MARCADORES TUMORALES EN

GINECOLOGIA
11-01-2013

JAIME BALBIN LLANCO

MIR 4º-SERVICIO DE
GINECOOBSTETRICIA
...........Siempre estamos pendientes de ser concientes del
estado de salud en que nos hallamos y de la posibilidad de
saber a que estamos predispuestos...........

•En la valoración de la salud se utiliza entre otros, parámetros que se miden por
procedimientos validados. Uno de estos son los llamados marcadores o biomarcadores.

•La T. A. , el nuivel de colesterol y otros son un ejemplo de biomarcador de enfermedad

(cardiovascular por ejemplo).

•Los BM nos han acompañado siempre y se han covertido en parte rutinaria de la atención
médica
En cáncer
Su detección precoz y la participación en los programas de salud son
esenciales a la hora de cambiar las expectativas de la enfermedad
(supervivencia y mejor calidad de vida).

•En la actualidad la forma de detección que tiene más auge para

identificar el proceso neoplásico antes de presentar sintomas o para
identificar individuos susceptibles de padecer cáncer, es la identificación
de patrones de alteraciones sutiles utilizando los llamados
Biomarcadores o marcadores tumorales.
 PROCESO DE CARCINOGENESIS
ALTERACION GENETICA(MUTACION,ETC)
O CAMBIOS EPIGENETICOS

EXPRESION DEL GEN(S) ALTERADO(S)

ESTADO DE LA(S) PROTEINA(S) ALTERADA(S)

METABOLITOS ALTERADOS

PROLIFERACION SUPRESION DE ALTERACION DEL VASCULARIZACION

DESCONTROLADA LA APOPTOSIS METABOLISMO AUMENTADA
 Que es un biomarcador?
•El concepto está sujeto a evolución. Involucra dos aspectos básicos:
-Al tipo de cosas a la que se puede denominar marcador y,
-Al propósito que cumplen (es decir, a lo que quiere decirnos o cuál es su rol)

ENTIDAD DEFINICION

NATIONAL INST. OF Molécula biológica presente en sangre u otros fluidos o tejidos como signo
CANCER (USA)
de proceso normal o anormal, o de una condición o enfermedad. Y que
puede ser usado para ver como responde un proceso o condicion al
tartamiento. También llamado marcador molecular o firma molecular.

M edic ineN et Hallazgo bioquimico que puede ser usado para medir el progreso de una
dic tio na ry enfermedad o la respueta a un tratamiento

C enter fo r bio m a rk ers Parámetro antómico,fisiológico, bioquímico o molecular asociado con la

in I m a g ing presencia y severidad del estado específico de una enfermedad
(M a s s a c hus e tts
G e nera l H o s pita l)

B io m a rk e rs Caracteristicas que son objetivamente medidos y evaluados como

C o ns o rtium indicadores de un normal o anormal proceso patológico o de respuesta
farmacológica a una determinada intervención
(Fo unda tio n o f
N a tio na l I ns titute s o f
H e a lth)
 QUÉ COSAS PUEDEN SER DENOMINADOS
MARCADORES: (tipos)

TIPOS EJEMPLO CONDICION

MOLECULAR/BIOQUIMICO •PROT. C REACTIVA
•S100
•INFLAMCION
•MELANOMA
•BRCA GEN •CA DE MAMA
CA 125 •CA DE OVARIO

FISIOLOGICO FLUJO SNAGUINEO CEREBRAL ALZHEIMER,ESQUIZOFRENIA,ACV

TAMAÑO DE CIERTAS AREAS CERBRALES ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

ANATOMICO
 ROL O PROPOSITO DEL BM
CLASICO

ROL Descripción del caso

DX AYUDAR ALDIAGNOSTICAR DE CÁNCER ANTES

QUE SEA DETECTABLE POR MÉTODOS
CONVENCIONALES

PRONOSTICO IDENTIFICAR CUAN AGRESIVO ES LA ENFERMEDAD

Y/O QUE PUEDE ESPERAR UN PACIENTE EN
AUSENCIA DE TRATAMIENTO

PREDICTIVO AYUDAR A A IDENTIFICAR QUE PACIENTES

RESPONDERAN A DETERMINADO TRATAMIENTO
 ENTONCES UN
BIOMARCADOR ES:
PARAMETROS:molecular.fisioló
Característica objetivable de un proceso gico-anatómico
biológico normal, patológico o de respuesta a Medición:test Dx-Imagen ,otros
una intervención consecuencia de los niveles o
actividades de un conjunto de genes-proteinas
u otras sustancias moleculares

Evaluación objetiva
del estado de salud

•Facilita la comprensión y definición molecular de

la enfermedad
•Da información sobre su curso y predice
respuesta al tratamiento
Los BM no son perfectos predictores o pronosticadores debido a que dependen de otros
factores. Ningún BM puede detectar al 100 % de gente enferma asi como al 0% de la
gente sana.

•Debido a que es importante la detección precoz para mejorar la espectativa y el impacto

en la supervivencia global y , ante la limitación que tienen para esto los marcadores
clásicos, la ciencia busca nuevos y mejores biomarcadores.

•El interés sobre lo BM a través de los años (desde 1960) se multiplicado

•Además del Dx precoz o de riesgo (screening), Se ha estimado que el manejo Individualizado del
cáncer tiene y tendrá mejor impacto en la supervivencia global y con la mejor calidad de vida del
paciente.

•El cáncer aún siendo del mismo tipo histológico y en la misma zona en 2 o mas personas no tiene
el mismo comportamiento. El cáncer no es igual en todos

•Igualmente el tratamiento y la respuesta aún con el mismo fármaco(s) no es igual, tampoco la

farmacocinética.

•Los nuevos BMT tiene el potencial en la medicina de hacer un tratamiento individualizado o

personalizado (target teraphy)

•La FUENTE actual de los nuevos BMT es el conocimiento íntimo de la biologia tumoral
(genes-proteinas-----vias fisiopatológicas----). Con el Proyecto Genoma Humano y la aparición
de nuevos métodos como el de las “OMICAS”(genómica, proteómica, metabolómica,
bioinformática) y de Tecnologia ............está siendo posible abrir los mejores enfoques de
manejo.
 PROCESO DE CARCINOGENESIS Y OPORTUNIDAD DE IDENTIFICAR
BMT
ALTERACION GENETICA(MUTACION,ETC) BM GENETICOS
O CAMBIOS EPIGENETICOS
T
E
EXPRESION DEL GEN(S) ALTERADO(S)
C BM BASADOS EN
N ANTIGENOS
CANCERIGENOS
ESTADO DE LA(S) PROTEINA(S) ALTERADA(S)
O
L
METABOLITOS ALTERADOS O
BM METABOLICOS
G
I
PROLIFERACION SUPRESION DE LA ALTERACION VASCULARIZACION
A
DESCONTROLADA APOPTOSIS DEL AUMENTADA
METABOLISMO
 BMT CLASICOS PGH-1990

1960 Ejm.:Antígenos.
Mamografia
“OMICAS” + TECNOLOGIA NUEVOS BMT
•No específicos (paneles)
•Sin mejora de la •Detección temprana no
•Microarrays invasiva
sobrevida •Espectrom. De masas
•Bioinformática NUEVO TRATAMIENTO
(target)
•Individualizado con mejor
sobrevida

Fuente de muestra:sangre sangre,fluido, tejido tumoral,imágen

,fluidos metabolismo.
 USO ACTUAL DE LOS BIOMARCADORES EN CANCER

•EVALUACION DE RIESGO: Antes del desarrollo del cáncer:Ejm:Detección de mutaciones de

alto riesgo de cáncer mamario, ovárico -BRCA1;BRCA-2. A futuro servirá para desarrollo de
fármacos que inhiben mutaciones.

•COMO DIAGNOSTICO: Ejm. Determinación del origen tumoral (ejm: determinar si es tumor
primario o metastásico) viendo el patrón o perfil de un panel de características (genes,
proteinas, etc)

•PRONOSTICO: Determinando el curso natural de la enfermedad tras el diagnóstico. Definir la

agresividad del tumor para luego orientar el tratamiento específico.Ejm:Tumores con HER/neu2
+ son más agresivos . La presencia de >5 células tumorales circulantes tiene bajas tasa de
supervivencia.
 •PREDICCION DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO:Existe diferencia en respuesta al tratamiento
de cáncer del mismo lugar entre 2 o más personas. Ejm.:HER 2/neu + responden a trastuzumab a
diferencia de los HER2/neu2 -.

•PREDICTORES DE LA DOSIFICACION O FAMACOCINETICA:hay un grupo de pacientes que

tienen diferente metabolismo para ciertos quimioterápicos debido a alteración en cierto gen(s) de
metabolismo.Permite dosificar el fármaco para evitar efectos tóxicos. (Ejm:Gen marcador del metab-
del irinotecan o la Mercaptopurina,etc)
+MONITORIZACION DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO:Ejm. Disminución del Nùmero
de Células tumorales circulantes tras QT indica que el tratamiento está funcionando, esto al igual que
con otros BM indicaría por lo menos no progresión de la enfermedad.

+DETECCION DE RECURRENCIA: La reaparición del incremento de un BM de seguimiento

puede anteceder a la reaparición de tejido tumoral detectable. Actualmente se puede determinar
riesgo de recurrencia durante el Dx inicial y Tto primario y no en el seguimiento Ejm
:ONCOTYPE Dx en Ca de mama
 USO DE LOS BIOMARCADORES EN MEDICINA ONCOLOGICA

PREVIO AL DIAGNOSTICO DESPUES DEL DIAGNOSTICO DEL CANCER POST

CANCER TRATAMIENTO

EVALUACION DE DIAGNOSTICO PRONOSTICO PREDICCION DE FARMACOCINETICA MONITORIZACION DE

RESPUESTA AL
RECURRENCIA
RIESGO RESPUESTA LA TRATAMIENTO
TRATAMIENTO

TENGO RIESGO TENGO CANCER? CUAL ES EL MI CANCER QUE DOSIS DEBO COMO RESPONDE VOLVERÁ A
INCREMENTADO QUE TIPO DE CURSO ESPERADO RESPONDERÁ A RECIBIR? MI CANCER A REAPARECER MI
DE CANCER? CANCER TENGO? DE MI CANCER? ESTE NORMAL, BAJAS ESTE CANCER?
TRATAMIENTO? DOSIS O TRATAMIENTO?
NINGUNA?
MARCADORES TUMORALES IMPORTANTES EN GINECOLOGIA.

•Antígeno cancerigeno 125(CA-125).

•Gonadotropina coriómnica humana. Fracción B (b-hcg)
•Alfa fetoproteina (AFP)
•Inhibina
•Estradiol
•Antígeno carcinoembrionario (CEA)
•Antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC)
•Sustancia inhibidora miulleriana (MIS)
•Topoisomerasa II
•Antígeno carbohidrato 19-9
•Antígeno cancerígeno 27-29
•Transcriptasa reversa telomerasa humana (hTERT)
•Ferritina
POTENCIALES MARCADORES TUMORALES EN GINECOLOGIA

•Acido lysofosfatídico
•Factor de crecimiento tumoral determinado-MIB-1.
•L1 (CAM)
•Mesotelina
•Proteina 4 del epidídimo humano (HE4)
•Osteopontina
•Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
•Interleukina 8 (IL-8)
•Factor estimulante de la colonia de macrófagp (M-CSF)
•Factor de crecimiento insulinlike.unido a la proteina-3
•Inhibidor de la tripsina asociado a tumor
•Ciclina E
•OVX 1
 CANCER DE CERVIX

ANTIGENO DE CARCINOMA DE CELULAS ESCAMOSAS SCC

(NACB)
•Su principal uso es en la monitorización tras tratamiento y detección de recurrencia en caso
de cáncer avanzado con fuerte correlación ......... N.E III.
•En identificación de grupos de alto riesgo para Ca. de células escamosas o adenoescamosas
y, para predecir respuesta al tto. Hace falta más pruebas de utilidad (III-IV).
•En cuanto a su rol pronóstico antes del tto: no válido para individualizar tto. (III)
•No se recomienda como screening III---G.R :A

+CA125 Y CEA: en adenocarcinoma ha probado poca utilidad sobre su uso en pronóstico,

predicción y monitorización.
Nuevos BM.:
•En Dx de Ca temprano destacan La S100A9 Y HSP 60
•p16,INK4A, CDC6, and MCM5:como marcadores pronóstico en lesiones
preneoplásicas e invasivas.
•hTERT mRNA propuesto para Dx temprano en el futuro
•Citoqueratinas (TPA,TPS,Cyfra 21-1)

•Potenciales BM de Rpta. Al tto QT:células con incremento de expresión de

S100A9 Y Galectin-7 y disminución de la PMN 238 Y HSP 70 son
resistentes a la QT con cisplatino y paclitaxel.
 CANCER DE OVARIO

•No existe ningún marcador de detección o screening suficientemente válido

en la población general.
CA125

•No es específico de cáncer de ovario y tiene poca evidencia en detección temprana

•En detección temprana, la estrategia mejor recomendada en la actualidad es el uso

del CA125 en combinación con la exploración ecográfica tv y bimanual.Representa
el triaje de pacientes para cirugía primaria (solo el 50% de pacientes con Estadio I
tiene el CA125 elevado)

•La ACOG y la Soc. de Oncologia Ginecológica recomienda evaluación por el

oncólogo ginecólogo ante una mujer posmenopáusica con masa tumoral sugestiva de
cáncer ovárico y CA125 >35 U/mL. En caso de premenopáusicas si los valores de
CA125 >200U/Ml.
+Por si solo, el CA125 es útil en la monitorización del estado de un paciente con cáncer
conocido de ovario.

+Niveles <15 U/Ml tras 6 ciclos de Qx correlaciona con periodos largos libres de recurrencia.

+La elevación del CA125 puede anteceder hasta en 3 meses a la detección clínica de
recurrencia.Sin embargo dar tratamiento en estas circunstancias no ha mejorado la tasa de
supervivencia.

+ Para casos con CA125 normal, se está utilizando (aprobado x la FDA) el antigeno HE-4 para
monitorizar la Rpta al tto como alternativa a la TAC.

+Tiene igual sensibilidad que el CA125 en Ca avanzado y mejor especificidad en estadio

temprano aunque su validación como BM en Ca temprano está en evaluación.
En poblacion de riesgo alto para Ca de ovario(RR>6 VECES ):ESTUDIO
PLCO-(Am J Obstet Ginecol-Nov 2005)

•Recomienda cribado combinado : Con CA 125 Y ECOGRAFIA

•En caso de mutación del gen BRCA 1 o de genes de reparación como
MLH1,MSH2 Y MSH 6, se recomienda iniciar screening entre los 30-35
años.
•En pacientes portadoras de mutación en el gen BRCA2 se recomienda
iniciar screening entre los 35-40 años.
OTROS MARCADORES DE USO CLINICO ACTUAL

•CA 19-9: especialmente en seguimiento de tumores

mucinosos borderline.
•CEA frecuente en cáncer metástasico en ovario (origen
mamario,gastrointestinal)
TUMORES FUNCIONANTES Y GERMINALES

Los marcadores asociados con actividad hormonal y enzimática

aportan en algún tipo de tumor una mayor especificidad.

•La AFP determina a los tumores del seno endodérmico

•La HCG para teratomas y tumores de células embrionarias.

•La LDH para el disgerminoma.

•Son de interés en el seguimiento si se encuentran elevados antes del

tratamiento.
TUMOR DE CELULAS DE LA GRANULOSA

•Inhibina: Su elevación en posmenopáusicas o en premenopáusias con

amenorrea e infertilidad indica es muy sugerente aunque no específica.

•Junto con la melan-A, la alfa inhibina son un medio de identificación de

este tipo de tumores por sus diferentes apariencias histológicas.

•También se puede utilizar al estradiol en la detección de recurrencia en

caso de tumores secretantes de estradiol.

•Sustancia inhibidora Miulleriana : su elevación es altamente específica en

postmenopausicas.
ACTUALMENTE Y A FUTURO

Mediante la creación de biobancos certificados ( para almacenam. de tejidos-

fluidos).:

•Se estudia el patrón o perfil de proteinas en sangre y tejidos (proteómica)

para Dx precoz ante el fracazo del Ovasure y Ovacheck.

•Se apuesta por el descubrimiento de paneles o perfiles de proteinas en vez

de 1 sola: Ej. OVA1(4 proteinas) en DX.Clasifica a las mujeres en grupos de
alto o bajo riesgo .

•Existen estudios de precisión Dx del subtipo de Ca epitelial.: Ej.:

ESTUDIO/ CANADA: con 9 de 22 BM (CDKN2A, DKK1, HNF1B,
MDM2, PGR, TFF3, TP53, VIM, WT1) ------ayudará planificar y diferenciar
tratamiento.
Determinación de subtipo de tumor maligno de ovario a través de Marcadores
moleculares
Como Predictores de Rpta. A Tto: en cáncer avanzado (proteómica)

•Se ha encontrado al Receptor del EGF,c-Jun NH2-terminal kinasa y Smad 3

como predictores de Rta tras 3 ciclos de QT.

•ESTUDIO OVCAD (ensayo Europeo en ejecución) con trazas moleculares

de DNA.RNA Y proteinas para determinar enfermedad residual mínima.

•ESTUDIO OvaRI para predecir citorreducción completa (comparando un

panel de7 proteinas con el CA125). Mejor sensibilidad y especificidad.

•En screening en la población general :ESTUDIO UKCTOCS con el CA125

Y ECOGRAFIA –Resultado final en 2015.
 CANCER DE ENDOMETRIO

•G-Univ. Toronto: ha identificado 2 proteinas :Chaperonina 10(HSP 10) Y

Calgranulina (S100A8) en tejido endometrial maligno que no están en tejido
sano.

•Además con proteómica:se ha identificado un panel de 5 proteinas que

pueden diferenciar tejido maligno de sano con Sens. de 85% y Espec. de 93
%.

•Grupo chino: Ha encontrado entre un conjunto de proteinas a la Cyclophilin

A como marcador de proliferación.Pot- marcador para terapia dirigida.

•La presencia de la Proteina unida a la ácido graso epidermal y la Calcyphosina

está asociado a mal pronóstico y son propuestos como BM con este fin.
 CANCER VULVAR

•NO existe MT con rol Dx o tratamiento.se están realizando estudios aún no

validados.

•Entre los estudios actuales se encuentra . La evaluación del pronóstico con

microarrays: Anticuerpos contra un panel compuesto por COX-2, caspasa
3, Receptor del factor de crecimiento epidermal, P16 INKA, CYCLINA D1
Y Ki-67 (en muestras tumorales).

•La sobreexpresión de COX-2 Y LA ausencia de caspasa 3 son asociados a

pobre supervivencia según análisis univariado.
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