OPTIMIZACIÓN DEL USO DE

MARCADORES TUMORALES

PEDRO JOSÉ VILLAFRUELA

FACULTATIVO ESPECIALISTA ANÁLISIS CLÍNICOS CHGUV
 MARCADORES TUMORALES
• Los marcadores tumorales son un grupo heterogéneo de moléculas producidas o inducidas por las
células neoplásicas  reflejo del crecimiento y actividad.
• Permiten conocer la presencia, evolución o respuesta terapéutica. No son específicas de cáncer.

Marcador tumoral
 MARCADORES TUMORALES

Detección
precoz
• La medida de su concentración
en plasma/suero o líquidos
biológicos proporciona Seguimiento y
monitorización Diagnóstico
información de utilidad clínica terapéutica
en el campo de la Oncología Medida
analítica

Detección
precoz de Pronóstico
recidivas
 CLASIFICACIÓN DE LOS MT

• La mayoría de los MT son sintetizados y liberados también por las células normales, elevándose en
patologías benignas que afectan a los tejidos productores.

• De este modo la especificidad y sensibilidad está determinada por la concentración alcanzada en tumores
malignos.

• Se pueden clasificar en función de su origen, características físico-químicas, funciones, etc.

• Sin embargo, es más práctico clasificarlos en función de su utilidad clínica, sensibilidad o especificidad.
 CLASIFICACIÓN DE LOS MT

• Existen una serie de factores asociados al propio tumor o a las características del MT, que van influir
sobre la sensibilidad y la especificidad.

SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD
Número de células productoras Catabolismo y Excreción
Localización celular Lesión de los tejidos productores
Mecanismo de secreción o eliminación
Tipo histológico
Diferenciación celular
Velocidad de crecimiento
Vascularización
Número y localización de los nódulos tumorales
Vida media plasmática
Terapia
 CLASIFICACIÓN DE LOS MT
• Sensibilidad variable y baja especificidad  sensibilidad depende del estadio pero la especificidad es
baja incluso en estadios avanzados.

 Enzimas: LDH, PHI

 Citoqueratinas: TPA, TPS, Cyfra21.1
 Inducidos por el tumor: Ferritina, citoquinas, RFA, β2-microglobulina

• Especificidad y sensibilidad variables  bajas en estadios iniciales (valores indistinguibles a individuos

sanos o patologías benignas). En estadios avanzados las concentraciones séricas alcanzadas indican tumor
maligno.
 Oncofetales (CEA, AFP), mucinosos (CA125, CA15.3,
CA19.9), tisulares (PSA, tiroglobulina, SCC, NSE), hormonas
ectopicas (ACTH, prolactina, PTH, GH …)

• Alta sensibilidad y especificidad  pueden ser detectados en situaciones fisiológicas, pero en ausencia de
estas o ante incrementos importantes indican siempre tumor maligno.

 Oncoplacentarios: β-hCG
 Calcitonina (cáncer medular de tiroides)
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

• Para mejorar el uso de los MT es necesario conocer las causas metodológicas y las condiciones
fisiológicas y fisiopatológicas que pueden modificar su concentración.

• La detección de las fuentes de error permitirá una interpretación correcta, evitando falsos positivos y
negativos  aumento de la sensibilidad y especificidad.

METODOLÓGICAS FISIOLÓGICAS Y FISIOPATOLÓGICAS

Características del equipo (especificidad
analítica).
Anticuerpos heterófilos.
Condiciones de la muestra (hemólisis,
temperatura de conservación…).
Enfermedades que pueden modificar la
concentración en ausencia de neoplasia.
Iatrogénicas (fármacos, radiación…)
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE PREANALÍTICA

• Factores preanalíticos que inciden en el uso de los MT:

 Condiciones del paciente.
 Condiciones de la muestra.
 Contaminación de la muestra.
 Selección de pruebas.
 Frecuencia apropiada de la solicitud de un marcador tumoral.

FASE PREANALÍTICA
 Condiciones del paciente.
FASE DEL CICLO OVÁRICO
o CA125  En endometriosis las
variaciones en su concentración
durante el ciclo ovárico presentan
mayor amplitud de medida que en
mujeres sanas. Así, en fase folicular
un 25% de pacientes tiene valores
que superan en 2 el LSR, mientras
que en fase luteínica un 10%. En
mujeres sanas no existen
diferencias en las distintas fases.
CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT
EXPLORACIONES
o PSA  El tacto rectal y el masaje
prostático pueden incrementar su
concentración (realizar análisis
antes de las exploraciones).
IATROGENICAS
o Cromogranina A  Los inhibidores
de la bomba de protones
(omeprazol) pueden aumentar su
concentración.
o CA 72.4 y CYFRA21.1 (fragmentos
solubles de CK19)  Los AINES,
corticoides y colchicina pueden
alterar sus concentraciones.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE PREANALÍTICA
 Condiciones de la muestra:

CONDICIONES
AMBIENTALES/ALMACENAMIENTO
o beta-hCG  En climas cálidos
puede verse afectada su
estabilidad según las condiciones
de almacenamiento (Tª > 30 ºC).
o PSA  La fracción libre (PSAL) se
ve disminuida con el
almacenamiento a 25ºC durante
más de 8h.
TIPO DE MUESTRA
o Factor de crecimiento del o Enolasa neuroespecífica (NSE),
endotelio vascular  Su
concentración es 7-10
veces más alta en suero
que en plasma.
o Pro-péptido liberador de
gastrina (proGRP)  En
aquellos equipos que usan
un epítopo lábil al que se
une el Ac, la estabilidad
en suero a Tªamb es de 2h
y en plasma de 6h.
TIEMPO DE SEPARACIÓN DEL INTERFERENCIAS
COÁGULO
o NSE  Las
proGRP y PSAL  El tiempo de muestras
demora entre la extracción y la hemolizadas
centrifugación, reduce su incrementan su
concentración (separación antes concentración
de las tres horas). Especialmente (criterio de
importante en el caso de la PSAL rechazo).
porque la concentración de PSAt
no se altera pero disminuye la
PSAL observándose disminución
de la ratio PSAL/PSAt pudiendo
indicar realización de biopsia de
manera innecesaria.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE PREANALÍTICA
 Selección de pruebas
• La mayoría de MT no tienen utilidad en el cribado (excepción
PSA en cáncer de próstata y la AFP en hepatocarcinoma en
pacientes con hepatopatía crónica).
• Condiciones clínicas benignas pueden presentar concentraciones
del MT similares a los pacientes con metástasis.
• SCC, proteína S100B o β2-microglobulina  en pacientes con IR
tratados con diálisis, las concentraciones pueden alcanzar más
de 10 veces el LSR, valores que no se suelen alcanzar en tumores
metastásicos de cérvix, melanoma metastásico o linfoma/MM en
fases avanzadas. No se deben solicitar en pacientes en diálisis ni
en IRC fase 3-4.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

Tipo de Monitorización
Diagnóstico Pronóstico Detección recidivas
cáncer terapéutica
Colonoscopia
Colorrectal (CEA)
CEA y CA19.9 CEA CEA

Adenocarcinoma o mixto  Adenocarcinoma o mixto 

Adenocarcinoma o mixto  CA125
Cervix Colposcopia, Citología y ADN VPH CA125 + CA 19.9 CA125
Escamoso  SCC Escamoso  SCC + CEA Escamoso  SCC + CEA
Recomendaciones de la ASCO
Exploración clínica y anamnesis, mamografías, otras pruebas de
CEA imagen.
Mama Técnicas de imagen Técnicas histopatológicas (valores más altos relacionados con MT
mayor probabilidad de recidivar) Critério dinámico  Dos aumentos de MT consecutivos > 25%
por encima de los valores normales
Criterio estático  CEA (>10 ng/mL) y CA 15.3 (60 UI/mL)
Rx Torax

CPNM 
CEA y/o CYFRA 21.1
Los MT más orientativos en Al menos, los 2 MT más destacados
Pulmón CPM  NSE, CEA, CA125, SCC, LDH
Escamoso: el diagnóstico en el diagnóstico
proGRP y/o
SCC
NSE
Adenocarcinoma:
CA 15.3, CA 125, CEA
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT
Tipo de Monitorización
Diagnóstico Pronóstico Detección recidivas
cáncer terapéutica

AFP (trimestral si AgHBs +) > 400 ng/mL o 2 Criterios de Child-Pugh: Albúmina (2.8-3.5 g/dL), BILt (2-3 mg/dL), INR
AFP > 2000 ng/mL (MP)
aumentos sucesivos (de >25% cada uno) (1.8-2.3); ascitis; encefalopatía.
Hepato-
carcinoma AFP (trimestral)  Valores altos permanentes y/o elevaciones
Criterios de Okuda: Albúmina (<3 g/dL), consecutivas.
Ecografía y pruebas complementarias
BILt (>3 mg/dL); ascitis; tamaño del tumo
Exploración clínica (trimestral); Albúmina, BILt, INR (trimestral); TC
(semestral), Rx tórax (anual).

Histopatología y pruebas de imagen CA125

CA125 y HE4
Ovario Probabilidad Predictiva ROMA
Alto riesgo premenopausia ≥7.4 %
Alto riesgo postmenopausia ≥ 25.3 %
PSAtotal  cribado 50-75 años
Tras diagnóstico: Valores elevados se
correlacionan con peor pronóstico
Tras tratamiento quirúrgico: Normalización
tras 20 días de la cirugía es de mejor CA125 y HE4 en combinación
pronóstico CA19.9 en indiferenciados, mucinosos y células claras
Tras tratamiento quimioterápico:
Normalización al 3er ciclo o ↓50% tras 20
días de quimioterapia es de mejor
pronóstico.

< 4 (control anual)

Próstata 4-10 (tacto rectal)  PSA total

Cociente PSA libre/PSA total < 0,2  Biopsia
Cociente PSA libre/PSA total ≥ 0,2  control semestral

> 10 (tacto rectal)  Biopsia

 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

Tipo de Monitorización
Diagnóstico Pronóstico Detección recidivas
cáncer terapéutica
AFP, ß-HCG, LDH
Seminomas
ß-HCG + LDH → SDiag: 80-90% Seminomas  Influyen sólo las
metástasis viscerales no pulmonares
No seminomas
ß-HCG + AFP → SDiag: 80-90% No seminomas: pronóstico dependiente
de la concentración de MT + la
Testicular presencia de metástasis viscerales no
AFP, ß-HCG, LDH
pulmonares

Bajo riesgo: AFP (<1000 ng/mL) , ß-

Técnicas de imagen e histopatología HCG (<5000 U/L), LDH (<1,5 LSN)
Alto riesgo: AFP (<10000 ng/mL) , ß-
HCG (<50000 U/L), LDH (<10 LSN)
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

Tipo de cáncer Marcador tumoral

Cáncer diferenciado de tiroides Tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina

Enfermedad trofoblástica
ß-HCG
gestacional
Cáncer medular de tiroides Calcitonina

Melanoma S100, LDH

Tumores neuroendocrinos Cromogranina A, 5-OH-Indolacético, NSE

Feocromocitoma y paragangliomas Metanefrinas, catecolaminas, VMA, HVA

Otros
Páncreas CA19.9

Gástrico CEA, CA19.9

Linfomas, MM β2-microglobulina

Otros Prolactina, gastrina, VIP, glucagón, insulina, ADH, PTH, GH, ACTH, cortisol….
Cáncer de origen desconocido
CEA, AFP, CA125, CA19.9, CA15.3, SCC, NSE, Cyfra 21.1
(mujeres)
Cáncer de origen desconocido
CEA, AFP, CA125, CA19.9, SCC, NSE, Cyfra 21.1, PSA
(hombres)
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE POSTANALÍTICA
 Frecuencia apropiada de la medida de un marcador tumoral.

• La frecuencia de solicitud
debe ajustarse a las
recomendaciones de las
sociedades científicas.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE ANALÍTICA

• Factores analíticos que inciden en el uso de los MT:

 Especificidad analítica: interferencias
 Anticuerpos heterófilos.
 Efecto prozona.
 Contaminación entre muestras.
 Control de calidad analítico.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE ANALÍTICA

 Especificidad analítica: interferencias.

• Debidas a reactividad cruzada con moléculas relacionadas:
- beta-hCG y otras hormonas polipeptídicas (FSH), LH o TSH.
- PSAT por presencia de diversas formas moleculares  se requiere que el ensayo
presente equimolaridad en todas las formas sin sobreestimar o infravalorar ninguna
de ellas.

• Posible interferencia de la biotina (tratamientos con altas dosis) en los métodos que
utilizan anticuerpos biotinados.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE ANALÍTICA
 Anticuerpos heterófilos (Ig G anti-ratón u otros).
• La interferecia (reacción contra los anticuerpos utilizados en el
ensayo) debida a la presencia de anticuerpos heterófilos es
frecuente en pacientes en tratamiento con anticuerpos monoclonales
utilizados en técnicas de imagen o con fines terapéuticos.
• Se pueden obtener resultados falsamente altos o bajos.
• Se pueden sospechar en pacientes en seguimiento al detectar un
incremento o descenso sin razón clínica, siendo más difícil su
detección en la primera determinación.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE ANALÍTICA Realizar

diferentes
diluciones
(comprobar
 Anticuerpos heterófilos. proporcionalidad
de los resultados)

Repetir
determinación con Prueba de
otro PROCEDIMIENTOS
Algunos métodos emplean procedimiento DE DETECCIÓN
bloqueo de estos
anticuerpos
(anticuerpos de
anticuerpos quiméricos animal distinto)
humanizados, fragmentos de
anticuerpos (RV) o agentes
bloqueantes

Precipitación PEG
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE ANALÍTICA
 Efecto prozona
• Sucede cuando las concentraciones de un MT exceden en varios órdenes
de magnitud el rango dinámico de la técnica, provocando la saturación de
la capacidad de la fase sólida.
• Se puede sospechar en pacientes con empeoramiento clínico y drástico
descenso de los MT (más difícil de detectar en determinaciones puntuales).

Utilizar técnicas de amplio rango dinámico

Utilizar métodos secuenciales de lavado intermedio
¿Cómo evitar
este efecto?
En caso de duda: realizar
determinación a 2 diluciones
diferentes
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE ANALÍTICA

 Contaminación entre muestras.

• Debido a arrastres que se pueden producir de una muestra precedente con altas concentraciones de
dicho MT.

• Ante un resultado inesperadamente elevado se recomienda repetir la determinación de forma aislada

o después de una muestra con baja concentración del MT.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE ANALÍTICA

 Control de calidad.

• Es deseable metodologías con

una variabilidad intraensayo
<5% e interensayo <10%
• Se deben emplear controles con
valores dentro del intervalo de
referencia y concentraciones
próximas a los valores
discriminantes.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE POSTANALÍTICA

• Factores postanalíticos que inciden en la medida de los MT:

 Valores de referencia y valores discriminantes.
 Establecimiento niveles basales e interpretación de un cambio.
 Validación de los resultados.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE POSTANALÍTICA
 Valores de referencia y valores
discriminantes.
• Utilizar intervalos de referencia
teniendo en cuenta la variabilidad
de los métodos de análisis
utilizados.
• Seleccionar el valor discriminante
adecuado según el estado
clínicopatológico.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE POSTANALÍTICA
 Establecimiento niveles basales.
• Los valores basales son importantes como punto de partida en la orientación de un paciente con el fin de
realizar una correcta interpretación de los resultados tras el tratamiento.
• La utilidad más aceptada es el seguimiento de los pacientes (detección de recidivas y respuesta al
tratamiento), siendo fundamental la valoración del cambio.
• Un cambio clínicamente significativo es aquel que está relacionado con la supervivencia y el periodo libre
de enfermedad y sería aquel en que la variación entre 2 resultados es superior a la variabilidad analítica
y a la variabilidad intraindividual (expresado en VRC). Un descenso se relaciona con mejor pronóstico
mientras que un aumento con disminución de la supervivencia o detección de progresión.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE POSTANALÍTICA
 Establecimiento niveles basales e
interpretación de un cambio
• La detección de un cambio
significativo depende teóricamente
de la velocidad de crecimiento y de
la variabilidad biológica del MT
(utilizar criterios dinámicos en la
interpretación).
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

FASE POSTANALÍTICA
 Validación de los resultados.
• La interpretación de los resultados se debe basar en los siguientes criterios.

Magnitud de la concentración del

Control evolutivo
marcador

Descartar falsos positivos

• Utilizar comentarios para la interpretación.

• No se realiza SCC, la insuficiencia renal puede incrementar la concentración a más de 10 veces el límite superior de referencia.
• Para CA15-3 y NSE la anemia hemolítica puede incrementar la concentración a más de 10 de veces el límite superior de referencia.
• Elevaciones moderadas de SCC o S100B, descartar enfermedad dermatológica.
• Elevaciones moderadas de CA19-9 o CEA, descartar enfermedad gastrointestinal especialmente gastritis, esofagitis, enfermedad de Crohn o diverticulitis. Se
recomienda control evolutivo en un mes.
 CRITERIOS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MT

CASO MT DIAGNÓSTICO PREDICTIVO DIAGNOSTICO CASO MT DIAGNÓSTICO PREDICTIVO DIAGNOSTICO

Alta probabilidad de carcinoma (60%
cancer mucinoso ovario, 30% Teratoma quístico CA19.9 (13,3 U/mL), Alto riesgo de malignidad
CA19.9 (1302 U/mL), Carcinomatosis
carcinoma endometrial o endocervical, benigno con CA15.3 (215,3 U/mL), epitelial (54% NSCLC, 39%
1 CA125 (17 U/mL), HE4 (54 5 peritoneal con
tumor mucinoso bordeline) y 5% diferenciación CA125 (447 U/,mL), CEA digestivo, 2,3% mama, 2,3%
pmol/L) infiltración en MO
tumores benignos (teratoma, quistes cutánea-anexial (49,3 ng/mL) urológico)
mucinosos ováricos)
Moderado riesgo de cáncer Quistes ováricos en
de ovario (25%) y 75% paciente con
PSAt (7,16 ng/mL), PSAl CA19.9 (37,5 U/mL),
enfermedades benignas. HE4 presencia de
2 (0,91 ng/mL), cociente riesgo cáncer de próstata carcinoma de próstata 6 CA125 (78 U/mL), HE4
no puede ser utilizado debido angiomiolipoma renal
(0,13) (259,8 pmol/L)
a presencia de IR (Crea 1,4 en contexto de
mg/dL) esclerosis tuberosa
Alto riesgo de neoplasia epitelial
CA19.9 (487,4 U/mL),
CA125 (1093 U/mL), CEA (97,9%) (50% ginecológico (90% ADC endometrio Alto riesgo de cáncer de
3 7 CEA (1040 ng/mL), ADC de pulmón T4
(3,2 ng/mL) ovario, 10% endometrio), 20% estadio IV pulmón
CA15.3 (97,9 UI/mL)
digestivo, 9% mama, 3% linfomas)
Enfermedades hepáticas son fuente
CA19.9 (267,1 U/mL), CA19.9 (421,8U/mL), Alto riesgo de cáncer de
frecuente de FP. Estas cifras de CEA y Tumor seroso papilar
4 CEA (8,1 ng/mL), AFP (2,5 ADC páncreas 8 CA125 (1517 U/mL), HE4 ovario (98%). Interpretación
CA19.9 no permiten excluir de ovario
ng/mL) (171,1 pmol/L) ROMA 66,75%
malignidad
PRESENTE Y FUTURO
PRESENTE Y FUTURO
CONCLUSIÓN
• Tener especial cuidado en la integridad de la muestra (hemólisis, temperatura de transporte, de almacenaje
y tiempo hasta la centrifugación y el análisis).
• Los MT no son útiles como prueba de cribado en la población general. Los MT no deben solicitarse en
pacientes sin síntomas o criterios sugestivos de neoplasia.
• Selección adecuada de los MT según las características patológicas de cada paciente.
• Selección de otras magnitudes biológicas para una correcta interpretación de los MT como marcadores de
la función renal, hepática, hemólisis intravascular, hemograma, etc.
• Instaurar controles alrededor de los valores de decisión clínica (límite de detección, intervalo de referencia y
valores discriminantes).
• Seleccionar el valor discriminante adecuado según estado clinicopatológico.
MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN