256 Glúcidos y glucobiología
$CH¿0H CH¿0H
Extremo no
reductor
O
(a) Amilosa
Punto
de ramificación
Ramificación
(al—6)
Cadena
principal
(b)
FIGURA 7-13 Glucógeno y almidón. (a) Un pequeño fragmento de
armlosa, un polímero lineal de residuos de o-glucosa unidos por enlaces
(a—4), Cada cadena puede contener varios miles de residuos de D-glu-
cosa. La amilopectina presenta segmentos de residuos unidos de forma
similar entre los puntos de ramificación. El glucógeno tiene la misma
estructura básica pero está más ramificado que la amilopectina. (b) Un
punto de ramificación (arl—6) del glucógeno o de la amilopectina. (c)
Un agregado de amilosa y amilopectina del tipo que podría encontrarse
D-glucosa conectadas por enlaces (a:1—4) (al igual que
en la maltosa). Estas cadenas oscilan entre una masa
molecular de unos pocos miles a más de un millón. La
amilopectina también posee una elevada masa molecular
(hasta 200 millones), pero a diferencia de la amilosa, está
muy ramificada. Los enlaces glucosídicos que unen resi-
duos sucesivos de glucosa en las cadenas de amilopectina
son del tipo (a-—-4); los puntos de ramificación (presen-
tes cada 24 a 30 residuos) son enlaces (al —6).
El glucógeno es el polisacárido de reserva más
importante en las células animales. Al igual que la amilo-
pectina, el glucógeno es un polímero con subunidades
de glucosa unidas por enlaces (a1—4) y con ramifica-
ciones del tipo (a1—6), pero el glucógeno está más
ramificado (de media, cada 8 a 12 residuos) y es más
compacto que el almidón. El glucógeno es especialmen-
te abundante en el hígado, donde puede llegar a repre-
sentar el 7% de su peso; también se encuentra en el
músculo esquelético. En los hepatocitos el glucógeno
está en forma de gránulos de gran tamaño (véase la Fig.
15-26) que son agrupaciones de gránulos más pequeños,
compuestos por moléculas individuales de glucógeno
altamente ramificadas con una masa molecular de varios
millones. Los grandes gránulos de glucógeno también
contienen, íntimamente unidos, los enzimas responsa-
bles de su síntesis y degradación (véase la Fig. 15-42).
Puesto que cada rama de glucógeno termina con un
azúcar no reductor, una molécula de glucógeno con 1
ramas tiene n+/ extremos no reductores, pero única-
mente un extremo reductor. Cuando el glucógeno se
emplea como fuente de energía, las unidades de glucosa
son eliminadas de una en una de los extremos no redue-
H ó H
4 sl Ma Extremo
qe reductor
H OH
Amilopectina Amilosa
Extremos
Extremos reductores
no reductores
puntos de
ramificación
(a-—-6)
(o)
en los gránulos de almidón. Las cadenas de amilopectina (en negro) for-
man una estructura de doble hélice entre sí o con cadenas de amnilosa
íen azul. La amilopectina tiene frecuentes puntos de ramificación
C(al1—6) (en rajo). Los residuos de glucosa en los extremos no reducto-
res de las ramificaciones externas se eliminan enzimáticamente durante
la movilización del almidón para la producción de energía. El glucógeno
tiene una estructura similar, pero se encuentra más ramificado y es más
compacto
tores. Los enzimas degradativos que actúan solamente
sobre los extremos no reductores pueden actuar simul-
táneamente en muchas ramas, aumentando la velocidad
de conversión del polímero en monosacáridos,
¿Por qué razón la glucosa no se almacena en forma
monomérica? Se ha calculado que el glucógeno almace-
nado en los hepatocitos equivale a una concentración
de glucosa de 0,4 m. En cambio, la concentración de
glucógeno, que es insoluble y contribuye poco a la
osmolaridad del citosol, es de aproximadamente 0,01
¿4M. Si el citosol contuviera una disolución de glucosa
0,4 M, la osmolaridad de la célula sería peligrosamente
elevada, lo que provocaría la entrada osmótica de agua
que podría ocasionar la ruptura de la célula (véase la
Fig. 2-13). Además, con una concentración intracelular
de glucosa de 0,4 M y una concentración externa de
aproximadamente 5 mM (concentración en la sangre de
los mamíferos), la variación de energía libre para la cap-
tación celular de glucosa contra este altísimo gradiente
de concentración sería excesivamente elevada.
Los dextranos son polisacáridos de poli-D-ghucosa
unida por enlaces (a1—6), presentes en bacterias y
levaduras; todos tienen ramificaciones (a1—-3) y algu-
nos también (a1—2) o (a1—4). La placa dental, produ-
cida por las bacterias que crecen en la superficie de los
dientes, es rica en dextranos que son adhesivos y permi-
ten que las bacterias se unan a los dientes y entre sí. Los
dextranos también constituyen una fuente de glucosa
para el metabolismo bacteriano. Los dextranos sintéti-
cos son componentes de diversos productos comerciales
(por ejemplo, el Sephadex) utilizados en el fracciona-
miento de proteínas por cromatografía de exclusión
550 Glucólisis, gluconeogénesis y ruta de las pentosas fosfato

El glucógeno y el almidón endógenos se degradan Extrerno no reductor

CH¿OH
mediante fosforólisis O
El glucógeno almacenado en los tejidos animales (prin- hr H OH
cipalmente el hígado y el músculo esquelético), en OH H
microorganismos o en tejidos vegetales se pueden o
movilizar para su uso dentro de la propia célula median- H 0H
te una reacción fosforolítica catalizada por la glucóge- Glucógeno (almidón)
no fosforilasa (almidón fosforilasa en los vegetales) n unidades de glucosa

(Fig. 14-12). Estos enzimas catalizan un ataque por el

P, sobre el enlace glucosídico («1—4) que une los dos
últimos residuos de glucosa en un extremo no reductor glucógeno (almidón)
generando glucosa 1-fosfato y un polímero una unidad fosforllasa

de glucosa más corto. En la fosforólisis, se conserva

parte de la energía del enlace glucosídico en el éster
fosfato, glucosa 1-fosfato. La glucógeno fosforilasa (o la
almidón fosforilasa) actúa repctitivamente hasta que
alcanza un punto de ramificación (a1—6) (véase la Fig.
7-13) en donde se detiene su acción. Un enzima des-
ramificante elimina las ramificaciones. Los mecanis-
mos y control de la degradación del glucógeno se des-
criben detalladamente en el Capítulo 15.
La glucosa 1-fosfato producida por la glucógeno
fosforilasa se convierte en glucosa 6-fosfato por la fos-
foglucomutasa, que cataliza la reacción reversible
Glucosa 1-fosfato == glucosa 6-fosfato
La fosfoglucormutasa utiliza esencialmente el mismo
mecanismo que la fosfoglicerato mutasa (Fig. 14-9): en
ambas se produce un intermedio bisfosfato y el enzima
se fosforila transitoriamente en cada ciclo c.
término general mutasa se utiliza con los e:
catalizan la transferencia de un grupo funcional desde
una posición a otra en la misma molécula. Las mutasas
son una subciase de las isomerasas, enzimas que inter-
convierten estereoisómeros o isómeros estructurales o
posicionales (véase la Tabla 6-3). La glucosa 6-fosfato
formada en la reacción de la fosfoglucomutasa puede
entrar en la glucólisis o en otra vía tal como la de las
pentosas fosfato, descrita en la Sección 14.5.
Glucosa Glucógeno (almidán)
Hiostato (n-D) unidades de glucosa
FIGURA 14-12 Degradación del glucógeno intracelular por la glucó-
geno fosforilasa. £l enzima cataliza el ataque por fosfato inorgánico
(rosa) sobre el residuo glucosilo terminal (azul) en el extremo no reduc-
tor de una molécula de glucógeno liberando glucosa T-tosfato y gene-
rando una molécula de glucógeno con un residuo de glucosa menos. La
reacción es una fosforólisis (no hidrólisis).
La degradación de los polisacáridos de la dieta tales
1 gno y el almidón en el tracto gastrointes-
lisis y no por hidrólisis no produciría
ahorro energético: los azúcares fosfato no se transportan
al interior de las células que recubren el intestino sino
que se han de desfosforilar previamente a azúcar libre.
Los disacáridos no pueden entrar en las células sin
haber sido previamente hidrolizados a monosacáridos.
Los disacáridos y dextrinas intestinales son hidrolizados
por enzimas unidos a la superfície externa de las células
del epitelio intestinal:

EJEMPLO PRÁCTICO 14-1 Ahorro de energía en Dextrina +2 H,0 ————=m p-ghucosa

la degradación del glucógeno Maltosa + H,O

EE
2 D-glucosa
por fosforólisis Lactosa + H,0.. ———— rgalactosa + D-glucosa

Sacarosa + H,0 ————— p-fructosa + D-glucosa

Calcule el ahorro energético (en moléculas de ATP por r
Trehalosa + H,O 2 D-glucosa
monómero de glucosa) conseguido en la degradación trehalos
del gincógeno por fosforólisis frente a la hidrólisis
Los monosacáridos así formados se transportan activa-
para empezar el proceso de la glucólisis.
mente al interior de las células epiteliales (véase la Fig.
11-41), desde las que pasan a la sangre siendo transpor-
Solución: La fosforólisis produce una glucosa fosforilada
tados a diversos tejidos. Allí son fosforilados y canaliza-
(glucosa 1-fosfato), que se convierte a continuación en
dos hacia la secuencia glucolítica.
glucosa 6-fosfato, sin gasto de la energía celular (1ATP)
La intolerancia a la lactosa, frecuente entre
necesaria para la formación de glucosa 6-fosfato a partir
los adultos de la mayoría de razas humanas con
de glucosa libre. Así, sólo se consume 1 ATP por monó-
excepción de los habitantes del norie de Europa y algu-
nero de glucosa en la fase preparatoria, en compara-
nas partes de África, se debe a la desaparición después
ción con los 2 ATP cuando la glucólisis comienza con
de la infancia de la mayor parte o de toda la actividad
glucosa libre. La célula gana, por tanto, 3 ATP por
lactasa de las células del epitelio intestinal. Sin lactasa
monómero de glucosa (4 ATP producidos en la fase de
intestinal la lactosa no puede ser digerida y absorbida
beneficios menos 1 ATP utilizado en la fase preparato-
completamente en el intestino delgado y pasa al intesti-
ria), en lugar de 2, lo que significa el ahorro de 1 ATP
no grueso donde es convertida por las bacterias en
por monómero de glucosa,
productos tóxicos que causan espasmos abdominales y
598 — Principios de regulación metabólica
observar los efectos de mutaciones en sus genes. Por
ejemplo, al menos cinco tipos diferentes de diabetes de
aparición en la madurez de los jóvenes (MODY) están aso-
ciados con mutaciones en factores de transcripción espe-
cíficos (Recuadro 15-3).
RESUMEN 15.3 Regulación coordinada de la glucólisis
y la gluconeogénesis
MA La gluconeogénesis y la glucólisis comparten siete
enzimas que catalizan las reacciones reversibles de las
rutas. En los tres pasos restantes, las reacciones directa
e inversa están catalizadas por enzimas diferentes, sien-
do éstos los puntos de regulación de las dos rutas.
M La hexoquinasa IV (glucoquinasa) tiene propieda-
des cinéticas relacionadas con su papel especial en el
“hígado: libera glucosa a la sangre cuando la glucosa
sanguínea es baja y capta y metaboliza la glucosa cuan-
do la glucosa sanguínea es elevada.
Ml La PFK-1 se inhibe alostéricamente por el ATP y el
citrato. En la mayoría de tejidos de mamífero, hígado
incluido, la PFK-1 se activa alostéricamente por la fruc-
tosa 2,6-bisfosfato.
Ml La piruvato quinasa se inhibe alostéricamente por el
ATP y el isozima hepático es también inhibido por fos-
forilación dependiente de CAMP.
MM La gluconeogénesis está regulada a nivel de la piru-
vato carboxilasa (que es activada por el acetil-CoA) y de
la FBPasa-1 (que es inhibida por la fructosa 2,6-bisfos-
fato y por el AMP).
MM Para limitar el ciclado de sustrato entre cólisis
y la gluconeogénesis, las dos rutas están bajo
alostérico recíproco que se consigue mayor t 'orma de polímero largo (glucógeno) la misma masa de
por los efectos opuestos de la fructosa 2,6-bisfosfato
sobre la PFK-1 y la FBPasa-1.
BM El glucagón o la adrenalina disminuyen la [fructosa
2,6-bisfosfato], al aumentar la [cAMP] y fosforilar el
enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2. La insulina aumen-
ta la [fructosa 2,6-bisfosfato] al activar una fosfoproteí-
na fosfatasa que desfosforila la PFK-2, activándola.
BM La xilulosa 5-fosfato, un intermediario de la ruta de
las pentosas fosfato, activa la fosfoproteína fosfatasa
PP2A que desfosforila varias proteínas diana, entre ellas
PFK-2/FBPasa-2 inclinando el equilibrio hacia la capta-
ción de glucosa, síntesis de glucógeno y síntesis de
lípidos en el hígado.
M Factores de transcripción, entre los que se cuentan
CHREBP, CREB, SREBP y FOXO1 actúan en el núcleo
regulando la expresión de genes específicos que codifi-
can enzimas de las rutas glucolítica y gluconeogénica.
La insulina y el glucagón actúan de manera antagonista
en la activación de estos factores de transcripción con
lo que activan e inhiben gran número de genes.
15.4 Metabolismo del glucógeno
en animales
Nuestra discusión sobre la regulación metabólica, utili-
zando el metabolismo glueídico como ejemplo principal,
considera ahora la síntesis y degradación del glucógeno.
En esta sección nos fijamos en las rutas metabólicas; en
la Sección 15.5 abordaremos los mecanismos de regula-
ción.
FIGURA 15-26 Gránulos de glucógeno en un hepatocito, El glucógeno
es una forma de almacenamiento de glúcidos que aparece como particu-
las de alta densidad electrónica, a menudo formando agregados o rose-
tas. En los hepatocitos el glucógeno está intimamente asociado con
túbulos del retículo endoplasmático liso. En esta micrografía también se
ven cinco mitocondrias. [Fuente: BCC Microimaging. Reproducido con
permiso.)
El exceso de glucosa se convierte en formas polimé-
ricas para su almacenamiento: glucógeno en los verte-
brados y muchos microorganismos, almidón en las
plantas. En los vertebrados el glucógeno se encuentra
principalmente en el hígado y en el músculo esqueléti-
co; puede representar hasta el 10% del peso del hígado
y el 1 al 2% del peso del músculo. Si toda esta cantidad
de glucosa se disolviese en el citosol de un hepatocito,
u concentración sería de aproximadamente 0,4 mu, una
j suficiente para dominar las propiedades osmó-
CTO Ia Sin embargo, cuando se almacena en
glucosa tiene una concentración de sólo 0,01 ¿em. El
glucógeno se almacena en forma de grandes gránulos
citosólicos. La partícula elemental de glucógeno, la par-
tícula f£, de unos 21 nm de diámetro consiste en unos
55.000 residuos de glucosa con unos 2.000 extremos no
reductores. Entre 20 y 40 de estas partículas se agrupan
formando rosetas a que son fácilmente visibles al
microscopio en muestras de tejido de animales bien
alimentados (Fig. 15-26) si bien están prácticamente
ausentes en los animales sometidos a un ayuno de 24
horas.
El glucógeno del músculo se encuentra allí para
proporcionar una fuente de energía rápida para el meta-
bolismo tanto aeróbico como anaeróbico. El glucógeno
muscular se puede agotar en menos de una hora duran-
te la actividad vigorosa. El glucógeno hepático sirve
eomo almacén de glucosa para otros tejidos cuando no
está disponible glucosa en la dieta (entre comidas O
durante el ayuno); esto es de interés especial para las
neuronas del cerebro que no pueden utilizar ácidos gra-
sos como combustible. El glucógeno hepático puede
desaparecer en un período de 12 a 24 horas. En el hom-
bre, la cantidad total de energía almacenada en forma
de glucógeno es mucho menor que la cantidad almace-
nada en forma de grasa (triacilglicerol) (véase la Tabla
23-6), pero las grasas no se pueden convertir en glucosa
en los vertebrados y no se pueden catabolizar anaeróbi-
camente.
Los gránulos de glucógeno son agregados comple-
jos de glucógeno y de los enzimas que lo sintetizan y

FIGURA 15-27 Eliminación de un residuo de
glucosa del extremo no reductor de una cadena
de glucógeno por la glucógeno fosforilasa. Este
proceso es repetitivo; el enzima elimina residuos
de glucosa sucesivos hasta que alcanza la cuarta
unidad de glucosa desde un punto de ramifica-
ción (véase Fig. 15-28).
H OH
Glucosa 1-fosfato
degradan así como la maquinaria utilizada para regular
estos enzimas. Los mecanismos generales de almacena-
miento y movilización del glucógeno son los mismos en
el músculo que en el hígado si bien los enzimas difieren
en aspectos sutiles, aunque importantes, que reflejan
los diferentes papeles del glucógeno en los dos tejidos.
El glucógeno también se obtiene de la dieta y se degra-
da en el intestino, lo que implica un conjunto diferente
de enzimas hidrolíticos que convierten el glucógeno en
glucosa libre. (El almidón de la dieta hidroliz
forma similar). Empezaremos nuestra fi ' OS) glucógeno fosforilasa continúa su actividad,
pl
degradación el glucógeno a glucosa 1-fo Sir '0:
nólisis) para, a continuación, examinar la síntesis de
glucógeno (glucogénesis).
La degradación del glucógeno está catalizada
por a glucógeno fosforilasa
En el músculo esquelético y en el hígado las unidades
de glucosa de las ramas exteriores del glucógeno entran
en la ruta glucolítica a través de la acción de tres enzi-
mas: glucógeno fosforilasa, enzima desramificador del
glucógeno y fosfoglucomutasa. La glucógeno fosforilasa
cataliza la reacción en la que el enlace glucosídico
(011-— 4) que une dos residuos de glucosa en un extre-
mo no reductor del glucógeno es atacado por el fosfato
inorgánico (P,), eliminando el residuo glucosa terminal
en forma de a*-D-glucosa 1-fosfato (Fig. 15-27).
Esta reacción de fosforólisis es diferente de la hidróli-
sis de enlaces glucosídicos por la amilasa durante la
degradación intestinal del glucógeno o del almidón de
la dieta. En la fosforólisis, se conserva parte de la ener-
gía del enlace glucosídico en la formación del éster
fosfato, glucosa 1-fosfato (véase la Sección 14.2).
El piridoxal fosfato es un cofactor esencial en la
reacción de la glucógeno fosforilasa; su grupo fosfato
actúa como catalizador ácido general, promoviendo el
ataque del P, sobre el enlace glucosídico. (Éste es un
papel inusual del piridoxal fosfato, En la Fig..18-6 se
describirá con detalle un papel más típico como cofac-
tor en el metabolismo de los aminoácidos).
La glucógeno fosforilasa actúa repetitivamente
sobre los extremos no reductores de las ramas del glu-
15,4 Metabolismo del glucógeno en animales 599
OH Cadena de glucógeno
(glucosa),
Glucógeno acortado
en un residuo (glucosa),
cógeno hasta que alcanza un punto que se halla a cuatro
residuos de glucosa de un punto de ramificación
(a1—6) (véase la Fig. 7-13) en donde se detiene su
acción. La degradación posterior por la glucógeno fos-
forilasa sólo puede tener lugar después de ia acción de
un enzima desramificante, formalmente conocido
como eligo (a1—6) a (11—4) glucantransferasa,
que cataliza dos reacciones sucesivas que transfieren
ramificaciones (Fig. 15-28). Una vez transferidas las
ramificaciones y se ha hidrolizado el residuo glucosilo
3
La glucosa 1-fosfato puede entrar en la glucólisis o,
en el hígado, reponer la glucosa sanguínea
La glucosa 1-fosfato, producto final de la reacción de la
glucógeno fosforilasa, se convierte en glucosa 6-fosfato
por la fosfoglucomutasa, que cataliza la reacción
reversible
Glucosa 1-fosfato == glucosa 6-fosfato
Inicialmente fosforilada en un residuo Ser, el enzima
cede un grupo fosforilo al C-6 del sustrato y a continua-
ción acepta un grupo fosforilo del C-1 (Fig. 15-29).
La glucosa 6-fosfato formada a partir del glucógeno
en el músculo esquelético puede entrar en la glucólisis
y servir como fuente de energía para sostener la con-
tracción muscular. En el hígado, la degradación del
glucógeno sirve para un propósito diferente: liberar
glucosa a la sangre cuando disminuye el nivel de gluco-
sa sanguínea, tal como sucede entre comidas. Esto
requiere el enzima glucosa 6-fosfatasa, que está presen-
te en el hígado y riñón, pero no en otros tejidos. El
enzima es una proteína integral de membrana del retí-
culo endoplasmático, de la que se predice que contiene
nueve hélices transmembrana, con su sitio activo en el
lado de la luz del RE. La glucosa 6-fosfato formada en el
citosol se transporta a la luz del RE mediante un trans-
portador específico (T1) (Fig. 15-30) y se hidroliza en
la superficie luminal por la glucosa 6-fosfatasa. Se cree
que el P, y la glucosa resultantes vuelven al citosol
mediante dos transportadores diferentes (T2 y T3) y
600 — Principios de regulación metabólica

Extremos FIGURA 15-28 Degradación del glucógeno cerca de un punto de

no reductores Faroe ramificación (C41—6). Después de la eliminación secuencial de resi-
duos terminales de glucosa por la glucógeno fostorilasa (véase la Fig.
No-0-0:0 O E
15-27), los residuos de glucosa cercanos a un punto de ramificación son
000000000000
eliminados mediante un proteso en dos etapas que requiere un enzima
y Glucógeno -desramificador bifuncional, En primer lugar la actividad transferasa del
enzima desplaza un bloque de tres residuos de glucosa desde la ramifi-
glucógeno
cación a un extremo mo reductor cercano al que se unen por enlace
fasfurilaza
(a1—4). El único residuo de glucosa restante en el punto de ramifica
ción, en enlace (a1-=6) se libera a continuación como glucosa libre por

2000 ocsoboo
00.0...
Moléculas
E
la actividad glucosidasa (01—6)
muestran de forma abreviada
del enzima. Los residuos de glucosa se
omitiéndose los grupos -H, -OH y -
CH,OH de los anillos de piranosa.
de glucosa 1-fosfato
actividad
transterasa dos-azúcar en la biosíntesis de glucógeno y de muchos
del enzlma
desramificador
derivados glucídicos fue descubierto en 1953 por el
bioquímico argentino Luís Leloir.
OO 0000 Grupo b-glucosilo

activida
glucosidasa
(ui)
Del erarmmá A

desramificados | O Glucosa Uridina

Ha AAA AAA
Polímero (o) sin ramificar;
sustrato para una nueva acción
de la fosforilasa

que la glucosa abandona el hepatocito mediante el

transportador de la membrana plasmática, GLUT2.
Observe que al estar el sitio activo de la glu 6-fosfa-
tasa dentro de la luz del RE, la célula coke
ción del proceso de la glucólisis, que tiene nee ATION UDP-glucosa
(un nucléotido-azúcar)
citosol y sería abortado por la acción de la glucosa
6-fosfatasa. Defectos genéticos tanto en la glucosa
6-fosfatasa como en T1 producen trastornos importan- La adecuación de los nucleótidos-azúcar a las reaccio-
tes del metabolismo del glucógeno dando lugar a la nes biosintéticas se debe a varias propiedades:
enfermedad del almacenamiento del glucógeno tipo la
(Recuadro 15-4). 1. Su formación es metabólicamente irreversible, con-
Debido a que los tejidos muscular y adiposo carecen tribuyendo de este modo a la irreversibilidad de las
de glucosa 6-fosfatasa, no pueden convertir la glucosa rutas biosintéticas en las que son intermediarios. La
6-fosfato formada por degradación del glucógeno en condensación de un nucleósido trifosfato con una
glucosa, por lo que estos tejidos no aportan glucosa a la hexosa 1-fosfato para formar un nucleótido-azúcar
sangre. tiene una variación pequeña de energía libre positi-
va en la célula, pero la reacción libera PP, que es
El nucleótido-azúcar UDP-glucosa aporta glucosa rápidamente hidrolizado por la pirofosfato inorgáni-
co hidrolasa (Fig. 15-31), en una reacción que es
para la síntesis de glucógeno
muy exergónica (AG” = -19,2 kJ/mol). Esto mantie-
0 Ñ gÉ
En muchas de las reacciones en ne baja la concentración celular de PP, lo que ase-
las que se transforman o polimeri- gura que la variación real de energía libre en la
zan las hexosas intervienen célula sea favorable. En efecto, la eliminación rápi-
nucleótidos-azúcar, compues- da del producto, impulsada por la gran variación
tos en los que el carbono anomé- negativa de energía libre que resulta de la hidrólisis
rico de un azúcar es activado por del PP, impulsa la reacción sintética, una estrategia
unión de un nueleótido a través común en muchas reacciones de polimerización
de un enlace éster fosfato. Los biológicas.
nucieótidos-azúcar son los sustra-
tos para la polimerización de los 2. Aunque en las transformaciones químicas de los
Luis Leloir, 1906-1987
monosacáridos a disacáridos, glu- nucleótidos-azúcar no intervienen átomos del pro-
[Fuente: AP Photo John
cógeno, almidón, celulosa y poli- pio nucleótido, la parte nucleotídica ofrece muchos
Lindsay.]
sacáridos extracelulares más grupos potenciales para el establecimiento de inte-
complejos. Son también intermediarios clave en la pro- racciones no covalentes con los enzimas; la energía
ducción de aminohexosas y desoxihexosas encontradas libre de fijación adicional contribuye de manera
en algunos de estos polisacáridos, y en la síntesis de significativa a la actividad catalítica del enzima
vitamina C (ácido L-ascórbico). El papel de los nucleóti- (Capítulo 6; véase también las p. 311).
 15.4 Metabolismo del glucógeno en animales 601

Glucosa Glucosa A Glucosa di

1-4osfato 1.6-bisfosfato HO Ser 6-fostato OPD Ser
H¿COPO! *
Ñ H¿COPO: Le

0
EN 410!
0H H p
HO = HO OPO 5

H HO
Y ) ]

Fostoglucomutasa

FIGURA 15-29 Reacción catalizada por la fosfoglucomutasa. La reac- ciendo glucosa 1,6-bisfosfato, En ei paso 0. el grupo fosforilo en C-1 de
ción empieza con el enzima tostorilado en un residuo Ser. En el paso 0 la glucosa 1,6-bistostato (rojo) se vuelve a transferir al enzima, volviendo
el enzima cede su grupo fosforilo (azul) a la glucosa 1-fosfato produ- a formar el fostoenzima y produciendo glucosa 6-fostato.

3. Al igual que el fosfato, el grupo nucieotidilo (UMP o

AMP, por ejemplo) es un excelente grupo saliente, Glucosa 6-fosfato === glucosa 1 -fosfato
que facilita el ataque nueleofílico al activar el carbo-
no del glúcido al que está unido. El producto de esta reacción se convierte en UDP-glu-
cosa por acción de la UDP-glucosa pirofosforilasa es
4. Mediante el “marcado” de algunas hexosas con gru-
una reacción clave en la biosíntesis del glucógeno:
pos nucleotidilo, las células pueden dejarlos aparte
para un objetivo (síntesis de glucógeno, por ejem-
Glucosa 1-fosfato + UTP — UDP-glucosa + PP,
plo), en un fondo diferente del de las hexosas fosfato
marcadas para otro objetivo (tal como la glucólisis).
Observe que este enzima se denomina por la reacción
inversa; en la célula, esta reacción transcurre en la
La síntesis de glucógeno tiene lugar virtualmente en
dirección de formación de la UDP-glucosa debido a que
todos los tejidos animales pero es especialhente im:
to se hidroliza rápidamente a fosfato inorgá-
tante en el hígado y en el músculo esquélétj
pirofosfato inorgánico hidrolasa (Fig. 15-31).
de inicio de la síntesis de glucógeno es l
La UDP-glucosa es el dador inmediato de residuos
fato. Tal como vimos puede provenir de la glucosa libre
de glucosa en la reacción catalizada por la glucógeno
en una reacción catalizada por los isozimas hexoquinasa
sintasa, la cual promueve la transferencia del residuo
Ty hexoquinasa H en el músculo y por la hexoquinasa IV
de glucosa desde la UDP-glucosa a un extremo no
(glucoquinasa) en el hígado:
reductor de una molécula ramificada de glucógeno
(Fig. 15-382). El equilibrio global de la ruta desde
D-Glucosa + ATP -—-> p-glucosa 6-fosíato + ADP
glucosa 6-fosfato al glucógeno alargado en una unidad
de glucosa favorece enormemente la síntesis del glu-
Sin embargo, una parte de la glucosa ingerida va a parar al
cógeno.
glucógeno por una vía menos directa. Es captada primera-
La glucógeno sintasa no puede formar los enlaces
mente por los eritrocitos convirtiéndose glucolíticamente
(a:1—6) que se encuentran en los puntos de ramifica-
en lactato; éste es a continuación captado por el hígado y
ción del glucógeno; la formación de estos enlaces corre
convertido en glucosa 6-fosfato mediante gluconeogénesis.
a cargo del enzima ramificador del glucógeno, también
Para iniciar la síntesis de glucógeno, la glucosa
llamado amilo (1—4) a (1—6) transglucosilasa o
6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato en la reac-
glucosil-(4—6)-transferasa. El enzima ramificador del
ción de la fosfoglucomutasa:

Citosal Membrana
plasmática FIGURA 15-30 Hidrólisis de
Glucosa
G6P C-fosfato la glucosa 6-fostato por la glu-
Transportador cosa 6-fosfatasa del RE, El sitio
Transportador
de G6P (TD Capilar catalítico de la glucosa 6-fosta-
de glucosa (T2)
tasa está encarado hacia la luz
del RE. Un transportador (T1)
Giucosa de glucosa S-fostato (G6P)
transporta el sustrato desde el
GLUTZ citosol a la luz y los productos
glucosa y P, pasan al citosol
Transportador mediante transportadores espe-
de P,(TW) Aumento de la cíficos (T2 y T3). La glucosa
concentración
abandona la célula vía ei trans-
de glucosa en
sangre portador GLUT2 de la mem-
brana plasmática.
602 Principios de regulación metabólica

FIGURA 15-31 Formación de un nucleótido azúcar. Se produce una

reacción de condensación entre un nucleósido trifostato (NTP) y un azú-
car fosfato. El oxígeno del azúcar fosfato cargado negativamente actúa [Azicar)-0-P-o
' ON
+ -0-P-0—P-QP-O
como nucleófilo atacando el fostato er del nucleósido trifostato y despla-
o = 0. 07
zando pirofostato. La reacción es impulsada hacia delante gracias a la
Azúcar fosfato NTP
hidró!isis del PP por la pirofosfato inorgánico hidrolasa.

glucógeno cataliza la transferencia de un fragmento

terminal de 6 ó 7 residuos de glucosa desde el extremo
8] 8]

[fzña]-o-?=o-+-o
no reductor de una rama de glucógeno que tiene al il il
menos 11 residuos al grupo hidroxilo en C-6 de un resi-
duo de glucosa en un punto más interior de la misma o o- 0 o
de otra rama de glucógeno, con lo que se crea una Pirofosfato (PP) Azúcar nucleótido
nueva rama (Fig. 15-33). La glucógeno sintasa puede pirofostato (NDP-azúcar)
inorgánico
añadir más residuos de glucosa a la nueva rama. El efec- hidrolasa
to biológico de la ramificación es que la molécula de
glucógeno sea más soluble al tiempo que se aumenta el 1l
número de extremos no reductores. Esto aumenta el 2 2
número de sitios accesibles tanto para la glucógeno fos- Ó-
forilasa como para la glucógeno sintasa, enzimas que Fosfato (P/)
sólo actúan en extremos no reductores.
Reacción neta: Azúcar fostato + NTP ———=> NDP-azúcar + 2P,

La glucogenina incorpora los residuos iniciales de azúcar

del glucógeno
La glucógeno sintasa no puede iniciar de novo una
nueva cadena de glucógeno. Requiere un cebador, habi-
tualmente una cadena o una rama preformadas de
(1 —4) poliglucosa que tenga como mínimo ocho resi-
duos de glucosa. ¿Cómo se inicia una nueva
de glucógeno? Una curiosa proteína deno:
genina (Fig.15-34), es a la vez el cebador
se unen nuevas cadenas y el enzima
unión. El primer paso en la síntesis de una nueva molé-
cula de glucógeno es la transferencia de un residuo de
glucosa desde la UDP-ghucosa al grupo hidroxilo de la
Tyr!* de la glucogenina catalizado por la actividad glu-
cosiltransferasa intrínseca de la proteína (Fig. 15-35).
La cadena naciente se extiende mediante la adición
secuencial de otros siete residuos de glucosa cada uno
de ellos procedentes de la UDP-glucosa; las reacciones
son catalizadas por la actividad de alargamiento de la
glucogenina. En este punto la glucógeno
el relevo continuando la extensión de la
E Splicógeno. La glucogenina permanece sepul-
que catalizado su tada dentro de la partícula 4 unida de forma covalente
al único extremo reductor de la molécula de glucógeno
(Fig. 15-35b). La debilidad muscular y fatiga, desapari-
ción de glucógeno hepático y pulso irregular (arritmia
cardíaca) son algunas de las consecuencias médicas de

$CH¿0H FIGURA 15-32 Síntesis del glucógeno. Una cadena de glucógeno se alarga
El o. mediante la glucógeno sintasa. El enzima transfiere el residuo de glucosa de la
ASH yy UDP-glucosa al extremo no reductor de una rama de glucógeno (véase la Fig.
YDLOoH HA 7-13) formando un nuevo enlace (a1-—4),
HÓ YO
E E
H HO
-=0—P
Il CH,0H CH¿0H
la)
<a
HR 50H H 8 A
UDP-glucosa
Kon HA LOH HA 3
HO '—o 0—
H OH H OH
Extremo no reductor
de una cadena de glucógeno
con n residuos
uDP (n>4)
CH¿0H CH¿OH CH¿OH
a
H Y “H H A . a
NA H

Ny
Nuevo extremo 4
Ze % 1
no reductor OH H OH H Ñ
HO —0 xo —A

H OH H 0H
Glucógeno alargado
con 7 +1 residuos

Extremo (a1—>2)
no reductor
Extremo A ¡Y K
no reductor
FIGURA 15-33 Síntesis de ramificaciones en el glucógeno. El enzima ramificador del glucógeno (también llamado amilo (1—4) a (1—6) transgluco-
silasa o glucosil-(4—6)-transferasa) forma un nuevo punto de ramificación durante la síntesis del glucógeno.
una mutación en el gen de la glucogenina que suprime
la actividad polimerizante de la proteína.
RESUMEN 15.4 Metabolismo del glucógeno en animales
M El glucógeno se almacena en el músculo y en el
hígado en forma de grandes partículas insolubles que
contribuyen de manera insignificante a la osmolaridad
del citosol Dentro de las partículas se encuentran los
enzimas que metabolizan el glucógeno así como los
enzimas reguladores. AN
MM La glucógeno fosforilasa cataliza lora sist 70
lítica en los extremos no reductores
glucógeno con producción de glucosa 1-fosfato. El enzi-
ma desramificante transfiere ramas a las cadenas prin-
cipales y libera el residuo del punto de ramificación
(a1—6) en forma de glucosa libre.
A La fosfoglucomutasa interconvierte glucosa 1-fosfa-
to y glucosa 6-fosfato. La glucosa 6-fosfato puede entrar
en la glucólisis o, en el hígado, puede convertirse en
glucosa libre por acción de la glucosa 6-fosfatasa del
retículo endoplasmático siendo a continuación liberada
para reponer la glucosa sanguínea.
Mm El nucleótido-azúcar UDP-glucosa dona residuos de
glucosa al extremo no reductor del glucógeno en la
reacción catalizada por la glucógeno sintasa. Un enzima
15.5 Regulación coordinada de la sintesis y degradación del glucógeno 603
núcleo
Erin
collar
del ghucóger
y A K A K pl E XK ) Punto de
ramificación
(a1>6)
A,
no reductor o
O á
DA ii
ramificador diferente produce los enlaces (a1—6) de
los puntos de ramificación.
Ml” Las nuevas partículas de glucógeno se inician con la
formación autocatalítica de un enlace glucosídico entre
la glucosa de la UDP-glucosa y un residuo Tyr de la pro-
teína glucogenina, seguida de la adición de varios resi-
duos de glucosa para formar un cebador sobre el que ya
puede actuar la glucógeno sintasa.
15.5 Regulación coordinada de la
Trntesis y degradación del glucógeno
erta de
Tal como ya hemos visto la movilización del glucógeno
almacenado se consigue gracias a la glucógeno fosforila-
sa que degrada el glucógeno a glucosa 1-fosfato (Fig.
15-27). La glucógeno fosforilasa es un caso especial-
mente instructivo de regulación enzimática. Fue uno de
los primeros ejemplos conocidos de un enzima regulado
alostéricamente y el primer enzima del que se demostró
que estaba regulado por fosforilación reversible, Tam-
bién fue uno de los primeros enzimas alostéricos del que
se obtuvieron las estructuras tridimensionales de las
Formas activa e inactiva mediante estudios cristalográfi-
cos por rayos X. La glucógeno fosforilasa también ilustra
sobre cómo los isozimas juegan sus papeles con especi-
ficidad de tejido.
FIGURA 15-34 Estructura de la glucogenina. . La glucogenina muscular
(M, 37.000) forma dímeros en solución, En la especie humana se encuentra
una segunda isoforma en el hígado, glucogenina-2. El sustrato, UDP-glucosa
está unido a un pliegue de Rosmann cerca del extrerno arnino y a cierta dis-
tancia de los residuos Tyr”, ISÁ de la Tyr del mismo monómero, 12Á de la
Tyr que se encuentra en la otra subunidad. Cada UDP-glucosa está unida a
través de sus fosfatos a un ión Mn” que es esencial para la catálisis, Se cree
que el Mr?" funciona como aceptor de un par electrónico (ácido de Lewis)
que estabiliza el grupo saliente, UDP. El enlace glucosídico del producto
tiene la misma configuración alrededor del C-1 de la glucosa que el sustrato
UDP-glucosa, lo que sugiere que la transferencia de glucosa desde el UDP a
la Tyr'* tiene lugar en dos pasos. El primer paso es, probablemente, un ata-
que nucleofílico por el Asp'*? que forma un intermedio temporal con la con-
figuración invertida. Un segundo ataque nucleofílico por la Tyr** restablece
la configuración inicial. [Fuente;: PDB 1D 11LL2. B. J. Gibbons et al., | Mol Biol.
319:463, 2002.]
604 — Principios de regulación metabólica

La glucogéno fosforilasa está sujeta a control alostérico El enzima (fosforilasa b quinasa) responsable de la
activación de la fosforilasa mediante la transferencia de
y hormonal un grupo fosforilo a su residuo Ser está asimismo activa-
A finales de la década de 1930, Carl y Gerty Cori da por la adrenalina o el glucagón a través de una serie
(Recuadro 15-4) descubrieron que la glucógeno fosfori- de pasos que se muestran en la Figura 15-37. Suther-
lasa del músculo esquelético se presenta en dos formas land descubrió el segundo mensajero cAMP, que aumen-
interconyertibles: una forma catalíticamente activa, la ta su concentración en respuesta a la estimulación por
glucógeno fosforilasa a, y la glucógeno fosforilasa adrenalina (en el músculo) o por glucagón (en el híga-
b, que es menos activa (Fig. 15-36). Estudios posterio- do). La elevada [cAMP] inicia una cascada enzimática,
res realizados por Earl Sutherland mostraron que la en la que un catalizador activa un catalizador el cual
fosforilasa b predomina en el músculo en reposo, pero activa otro catalizador (véase la Sección 12.2). Tales
durante el ejercicio vigoroso la cascadas permiten una gran amplificación de la señal
adrenalina desencadena la fosfo- inicial (véanse los recuadros rosas de la Fig. 15-37). El
rilación de un residuo Ser espe- aumento en la [cAMP] activa la proteína quinasa depen-
cífico de la fosforilasa b, convir- diente de CAMP (PKA). A continuación la PKA fosforila
tiéndola en la forma más activa y activa a la fosforilasa b quinasa, que cataliza la fos-
fosforilasa a. (Obsérvese que la forilación de residuos Ser en cada una de las dos subuni-
glucógeno fosforilasa se denomi- dades idénticas de la glucógeno fosforilasa activándola
na a menudo simplemente fosfo- con lo que, de este modo, se estimula la degradación del
rilasa, honor que se debe al glucógeno. En el músculo esto proporciona combustible
hecho de que fue la primera para que la glucólisis mantenga la contracción muscular
fosforilasa descubierta; el nom- para la respuesta de luchar o huir señalada por la adre-
Eari W. Sutherland, Jr, bre abreviado ha persistido nalina. En el hígado, la degradación del glucógeno corn-
1915-1974 [Fuente: tanto en el uso común como en bate la baja concentración de glucosa sanguínea señala-
Science Source. ] la bibliografía). da por el glucagón, liberando glucosa a la sangre. Estos

(a) (b)
Cada cadena tiene
de 12 a 14 residuos
de glucosa

oo Sparion
UDP-glucasa
A

UDP-glucosa

/
e glucogenina tercer nivel

sw Ccebador == cuarto nivel

nivel exterior
=.. segundo nivel e ( ramificar)

FIGURA 15-35 Glucogenina y estructura de la partícula de glucógeno. (a) La glu-

cogenina cataliza dos reacciones separadas. El ataque inicial por el grupo hidroxilo de

O 0] [Ude la Tyr"" sobre el C-? de la porción glucosilo de la UDP-glucosa da lugar a un residuo

Tyr glucosilado. A continuación se ataca el C-1 de otra molécula de UDP-glucosa por
el grupo hidroxilo en C-4 de la glucosa terminal repitiéndose esta secuencia para for-
actividad
de alargamiento mar una molécula naciente de glucógeno con ocho residuos glucosa unidos por enta-
de la cadera ces glucosídicos (011—4). (b) Estructura de la partícula de glucógeno. Empezando con

UDP una molécula de glucogenina central, se extienden cadenas de glucógeno (12 a 14 resi-
duos) en zonas o niveles. Las cadenas interiores tienen dos ramificaciones (al—6)
cada una. Las cadenas del nivel exterior no están ramificadas. En una partícula de glu-
Repetir seis veces cógeno madura hay 12 niveles (aquí sólo se muestran 5) que contienen unos 55.000
residuos de glucosa en una molécula de unos 21 nm de diámetro y M, 110".
 15.5 Regulación coordinada de la síntesis y degradación del glucógeno 605

papeles diferentes quedan reflejados en diferencias Cadena OH OH Cadena

sutiles de los mecanismos de regulación en el músculo y lateral | ] lateral
en el hígado. Las glucógeno fosforilasas de hígado y de de Ser" CH) CH, de Ser”
músculo son isozimas codificados por genes diferentes y
que difieren en sus propiedades reguladoras.
En el músculo, además de la regulación de la fosfo-
rilasa mediante la modificación covalente existen dos
glucagón
mecanismos de control alostéricos (Fig. 15-37). El Ca?*, -“ (higado)
la señal para la contracción muscular, se une a la fosfo- 2P, 2ATP
fosiorilasa o
rilasa b quinasa y la activa, provocando la conversión de fosfatasa fosforitasa
CPU quintas
la fosforilasa b en la forma a activa. El Ca?* se une a la
20 200P 7/2 adrenalina
fosforilasa b quinasa a través de su subunidad 6, que es 2 S4HCa?"), 4[AMP]
la calmodulina (véase la Fig. 12-12). El AMP, que se adrenalina

acumula durante el ejercicio muscular vigoroso como

consecuencia de la degradación del ATP, se une a la
fosforilasa activándola y acelerando la liberación de glu-
cosa 1-fosfato a partir del glucógeno. Cuando los niveles
de ATP son los adecuados, el ATP bloquea el sitio alos-
térico al que se une el AMP, inactivando a la fosforilasa.
Cuando el músculo vuelve al reposo, un segundo TPa
enzima, fosforilasa a fosfatasa, también denominado
FIGURA 15-36 Regulación de la glucógeno fosforilasa de músculo
fosfoproteína fosfatasa 1 (PP1), elimina los grupos por modificación covalente. En la forma más activa del enzima, fosfori-
fosforilo de la fosforilasa a, convirtiéndola en la forma lasa a, los residuos Ser'*, uno en cada subunidad, están fosforilados. La
menos activa, fosforilasa bh. fosforilasa a se convierte en la forma menos activa, fosforilasa b, por
Al igual que el enzima muscular, la glucógeno fosfo- pérdida enzimática de estos grupos fosforilo, catalizada por la fostorilasa
rilasa hepática está regulada hormonalmente (por fosfo- a fosfatasa (también conocida como fosfoproteina fosfatasa 1, PP). La
fosforilasa b se puede reconvertir (reactivar) a fosforilasa a por acción
de la fosforilasa b quinasa. (Véase también la Fig. 6-42 sobre la regula-
Adrenalina Glucagón ción de la glucógeno fosforilasa).
Miocito L , Hepatocito

ro Co Piarion
8Sa A
|

1
1

ATP —— AMP cíclico

TAN (rd

PKA inactiva

o ;
Fosforilasa b % Fosforilasa b
quinasa ———+ —Quinasa activa
inactiva ps
ÑE ,.

Glucógeno d Glucógeno
fosforilasab ———+e tfosforilasa a
inactiva activa
FIGURA 15-37 Mecanismo de cascada de la acción de la
+LAMP] adrenalina y del glucagón. Al unirse a receptores de superficie
específicos, tanto la adrenalina que actúa sobre un miocito
(izquierda) como el glucagón que actúa sobre un hepatocito
(derecha) activan un proteína fijadora de GTFP, la G,, (véase la
Fig. 12-7). La G,, activa provoca un aumento en la [CAMP], que
activa la PKA, Esto pone en marcha una cascada de fostorila-
ciones; la PKA activa la fosforilasa b quinasa, la cual activa
entonces la glucógeno fosforilasa. Tales cascadas efectúan una
gran amplificación de la señal inicial; las cifras en los recuadros
rosas son probablemente estimaciones bajas del incremento
real en el número de moléculas en cada paso de la cascada. La
Glucólisis
degradación resultante del glucógeno proporciona glucosa, que
en el miocito puede suministrar ATP (vía glucólisis) para la
Contracción muscular | Glucosa en sangre contracción muscular y en el hepatocito se libera a la sangre
pr
para contrarrestar la baja concentración de glucosa en la
misma.
 606 — Principios de regulación metabólica
RECUADRO 15-4 Carl y Gerty Cori: Pioneros del metabolismo y enfermedades del glucógeno
| Gran parte de lo que está escrito en los actuales libros
: de texto de Bioquímica sobre el metabolismo del glu-
cógeno se descubrió entre 1925 y 1950 por el notable
equipo matrimonial de Carl F. Cori y Gerty T. Cori.
Ambos se formaron en medicina en Europa al final de
la 1* Guerra Mundial (ella completó los estudios pre-
médicos y la Facultad de Medicina en ¡un año!). Aban-
donaron Europa en 1922 para establecer laboratorios
de investigación en los Estados Unidos, primero
durante nueve años en Buffalo, Nueva York, en lo que
es ahora el Roswell Park Memorial Institute, y después
a partir de 1931 hasta el final de sus vidas en la Was-
hington University de St. Louis.
! isiología o Medicina en 1947 junto con Bernardo Hous-
: ión hormonal del metabolismo de los
El matrimonio Coris en el Gerty Cori's laboratory, hacia 1947. [Fuente:
AP Photo.]
En sus estudios fisiológicos iniciales sobre el origen
y destino del glucógeno en el músculo de animales, los
Cori demostraron la conversión del glucógeno en lacta-
to en tejidos, el paso del lactato de la sangre al hígado
y, en el hígado, la reconversión del lactato en glucógeno,
una ruta que se conoce como ciclo de Cori (véase la Fig.
¿ ?
. sarargriadalelrirlitadirdado
ITA 2 Glucosa
Qu
Sitios alostéricos
vacios
FIGURA 15-38 La glucógeno fosforilasa hepática es un sensor de la
glucosa. La fijación de la glucosa a un sitio alostérico del isozima hepá-
tico de la fosforilasa a induce un cambio contormacional que expone sus
residuos Ser fosforilados a la acción de la fosforilasa a fosfatasa (PP1).
23-21). Continuando con estas investigaciones a nivel
bioquímico demostraron que el glucógeno se movilizaba
mediante una reacción de fosforólisis catalizada por el
enzima descubierto por ellos, la glucógeno fosforilasa.
Identificaron el producto de esta reacción (el “éster de
Cori”) como glucosa 1-fosfato y demostraron que se
podía reincorporar al glucógeno mediante la reacción
inversa. Aunque esto no demostró que fuese ésta la
reacción mediante la que se sintetiza el glucógeno en
las células fue la primera demostración in vitro de la
síntesis de una macromolécula a partir de subunidades
monoméricas sencillas lo que inspiró a otros investiga-
dores en la búsqueda de enzimas polimerizadores.
Arthur Kornberg, descubridor de la primera DNA poli-
merasa dijo de esta experiencia en el laboratorio de los
Cori, “la glucógeno fosforilasa, no el apareamiento de
bases, fue lo que me llevó a la DNA polimerasa”.
Gerty Cori se interesó más adelante por las
enfermedades genéticas humanas en las que se
almacena demasiado glucógeno en el hígado. Identifi-
có el defecto bioquímico de varias de estas enfermeda-
des y demostró que se pueden diagnosticar mediante
ensayos de los enzimas del metabolismo del glucógeno
en pequeñas muestras de tejido obtenidas por biopsia.
En la Tabla 1 se resume lo que conocemos actualmen-
te sobre 13 enfermedades genéticas de esta clase. E
Carl y Gerty Cori compartieron el Premio Nobel de
1, al que se mencionó por sus estudios
glúcidos. El laboratorio de los Cori en 5t. Louis se con-
virtió en un centro internacional de investigación bioquí-
mica en las décadas de 1940 y 1950, y al menos seis
científicos que se formaron con los Cori obtuvieron el
premio Nobel: Arthur Kornberg (por la síntesis del DNA,
1959), Severo Ochoa (por la síntesis del RNA, 1959),
Luís Leloir (por el papel de los nucleótidos-azúcar en la
síntesis de polisacáridos, 1970), Earl Sutherland (por el
descubrimiento del cCAMP en la regulación del metabo-
lismo glucídico, 1971), Christian de Duve (por el fraccio-
namiento subcelular, 1974) y Edwin Krebs (por el des-
cubrimiento de la fosforilasa quinasa, 1991).
o Insulina
3
OH is
CH |
4
CH,
pa ] a
Ch)
E 2P; 7
= fostorilasa a
E fosfatasa
le dl]
(menos activa)
Esta tostatasa convierte la fosforilasa o en fosforilasa b, reduciendo drás-
ticamente la actividad de la fosforilasa y haciendo que la degradación del
glucógeno sea más lenta en respuesta a una glucosa sanguínea alta. La
insulina también actúa indirectamente para estimular la PP1 y hacer más
lenta la degradación del glucógeno.
 15.5 Regulación coordinada de la sintesis y degradación del glucógeno

TABLA 1 Enfermedades del almacenamiento del glucógeno en el hombre

| Tipo (nombre) Enzima afectado Órgano primario afectado Sintomas

¿ Tipo 0 Glucógeno sintasa Hígado Baja glucosa sanguínea, cuerpos

| cetónicos elevados, muerte temprana

Tipo la Glucosa 6-fosfatasa Hígado Hepatomegalia, fallo renal

(de von Gierke)
1la Tipo Ib Glucosa 6-fosfato Hígado Como en el tipo la; también
translocasa microsómica susceptibilidad elevada a infecciones
bacterianas

Tipo le Transportador Hígado Como en el tipo la

microsómico de P,

Tipo H Glucosidasa Músculos Forma infantil: muerte a la edad

(de Pompe) lisosómica esquelético de 2 años; forma juvenil: defectos
y cardíaco musculares (miopatía); forma adulta:
como en la distrofia muscular
Tipo lla Enzima desramificador Hígado, músculos Hepatomegalia en los recién nacidos;
(de Corí esquelético miopatía
o de Forbes) y cardíaco

Tipo [lb Enzima desramificador — Hígado Hepatomegalia en recién nacidos

hepático (enzima
muscular normal)

Tipo IV Enzima ramificante 0, músculo Hepato y esplenomegalia, mioglobina

(de Andersen) (€ 5 le en la orina
Tipo V Fosforilasa mus 10) 2 h AN Rampas inducidas por el ejercicio
| (de McArdle) y dolor; mioglobina en orina
Tipo VI (de Hers) Fosforilasa hepática Hígado Hepatomegalia
Tipo VU PFK-1 muscular Músculo, eritrocitos Como en tipo Y; también anemia
(de Tarui) hemolítica
¿ Tipo VIb, VII o 1X Fosforilasa quinasa Hígado, leucocitos, Hepatomegalia
músculo
Tipo XI Transportador Hígado Desarrollo impedido, hepatomegalia,
(Fanconi-Bickel) de glucosa (GLUT2) raquitismo, disfunción renal |

rilación/desfosforilación) y alostéricamente. La forma La glucógeno sintasa también está regulada

desfosforilada es prácticamente inactiva. Cuando los
niveles de glucosa en sangre son demasiado bajos el
glucagón (mediante el mismo mecanismo de cascada
mostrado en la Fig. 15-37) activa la fosforilasa b quina-
sa, que, a su vez, convierte la fosforilasa b en su forma
a activa, iniciando la liberación de glucosa a la sangre.
Cuando los niveles de glucosa en sangre vuelven a la
normalidad, la glucosa entra en los hepatocitos y se une
a un sitio alostérico inhibidor de la fosforilasa a. Esta
unión también produce un cambio de conformación que
expone los residuos Ser fosforilados a la PP1, que cata-
liza su desfosforilación e inactiva la fosforilasa (Fig.
15-38). El sitio alostérico para la glucosa permite que la
glucógeno fosforilasa hepática actúe como su propio
sensor de glucosa y que responda adecuadamente a
cambios en la concentración de glucosa sanguínea.
por fosforilación y desfosforilación
Al igual que la glucógeno fosforilasa la glucógeno sinta-
sa puede existir en las formas fosforilada y desfosforila-
da (Fig. 15-39). Su forma activa, glucógeno sintasa
a, está sin fosforilar. La fosforilación de los hidroxilos de
las cadenas laterales de varios residuos Ser de ambas
subunidades transforma la glucógeno sintasa a en la
glucógeno sintasa b, que es inactiva a menos que esté
presente su activador alostérico glucosa 6-fosfato. La
glucógeno sintasa es notable por su capacidad de ser
fosforilada en varios residuos por al menos 11 proteína
quinasas diferentes. La quinasa reguladora más impor-
tante es la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3),
que añade grupos fosforilo a tres residuos Ser cerca del
carboxilo terminal de la glucógeno sintasa, lo que pro-
608 Principios de regulación metabólica

FIGURA 15-39 Efectos de G5K3 sobre la actividad glucógeno sin-

tasa. La glucógeno sintasa a, la forma activa, tiene tres residuos Ser
cerca de su extremo carboxito que son fostorilados por la glucógeno sin-
tasa quinasa 3 (G5K3), Esto convierte la glucógeno sintasa en la forma Fosfoserinas
inactiva (b). La acción de la GSK3 requiere una fosforilación previa cerca del
extremo
(cebado) por la caseina quinasa (CKII). La insulina desencadena la acti-
carboxilo
vación de la glucógeno sintasa b bloqueando la actividad de la GSK3
(véase la ruta de esta acción en la Fig. 12-20) y activando una fosfopro-
teína fosfatasa (PP1). En el músculo la adrenalina activa la PKA, que fos-
forila la proteína señalizadora del glucógeno Gm (véase la Fig 15-42) en
un sitio que produce la disociación de la PP1 del glucógeno. La glucosa
5-fosfato favorece la desfosforilación de la glucógeno sintasa al unirse a
ella y promover una conformación que es un buen sustrato de la PP1. La
glucosa también provoca la destosforilación, la unión de glucosa a la glu-
cógeno fosforilasa o fuerza un cambio de conformación que favorece la
desfosforilación a glucógeno fosforilasa b, permitiendo así la acción de la
2P1 (véase la Fig. 15-41).

duce una fuerte inactivación. La acción de la GSK3 es
jerárquica; no puede fosforilar la glucógeno sintasa
hasta que otra proteína quinasa, la caseína quinasa 2
(CKID), ha fosforilado primero la glucógeno sintasa en
un residuo cercano, hecho que se denomina cebado
(Fig. 15-408). La proteína quinasa activada por AMP
(AMPK), que se asocia con los gránulos de glucógeno a
través de su dominio de fijación de glúcido, también
fosforila la glucógeno sintasa inhibiendo la síntesis de
glucógeno durante períodos de estrés meta o.
En el hígado la conversión de la glucóge
a la forma activa está promovida por la PP1, la cual está
unida a la partícula de glucógeno por G,, una subunidad
de PP1. La PP1 elimina los grupos fosforilo de los tres .
residuos de Ser fosforilados por la GSK3. La glucosa
6-fosfato se une a un sitio alostérico de la glucógeno
Glucagén, || Glucosa | [A
_adrenatina | [Mal | rosita | | lueosa
sintasa b con lo que consigue que el enzima sea un sus-
trato mejor para la desfosforilación por la PP1 consi-
guiendo así su activación. Por analogía con la glucógeno
fosforilasa, que actúa como un sensor de glucosa, se
puede considerar a la glucógeno sintasa como un sensor
de glucosa 6-fosfato. En el músculo, una fosfatasa dife-
rente podría tener el papel desempeñado por la PP1 en
el hígado, activando la glucógeno sintasa por desfostori-
lación.
(A Gntasa quinasa 3 interviene en algunas
acciones de la insulina
Tal como se vio en el Capítulo 12, una de las vías median-
te las que la insulina desencadena cambios intracelula-
res es la activación de una proteína quinasa (PKB) que,

Sitio activo

+
Sitio de cebado
fosforilado por
la caseína qui-
H H A H nasa ll

si Y 2 ñ
EAS VPPRSPSsLSR S PHOSEDE E--Glucógeno
—-B —4 18) +4 sintasa

Pseudosustrato
Residuos Ser
fosforilados en la
(a) glucógeno sintasa

FIGURA 15-40 Cebado de la fosforilación de la glucógeno sintasa
por la GSK3. (a) La glucógeno sintasa quinasa 3 se asocia primeramente
con su sustrato (glucógeno síntasa) mediante la interacción entre tres
residuos cargados positivamente (Arg%, Argi0 |ys%5) y un residuo fos-
foserina en la posición +4 del sustrato. (Para orientación, al residuo 5er O
Thr que se ha de fosforilar en el sustrato se le asigna el índice O. Los
residuos del lado amino terminal de este residuo se numerán
sucesivamente; los residuos sobre el lado carboxi terminal se numeran
+1, +2, etc.). Esta asociación alinea el sitio activo del enzima con un resi-
duo Ser en la posición O, al que fosforila. Esto crea un nuevo
cebado y el enzima se desplaza por la oroteína para fosforilar el residuo
Ser en la posición -4 y a continuación ta Ser en -8. (b) La G5K3 tiene un
residuo 5er cerca de su extremo amino que puede ser fosforilado por la
PKA o por la PKB (véase la Fig. 15-41). Esto produce una región "pseudo-
sustrato” en G$K3 que se pliega dando un sitio cebador que hace que el
sitio activo sea inaccesible a otra proteína sustrato, imhibiendo la G$K3
hasta que el grupo tosforilo de cebado de su región pseudosustrato es
-1, -2, y así eliminado por la PP1, Otras proteínas que son sustrato de la G$K3 tam-
bién tienen un sitio de cebado en la posición +4, que ha de ser fosfori-
lado por otra proteína quinasa antes de que la G5SK3 pueda actuar sobre
sitio de elias. (Véanse también las Figs. 6-38 y 12-25b sobre ta regulación de la
glucógeno sintasa).

Receptor
de insulina
a su vez, fosforila e inactiva la GSK3 (Fig. 15-41; véase
también la Fig. 12-20). La fosforilación de un residuo Ser
cerca del extremo amino de la GSK3 convierte esa
región de la proteína en un pseudosustrato que se pliega
en el sitio activo donde normalmente debería unirse el
residuo Ser fosforilado que actúa como cebador (Fig.
15-40b). Esto impide que la GSK3 se una alsitio de c
do de un sustrato real, inactivando así (ere
plazando el equilibrio a favor de la desf Ó (
glucógeno sintasa por la PP1. La glucógeno fosforilasa
también puede afectar a la fosforilación de la glucógeno
sintasa: la glucógeno fosforilasa activa inhibe directa-
mente la PP1, impidiendo que active la glucógeno sinta-
sa (Fig. 15-39).
Aunque la primera función que se descubrió de la
GSK3 fue en el metabolismo del glucógeno (de ahí el
nombre de glucógeno sintasa quinasa), este enzima
tiene claramente un papel más amplio que el de la regu-
lación de la glucógeno sintasa. Interviene en la transmi-
sión de señales de la insulina y otros factores de creci-
miento y nutrientes y actúa en la especificación de los
destinos celulares durante el desarrollo embrionario.
Entre sus dianas se encuentran proteínas del citoesque-
leto y proteínas esenciales para la síntesis de mRNA y
de proteínas. Estas dianas, lo mismo que la glucógeno
sintasa, han de experimentar previamente una fosforila-
ción cebadora por otra proteína quinasa antes de
puedan ser fosforiladas por la GSK3.
La fosfoproteína fosfatasa 1 es clave para el metabolismo
del glucógeno
Un solo enzima, la PP1, puede eliminar grupos fosforilo
de los tres enzimas fosforilados como respuesta al glu-
cagón (hígado) y a la adrenalina (hígado y músculo):
fosforilasa quinasa, glucógeno fosforilasa y glucógeno
sintasa. La msulina estimula la síntesis de glucógeno al
activar la PP1 e inactivar la GSK3.
La subunidad catalítica de la fosfoproteína fosfata-
sa 1 (PPic) no se encuentra libre en el citosol, sino que
está fuertemente unida a sus proteínas diana por un
15.5 Regulación coordinada de la síntesis y degradación del glucógeno 609
FIGURA 15-41 Ruta desde la insulina a la GSK3 y a la glucó-
geno sintasa. La unión de la insulina a su receptor activa una tiro-
sina proteína quinasa en el receptor, la cual fosforila el sustrato-1
del receptor de insutina <IRS-1), A continuación la fosfotirosina de
esta proteína se une a la fosfatidilinositol 3-quinasa (Pl-3K>? que
convierte el fosfatidilinositol 4,5-bistostato (PIP,) de la mem-
brana en fosfatidilinositol 3,4,5-tristostato (PIP,) Una proteina
guinasa (PDK-1) que es activada por la unión de PIP, activa una
segunda proteína quinasa (PKB) la cual fosforila la glucógeno sin-
tasa quinasa 3 (GSK3) en su región pseudosustrato inactivándola
mediante el mecanismo que se muestra en la Figura 15-40b. La
inactivación de la G5K3 permite que la fostoproteína fosfatasa 1
(PPD desfosforile la glucógeno sintasa, convirtiéndola en su
forma activa, De esta Jorma, la insulina estimula la síntesis de
glucógeno, (Véase la Fig. 12-20 para más detalles sobre la acción
de la insulina).
miembro de una familia de proteínas de señalización
del glucógeno (glycogen-targeting proteins) que
unen el glucógeno y cada uno de los tres enzimas glucó-
geno fosforilasa, fosforilasa quinasa y glucógeno sintasa
(Fig. 15-42). La propia PP1 también está sujeta a regu-
lación covalente y alostérica; se inactiva cuando es fos-
forilada por la PKA y se activa alostéricamente por la
av Ñ fosfato.
ú
El metabolismo glucídico está globalmente coordinado
por señales alostéricas y hormonales
Una vez analizados los mecanismos que regulan los
enzimas individuales, podemos considerar ahora los
desplazamientos globales del metabolismo glucídico
que tienen lugar en el estado de buena alimentación,
durante el ayuno y en la respuesta de luchar o huir
señaladas por la insulina, el glucagón y la adrenalma,
respectivamente. Hemos de comparar dos casos en los
que la regulación tiene objetivos diferentes: (1) el
papel de los hepatocitos en el suministro de glucosa a
la sangre y (2) la utilización egoísta de combustibles
glucídicos por tejidos no hepáticos, tipificados por el
músculo esquelético (miocitos), para sostener sus pro-
pias actividades.
Después de la ingestión de una comida rica en glú-
que cidos, la elevación de la glucosa sanguínea desencadena
la liberación de insulina (Fig. 15-43, parte superior).
En un hepatocito, la insulina tiene dos efectos inmedia-
tos: inactiva la GSK3, a través de la cascada mostrada en
la Figura 15-41 e inactiva una proteína fosfatasa, quizás
la PP1. Estas dos acciones activan completamente la
glucógeno sintasa. La PP1 también inactiva la glucógeno
fosforilasa a y la fosforilasa quinasa por desfosforilación
de ambas, deteniendo así de manera efectiva la degra-
dación del glucógeno. La glucosa entra en el hepatocito
a través del transportador de alta capacidad GLUT2,
siempre presente en la membrana plasmática, y la ele-
vada concentración intracelular de glucosa conduce a la
disociación de la hexoquinasa IV (glucoquinasa) de su
proteína reguladora nuclear (Fig. 15-15). La hexoquina-
610 — Principios de regulación metabólica

FIGURA 15-42 Proteina Gm de señalización del glucó-

geno. La proteína de señalización del glucógeno GM forma
parte de una familia de proteínas que unen otras proteinas
(incluida la PP1) a las partículas de glucégeno. La Gm se
puede tostorilar en dos posiciones diferentes en respuesta a
la insulina o a la adrenalina. E) La fosforilación estimulada
por insulina del sitio 1 de la Gm activa la PP1, la cual desfos-
forila la fosforilasa quinasa, la glucógeno fostorilasa y la glu-
cógeno sintasa O. La fosforilación estimulada por le adre-
nalina del sitio 2 de la Gm produce la disociación de la PP1
de la partícula de glucógeno, impidiendo su acceso a la glu-
cógeno fosforilasa y a la glucógeno sintasa, La PKA también
fostorila una proteína (inhibidor 1) que, cuando está fostori-
lada, inhibe la PP1. De este modo la insulina inhibe la degra-
dación del glucógeno y estimula su síntesis, mientras que la
adrenalina (o el glucagón en el higado) tiene el efecto
opuesto.

sa IV entra en el citosol y fosforila la glucosa estimulan-

do la glucólisis y suministrando el precursor para la
síntesis de glucógeno. En estas condiciones, los hepato-
citos utilizan el exceso de glucosa de la sangre para
Glucosa en
sintetizar glucógeno hasta el límite de aproximadamen- sangre elevada
te 10% del peso total del hígado. 1
Entre comidas, o durante un ayuno prolongado, la
disminución de la glucosa sanguínea provoca la libera- 4 Insulina GLUTZ
ción de glucagón, el cual, a través de la cascada mostra-
da en la Figura 15-37, activa la PKA, Ésta interviene en
todos los efectos del glucagón (Figura 15-43, parte
HProteína quinasa tra Síntesis de
inferior). Fosforila la fosforilasa quinasa aci dola lo ible a la insulina hexoquinasa ll,
que lleva a la activación de la glucógeno i TIO PFK-1, piruvato
Fosforila la glucógeno sintasa inactivándola y bloquea, quinasa

por tanto, la síntesis de glucógeno. Fosforila la PFK-2/ ”

FBPasa-2, lo que lleva a la disminución de la concentra- 1 bs $ 65k-3 HGiucosatnterior
ción del regulador fructosa 2,6-bisfosfato, lo que tiene
como efecto la inactivación del enzima glucolítico
PFK-1 y la activación del enzima gluconeogénico FBPa- HFFostorilasa tGlucógeno
quinasa sintasa
sa-1. Finalmente también fosforila e inactiva el enzima
glucolítico piruvato quinasa. En estas condiciones, el HGlucógeno
tostorilasa
hígado produce glucosa 6-fosfato por degradación del
glucógeno y por gluconeogénesis y deja de utilizar glu- ;

da
cosa para alimentar la glucólisis o producir glucógeno
con lo que se maximiza la cantidad de glucosa que se
libera a la sangre. Esta liberación de glucosa sólo es
o
posible en el hígado ya que los demás tejidos carecen de
glucosa 6-fosfatasa (Fig. 15-30).
La fisiología del músculo esquelético difiere de la
del hígado en tres aspectos que son importantes para +HGlucógeno HGlucógeno ¿PFK-1
fosforilasa sintasa 4
nuestra discusión sobre la regulación metabólica
(Fig. 15-44): (15) el músculo utiliza su glucógeno alma- +1F26BP]
cenado solamente para sus propias necesidades; (2)
cuando pasa del reposo a la contracción vigorosa, el
músculo experimenta grandes variaciones en la deman- tFosforilasa HFBPasa-2 — ¿Piruvato
da de ATP, que son proporcionadas por la glucólisis; (3) quinasa y PFK-2 quinasa L
el músculo carece de la dotación enzimática para la
gluconeogénesis. La regulación del metabolismo glucí- t tra 4 1

FIGURA 15-43 Regulación del metabolismo glucídico en el higado.

t
t[cAMP]
Las Hechas indican las relaciones causales entre los cambios que conec-
tan. Por ejemplo, una flecha de lA a 18 indica que un descenso de A
tGlucagón
produce un incremento de B. Las flechas rojas conectan efectos resul-
tantes de una elevada glucosa sanguínea; las flechas azules conectan los
efectos resultantes de una baja glucosa sanguínea. Glucosa en sangre baja
 15.5 Regulación coordinada de la síntesis y degradación del glucógeno 611

Adrenalina grasas y en su integración con el de los glúcidos. Volve-

Glucagón | | remos a esta integración metabólica global en los
mamíferos en el Capítulo 23, después de considerar las
rutas metabólicas de las grasas y los aminoácidos
Hígado Músculo (Capítulos 17 y 18). El mensaje que deseamos transtmi-
tir aquí es que las rutas metabólicas están sujetas a
Glucógeno Glucógeno controles reguladores complejos que son extraordina-
Í | Glucogenólisis + V sl riamente sensibles a cambios en las circunstancias
metabólicas. Estos mecanismos actúan para ajustar el
> Glucosa Glucosa —
E 6-fosfato 6-fosfato flujo de metabolitos a través de las diversas rutas meta-
bólicas según las necesidades de la célula y el organis-
4 Glucólisis + de Lab mo y lo realizan sin producir cambios importantes en
4 4 Gluconeogénesis ed
las concentraciones de los intermediarios compartidos
Piruvato o Piruvato
con otras nutas.
FIGURA 15-44 Diferencias en la regulación del metabolismo glucí-
dico en higado y músculo. En el hígado tanto el glucagón (que indica RESUMEN 15.5 Regulación coordinada de la síntesis
baja glucosa sanguínea) como ta adrenalina (que señala la necesidad de y degradación del glucógeno
luchar o huir) tienen el efecto de maximizar la salida de glucosa a la san-
gre. En el músculo, la adrenalina aumenta la degradación del glucógeno M La glucógeno fosforilasa se activa en respuesta al
y la glucólisis que, conjuntamente, proporcionan combustible para pro- glucagón o a la adrenalina, que aumentan la [CAMP] y
ducir el ATP necesario para la contracción muscular. activan la PKA. Ésta fosforila y activa la fosforilasa qui-
nasa, que transforma la glucógeno fosforilasa b en su
forma activa u. La fosfoproteína fosfatasa 1 (PP1)
dico en el músculo refleja estas diferencias respecto del invierte la fosforilación de la glucógeno fosforilasa a,
hígado. En primer lugar, los miocitos carecen de recep- inactivándola. La glucosa se une al isozima hepático de
tores para el glucagón. En segundo lugar, el isozima la glucógeno fosforilasa a. favoreciendo su desfosforila-
muscular de la piruvato quinasa no es fosforilado por la ción e inactivación.
PKA por lo que no se detiene la glucólisis cuando la Ml” La glucógeno sintasa ú es inactivada por fosforila-
[CAMP] es elevada. De hecho, la CAMP aumenta la velo- ción catalizada por la GSK3. La insulina bloquea la
cidad de la glucólisis en el músculo, probablemente GSK3. La PP1, que es activada por la insulina, invierte
activación de la glucógeno fosforilasa. do se li inhibición al desfosforilar la glucógeno sintasa b.
adrenalina a la sangre en una situació 8) (Lo isulina aumenta la captación de glucosa por los
se activa la PKA por el aumento de la [cAMP] con lo qu miocitos y adipocitos desencadenando el desplazamien-
fosforila y activa la glucógeno fosforilasa quinasa. La to del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana
fosforilación y activación resultantes de la glucógeno plasmática.
fosforilasa provoca una degradación más rápida del glu- A La insulina estimula la síntesis de las hexoquinasas
cógeno. La adrenalina no se libera en condiciones de II y TY, de la PFK-1, de la piruvato quinasa y de varios
bajo estrés, pero con cada estimulación neuronal de la enzimas implicados en la síntesis de lípidos. La insulina
contracción muscular, se eleva brevemente la [Ca?] estimula la síntesis de glucógeno en el músculo y en el
citosólica que activa la fosforilasa quinasa a través de su hígado.
subunidad de calmodulina. MM Enel hígado, el glucagón estimula la degradación de
La concentración elevada de insulina desencadena glucógeno y la gluconeogénesis al tiempo que bloquea la
un aumento de la síntesis de glucógeno en los miocitos glucólisis, ahorrando de este modo glucosa para su
por activación de la PP1 e inactivación de la GSK3. A exportación al cerebro y otros tejidos.
diferencia de los hepatocitos, los miocitos tienen una KM” En el músculo, la adrenalina estimula la degrada-
reserva de GLUTA4 secuestrada en vesículas intracelula- ción del glucógeno y la glucólisis proporcionando ATP
res. La insulina provoca su desplazamiento a la mem- para la contracción muscular.
brana plasmática (véase la Fig. 12-20), en donde per-
miten una mayor captación de glucosa. Por tanto, en El Términos dave
respuesta a la insulina, los miocitos ayudan a disminuir Todos los términos en negrita están definidos en el glosario.
la glucosa sanguínea al incrementar sus velocidades de
captación de glucosa, de síntesis de glucógeno y de glucosa 6-fosfato 573 regulación
glucólisis. homeostasis 575 metabólica 578
diferenciación control metabólico 578
celular 575 cociente de acción
El metabolismo de glúcidos y de lípidos está integrado
factor de de masas, Q 579
mediante mecanismos hormonales y alostéricos transcripción 575 adenilato quinasa 580
Compleja como es la regulación del metabolismo glucí- elemento proteína quinasa
dico no deja de ser sólo una parte del metabolismo de respuesta 575 activada por
energético glohal. El metabolismo de las grasas y de los recambio 576 AMP(AMPK) 582
ácidos grasos está ligado muy estrechamente al de los transcriptoma 577 coeficiente de control
elúcidos. Señales hormonales tales como la insulina y proteoma 577 de flujo, C-— 583
cambios en la dieta o en el ejercicio son igualmente metaboloma 577 flujo, 4 583
importantes en la regulación del metabolismo de las