorable, los
efectos secundarios endocrinos
limitan su empleo para las
infu- siones intravenosas
continuas. El etomidato es un
derivado de imidazol
carboxilado no bien soluble en
agua y por tanto se formula en
una solución de 2 mg/mL en
propilenglicol a 35%.
El etomidato al parecer tiene
efectos similares al GABA y
parece tener una acción
principal a través de la
potenciación de las corrientes de
cloruro mediadas por GABAA,
al igual que la mayor parte de
otros anestésicos intravenosos.
rápido de la anestesia, y el
restablecimiento posanestésico
depende de la redistribución en
los tejidos inactivos, de una
manera equivalente al tiopen- tal
y al propofol. El metabolismo
ocurre principalmente por
hidrólisis de ésteres para
formar metabolitos inactivos,
los cuales más tarde se secretan
en la orina (78%) y la bilis
(22%). La depuración del
etomidato es casi cinco veces
mayor que la del tiopental,
según se refleja en una semivida
de eliminación más breve.
inducción intravenosa rápida de la
anestesia, sobre todo en pacientes con
alteraciones de la contractilidad
miocárdica. Durante la inyección
intravenosa del etomidato ocurre dolor
con gran frecuencia, de forma similar
al propofol, que puede ir seguido de
irritación venosa. Los movimientos
mioclónicos involuntarios también son
comunes pero pueden estar encubiertos
por la administración concomitante de
bloqueadores neuromusculares. El
despertar después de una sola dosis
intravenosa de etomidato es rápido y hay
escasos indicios de algún efecto
depresor residual. El etomidato no
produce analgesia, y la náusea y el
vómito posoperatorios pueden ser más
frecuentes que después de la
administración de tiopental o de
propofol.

Efectos en órganos y sistemas

Efectos sobre el SNC
El etornidato es un
vasoconstrictor cerebral
potente, según se refleja en las
disminuciones del flujo
sanguíneo cerebral y la ICP.
La frecuencia de espigas
excitadoras en el
electroencefalograma tras la
administración de etornidato es
mayor que con tiopental. De
modo similar al metohexítal, el
etomidato puede activar focos
epilépticos, lo que se
manifiesta por una actividad
rápida en el
electroencefalograma.
Efectos cardiovasculares Efectos Efectos endocrinos
respiratorios
Estabilidad cardiovascular Los efectos El etomidaco produce supresión
después de la inyección de un depresivos del corticosuprarrenal al originar una
bolo intravenoso. En este etomidato sobre inhibición dependiente de la dosis
sentido, la disminución de la la ventilación de la 11 ~-hidroxilasa, una enzima
presión arterial sistémica es son menos necesaria para convertir colesterol
moderada o nula y refleja acentuados que en cortisol. Esta supresión persiste
principalmente una los de los por cuatro a ocho horas tras una
disminución de la resistencia barbitúricos, dosis de inducción del fármaco.
vascular periférica. El aunque puede Pese a las inquietudes en relación
etomidaco produce cambios haber apnea con este hallazgo, ningún estudio
mínimos en la frecuencia y tras la de resultados ha demostrado un
gasto cardiacos. Sus efectos inyección efecto adverso cuando el eto-
depresores sobre la intravenosa midato se da en dosis de bolo. Sin
contractilidad del miocardio rápida del embargo, debido a sus efectos en-
son mínimos en fármaco. docrinos, no se utiliza etomidato
concentraciones utilizadas para mediante una infusión
la inducción de la anestesia. continuada.

KETAMINA
La ketamina es un derivado de la fenciclidina parcialmente hidrosoluble y muy liposoluble que difiere de la
mayor parte de los demás anestésicos intravenosos por la analgesia importante que produce. El estado
característico observado tras una dosis de inducción de ketamina se conoce como "anestesia disociativa'', en la
que los ojos del paciente permanecen abiertos con una mirada niscágmca lenta (estado cataléptico).
 El mecanismo de acción de la ketamina es complejo, pero el principal efecto probablemente se produce a
través de la inhibición del complejo de receptor de NMDA.

Farmacocinética
La gran liposolubilidad de la kecamina garantiza un Efectos en órganos y sistemas
inicio rápido de su efecto. Al igual que con otros Si se administra la ketamina como el único
fármacos para la inducción intravenosa, el efecto de anestésico, la amnesia no es tan completa como con
una sola inyección en bolo se termina cuando se las benzodiazepinas. A menudo se conservan los
redistribuye a los lugares de tejidos inactivos. El reflejos, pero no se puede presuponer que los
metabolismo ocurre principalmente en el hígado y pacientes puedan proteger las vías respiratorias altas.
conlleva a la N-desmetilación por el sistema del Los ojos se mantienen abiertos y las pupilas
citocromo P450. La keTAM ina es el único moderadamente dilatadas con una mirada
anestésico intravenoso que tiene una escasa unión a nistágmica. A menudo aumenta el lagrimeo y la
proteína. salivación y puede ser necesaria la premedicación
con un anticolinérgico para limitar este efecto.
Efectos en el SNC Efectos cardiovasculares Efectos respiratorios
Se considera un vasodilatador cerebral que La ketamina puede producir Se considera que la ketamina no
aumenta el flujo sanguíneo cerebral, lo incrementos transitorios pero produce depresión respiratoria im-
mismo que la CMR02. No se ha importantes de la presión arterial portante. Cuando se utiliza como
recomendado habitualmente para sistémica, de la frecuencia fármaco individual, la respuesta
pacientes con procesos patológicos cardiaca y del gasto cardiaco, al respiratoria a la hipercapnia se
intracraneales, sobre todo hipertensión parecer mediante una conserva si los gases en sangre se man-
intracraneal. estimulación simpática mediada tienen estables.
La ketamina se considera un por impulsos centrales. No se puede presuponer la capacidad
anticonvulsivante y puede recomendarse de protección de la vía respiratoria alta
para el tratamiento del estado epiléptico Aunque el efecto es más que cuando se ha administrado ketamina
cuando resultan ineficaces fármacos más debatido, se considera que la pese a que los reflejos respiratorios
usuales. ketamina es también un depresor estén activos. En los niños, sobre
Las reacciones de urgencia desagradables miocárdico directo. Esta todo, se debe valorar el riesgo de
tras la administración constituyen el principal propiedad suele encubrirse por su laringoespasmo por el incremento de
factor que limita el empleo de dicho fármaco. estimulación del sistema nervioso la salivación; este riesgo puede
Tales reacciones pueden consistir en sueños simpático, pero puede resultar reducirse mediante la premedicación
coloridos y vivaces, alucinaciones, evidente en pacientes graves con con un fármaco anticolinérgico. La
experiencias extracorporales e capacidad limitada para aumentar ketamina relaja el músculo liso
intensificación y distor- sión de la su actividad del sistema nerVioso bronquial y es útil en pacientes con
sensibilidad visual, táctil y auditiva. La simpático. hiperreactividad de las vías
combinación con una benzodiazepina es respiratorias y en el tratamiento de
necesaria para limitar las reacciones quienes presentan broncocons-
desagradables durante el despertar y también tricción.
aumenta la amnesia.
Aplicaciones clínicas y dosis
Sus propiedades singulares, incluidas la analgesia profunda, la estimulación del sistema nervioso simpático, la
broncodilatación y la depresión respiratoria mínima, hacen de la ketamina una alternativa importante a los
demás anestésicos intravenosos y un complemento conveniente en muchos casos pese a los efectos
psicotomiméticos desagradables. Asimismo, se puede administrar ketamina por múltiples vías (intravenosa,
intramuscular, oral, rectal, epidural), por lo que es una opción útil para la premedicación en pacientes con pro-
blemas mentales y en pacientes pediátricos que no cooperan.

DEXMEDETOMIDINA
La dexmedetomidina es un agonista adrenérgico a2 muy selectivo. El reconocimiento de la utilidad de los
agonistas a2 se basa en observaciones de menores necesidades de anestésicos en pacientes que reciben tratamiento
 crónico con clonidina. Los efectos de la dexmedetomidina se pueden antagonizar con fármacos antagonistas a2.
Es hidrosoluble y se comercializa en una formulación parenteral.

Farmacocinética
Experimenta metabolismo hepático rápido que conlleva conjugación, N-metilación e hidroxilación, seguidas de
conjugación. Los metabolitos se excretan en la orina y en la bilis. La depuración es alta y la semivida de
eliminación es breve. Sin embargo, hay un incremento importante de la semivida sensible al contexto de 4 min
después de una infusión intravenosa de 1O minutos hasta 250 minutos tras una infusión de ocho horas.

Efectos en órganos y sistemas

Efectos en el SNC La dexmedetomidina produce sus efectos agonistas selectivos a través de la activación de los
receptores cx2 en el SNC. La hipnosis al parecer es resultado de la estimulación de receptores a:2 en
el locus cerúleo, y el efecto analgésico se origina al nivel de la médula espinal. El efecto sedante que
produce dicho fármaco tiene una calidad diferente del producido por otros anestésicos intravenosos;
se parece más completamente a un estado de sueño fisiológico a través de la activación de las vías de
sueño endógenas.
Efectos La infusión de dexmedetomidina produce reducciones moderadas de la frecuencia cardiaca y de la
cardiovasculares resistencia vascular periférica y, en consecuencia, una disminución de la presión arterial sistémica.
Una inyección en bolo puede producir incremento transitorio de la presión arterial sistémica y
disminución intensa de la frecuencia cardia- ca, efecto que probablemente es mediado por la
activación de receptores adrenérgicos ALFA 1 periféricos.
La bradicardia asociada a la infusión de dexmedetomidina puede requerir tratamiento. Se ha
observado bloqueo cardiaco, bradicardia grave y asistolia.
Efectos respiratorios Los efectos de la dexmedetomidina sobre el sistema respiratorio son una disminución leve a
moderada del volumen corriente y cambio muy escaso en la frecuencia respiratoria. La respuesta
ventilatoría al dióxido de carbono no se modifica. Aunque los efectos respiratorios son leves, es
posible que ocurra obstrucción de las vías respiratorias altas como consecuencia de la sedación.
Además, la dexmedetomidina tiene un efecto sedante sinérgico cuando se combina con otros
sedantes-hipnóticos.

Aplicaciones clínicas y dosis

La dexmedetomidina se utiliza principalmente para la sedación a corto plazo de pacientes sujetos a intubación y
ventilación en una unidad de cuidados intensivos. Como un complemento a la anestesia general para obtener
sedación, por ejemplo, durante la intubación traqueal con laringoscopio de fibra óptica en el paciente despierto o
durante la anestesia regional. Disminuye las necesidades de dosis de anestésicos inhalados e inyectados. El
despertar y la transición al periodo posoperatorio pueden beneficiarse de los efectos sedantes y analgésicos
producidos por la dexmedetomidina sin depresión respiratoria.

ANALGÉSICOS OPIOIDES
Los opioides son analgésicos diferentes a los anestésicos generales y los hipnóticos. Aun cuando se administren
dosis altas de analgésicos opioides, no se puede evitar de manera fiable el recuerdo de los sucesos a menos que
también se utilicen hipnóticos como las benzodiazepinas. Los analgésicos opioides se utilizan de forma
sistemática para lograr la analgesia posoperatoria y durante el periodo operatorio como parte de un esquema de
anestesia equilibrada.
Además de su uso como parte de un esquema de anestesia equilibrada, los opioides en dosis altas se han
utilizado en combinación con grandes dosis de benzodiazepinas para alcanzar un estado anestésico general,
sobre todo en pacientes con una reserva circulatoria limitada que se someten a operaciones cardiacas. Cuando se
administran en dosis altas, los opioides potentes como el fentanilo pueden desencadenar rigidez de la pared
torácica (y de la laringe), alterando así de manera aguda la ventilación mecánica. Por otra parte, dosis altas de
opioides potentes pueden acelerar la aparición de tolerancia y complicar el tratamiento del dolor posoperatorio.

PRÁCTICA CLÍNICA ACTUAL

La práctica de la anestesia clínica requiere la integración de la farmacología y el conocimiento de los efectos
secundarios de estos potentes fármacos con el estado fisiopatológico del paciente individual. Cada caso pone a
prueba la capacidad del anestesiólogo para producir el estado de anestesia profundo necesario para permitir que se
lleve a cabo el procedimiento quirúrgico, pese a la presencia de problemas médicos graves.
 Agonistas y antagonistas opioides 

Desde  hace  mucho  tiempo  se  sabe  que  ​la morfina, prototipo de agonista de opioides, 

alivia  el dolor intenso con notable eficacia.  La  adormidera  (amapola)  es  la  fuente  del 
opio  crudo  del  que  Sertürner  aisló  en 1803 la morfina, el alcaloide puro, y lo nombró por 
Morfeo,  el  dios  griego  de  los  sueños.  Estos  fármacos  se  conocen  colectivamente  como 
opioides  e  incluyen  no  sólo  los  derivados  alcaloides  naturales  y  semisintéticos  del  opio, 
sino  también  derivados  sintéticos,  otros  fármacos  similares  a  los  opioides  cuyas 
acciones  están  bloqueadas  por  el  antagonista  no  selectivo  naloxona, más varios péptidos 
endógenos que interactúan con los diferentes subtipos de receptores opioides. 
 
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS OPIOIDES 
 
Fuente ​El  opio,  la  fuente  de  la  morfina, se obtiene de la amapola, Papaver somniferum y 
el  P  album.  Después  de  la  incisión,  la vaina de semillas de la amapola exuda una sustancia 
blanca  que  se  convierte  en  una  goma  marrón  que  es  el  opio  crudo.  El  opio  contiene 
muchos  alcaloides,  el  principal  es  la  morfina,  que  está presente en una concentración de 
alrededor  de  10%.  La  codeína  también  se  puede  encontrar  en  el  opio  y  se  sintetiza 
comercialmente a partir de la morfina.  
 
Clasificación y química  El  término  opioide  describe todos los compuestos que actúan en 
los  receptores  opioides.  ​El  término  opiáceo  describe  específicamente  los  alcaloides 
naturales:  morfina,  codeína,  tebaína  y  papaverina​.  Por  el  contrario,  el  narcótico  se 
utilizó originalmente para describir los medicamentos inductores del sueño. 
 
Los  fármacos  opioides  incluyen  agonistas  completos,  agonistas  parciales  y 
antagonistas:  medidas  de  actividad  o  eficacia  intrínseca.  La  morfina  es  un  agonista 
completo  en  el  receptor  μ (mu)-opioide, el principal receptor de los analgésicos opioides. 
Los  opioides  también  pueden  diferir  en  la  afinidad  de  unión  del  receptor.  Por 
ejemplo,  la  morfina  muestra  una  mayor  afinidad  de unión en el receptor μ-opioide que la 
codeína.  ​Otros subtipos de receptores opioides incluyen receptores de nocicepción δ 
(delta) y κ (kappa)/subtipo 1(ORL-1, opioid receptor-like subtype 1) ​similares a los 
receptores de opioides.  
 
La  sustitución  simple  de  un  grupo  alilo  en  el  nitrógeno  de  la  morfina  agonista  completa 
más  la  adición  de  un  único  grupo  hidroxilo  y  da  como  resultado  la  ​naloxona​,  un  fuerte 
antagonista  de  los  receptores  μ.  .  Algunos  opioides,  por  ejemplo,  ​nalbufina,  un 
agonista-antagonista  mezclado,  son  capaces  de  producir  un  efecto  agonista  (o 
agonista parcial) en un subtipo de receptor opioide y un efecto antagonista en otro. 
Las  propiedades  de  activación  y  las  afinidades  del  receptor pueden ser manipuladas por 
la  química  farmacéutica;  además,  ciertos  analgésicos  opioides se modifican en el hígado. 
Desde el punto de vista químico, los opioides derivados del opio pertenecen al grupo 
fenantreno  e  incluyen  cuatro  o más anillos fusionados, mientras que la mayoría de 
los opioides sintéticos son moléculas más simples. 
 
Péptidos  opioides  endógenos 
Los  alcaloides  opioides (p. ej., la 
morfina)  ​producen  analgesia  a 
través  de  acciones  en  los 
receptores  del  sistema 
nervioso  central  (SNC)  ​que 
también  responden  a  ciertos 
péptidos  endógenos  con 
propiedades  farmacológicas 
similares  a  los  opioides.  El 
término  general  usado 
actualmente  para  estas 
sustancias  endógenas  ​es 
péptidos  opioides  endógenos. 
Se  han  descrito  tres  familias 
de péptidos opioides endógenos: 
las  endorfinas,  los 
pentapéptidos  encefalinas  (metionina-encefalina  [met-encefalina]  y 
leucina-encefalina  [leu-encefalina]) y las dinorfinas. ​Estas  tres  familias  de  péptidos 
opioides endógenos tienen afinidades superpuestas por los receptores opioides. 
 
Los  péptidos  opioides  endógenos  se  derivan  de  tres  proteínas  precursoras: 
prepro-opiomelanocortina  (POMC,  prepro-opiomelanocortin),  preproencefalina 
(proencefalina  A)  y  preprodinofina  (proencefalina  B).  La  preprodinorfina  produce 
varios  péptidos  opioides  activos  que  contienen  la  secuencia  leu-encefalina.  Éstos  son 
dinorfina  A  (  La  dinorfina  A  también  se  encuentra  en  el  asta  dorsal  de  la  medula), 
dinorfina  B  y  neoendorfinas  α  y  β.  Los  estímulos  dolorosos  pueden  provocar  la 
liberación  de péptidos opioides endógenos bajo el estrés asociado con el dolor o la 
anticipación del dolor, y disminuyen la percepción del dolor 
 
Se  producen  niveles  aumentados  de  dinorfina  en  el  asta  dorsal  después  de la lesión y la 
inflamación  del tejido. Este nivel elevado de dinorfina se propone para aumentar el dolor 
e  inducir  un  estado  de  sensibilización  e  hiperalgesia  de  larga  duración.  La  acción 
pronociceptiva  de  la  dinorfina en la médula espinal parece ser independiente del sistema 
del  receptor  opioide.  Más  allá  de  su  papel  en el dolor, los agonistas del receptor opioide 
κ  también  pueden  funcionar  como  agentes  antipruriginosos.  El  receptor  principal  para 
este  novedoso  sistema  es  el  subtipo  1  de  receptor  opioide  de  orfanina  acoplado  a 
proteína G (ORL1).  
 
Farmacocinética de los opioides exógenos  
 
A.  Absorción  La  mayoría  de  los  analgésicos  opioides  se  absorben  bien  cuando  se 
administran  por  vía  subcutánea,  intramuscular  y  oral.  Sin  embargo,  debido  al  efecto  de 
primer  paso, la dosis oral del opioide (p. j., morfina) para provocar un efecto terapéutico 
puede  necesitar  ser  mucho  más  alta  que  la  dosis  parenteral.  Como  existe  una 
considerable  variabilidad  entre  los  pacientes  en  el  metabolismo  de  primer  paso  de  los 
opioides,  es  difícil  predecir  una  dosis  oral  efectiva.  ​Ciertos  analgésicos como la codeína 
y  la  oxicodona  son  efectivos  por  vía  oral  porque  tienen  un  metabolismo  de  primer  paso 
reducido.  Al  evitar  el  metabolismo  de  primer  paso,  la  insuflación  nasal  de  ciertos 
opioides  puede  dar  como  resultado  niveles  terapéuticos  en  sangre  rápidamente.  Otras 
vías  de  administración  de  opioides  incluyen  mucosa  oral  a  través  de  pastillas  y  la  vía 
transdérmica a través de parches.  
 
B. Distribución  La  absorción  de  opioides  por  varios  órganos  y  tejidos es una función de 
factores  fisiológicos  y  químicos.  Aunque  todos  los  opioides  se  unen  a  proteínas 
plasmáticas  con  afinidad  variable,  los  fármacos  abandonan  rápidamente  el 
compartimiento  sanguíneo  y  se  localizan  en  las  concentraciones  más  altas  en  tejidos 
altamente  perfundidos  como  el  cerebro,  los  pulmones,  el  hígado,  los  riñones  y  el  bazo. 
Las  concentraciones  de  fármaco  en  el  músculo esquelético pueden ser mucho más bajas, 
pero este tejido sirve como reservorio principal debido a su mayor volumen.  
  
 
C.  Metabolismo  Los  opioides  se  convierten  en  gran  parte  a  metabolitos  polares 
(principalmente  glucurónidos),  que  luego  son  excretados  fácilmente  por  los  riñones.  Por 
ejemplo,  la  morfina,  que  contiene  grupos hidroxilo libres, está conjugada principalmente 
con  morfina-3-glucurónido  (M3G,  morphine-3-glucuronide),  un  compuesto  con 
propiedades  neuroexcitadoras.  Los  efectos  neuroexcitadores  de  M3G  no  parecen estar 
mediados  por  receptores  μ  y  están  bajo  estudio  adicional.  ​Por  el  contrario, 
aproximadamente  10%  de  la  morfina  se  metaboliza  a  morfina-6-glucurónido  (M6G, 
morphine-6-glucuronide),  un  metabolito  activo  con  potencia  analgésica  de  cuatro  a  seis 
veces  mayor  que  su  compuesto  original.  Sin  embargo,  estos  metabolitos  relativamente 
polares  tienen  una  capacidad  limitada  para  cruzar  la  barrera  hematoencefálica  y 
probablemente no contribuyen significativamente a los efectos normales del SNC de una 
dosis  única  de  morfina.  Es  importante  destacar que la acumulación de estos metabolitos 
puede  producir  efectos  adversos  inesperados  en  pacientes  con  insuficiencia  renal  o 
cuando  se  administran  dosis  excepcionalmente  grandes  de  morfina  o  se  administran 
dosis  altas  durante  periodos  prolongados.  Esto  puede  provocar  excitación  del  SNC 
inducida  por  M3G  (convulsiones)  o  acción  opioide  prolongada  y  mejorada  producida  por 
M6G.  La  captación  del  SNC  de  M3G  y,  en  menor  medida,  de  M6G  puede  potenciarse 
mediante  la  administración  conjunta  de  Probenecid  o  de  fármacos  que  inhiben  el 
transportador de fármaco glucoproteína P. 
 
1.  Metabolismo  hepático  P450:  ​El  metabolismo  oxidativo  hepático es la ruta principal de 
degradación  de  los  opioides  fenilpiperidina  (fentanilo,  meperidina,  alfentanilo, 
sufentanilo)  y  finalmente,  deja  sólo  pequeñas  cantidades  del  compuesto  original 
inalterado  para  la  excreción.  Sin  embargo,  la  acumulación  de  un  metabolito 
desmetilizado  de  meperidina,  normeperidina,  puede  ocurrir  en  pacientes  con  función 
renal  disminuida  y  en  aquellos  que  reciben  múltiples  dosis  altas  del  fármaco.  En  altas 
concentraciones,  la  normeperidina  puede  causar  convulsiones.  La  isoenzima  CYP3A4 
P450  metaboliza  el  fentanilo  por N-desalquilación en el hígado. La CYP3A4 también está 
presente  en  la  mucosa  del  intestino delgado y contribuye al metabolismo de primer paso 
del  fentanilo  cuando  se  toma  por  vía  oral.  La  codeína,  la  oxicodona  y  la  hidrocodona 
experimentan  metabolismo  en  el hígado por la isozima CYP2D6 P450, lo que resulta en la 
producción de metabolitos de mayor potencia. 
 
El  polimorfismo  genético  de  CYP2D6  se  ha  documentado y vinculado a la variación en las 
respuestas  analgésicas  y  adversas  observadas  entre  los  pacientes.  la  oxicodona  y  sus 
metabolitos  pueden  acumularse  en  condiciones  de  insuficiencia  renal  y  se  han  asociado 
con  acción  prolongada y sedación. En el caso de la codeína, la conversión a morfina puede 
ser  de  mayor importancia porque la propia codeína tiene una afinidad relativamente baja 
por  los  receptores  opioides.  Como  resultado,  algunos  pacientes  (los  llamados 
metabolizadores  pobres)  pueden  experimentar un efecto analgésico no significativo. Por 
el  contrario,  ha  habido  informes  de  casos  de  una  respuesta  exagerada  a  la  codeína 
debido  a  una  mayor  conversión  metabólica  a  morfina  (es  decir,  metabolizadores 
ultrarrápidos;  véanse  los  capítulos  4,  5)  ​que  da  como  resultado  una  depresión 
respiratoria y muerte.  La  metadona  opioide  sintética  se  metaboliza  a  través  de varias 
vías de CYP450. 
 
2. Metabolismo de la esterasa plasmática:  Los ésteres (p. ej., heroína, remifentanilo) 
se  hidrolizan  rápidamente  mediante  el  plasma  común  y  las  esterasas  tisulares.  La 
heroína  (diacetilmorfina)  se  hidroliza  a  monoacetilmorfina  y  finalmente  a  morfina,  que 
luego se conjuga con ácido glucurónico.  
 
D.  Excreción  Los  metabolitos  polares,  incluidos  los  conjugados  glucurónidos  de  los 
analgésicos  opioides,  se  excretan  principalmente  en  la  orina.  También  se  pueden 
encontrar  pequeñas  cantidades  de  medicamento  sin  modificar  en  la  orina.  Además,  los 
conjugados  glucurónidos  se  encuentran  en  la  bilis,  pero  la  circulación  enterohepática 
representa  sólo  una  pequeña porción del proceso excretor de estos metabolitos polares. 
En  los  pacientes  con  insuficiencia  renal,  los  efectos  de  los  metabolitos  polares  activos 
deben  considerarse  antes  de  la  administración  de  opioides  potentes,  como  la  morfina  o 
la hidromorfona, debido al riesgo de sedación y depresión respiratoria. 
 
 
  
 
Farmacodinámica  
 
A.  Mecanismo  de  acción  Los  agonistas  opioides  producen  analgesia  uniéndose  a 
receptores  específicos acoplados a proteína G (GPCRs, G protein-coupled receptors) que 
se localizan en las regiones del cerebro y la médula espinal implicadas en la transmisión y 
la  modulación  del dolor. Algunos efectos pueden estar mediados por receptores opioides 
en las terminaciones nerviosas sensoriales periféricas. 
 
1. Tipos de receptores:  Como  se  indicó  anteriormente, se han identificado tres clases 
principales  de  receptores  opioides  (μ,  δ  y  κ)  en  varios  sitios  del  sistema  nervioso  y  en 
otros  tejidos.  Cada  uno  de  los  tres  receptores  principales  ha  sido  clonado.  Todos  son 
miembros  de  la  familia  de  receptores  acoplados  a  proteína  G  y  muestran  homologías de 
secuencia  de  aminoácidos  significativas.  Dado  que  un  opioide  puede  funcionar  con 
diferentes  potencias  como  anagonista,  agonista  parcial  o  antagonista  en  más  de  una 
clase  o  subtipo  de  receptor,  no  es  sorprendente  que  estos  agentes  sean  capaces  de 
diversos efectos farmacológicos. 
 
2. Acciones celulares: ​A  nivel molecular, los receptores opioides forman una familia de 
proteínas  que  se  acoplan  físicamente  a  las  proteínas  G  y  a  través  de  esta  interacción 
afectan  la  canalización  del  canal  iónico,  modulan  la  disposición  intracelular  de  Ca2+  y 
alteran  la  fosforilación  de  proteínas.  Los  opioides  tienen  dos  acciones  directas  bien 
establecidas  de  proteína  Gi/0  en  las  neuronas:  1)  cierran  los  canales  de  Ca2+ 
dependientes  del  voltaje  en  las  terminales  nerviosas  presinápticas  y  de  ese  modo 
reducen  la  liberación  del  transmisor,  y  2)  abren  los  canales  de  K+  e hiperpolarizan y así 
inhiben  las  neuronas  postsinápticas.  La  figura  31-1  ilustra  esquemáticamente  estos 
efectos.  La  liberación  del  transmisor  deprimido  por  la  acción  presináptica  se  ha 
demostrado  para  una  gran  cantidad  de  neurotransmisores,  incluido  el  glutamato,  el 
principal  aminoácido  excitador  liberado  de  los  terminales  nerviosos  nociceptivos,  así 
como la acetilcolina, la noradrenalina, la serotonina y la sustancia P. 
 
3.  Relación  de  los  efectos  fisiológicos  con  el  tipo  de  receptor:  ​La  mayoría  de  los 
analgésicos  opioides  actualmente  disponibles  actúan  principalmente  en  el  receptor 
opioide  μ.  La  analgesia  y  las  propiedades  euforizantes,  depresivas  respiratorias  y  de 
dependencia  física  de  la  morfina  resultan  principalmente  de  las  acciones  en  los 
receptores  μ.  ​De  hecho,  el  receptor  μ  se  definió  originalmente  utilizando  las 
potencias relativas para la analgesia clínica de una serie de alcaloides opioides. Sin 
embargo,  los  efectos  analgésicos  opioides  son  complejos  e  incluyen  interacción  con  los 
receptores  δ  y  κ.  El  desarrollo  de  agonistas  selectivos  del  receptor  μ  podría  ser 
clínicamente  útil  si  sus  perfiles  de  efectos  secundarios  (depresión  respiratoria,  riesgo 
de  dependencia)  fueran  más  favorables  que  los  encontrados  con  los  agonistas  del 
receptor  μ  actual,  como la morfina. Aunque la morfina sí actúa en los sitios receptores κ 
y δ, no está claro en qué medida esto contribuye a su acción analgésica. 
 
Los  péptidos  opioides  endógenos  difieren  de  la  mayoría  de  los  alcaloides  en  su  afinidad 
por  los  receptores  δ  y  κ  (cuadro  31-1).  En  un  esfuerzo  por  desarrollar  analgésicos 
opioides  con  una  incidencia reducida de depresión respiratoria o propensión a la adicción 
y  la  dependencia,  ​se  han  desarrollado  compuestos  que  muestran  preferencia  por  los 
receptores  opioides  κ.  ​El butorfanol y la nalbufina ​han demostrado cierto éxito clínico 
como  analgésicos,  pero  pueden  causar  reacciones  disfóricas  y  tener  una  potencia 
limitada.  Es  interesante  que  el  butorfanol  también  ha  demostrado  causar  una 
significativa mayor gravedad de la analgesia en las mujeres que en los hombres. 
 
 4.  Distribución  del  receptor  y 
mecanismos neurales de la analgesia: 
Los sitios de unión del receptor opioide 
se  han  localizado  de  forma 
autorradiográfica  con  radioligandos  de 
alta  afinidad  y  con  anticuerpos  frente 
a  secuencias  de  péptidos  únicas  en 
cada  subtipo  de  receptor.  ​Los  tres 
principales  receptores  están 
presentes  en  altas  concentraciones 
en  el  asta  dorsal  de  la  médula 
espinal​.  Los  receptores  están 
presentes  tanto  en  las  neuronas  de 
transmisión  del  dolor  de  la  médula 
espinal  como  en  las  aferentes 
primarias  que  transmiten  el  mensaje 
de  dolor  a  ellas  (figura 31-2, sitios A y 
B).  ​Aunque  los  agonistas  opioides 
inhiben directamente las neuronas de 
transmisión  del  dolor  en  el  asta 
dorsal,  también  inhiben  la  liberación 
de  transmisores  excitadores  de  los 
aferentes  primarios.  Es  importante 
destacar  que  el  receptor  μ  está 
asociado  con  el  receptor  de  potencial  transitorio  V1  (TRPV1,  transient  receptor 
potential cation cannel) y péptido (sustancia P) expresando nociceptores 
 
El  hecho  de  que  los  opioides  ejercen  un poderoso efecto analgésico directamente sobre 
la  médula  espinal  ha  sido  explotado  clínicamente  mediante  la  aplicación  directa  de 
agonistas  opioides  a  la  médula  espinal.  Esta  acción  espinal  proporciona  un  efecto 
analgésico  regional  al  tiempo  que  reduce  la  depresión  respiratoria  no  deseada,  las 
náuseas  y  los  vómitos,  y  la  sedación  que  puede  producirse  a  partir  de  las  acciones 
supraespinales  de  los  opioides  administrados  sistémicamente.  ​En  la  mayoría  de  los 
casos,  los  opioides  se  administran  sistémicamente  y,  por  tanto,  actúan 
simultáneamente  en  múltiples  sitios.  Éstos  incluyen  no  sólo  las  vías  ascendentes  de 
transmisión  del  dolor,  comenzando con terminales sensoriales periféricos especializados 
que  transducen  estímulos  dolorosos,  sino  también  vías  descendentes  (moduladoras).  ​En 
estos  sitios,  como  en  otros,  los  opioides  inhiben  directamente  a las neuronas; sin 
embargo,  esta  acción  da  como  resultado  la  activación  de  neuronas  inhibidoras 
 descendentes  que  envían  procesos  a  la 
médula  espinal  e inhiben las neuronas de 
transmisión del dolor.  

Cuando  los  fármacos  opioides  analgésicos 

se  administran  de  manera  sistémica, 
presumiblemente  actúan  sobre  circuitos 
neuronales  normalmente  regulados  por 
péptidos  opioides  endógenos  y  parte  de  la 
acción  analgésica  de  ​los opioides exógenos 
puede  implicar  la  liberación  de  péptidos 
opioides  endógenos​.  Por  tanto,  incluso  un 
ligando  selectivo  del receptor puede iniciar 
una  secuencia  compleja  de  eventos  que 
implican  ​múltiples  sinapsis,  transmisores 
y  tipos  de  receptores​.  Los  estudios 
clínicos  en  animales  y  humanos  demuestran 
que  tanto  los  opioides  endógenos  como  los 
exógenos  también  pueden  producir 
analgesia  en  sitios  fuera  del  SNC.  El  dolor 
asociado  con  la  inflamación  parece 
especialmente  sensible  a  estas  acciones 
opioides  periféricas.Además,  la  activación 
de  los  receptores  μ  periféricos  da  como 
resultado  una  disminución  en  la  actividad 
de la neurona sensorial y la liberación del transmisor. 
 
La  liberación  endógena  de  endorfina  β  producida  por  las  células  inmunes  dentro  del 
tejido  lesionado  o  inflamado  representa  una  fuente  de  activación  del  receptor  μ 
periférico  fisiológico.  La  administración intraarticular de opioides, por ejemplo, después 
de  una  cirugía  artroscópica de rodilla, ha demostrado beneficio clínico durante hasta 24 
horas.  Por  esta  razón,  los  opioides  selectivos  para  un  sitio  de  acción  periférico  pueden 
ser  complementos  útiles  en  el  tratamiento  del  dolor  inflamatorio.  Dichos  compuestos 
podrían  tener  el  beneficio  adicional  de  reducir  los  efectos  no  deseados,  como  las 
náuseas. 
 
5.  Tolerancia  y  dependencia:  ​Con  dosis  terapéuticas  frecuentemente  repetidas  de 
morfina  o  sus  derivados,  hay  una  pérdida  gradual  de  eficacia;  esta  pérdida  de 
efectividad  se  denomina  ​tolerancia​.  Para  reproducir  la  respuesta  original,  se  debe 
administrar  una  dosis  mayor.  Junto  con  la  tolerancia,  se  desarrolla  ​la  dependencia 
física.  La  dependencia  física  se  define 
como  abstinencia característica o síndrome 
de  abstinencia  cuando  se  suspende  un 
medicamento  o  se  administra  un 
antagonista.  El  mecanismo  de  desarrollo de 
la  tolerancia a los opioides y la dependencia 
física  es  poco  conocida,  pero  la  activación 
persistente  de  los  receptores  μ,  como 
ocurre  con  el tratamiento del dolor crónico 
grave,  parece  desempeñar  un  papel 
principal  en  su  inducción  y  mantenimiento. 
Los  conceptos actuales se han alejado de la 
tolerancia  impulsada  por  una  simple 
regulación  al  alza  del  sistema  monofosfato 
de  adenosina  cíclico  (cAMP,  cyclic 
adenosine  monophosphate).  Normalmente, 
la  activación  de  receptores  μ  por  ligandos 
endógenos da como resultado la endocitosis 
del  receptor seguido de la resensibilización 
y  el  reciclado  del  receptor  a  la  membrana 
plasmática  (véase  el  capítulo  2).  Sin  embargo,  usando  ratones  genéticamente 
modificados,  la  investigación  ahora  muestra  que  la  falla  de  la  morfina  para  inducir 
endocitosis  del  receptor  opioide  μ  es  un  componente  importante  de  tolerancia  y 
dependencia.  ​El  concepto  de  desacoplamiento  de  receptores  también  ha  ganado 
prominencia.  Según  esta  hipótesis,  la  tolerancia es el resultado de una disfunción de las 
interacciones  estructurales  entre  el  receptor  μ  y  las  proteínas  G,  los  sistemas  de 
segundo  mensajero  y  sus  canales iónicos blanco. El desacoplamiento y reacoplamiento de 
la función del receptor μ probablemente esté relacionado con el reciclaje del receptor. 
 

  6.  ​Hiperalgesia  inducida  por  opioides​.  Además  del  desarrollo  de  tolerancia,  la 
administración  persistente  de  analgésicos  opioides  puede  incrementar  la  sensación  de 
dolor, lo que ocasiona un estado de hiperalgesia. 

Efectos de la morfina y sus derivados sobre órganos de aparatos y sistemas 

Las  acciones  descritas  a  continuación  de  la  morfina,  el  agonista  prototipo  de  opioides, 
también  pueden  observarse  con  otros  agonistas  de  opioides,  agonistas  parciales  y 
aquellos con efectos de receptores mixtos. 
1.  Efectos  en  el  sistema  nervioso  central  (SNC​).  Los  principales  efectos  de  los 
analgésicos  opioides  con  afinidad  por  receptores  µ  ocurren  en  el  SNC;  los  más 
importantes incluyen analgesia, euforia, sedación y depresión respiratoria. 

a)  Analgesia​.  El  dolor  tiene  componentes  sensorial  y  afectivo  (emocional).  Los 
analgésicos  opioides  son  únicos  porque  pueden  disminuir  ambos  aspectos  de  la 
experiencia dolorosa. 

b)  Euforia​.  Por  lo  general, los pacientes o los usuarios de fármacos intravenosos que 

reciben  morfina  por  esa  vía  experimentan  una  sensación  de  flotación  placentera  con 
menor  ansiedad  y  estrés.  Sin  embargo,  a  veces  ocurre disforia, un estado desagradable 
caracterizado por inquietud y malestar general. 

c)  Sedación​.  La  somnolencia  y  la  confusión  mental  son  efectos  comunes  de  los 
opioides.  Hay  poca  o  ninguna  amnesia.  Por  lo  general,  el  paciente  puede  ser  despertado 
de  su  sueño  con  facilidad.  Sin  embargo,  la  combinación  de  morfina  y  otros  fármacos 
depresores  centrales,  como  los  sedantes-hipnóticos,  pueden  causar  un  sueño  muy 
profundo. 

d)  ​Depresión respiratoria​.  Todos  los  analgésicos  de  opioides pueden producir depresión 

respiratoria  significativa por inhibición del mecanismo respiratorio del tallo cerebral. el) 
Depresión  respiratoria.  Todos  los  analgésicos  de  opioides  pueden  producir  depresión 
respiratoria significativa por inhibición del mecanismo respiratorio del tallo cerebral. 

e)  ​Supresión de la tos​.  La supresión del reflejo tusígeno es una acción bien conocida de 

los  opioides.  La  codeína  en particular se ha usado con ventaja en personas que sufren de 
tos  patológica.  Sin  embargo,  la  supresión  de  la  tos  con  los  opioides  puede  permitir  la 
acumulación  de  secreciones  y  así  llevar  a  la  obstrucción  y  atelectasia  de  las  vías 
respiratorias. 

f) ​Miosis​. Se observa constricción de las pupilas con casi todos los agonistas de opioides. 
La  miosis  es  una  acción  farmacológica  ante  la  que  aparece  poca  o  ninguna  tolerancia, 
incluso  en  adictos  altamente  tolerantes; así, es útil para el diagnóstico de sobredosis de 
opioides.  Esta  acción,  que  puede  bloquearse  por  antagonistas  de  opioides,  es  mediada 
por vías parasimpáticas, que a su vez pueden ser bloqueadas por la atropina. 

g)  ​Rigidez troncal​. Se ha observado una intensificación del tono en los músculos grandes 
del tronco con varios opioids. 

h)  ​Náusea  y  vómito​.  Los  analgésicos  opioides  pueden  activar  la  zona  desencadenadora 
de quimiorreceptores del tallo cerebral para producir náusea y vómito. 
i)  ​Temperatura​.  La  regulación  horneostárica  de  la  temperatura  corporal  es  mediada  en 
parte por la acción de péptidos opioides endógenos en el cerebro. 

j)  ​Estructura  del  sueño​.  Pese  a  que  no  están  claros  los  mecanismos  por  los  cuales  los 
opioides  interactúan  con  el  ritmo  circadiano,  existe  una  disminución en el porcentaje de 
etapas  del  sueño  3  y  4,  lo  cual  puede  ocasionar  fatiga  y  otros  trastornos  del  sueño, 
incluidos trastornos de la respiración inducidos por el sueño y apnea central. 

2. Efectos periféricos 

a)  ​Aparato  cardiovascular​.  La  mayor  parte  de  los  opioides  no  tiene  efectos  directos 
significativos  sobre  el  corazón  y,  a  diferencia  de  la  bradicardia,  ningún  efecto 
importante  sobre  el  ritmo  cardiaco.  La  meperidina  es  una  excepción  a  esa 
generalización,  porque  su  acción  antimuscarínica  puede  causar  taquicardia.  La  presión 
arterial  suele  mantenerse  bien  en  sujetos  que  reciben  opioides,  a  menos  que  exista 
sobrecarga  del  sistema  cardiovascular,  en  cuyo  caso  tal  vez  se  presente  hipotensión. 
Este  efecto  hipotensor  probablemente  se  debe  a  la  dilatación  arterial  y  venosa 
periférica  que  se  ha  atribuido  a  varios  factores  que  incluyen  depresión  central  de  los 
mecanismos  de  estabilización  vasomotora  y  secreción  de  histamina,  No  se  observa 
efecto  consistente  sobre  el  gasto  cardiaco  y  el  electrocardiograma  no  se  altera  de 
manera significative. 

b)  ​Tubo  digestivo​.  Durante  mucho  tiempo  se  ha  observado  que  el  estreñimiento  es  un 
efecto  de  los  opioides,  que  no  disminuye  con  el  uso  continuo;  es  decir,  no  ocurre 
tolerancia al estreñimiento inducido por opioids 

c)  ​Vías  biliares​.  Los  opioides  producen  contracción  del  músculo  liso  biliar,  lo  que  puede 
causar  cólico  biliar.  El  esfínter  de  Oddi  tal  vez  se contraiga, produciendo así reflujo de 
secreciones  biliares  y  pancreáticas  y  aumento  de  la  concentración  de  amilasa  y  lipasa 
plasmáticas. 

d)  ​Renal​.  La  función  de  los  riñones  es  deprimida  por  los  opioides.  Se  cree  que  en  los 
seres  humanos  esto  se  debe  principalmente  a  un  menor  riego  sanguíneo  renal.  Además, 
los  receptores  µ  de  opioides  tienen  efectos  antidiuréticos  en  los  seres  humanos.  Los 
mecanismos  pueden  involucrar  tanto  sitios  del  SNC  como  periféricos.  Los  opioides 
también  aumentan  la  resorción  tubular  renal  de  sodio.  Es  controvertida  la  participación 
de los cambios inducidos por opioides en la secreción de la hormona antidiurética (ADH). 

e)  ​Útero​.  Los  analgésicos  opioides  pueden  prolongar  el  trabajo  de  parto.  Aunque  el 
mecanismo  de  acción  es  poco  claro,  el  músculo  uterino  del  humano  expresa  receptores 
opioides  µ  y  K.  El  fentanilo  y  la  meperidina  (petidina)  inhiben  la  contractilidad  uterina, 
pero sólo a concentraciones supraclínicas; la morfina no tiene efectos reportados. 

f)  ​Endocrino​.  Los  opioides  estimulan  la  liberación  de  ADH,  prolactina  y  somatotropina, 
pero  inhiben  la  liberación  de  hormona  luteinizante.  Estos  efectos  sugieren  que  el 
hipotálamo  modula  estos  sistemas.  Los  pacientes  que  reciben  tratamiento  crónico  con 
opioides  pueden  tener  bajas  concentraciones de testosterona que ocasionan disminución 
de  la  libido,  de  la  energía  y  el  estado  de  ánimo.  Las  mujeres  pueden  padecer 
dismenorrea o amenorrea. 

g)  ​Prurito​.  Los  opioides  como  la  morfina  y  codeína  producen  rubor  y  sensación  de  calor 
cutáneo  acompañado  en  ocasiones  de  diaforesis,  urticaria  y  prurito.  Aunque  un  factor 
que  contribuye  de  manera  importante  es  la  liberación de histamina periférica, todos los 
opioides  causan  prurito  por  una  acción  central  (médula  espinal  y  al  nivel  del  bulbo 
raquídeo) en los circuitos neurales pruritoceptivos. 

h)  ​Inmunes​.  Los  opioides  regulan  al  sistema  inmunitario  por  sus  efectos  sobre  la 
proliferación  de  linfocitos,  la  producción  de  anticuerpos  y  la  quimiotaxia.  Además,  los 
leucocitos  migran  al  sitio  de  lesión  hística  y  liberan  péptidos  opioides  que  a  su  vez 
ayudan a contrarrestar el dolor inflamatorio. 

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES 

Para  un  paciente  con  dolor  intenso,  la  administración  de  un  analgésico  opioide  suele 
considerarse  parte  primaria  del  plan  terapéutico  global.  En  el  establecimiento  de  la  vía 
de  administración  (oral,  parenteral,  neuraxial),  también  deberían  abordarse  la  duración 
de  acción  del  fármaco,  efecto  máximo  (actividad  intrínseca  máxima),  tiempo  del 
tratamiento,  potencial  de  efectos  adversos  y  experiencia  previa  del  paciente  con  los 
opioides. 

Uso clínico de los analgésicos opioids 

A.  Analgesia  El  dolor  intenso  constante  suele  aliviarse  con  analgésicos  opioides  de 
actividad  intrínseca  elevadaen  tanto  el  dolor  agudo  intermitente  no  parece  controlarse 
en forma tan eficaz. 

Los  analgésicos  opioides  a  menudo  se  administran  durante  el  trabajo  de  parto  en 
obstetricia.  Puesto  que  los  opioides  atraviesan  la  barrera  placentaria  y  llegan  al  feto, 
debe  tenerse  cuidado  de  disminuir  al  mínimo  la  depresión  neonatal.  Si  se  presenta,  la 
inyección inmediata del antagonista, naloxona, la revierte. 

  
B.  Edema  pulmonar  agudo​.  El  alivio  producido  por  la  morfina  intravenosa  en 
pacientes con disnea del edema pulmonar vinculado con insuficiencia cardiaca ventricular 
izquierda  es  notable.  Los  mecanismos  propuestos  incluyen  disminución  de  la  ansiedad 
(percepción  de  disnea),  y  de  la  precarga  cardiaca  (disminución  del  tono  venoso)  y  la 
poscarga  (disminución  de  la  resistencia  periférica).  Sin  embargo,  cuando  la  depresión 
respiratoria  es  un  problema,  tal  vez  se  prefiera  la  furosemida  para  el  tratamiento  del 
edema pulmonar. 

C.  Tos.  Se  puede  obtener  supresión  de  la  tos  a  dosis  menores  que  las  necesarias 
para la analgesia. 

D.  Diarrea.  La  diarrea  de  casi  cualquier  causa  se  puede  controlar  con  analgésicos 
opioides, pero si ésta tiene vínculo. 

E.  Aunque  los  agonistas  de  opioides  tienen  alguna  propensión  a  disminuir  los 
escalofríos,  se  informa que la meperidina tiene las propiedades más pronunciadas contra 
el  síntoma.  Aparentemente  bloquea  esa  manifestación  por  su  acción  sobre 
adrenorreceptores alfa2. 

F.  Aplicaciones  en  la  anestesia.  ​Los  opioides  se  usan  con  frecuencia  como 
fármacos  para  la  medicación  previa  a  la  anestesia  y  la  cirugía  por  sus  propiedades 
sedantes,  ansiolíticas  y  analgésicas.  También  se  administran  en  el transoperatorio como 
adyuvantes  de  otros  anestésicos,  y  a  dosis  alta  como  componentes  primarios  de  un 
esquema  anestésico.  Tales  fármacos  se  utilizan  más  a  menudo  en  la  cirugía 
cardiovascular  y  otros  tipos  de  operaciones  de  alto  riesgo,  donde  su  propósito primario 
es  disminuir  al  mínimo  la  depresión  cardiovascular.  En  tales  circunstancias,  debe 
proveerse asistencia respiratoria mecánica. 

G.  Vías  de  administración  alternativas​.  La  analgesia  controlada  por  el  paciente 
(PCA)  se  utiliza  ampliamente  para  el  tratamiento  del  dolor  continuo.  Con  la  PCA,  el 
paciente  controla  un  dispositivo  de  administración  parenteral  (por  lo  general 
intravenoso)  al  presionar  un  botón  para suministrar una dosis programada del analgésico 
opioide  deseado.  Un  bloqueo  programable  evita  la  administración  de  otra  dosis  por  un 
periodo preestablecido. 

Se  usan  supositorios  rectales  de  morfina  e  hidromorfona  cuando  las  vías  parenteral  u 
oral  no  son  deseables.  El  parche  transdérmico  de  fentanilo  provee  concentraciones 
sanguíneas estables y mejor control del dolor, en tanto evita la necesidad de inyecciones 
parenterales  repetidas.  La  vía  intranasal  evita  inyecciones  parenterales  repetidas  del 
fármaco  y  el  metabolismo  del  primer  paso  de  los  administrados  por  vía  oral.  Otra 
alternativa  de  la  administración  parenteral  es  la  bucal  transmucosa,  donde  se  usa  un 
trocisco de citrato de fentanilo o un caramelo montado en un palito. 

Toxicidad y efectos indeseados 

Los  efectos  tóxicos  directos  de  los  analgésicos  opioides  que  son  extensión  de  sus 
acciones  farmacológicas  agudas  incluyen  depresión  respiratoria,  náuseas,  vómito  y 
estreñimiento  (cuadro  31-4).  Deben  considerarse  tolerancia  y  dependencia,  el 
diagnóstico y tratamiento de las sobredosis y las contraindicaciones. 

  

  

A.​ ​Tolerancia y dependencia 

La  dependencia  farmacológica  de  un  tipo  de  opioide  es  marcada  por  un  síndrome 
de  abstinencia  o  privación  relativamente  específico.  Así  como  hay  diferencias 
farmacológicas  entre  los  diversos  opioides,  también  las  hay  en  la  dependencia 
psicológica y la intensidad de los efectos de la abstinencia. 

1.  Tolerancia  a  los  opioides.  Es  el  fenómeno  en  el  cual  la  administración  de  dosis 
repetidas  de  opioides  ocasiona  disminución  del  efecto  analgésico. Desde el punto 
de  vista  clínico,  se  ha  descrito  como  incremento  en  los  requerimientos  de  dosis 
de  opioides  para  lograr  la  analgesia  observada  al  inicio  de  la  administración  de 
opioides.  Aunque  el  desarrollo  de  la  tolerancia  se  inicia  con  la  primera  dosis  de 
opioides, la tolerancia podría no hacerse manifiesta en la clínica hasta después de 
dos a tres semanas de exposición frecuente a dosis terapéuticas ordinarias. 

Se  desarrolla  tolerancia  con  mayor  facilidad  cuando  se  administran  dosis  elevadas  en 
intervalos  cortos  y  se  reduce  al  administrar  cantidades  pequeñas  del  fármaco  con 
interval~s  más  prolongados  entre  las  dosis.  Puede  desarrollarse  un  alto  grado  de 
tolerancia a los efectos sedantes y de depresión respiratoria de los agonistas opioides. 

La  tolerancia  cruzada  es  una  característica  en  extremo  importante  de  los  opioides, por 
ejemplo,  los  pacientes  con  tolerancia  a  la  morfina  a  menudo  muestran disminución de su 
respuesta  analgésica  ante  otros  opioides  agonistas.  Esto  es  en  particular  válido  para 
aquellos  fármacos  con  actividad  agonista,  sobre  todo  en  los  receptores  µ.  La  morfina  y 
sus  congéneres  presentan  tolerancia  cruzada  no  sólo  con  respecto  a  sus  acciones 
analgésicas, sino también a sus efectos de euforia, sedantes y respiratorios. 

2.​ ​Dependencia física. 

La  aparición  de  dependencia  física  es  una  acompañante  invariable  de  la  tolerancia  a  la 
administración  repetida  de  un  opioide  de  tipo  µ.  El  no  continuar  administrando  el 
fármaco  produce  un  síndrome  de  abstinencia  o  privación  característico,  que  refleja  un 
rebote  exagerado  de  los  efectos  farmacológicos  agudos  del  opioide.  Los  signos  y 
síntomas  de  abstinencia  incluyen  rinorrea,  bostezos,  escalofríos,  piel  de  gallina 
(piloerección),  hiperventilación,  hipertermia,  midriasis,  dolores  musculares,  vómito, 
diarrea,  ansiedad  y  hostilidad. El número e intensidad de los signos y síntomas dependen 
en gran parte del grado de dependencia física que se desarrolla. 

En  un  sujeto  con  dependencia  física  a  los  opioides  puede  inducirse  un  síndrome  de 
abstinencia  transitorio  explosivo  -privación  precipitada  por  antagonistas-  por  la 
administración  de  naloxona  u  otro  antagonista.  En  los  eres minutos que le siguen a la 
inyección  del  antagonista  aparecen  signos  y  síntomas  similares  a  los  observados 
después  de  la  interrupción  súbita  del  fármaco,  con  un  máximo  en 1 O a 20 minutos y 
que ceden en gran parte en la hora siguiente. 

3.​ ​Adicción​. 

Es  una  enfermedad  primaria  crónica  de  los  mecanismos  de  recompensa  cerebral, 
motivación,  memoria  y  circuitos  relacionados.  La  disfunción  en  estos  circuitos  ocasiona 
las manifestaciones biológicas, psicológicas y sociales características. 

El  riesgo  de  inducir  dependencia  y,  potencialmente,  adicción  es  una  consideración 
claramente  importante  en  el  uso  terapéutico  de  los  fármacos  opioides.  ​A  pesar  de  ese 
riesgo,  bajo  ninguna  circunstancia  debe  evitarse  el alivio adecuado del dolor sólo porque 
un  opioide  tiene  potencial  de  abuso  o  porque  los  controles  legislativos  complican  el 
proceso de prescripción de narcóticos   

B.  Diagnóstico y tratamiento de las sobredosis de opioides 

La  inyección  intravenosa  de  naloxona  revierte  de  manera  notoria  el  coma  por 
sobredosis  de  opioides,  pero  no  el  causado  por  otros  depresores  del  SNC.  El 
uso  de  los  antagonistas  no  debe,  por supuesto, retrasar la institución de esas 
medidas terapéuticas, en especial el apoyo respiratorio 

C. contraindicaciones y precauciones en terapia 

1. Uso  de  agonistas  puros con agonistas parciales débiles​:  Cuando  se  administra 
un  agonista  parcial  débil  como  la  pentazocina  a  un  paciente  que  también  está 
recibiendo  un  agonista  completo  (p.  ej.,  morfina),  existe  el  riesgo de disminuir la 
analgesia  o  incluso  inducir  un  estado  de  abstinencia;  por  tanto,  se  debe  evitar 
combinar un agonista completo con opioides agonistas parciales. 
 2. Uso en pacientes con lesiones en la cabeza​: La retención de dióxido de carbono 
causada  por  depresión  respiratoria  produce  una  vasodilatación  cerebral.  En 
pacientes  con  presión  intracraneal  elevada,  esto  puede  conducir  a  alteraciones 
letales en la función cerebral. 
3. Uso durante el embarazo​: el feto puede llegar a ser físicamente dependiente en 
el  útero  y  manifestar  síntomas  de  abstinencia  en  el  periodo  posparto  temprano. 
Cuando  los  síntomas  de  abstinencia  se  consideran  relativamente  leves,  el 
tratamiento  se  dirige  al control de estos síntomas utilizando medicamentos como 
el diazepam; con un retiro más severo, se usa tintura alcanforada de opio. 
4. Uso en pacientes con función pulmonar deteriorada:  ​En pacientes con reserva 
respiratoria  límite,  las  propiedades  depresoras  de  los  analgésicos  opioides 
pueden provocar insuficiencia respiratoria aguda. 
5. Uso  en  pacientes  con  insuficiencia  hepática  a  función  renal:  ​La  semivida  se 
prolonga  en  pacientes  con  insuficiencia  renal  y  la  morfina  y  su  metabolito 
glucurónido  activo  pueden  acumularse;  la  dosificación  a  menudo se puede reducir 
en tales pacientes. 
6. Uso  en  pacientes  con  enfermedad  endócrina:   Los  pacientes  con  insuficiencia 
suprarrenal  (enfermedad  de  Addison)  y  aquellos  con  hipotiroidismo  (mixedema) 
pueden tener respuestas prolongadas y exageradas a los opioides. 
 
Interacciones medicamentosas 
 
Siempre  existe  la  posibilidad  de  interacciones  medicamentosas  cuando  se  administran 
los analgésicos opioides.  
 
Agentes específicos 
Agonistas fuertes 
Fenantrenos 
La  morfina,  la  hidromorfona  y  la  oximorfona  son  fuertes  agonistas  útiles  en  el 
tratamiento  del  dolor  intenso.  La  heroína  es  potente  y  de  acción  rápida,  los  estudios 
doble  ciego  no  han  respaldado  la  afirmación  de  que  la  heroína  es  más  eficaz  que  la 
morfina para aliviar el dolor crónico grave vía IM. 
 
Fenilheptilaminas 
La  metadona se puede administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea, espinal y rectal. 
Se  absorbe  bien  desde  el  tracto  gastrointestinal,  y  su  biodisponibilidad  supera  con 
creces  la  de  la  morfina  oral.  es  un  potente  agonista  de  los  receptores  μ  y,  su  mezcla 
racémica  de  isómeros  de  D  y  L-metadona.  el  uso  de  metadona  como  analgésico 
generalmente  requiere  administración  a  intervalos  de  no  más  de  8  horas.  Sin  embargo, 
dada  la  farmacocinética  altamente  variable  de  la  metadona  y  su  larga  semivida  (25-52 
horas),  la  administración  inicial  debe  controlarse  de  cerca para evitar efectos adversos 
potencialmente  dañinos;  se  metaboliza  por  las  isoformas  CYP2B6  y  CYP3A4  en  el 
hígado,  la  inhibición  de  su  ruta  metabólica  o  disfunción hepática también se ha asociado 
con  los  efectos  de  la  sobredosis,  incluida  la  depresión  respiratoria  o,  más  raramente, 
arritmias cardiacas basadas en QT prolongados.  
Para  la  desintoxicación  de  un  adicto  dependiente  de  la  heroína,  se  administran  dosis 
bajas de metadona (5-10 mg por vía oral) dos o tres veces al día durante 2 o 3 días. 
 
Fenilpiperidinas 
El  fentanilo  es  uno  de  los  agentes  más  ampliamente  utilizados  en  la  familia  de  los 
opioides  sintéticos.  El  subgrupo  de  fentanilo  ahora  incluye  sufentanilo,  alfentanilo  y 
remifentanilo.  .  La  adulteración  de  heroína  callejera  con  carfentanilo  ha  sido 
responsable  de  muchas  muertes  en  humanos.  Estos  opioides  difieren  principalmente  en 
su  potencia  y  biodisposición.  Aunque  el  fentanilo es ahora el analgésico predominante en 
la  clase  de  la  fenilpiperidina,  se  sigue  usando  meperidina.  Este  opioide  más  viejo  tiene 
importantes  efectos  antimuscarínicos,  lo  que  puede  ser  una  contraindicación  si  la 
taquicardia es un problema.  
 
Morfinanos 
El  levorfanol  es  un  analgésico  opioide  sintético  que  se  parece  mucho  a  la  morfina  y  que 
tiene  acciones  agonistas  opiáceas  μ,  δ  y  κ,  inhibición  de  la  recaptura  de 
serotonina-noradrenalina y propiedades antagogénicas del receptor NMDA. 
 
Agonistas leve a moderados 
Fenantrenos 
La  codeína,  la  dihidrocodeína  y  la  hidrocodona  tienen  una  menor  afinidad  de  unión  a  los 
receptores  opioides  μ  que  la  morfina  y  a  menudo  tienen  efectos  adversos  que limitan la 
dosis  máxima  tolerada  cuando  se  intenta  lograr  una  analgesia  comparable  a  la  de  la 
morfina.  La  oxicodona  es  más  potente  y  se  receta  sola  en  dosis  más  altas  como  formas 
de  liberación  inmediata  o  de  liberación  controlada  para  el  tratamiento  del  dolor 
moderado a intenso. 
  
 
Fenilheptilamina 
El  propoxifeno  está  químicamente  relacionado  con la metadona, pero tiene una actividad 
analgésica  extremadamente  baja.  Su  reducida  eficacia  lo  hace  inadecuado,  incluso  en 
combinación con aspirina, para el dolor severo.  
 
Fenilpiperidinas 
El  difenoxilato  y  su  metabolito,  la  difenoxina,  no  se  usan  para  la  analgesia,  sino  para  el 
tratamiento  de  la  diarrea.  La  escasa  solubilidad  de  los  compuestos  limita  su  uso  para 
inyección  parenteral.  Como  medicamentos  antidiarreicos,  se  usan  en  combinación  con 
atropina.  La  loperamida  es  un  derivado  de  fenilpiperidina  utilizado  para  controlar  la 
diarrea. 
 
Opioides con acciones de receptor 
Mixto 
Se  debe  tener  cuidado al ser administrados s debido a la imprevisibilidad de los efectos 
de  ambos  fármacos;  la  reducción  de  la  analgesia  o  la  precipitación  de  un  síndrome  de 
abstinencia puede resultar explosivo. 
 
Fenantrenos 
 
la  buprenorfina  es  un  derivado  de  fenantreno  potente  y  de  acción  prolongada  que es un 
agonista  parcial  del  receptor  μ,  se  denomina  agonista-antagonista  mixto.  La 
administración  por  vía  sublingual  es  preferible  para  evitar  el  efecto  de  primer  paso 
significativo.  La  larga  duración  de  acción  de  la  buprenorfina  se  debe  a  su  lenta 
disociación  de  los  receptores  μ.  Esta propiedad hace que sus efectos sean resistentes a 
la reversión de la naloxona. 
La  pentazocina  (un  benzomorfano)  y  la  nalbufina  son  otros  ejemplos  de  analgésicos 
opioides  con  propiedades  mixtas  agonistaantagonistas.  La  nalbufina  es  un  fuerte 
agonista  de  los  receptores  κ  y  un  antagonista  parcial de los receptores μ; se administra 
por  vía  parenteral.  .  La  nalbufina  es  equipotente  para  la  morfina  para  la  analgesia  y,  a 
dosis más bajas, puede ser eficaz para el prurito de las etiologías opioide y no opioide. 
 
Morfinanos 
El  butorfanol  produce  una analgesia equivalente a la nalbufina, pero parece producir más 
sedación  a  dosis  equianalgésicas.  El  butorfanol  se  considera  que  es  predominantemente 
un  agonista κ. Sin embargo, también puede actuar como un agonista o antagonista parcial 
en el receptor μ. 
 
Benzomorfanos 
La  pentazocina  es  un  agonista  κ  con  débiles  propiedades  antagonista  μ  o  agonistas 
parciales.  Es  el  agente  mixto  más  antiguo  disponible.  Puede  usarse  por  vía  oral  o 
parenteral.  Sin  embargo,  debido  a  sus  propiedades  irritantes,  no  se  recomienda  la 
inyección de pentazocina por vía subcutánea. 
 
Misceláneos 
El  tramadol  es  un  analgésico  de  acción  central  cuyo  mecanismo  de  acción  es  complejo  y 
depende  de  la  capacidad  del  fármaco  original  y  sus  metabolitos  para  bloquear  la 
recaptura  de  serotonina  y  noradrenalina.  La  dosis  recomendada  es  de  50  a  100  mg  por 
vía  oral  cuatro  veces  al  día;  sin  embargo,  su  concentración  sistémica  y  su  efecto 
analgésico  dependen  de  la  actividad  enzimática  de  los  polimorfismos  del  CYP2D6.  La 
toxicidad  incluye  la  asociación  con  las  convulsiones;  el  medicamento  está  relativamente 
contraindicado  en  pacientes  con  antecedentes  de  epilepsia  y  para  su  uso  con  otros 
medicamentos  que  disminuyen  el  umbral  convulsivo.  Otros  efectos  adversos  incluyen 
náuseas  y  mareos,  pero  estos  síntomas  generalmente  disminuyen  después de varios días 
de tratamiento. 
 
El  tapentadol  es  un  analgésico  con  moderada  afinidad  por  el  receptor opioide μ y acción 
inhibidora  significativa  de  la  recaptura  de  noradrenalina.  El  tapentadol  conlleva  riesgo 
de  convulsiones  en  pacientes  con  trastornos  convulsivos  y  para  el  desarrollo  del 
síndrome  serotoninérgico.  No  se  sabe  cómo  el  tapentadol  se  compara  en  utilidad clínica 
con  el  tramadol  u  otros  analgésicos  cuyo mecanismo de acción no se basa principalmente 
en la farmacología de los receptores opioides. 
 
Antitusivos 
Los  analgésicos  opioides  se  encuentran  entre  los  medicamentos  más  efectivos 
disponibles  para  la  supresión  de  la  tos.  Los  derivados  opioides  más  comúnmente  usados 
como  antitusivos  son  dextrometorfano,  codeína,  levopropoxifeno  y  noscapina  (el 
levopropoxifeno  y  la  noscapina  no  están  disponibles  en  Estados  Unidos).  Deben  usarse 
con precaución en pacientes que toman inhibidores de la monoamino oxidasa.  
 
El  dextrometorfano  es  el  estereoisómero  dextrógiro  de  un  derivado  metilado  de 
levorfanol.  Se  dice  que  está  libre  de  propiedades  adictivas  y  produce  menos 
estreñimiento  que  la  codeína.  La  dosis  antitusiva  habitual  es  de  15-30  mg  tres o cuatro 
veces al día. 
 
La  codeína,  como  se  indicó,  tiene  una  acción  antitusígena  útil  a  dosis  inferiores  a  las 
requeridas para la analgesia. Por tanto, 15 mg suele ser suficiente para aliviar la tos. 
El  levopropoxifeno  es  el  estereoisómero  del  agonista  opioide  débil  del 
dextropropoxifeno.  Está  desprovisto  de  efectos  opioides,  aunque  la  sedación  se  ha 
descrito  como  un  efecto secundario. La dosis antitusiva habitual es de 50 a 100 mg cada 
4 horas. 
 
Los antagonistas opioides 
Los  antagonistas  de  los  opioides  puros,  naloxona,  naltrexona  y nalmefeno, son derivados 
de  la  morfina  con  sustituyentes  más  voluminosos  en  la posición N.  Estos agentes tienen 
una  afinidad  relativamente  alta  por  los  sitios  de  unión  a  opioides  μ.  Tienen  una  menor 
afinidad  por los otros receptores, pero también pueden revertir agonistas en los sitios δ 
y κ. 
 
Farmacocinética 
La  naloxona  generalmente  se  administra  por  inyección  y  tiene  una  acción  de  corta 
duración  (1-2  horas).  .  La  naltrexona  se  absorbe  bien  después  de la administración oral, 
pero  puede  sufrir  un  rápido  metabolismo  de  primer  paso.  Tiene  una  semivida  de  10 
horas,  y  una  dosis  oral  única  de  100  mg  bloquea  los  efectos  de  la  heroína  inyectada 
durante hasta 48 horas. 
 
El  nalmefeno,  el  más  nuevo  de  estos  agentes,  es un derivado de la naltrexona, pero está 
disponible  sólo  para  administración  intravenosa. Al igual que la naloxona, el nalmefeno se 
usa para la sobredosis de opioides pero tiene una semivida más larga (8-10 horas). 
 
Farmacodinámica 
Cuando  se administra por vía intravenosa a un sujeto tratado con morfina, el antagonista 
revierte  completa  y  dramáticamente  los  efectos  opioides  en  1-3  minutos.  No  hay 
tolerancia  a  la  acción  antagonista  de  estos  agentes,  ni  la  abstinencia  después  de  la 
administración crónica precipita un síndrome de abstinencia. 
 
Uso clínico 
La  principal  aplicación  de  naloxona  es  en  el  tratamiento  de  la  sobredosis  aguda  de 
opioides.  La  dosis  inicial  habitual  de  naloxona  es  de  0.1-0.4  mg  por  vía  intravenosa  para 
la depresión respiratoria y del sistema nervioso central que pone en peligro la vida. 
 
La  dosis  baja  de  naloxona  (0.04  mg)  tiene  un  papel  cada  vez  más  importante  en  el 
tratamiento  de  los  efectos  adversos  que  comúnmente  se  asocian  con  los  opioides 
intravenosos o epidurales.  
 
Se  incluyen  bromuro  de  metilnaltrexona  para  el  tratamiento  del  estreñimiento  en 
pacientes  con  estreñimiento  inducido  por  opioides,  con  dolor  crónico  no  canceroso  y 
enfermedad  avanzada  en  etapa  tardía,  así  como  naloxegol  y  alvimopan  para  el 
tratamiento del íleo posoperatorio después de la cirugía de resección intestinal. 
 
Debido  a  su  larga  duración  de  acción,  la  naltrexona  ha  sido  propuesta  como  un 
medicamento  de  mantenimiento  para  adictos  en  programas  de  tratamiento.  Se  podría 
predecir  que  este  enfoque  de  rehabilitación  no  sería  popular  entre  un  gran  porcentaje 
de  usuarios de drogas, a menos que estén motivados para liberarse de las drogas. Un uso 
relacionado  está  en combinación con sulfato de morfina en una formulación de liberación 
controlada  (Embeda)  en  la  que  se  liberan  lentamente  entre  20-100  mg  de  morfina 
durante 8-12 horas o más para el control del dolor posoperatorio prolongado. 
 
Existe  evidencia  de  que  la  naltrexona  disminuye  el  ansia  de  alcohol  en  los  alcohólicos 
crónicos  al  aumentar  la  liberación  de  referencia  de  la  endorfina  β.  .  La  naltrexona 
también  facilita  la  abstinencia  de  la  nicotina  (fumadores  de  cigarrillos)  con  un  aumento 
de peso reducido.