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Informe Clínico y Traslacional

Asociación de control de glucosa en sangre y resultados en

pacientes con COVID-19 y tipo 2 preexistente
Diabetes
Gráficamente abstracto Autores

Lihua Zhu, Zhi-Gang She, Xu Cheng, ..., Jiao

Guo, Bing-Hong Zhang, Hongliang Li

Supervivencia 98,9%

Correspondencia
hxd19681031@whu.edu.cn (XH),
COVID-19
guoj@gdpu.edu.cn (JG),
rm001985@whu.edu.cn (B.-HZ),
lihl@whu.edu.cn (HL)
Bien controlado
Glucosa en sangre
Muerte En breve
(límite superior ÿ 10 mM)
11,0% La diabetes tipo 2 (T2D) se correlaciona con un
peor resultado para COVID-19. Aquí, Zhu et al.

COVID-19 muestran que entre 7300 casos de COVID-19, la

DT2 se asocia con una tasa de mortalidad más alta,
pero los diabéticos con glucosa en sangre mejor

Diabetes controlada mueren a una tasa más baja que los

diabéticos con glucosa en sangre mal controlada.
mal controlado
Glucosa en sangre
(límite superior >10 mM)

Aspectos
destacados d Se estudió retrospectivamente una cohorte de 7337
pacientes con COVID-19 con o sin diabetes

d El estado de la diabetes aumentó la necesidad de intervenciones médicas

durante COVID-19

d El estado de la diabetes aumentó el riesgo de mortalidad de los pacientes con

COVID-19

d Glucosa en sangre bien controlada correlacionada con mejoría

resultados en pacientes infectados

Zhu et al., 2020, Cell Metabolism 31, 1068–1077

2 de junio de 2020 ª 2020 Elsevier Inc. https://
todos

doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.021
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todos

Informe Clínico y Traslacional

Asociación de control de glucosa en
sangre y resultados en pacientes con
COVID-19 y diabetes tipo 2 preexistente
Lihua Zhu,1,2,28 Zhi-Gang She,1,2,28 Xu Cheng,1,2,28 Juan-Juan Qin,1,2,28 Xiao-Jing Zhang,1,2,28 Jingjing Cai,3 colmillo lei,2
Haitao Wang,4 Jing Xie,1 Wenxin Wang,1,2 Haomiao Li,1,2 Peng Zhang,2,5 Xiaohui Song,2 Xi Chen,4 Mei Xiang,6
Chaozheng Zhang,2 Liangjie Bai,2 Da Xiang,2 Ming-Ming Chen,1,2 Yanqiong Liu,2 Youqin Yan,7 Mingyu Liu,8
Weiming Mao,9 Jinjing Zou,10 Liming Liu,11 Guohua Chen,12 Pengcheng Luo,13 Bing Xiao,14 Changjiang Zhang,1,15
Zixiong Zhang,15 Zhigang Lu,16 Junhai Wang,17 Haofeng Lu,18 Xigang Xia,19 Daihong Wang,20 Xiaofeng Liao,21
Gang Peng, 22 Ping Ye, 6 Jun Yang, 23 Yufeng Yuan, 4 Xiaodong Huang, 24, * Jiao Guo, 25, * Bing-Hong Zhang, 26, *
y Hongliang Li1,2,5,27,29, *
1Departamento de Cardiología, Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan, Wuhan 410013, China
2Instituto de animales modelo, Universidad de Wuhan, Wuhan 430072, China
3Departamento de Cardiología, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410000, China
4Departamento de Cirugía Hepatobiliar y Pancreática, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430072, China
5Centro de Investigación de Ciencias Médicas, Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430072, China
6Departamento de Cardiología, Hospital Central de Wuhan, Facultad de Medicina de Tongji, Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, Wuhan
430072, China
7Wuhan Séptimo Hospital, Wuhan 430072, China
8El Noveno Hospital de la ciudad de Wuhan, Wuhan 430072, China
9 Departamento de Cirugía General, Hospital Central de Huanggang, Huanggang 438000, China
10Departamento de Medicina Pulmonar y de Cuidados Intensivos, Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430072, China
11 Departamento de Cirugía General, Hospital Central de Ezhou, Ezhou 436000, China
12Departamento de Neurología, Primer Hospital de Wuhan/Hospital de Medicina Tradicional China y Occidental de Wuhan, Wuhan 430072, China
13 Departamento de Urología, Tercer Hospital de Wuhan y Hospital Tongren de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430072, China
14Departamento de Estomatología, Xiantao First People's Hospital, Xiantao 433000, China
15El Hospital Central de Enshi Prefectura Autónoma Tujia y Miao, Enshi 445000, China
16Departamento de Neurología, Primer Hospital Popular de Jingmen afiliado a la Universidad Hubei Minzu, Jingmen 448000, China
17 Departamento de Ortopedia, Primer Hospital Popular de Jingmen afiliado a la Universidad Hubei Minzu, Jingmen 448000 China
18 Departamento de Cirugía Hepatobiliar, El Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Changjiang, Jingzhou 434000, China
19 Departamento de Cirugía Hepatobiliar, Hospital Central de Jingzhou, Jingzhou 434000, China
20Departamento de Cirugía Hepatobiliar y Pancreática, Hospital Central de Xianning, Xianning 437000, China
21 Hospital Central de Xiangyang, Hospital Afiliado de la Universidad de Artes y Ciencias de Hubei, Xiangyang 441000, China
22Departamento de Cirugía Hepatobiliar y Pancreática, Hospital Central de Suizhou Afiliado a la Facultad de Medicina de Hubei, Suizhou 441300, China
23Departamento de Cardiología, Primera Facultad de Ciencias Médicas Clínicas, Universidad China Three Gorges y Yichang Central People's
Hospital e Instituto de Enfermedades Cardiovasculares, Universidad de las Tres Gargantas de China, Yichang 443000, China
24 Departamento de Gastroenterología, Tercer Hospital de Wuhan y Hospital Tongren de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430072, China
25Centro de Investigación de Enfermedades Metabólicas de Guangdong de Medicina Integrada China y Occidental y Laboratorio Clave de Metabolismo de Glucolípidos
Trastorno, Ministerio de Educación de China e Instituto de Medicina China, Universidad Farmacéutica de Guangdong, Clave TCM de Guangdong
Laboratorio de Enfermedades Metabólicas, Guangzhou 510006, China
26 Departamento de Neonatología, Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan, Wuhan 430072, China
27 Escuela de Medicina Básica, Universidad de Wuhan, Wuhan 430072, China
28Estos autores contribuyeron igualmente
29Contacto principal
*Correspondencia: hxd19681031@whu.edu.cn (XH), guoj@gdpu.edu.cn (JG), rm001985@whu.edu.cn (B.-HZ), lihl@whu.edu.cn (HL) https ://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.021

Contexto y significado

Aunque la diabetes tipo 2 (T2D) es una comorbilidad importante de la nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), el impacto del control
de la glucosa en sangre en el grado de intervenciones médicas requeridas y en la mortalidad por todas las causas de pacientes con COVID-19 y
pre- DT2 existente sigue sin estar claro. Aquí, Zhu et al. informan que entre 7300 personas con COVID-19 (entre las cuales casi 1000 tenían DT2)
en la provincia de Hubei, China, las personas con DT2 habían aumentado significativamente las intervenciones médicas y el riesgo de mortalidad.
Pero entre los pacientes con T2D, aquellos con una regulación de la glucosa en sangre bien controlada (límite superior % 10 mmol/L) obtuvieron
mejores resultados que aquellos con glucosa en sangre mal controlada (límite superior > 10 mmol/L). Estos hallazgos proporcionan evidencia
clínica que correlaciona un control más adecuado de la glucosa en sangre con mejores resultados en pacientes con COVID-19.

1068 Cell Metabolism 31, 1068–1077, 2 de junio de 2020 ª 2020 Elsevier Inc.
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RESUMEN

La diabetes tipo 2 (T2D) es una comorbilidad importante de COVID-19. Sin embargo, el impacto del control de la glucosa
en sangre (GS) sobre el grado de intervenciones médicas requeridas y sobre la mortalidad en pacientes con COVID-19 y
DT2 sigue siendo incierto. Por lo tanto, realizamos un estudio retrospectivo multicéntrico de 7337 casos de COVID-19 en
la provincia de Hubei, China, de los cuales 952 tenían DT2 preexistente. Descubrimos que los sujetos con DT2 requerían
más intervenciones médicas y tenían una mortalidad significativamente mayor (7,8 % frente a 2,7 %; cociente de riesgos
instantáneos [HR] ajustado, 1,49) y lesión multiorgánica que los individuos no diabéticos. Además, encontramos que la GS
bien controlada (variabilidad glucémica dentro de 3,9 a 10,0 mmol/L) se asoció con una mortalidad notablemente más baja
en comparación con las personas con GS mal controlada (límite superior de la variabilidad glucémica superior a 10,0 mmol/
L) (HR ajustado, 0,14 ) durante la hospitalización. Estos hallazgos brindan evidencia clínica que correlaciona un control
glucémico mejorado con mejores resultados en pacientes con COVID-19 y DT2 preexistente.

INTRODUCCIÓN
La nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por la
infección del nuevo coronavirus altamente contagioso SARS-CoV-2 (Wu y
McGoogan, 2020). El SARS-CoV-2 invade principalmente las vías respiratorias y
los pulmones, lo que da lugar a un nuevo tipo de neumonía por coronavirus (Zhu
et al., 2020). Los casos graves de COVID-19 pueden progresar rápidamente a
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), shock séptico y síndrome de
disfunción orgánica múltiple (MODS) (Guan et al., 2020). Los adultos mayores,
junto con aquellos con condiciones preexistentes, como hipertensión, cáncer,
enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus y daño renal agudo, tienen un
mayor riesgo demostrado de desarrollar casos más graves de COVID-19, así
como de sufrir una mayor riesgo de mortalidad (Wang et al., 2020; Zhang et al.,
2020b; Zhou et al., 2020). La colisión entre las dos pandemias mundiales de
COVID-19 y la diabetes tipo 2 (T2D) ha llevado a la sombría realidad de que la
T2D ya es la segunda comorbilidad más común de COVID-19 (Zhou et al., 2020).
Sin embargo, la evidencia actual que implica a la DT2 en un peor pronóstico de
COVID-19 proviene principalmente de cohortes de tamaño relativamente limitado
(Deng y Peng, 2020; Zhang et al., 2020a; Zhou et al., 2020). Por lo tanto, las
características clínicas de los pacientes con DT2 infectados por SARS-CoV-2
aún deben aclararse de manera integral en un análisis a gran escala, que es
necesario para administrar de manera más eficiente y precisa el tratamiento de
dichos pacientes.
Está bien establecido que los pacientes con diabetes son más susceptibles a
las infecciones en general y tienen un peor pronóstico una vez infectados en
comparación con la población no diabética (Kumar Nathella y Babu, 2017; Xu et
al., 2019). Esta mayor susceptibilidad también se ha observado previamente para
otras epidemias coronanavirales. Por ejemplo, en pacientes con síndrome
respiratorio agudo severo (SRAS), la diabetes tipo 2 preexistente se asoció de
forma independiente con malos resultados. El porcentaje de antecedentes
conocidos de T2D fue significativamente mayor entre los pacientes que
sucumbieron al SARS que entre los que sobrevivieron (Booth et al., 2003; Yang
et al., 2006). Además, los estudios epidemiológicos también indican que la DT2
fue la comorbilidad primaria asociada con infecciones graves o letales por MERS-
CoV (Alqahtani et al., 2018).
Y con respecto a la actual pandemia de COVID-19, varios estudios recientes,
aunque con participantes limitados, ya han sugerido que la DT2 es una
comorbilidad común y constituye
una mayor proporción de pacientes con casos graves y admitidos en la UCI de
COVID-19 que pacientes con síntomas leves (Deng y Peng, 2020; Wang et al.,
2020; Zhang et al., 2020a; Zhou et al., 2020). Estas asociaciones entre la
diabetes y un peor resultado en las infecciones virales no son inesperadas, ya
que la hiperglucemia es perjudicial para el control de la viremia y la inflamación,
lo que agrava la morbilidad y la mortalidad en una variedad de pacientes (Forbes
et al., 2018). Sin embargo, un control de la glucosa demasiado rígido puede
aumentar el riesgo de hipoglucemia grave, lo que también puede conducir a un
aumento de la mortalidad (Rodriguez-Gutierrez et al., 2019). En consecuencia,
los ensayos clínicos previos que examinaron los efectos del control de la glucosa
en la mortalidad arrojaron resultados contradictorios (Forbes et al., 2018; Van
den Berghe et al., 2006). Para las personas con COVID-19 y DT2 preexistente,
un desafío clave para los médicos es mejorar los resultados frente a la
incertidumbre con respecto al grado de control glucémico que se debe mantener
y cualquier efecto que esto pueda tener sobre los beneficios y riesgos de sobre
todo. tratamiento. Por lo tanto, se necesitan análisis detallados de los datos de
tales pacientes que vinculen los niveles de glucosa en plasma con los resultados
clínicos, incluida la mortalidad.
En este informe, realizamos un estudio multicéntrico longitudinal retrospectivo
de una cohorte de 7337 casos confirmados de COVID-19 inscritos en 19
hospitales de la provincia de Hubei, China, centrándonos en la asociación entre
los niveles de glucosa en plasma y los resultados clínicos en pacientes con
COVID-19 con DT2. Además de una asociación significativa entre el estado
diabético y una mayor tasa de mortalidad en pacientes con COVID-19 y DT2
preexistente en comparación con sujetos no diabéticos con COVID-19, nuestro
estudio indicó que la glucemia bien controlada se asoció con una marcada
mejoría resultado de pacientes con COVID-19 y T2D preexistente.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Características clínicas de los pacientes con COVID-19 y
DT2 preexistente al momento del ingreso Las
características clínicas se recopilaron de un total de 7337 participantes de 9663
casos confirmados de COVID-19, incluidos 952 sujetos con DT2 preexistente (n
= 510 hombres, 53,6 %) y 6385 casos no diabéticos (n = 2.967 hombres, 46,5%)
(Figura 1).
De los 9663 casos iniciales inscritos, 2326 pacientes con COVID-19 fueron
excluidos del estudio, incluidos 1013

Metabolismo celular 31, 1068–1077, 2 de junio de 2020 1069

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Figura 1. Criterios de inclusión del estudio

9.663 pacientes diagnosticados con COVID-19
ingresados en 19 hospitales de la provincia de Hubei,
China del 30 de diciembre de 2019 al 20 de marzo de
2020 872 pacientes sin registros
médicos electrónicos completos disponibles
debido a la transferencia
8.791 participantes
1.013 pacientes < 18 o > 75 años
7.778 participantes
441 gestante, lesión aguda letal de órganos,
descompensada o etapa terminal de disfunción
crónica de órganos, tumor u otro tipo de diabetes
Una descripción general esquemática que ilustra la
inscripción de participantes en el estudio de cohorte y
los diversos criterios de exclusión e inclusión entre el
grupo de casos inicial. En resumen, se incluyeron un
total de 9.663 pacientes con COVID-19. Después de
varios criterios de exclusión, 2326 pacientes fueron
eliminados del estudio. De los 7337 pacientes restantes,
los datos de 6385 pacientes sin diabetes (sin diabetes
tipo 2) se ubicaron en un grupo, mientras que 952
personas con diabetes tipo 2 (diabetes tipo 2) se
ubicaron en un segundo grupo. De los 952 casos con
T2D, 142 casos fueron excluidos debido a hipoglucemia
o falta de lecturas de GS. De los 810 casos restantes
de DT2, se consideró que 282 tenían GS bien
controlada, mientras que 528 tenían GS mal controlada.
Y de estos dos grupos de T2D, 250 de cada uno se
usaron para el análisis de puntuación de propensión.

IMC) en pacientes con o sin DT2 fue 24,7

7.337 participantes
6385 participantes en una 952 participantes en
cohorte sin DT2 la cohorte de DT2
142 hipoglucemia o glucosa en
sangre no disponible
282 GS bien controlada 528 GS mal controlada (3,9-
(3,9-10,0 mmol/L) >10,0 mmol/L)
250 GS bien controlada 250 GS mal controlada (3,9-
(3,9-10,0 mmol/L) >10,0 mmol/L)
Análisis emparejado por puntuación de propensión 1:1
pacientes menores de 18 años o mayores de 75 años, 872 pacientes
sin historia clínica completa, 13 pacientes con infarto agudo de
miocardio, 5 pacientes con síndrome coronario agudo, 8 pacientes con
embolia pulmonar aguda, 10 pacientes con ictus agudo, 11 pacientes
con pancreatitis aguda grave, 9 pacientes con cirrosis, 37 pacientes
con insuficiencia renal crónica por encima del estadio 3, 7 pacientes
con insuficiencia cardíaca congestiva grave, 104 pacientes con
embarazo, 227 pacientes con cáncer, 7 pacientes con diabetes tipo 1,
2 pacientes con antecedentes de diabetes gestacional y 1 paciente
con diabetes inducida por fármacos. De la cohorte final de 7337
pacientes con COVID-19 analizados, la prevalencia de DT2 fue del
13,0 %, similar a la prevalencia nacional de DT2 en China (alrededor
del 10,9 %) (Wang et al., 2017). La mediana de edad fue de 62 (55–
68) y 53 (40–63) en los grupos de diabéticos y no diabéticos,
respectivamente (Tabla S1). El índice de masa corporal medio
(22,0-26,4) y 23,4 (21,0-26,0), respectivamente.
La mediana de duración desde el primer
síntoma hasta el ingreso fue de 10 días (6-19)
para ambos grupos. Los principales síntomas
para ambos grupos fueron fiebre (71,8 %), tos
(63,5 %), fatiga (32,3 %) y disnea (16,1 %),
similar a la población general de pacientes
(Chen et al., 2020; Guan et al. al., 2020;
Huang et al., 2020; Wang et al., 2020). Los
pacientes con DT2 informaron incidencias
significativamente más altas de fatiga (38,0 %
frente a 31,4 %) y disnea (20,5 % frente a 15,4
%) en comparación con el grupo de
hipertensión preexistente no diabético. (53,4
13,7 % frente%a frente
3,7 %),
a enfermedad
19,7 %),coronaria
enfermedad
(CC;
cerebrovascular (5,6 % frente a 1,5 %) y
enfermedad renal crónica (4,9 % frente a 1,3
%) tuvieron mayor frecuencia en la DT2 grupo
en comparación con el grupo de no diabéticos.
Las tomografías computarizadas de tórax
indicaron que la incidencia de (- lesión
pulmonar bilateral fue mayor (88,1 % frente a
80,4 %) en el grupo de diabéticos en
comparación con los pacientes no diabéticos.
Si bien la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria no
mostraron diferencias entre los grupos de diabéticos y no diabéticos,
la presión arterial sistólica fue ligeramente más alta en el grupo de
diabéticos (130 mmHg [120-142] versus 126 mmHg [120-136]). Los
resultados de laboratorio mostraron que el nivel de glucosa en sangre
(GS) era mucho más alto en el grupo de diabéticos en comparación
con el grupo de no diabéticos, como se esperaba (8,3 mmol/L [6,2–
12,4] versus 5,2 mmol/L [4,7–6,1]) , con niveles más altos de HbA1c
(7,9% [6,8%-9,5%] versus 6,1% [5,7%-6,6%]). Los pacientes con DT2
tuvieron una incidencia significativamente mayor de linfopenia (44,5 %
frente a 32,6 %) y una mayor tasa de elevación de leucocitos (11,3 %
frente a 6,6 %) y recuentos de neutrófilos (17,2 % frente a 9,9 %) en
sangre periférica, en relación con la individuos no diabéticos. Al mismo
tiempo, marcadores séricos elevados, que indican inflamación (proteína C reactiva, CR

1070 Metabolismo celular 31, 1068–1077, 2 de junio de 2020

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[57,0 % frente a 42,4 %] y procalcitonina [33,3 % frente a 20,3 %]),
disminución de la función renal (creatinina [12,0 % frente a 5,0 %]), y
aumento del estado de coagulación (dímero D [50,5 % frente a 33,3 %]),
se encontraron con más frecuencia en el grupo de DT2 que en el grupo de no
diabéticos. Además, SpO2 inferior al 95% ocurrió más
frecuentemente en el grupo diabético versus el grupo no diabético
(18,8% frente a 13,2%) al ingreso.
Los pacientes con COVID-19 y DT2 preexistente requieren
Tratamiento más intensivo en el hospital
Los pacientes con T2D preexistente recibieron significativamente más
tratamientos integrados intensivos para manejar sus síntomas de
COVID-19 que los sujetos no diabéticos. El grupo anterior
registró una mayor necesidad de antibióticos (61,3% frente a 56,9%),
fármacos antimicóticos (2,5% frente a 1,2%), corticosteroides sistémicos
(29,4 % frente a 22,8 %), inmunoglobina (23,0 % frente a 17,7 %),
fármaco antihipertensivo (45,1% frente a 21,1%) e incluso fármacos vasoactivos
(7,7% frente a 2,2%). Inhalación de oxígeno (76,9% versus
61,2 %), la ventilación no invasiva (10,2 % frente al 3,9 %) y la ventilación
invasiva (3,6 % frente al 0,7 %) también se aplicaron significativamente con más
frecuencia a las personas con DT2 en comparación con
los pacientes sin DT2 (Tabla S2).
T2D se correlaciona con un mayor riesgo de todas las causas
Mortalidad y comorbilidades perjudiciales en pacientes con
COVID-19
Durante el período de seguimiento de 28 días, realizamos un análisis longitudinal
retrospectivo de varios parámetros a partir de
el tiempo de ingreso al hospital para cada paciente en el estudio.
Notamos que, a pesar de haber recibido un tratamiento más agresivo contra el
COVID-19 y las comorbilidades, el diabético
grupo tuvo una mayor incidencia de recuentos de linfocitos disminuidos
y aumento de los recuentos de neutrófilos, así como niveles más altos de
interleucina-6 sérica (IL-6), PCR y deshidrogenasa láctica
(LDH), acompañado de niveles más altos de GS, en comparación con el
grupo de no diabéticos. El nivel de GS también se asoció significativamente con
hipertensión comórbida, CHD, las incidencias de
disminución del recuento de linfocitos y aumento del recuento de neutrófilos
y los niveles de PCR sérica y creatinina en toda la cohorte
(Figura S1).
Durante el período de seguimiento de 28 días a partir de la admisión,
la tasa de mortalidad hospitalaria fue significativamente mayor en los pacientes
con DT2 preexistente en relación con las personas no diabéticas
(7,8 % frente a 2,7 %, p < 0,001) (Tabla S3). El crudo HR de la
La mortalidad por todas las causas a los 28 días en el grupo de diabéticos en
comparación con los individuos no diabéticos fue de 2,90 (IC 95 %, 2,21–3,81; p < 0,001) (Tabla
S4). Después de ajustar por edad, género y sitio hospitalario al ingreso, el HR
de la mortalidad por todas las causas entre estos dos grupos
fue 1,70 (IC 95 %, 1,29–2,24; p < 0,001) (Tabla S4). Nosotros más
ajustado por la severidad de COVID-19 y encontró que el HR de
la mortalidad por todas las causas entre estos dos grupos fue de 1,49
(IC del 95 %, 1,13–1,96; p = 0,005) (Figura S2; Tabla S4). nosotros aquí
no se ajustó por comorbilidades estrechamente relacionadas con T2D, incluyendo
hipertensión, cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad renal
crónica, ya que estas enfermedades a menudo coexisten con la diabetes tipo 2.
Además, los individuos con DM2 tuvieron mayor ocurrencia de SDRA (16,9%
versus 7,2%), lesión cardíaca aguda (7,3%
frente al 3,0 %), lesión renal aguda (3,9 % frente al 0,8 %), séptico
choque (3,8 % frente a 1,0 %) y diseminación intravascular
todos
coagulación (DIC) (0,5% frente a 0,2%) que los no diabéticos
grupo (Tabla S3). El análisis de Cox de efectos mixtos indicó que la DT2 era
se correlacionó significativamente con la aparición de ARDS, lesión renal aguda
y shock séptico con los respectivos HR ajustados de 1,44
(IC 95 %, 1,20–1,73), 3,01 (IC 95 %, 1,94–4,68) y 1,95 (IC 95 %,
1.18–3.20), después de ajustar por edad, sexo y gravedad de
COVID-19 entre los pacientes (Tabla S4). Nuestro estudio actual
se basó en la cohorte de diabéticos COVID-19 más grande hasta ahora
analizados, y los resultados fueron inequívocos para implicar a la diabetes
mellitus en un mayor riesgo de muerte y otros resultados perjudiciales de
COVID-19. En particular, se debe tener cuidado al interpretar la diferencia
significativa en los resultados entre diabéticos y no diabéticos.
pacientes con COVID-19, ya que hubo diferencias notables en
las distribuciones de covariables entre los dos grupos.
Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al impacto de
DT2 en la progresión de COVID-19 aún no se ha investigado completamente. En
pacientes con diabetes, disfunción pulmonar que involucra el volumen pulmonar,
la capacidad de difusión pulmonar, el control de la ventilación, el tono
broncomotor y la inervación bronquial neuroadrenérgica
( Fuso et al., 2019), lo que puede explicar
la propensión a malos resultados en pacientes con COVID-19
y DT2. Al mismo tiempo, una respuesta inmunitaria desregulada
causada por T2D probablemente también sea responsable de la mayor gravedad
de la enfermedad de COVID-19 en pacientes con T2D como una proporción más alta
de linfopenia y aumento de los niveles de neutrófilos, PCR sérica,
e IL-6 se observaron en los pacientes con COVID-19 y T2D preexistente en
nuestro estudio. Estos hallazgos encajan con el sistema inmunológico
desregulación observada en otras infecciones provocadas por coronavirus
neumonía (Kulcsar et al., 2019). En un modelo experimental de
MERS, los ratones diabéticos tenían un número más bajo de monocitos y
macrófagos inflamatorios y células T CD4+, lo que se acompañó de niveles más
bajos de expresión de Ccl2 y Cxcl10 (Kulcsar
et al., 2019). Además, la T2D está asociada con la activación de
el sistema renina-angiotensina en diferentes tejidos (Candido
et al., 2002). Teniendo en cuenta que el SARS-CoV-2 utiliza la enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE2) para unirse y acceder a las células infectadas
(Hoffmann et al., 2020; Lu et al., 2020) y reduce la expresión de ACE2 (Kuba et
al., 2005), la sobreactivación del sistema renina angiotensina también puede
contribuir al aumento
riesgo adverso en pacientes con COVID-19 y diabetes. En esto
respeto, la aplicación de inhibidores del sistema renina-angiotensina puede
tener efecto terapéutico en pacientes con COVID-19 y DT2 preexistente.
El control diferencial de glucosa está asociado con diferentes
Resultados en pacientes con COVID-19 y DT2 preexistente
Entre la cohorte con COVID-19 y DT2, había 282 individuos con GS bien
controlada (136 hombres, 48,2 %) y 528 individuos con GS mal controlada (298
hombres, 56,4 %). El nivel medio de GS fue mucho más bajo en el grupo de GS
bien controlado
que el grupo de GS mal controlado (6,4 mmol/L [5,2–7,5] versus
10,9 mmol/L [7,6–14,3]) (Figura S3), y los niveles de HbA1C en
estos dos grupos fueron 7,3% (6,6%–8,2%) y 8,1% (7,2%–
10,1%), respectivamente. Los pacientes de la BG bien controlada
el grupo también tuvo incidencias significativamente más bajas de linfopenia
(30,5 % frente a 49,6 %), tasas más bajas de recuentos elevados de leucocitos
(6,3 % frente a 12,2 %) y neutrófilos (10,7 % frente a 19,4 %),
y PCR sérica elevada (47,5 % frente a 59,5 %) y
Metabolismo celular 31, 1068–1077, 2 de junio de 2020 1071
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Tabla 1. Características de los pacientes en los grupos de glucosa en sangre bien controlados y mal controlados antes y después del emparejamiento por puntaje de propensión
Sin par Emparejado (1:1)
Parámetros Bien controlado (n = 282) Mal controlado (n = 528) DE Bien controlado (n = 250) Mal controlado (n = 250) Dakota del Sur

Características clínicas al ingreso

Edad, mediana (RIC) 62 (55–67) 63 (56–68) 0.094 62 (55–67) 63 (54–68) 0.008

Sexo masculino, n (%) 136 (48,2%) 298 (56,4%) 0.165 126 (50,4%) 126 (50,4%) 0.000

Género femenino, n (%) 146 (51,8%) 230 (43,6%) 0.165 124 (49,6%) 124 (49,6%) 0.000

Frecuencia cardíaca, mediana (IQR), lpm 84,0 (77,0–95,0) 85,0 (76,3–97,0) 0.103 84,0 (76,5–93,5) 83,0 (76,0–96,0) 0.048

Frecuencia respiratoria, mediana (IQR), lpm 20,0 (18,0–20,0) 20,0 (19,0–21,0) 0.180 20,0 (18,0–20,0) 20,0 (19,0–21,0) 0.008

PAS, mediana (RIC), mmHg 130,0 (120,0–142,0) 130,0 (120,0–142,0) 0.073 130,0 (120,0–142,0) 130,0 (120,0–142,0) 0.085

PAD, mediana (RIC), mmHg 80,0 (73,0–89,0) 80,0 (72,0–86,0) 0.074 80,0 (73,0–86,5) 80,0 (72,0–86,0) 0.025

Inicio de los síntomas a 13,0 (7,0–23,0) 10,0 (6,0–17,0) 0.261 12,0 (7,0–20,0) 10,0 (6,0–18,8) 0.177
ingreso, mediana (RIC), día

Fiebre, n (%) 182 (64,5%) 381 (72,2%) 0.164 166 (66,4%) 171 (68,4%) 0.043

Tos, n (%) 169 (59,9%) 350 (66,3%) 0.132 155 (62,0%) 153 (61,2%) 0.016

Fatiga, n (%) 90 (31,9%) 218 (41,3%) 0.196 87 (34,8%) 90 (36,0%) 0.025

Disnea, n (%) 48 (17,0%) 117 (22,2%) 0.130 44 (17,6%) 39 (15,6%) 0.054

Comorbilidades al ingreso

Hipertensión, n (%) 156 (55,3%) 282 (53,4%) 0.038 136 (54,4%) 135 (54,0%) 0.008

Enfermedad coronaria, n (%) 42 (14,9%) 5 68 (12,9%) 0.058 39 (15,6%) 4 32 (12,8%) 4 0.080

Enfermedad hepática crónica, n (%) (1,8%) 18 10 (1,9%) 0.009 (1,6%) 18 (1,6%) 15 0.000

Enfermedades cerebrovasculares, n (%) (6,4%) 27 (5,1%) 0.055 (7,2%) (6,0%) 0.048

Enfermedades renales crónicas, n (%) 17 (6,0%) 17 (3,2%) 0.134 13 (5,2%) 9 (3,6%) 0.078

EPOC, n (%) 4 (1,4%) 8 (1,5%) 0.008 4 (1,6%) 3 (1,2%) 0.034

TAC de tórax al ingreso

Lesión unilateral, n/N (%) 25/266 (9,4%) 22/468 (4,7%) 0.184 19/239 (8,0%) 18/212 (8,5%) 0.020

Lesiones bilaterales, n/N (%) 230/266 (86,5%) 425/468 (90,8%) 0.137 210/239 (87,9%) 184/212 (86,8%) 0.032

Examen de laboratorio al ingreso

Recuento de leucocitos > 17/272 (6,3%) 61/500 (12,2%) 0.207 15/242 (6,2%) 18/231 (7,8%) 0.063
9.5, 10^9/L, n/N (%)

Recuento de neutrófilos > 29/272 (10,7%) 97/500 (19,4%) 0.246 28/242 (11,6%) 24/231 (10,4%) 0.038
6.3, 10^9/L, n/N (%)

Recuento de linfocitos < 83/272 (30,5%) 248/500 (49,6%) 0.397 81/242 (33,5%) 85/231 (36,8%) 0.070
1.1, 10^9/L, n/N (%)

Proteína C-reactiva 103/217 (47,5%) 209/351 (59,5%) 0.244 97/195 (49,7%) 78/166 (47,0%) 0.055
aumento > LSN, n/N (%)
Nivel de procalcitonina 51/211 (24,2%) 143/409 (35,0%) 0.238 48/188 (25,5%) 40/180 (22,2%) 0.078
aumento > LSN, n/N (%)
Aumento de ALT > 31/266 (11,7%) 80/476 (16,8%) 0.148 27/235 (11,5%) 22/219 (10,1%) 0.047
40 U/L, n/N (%)

(Continúa en la siguiente página)

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0.087 0.020 1.329

procalcitonina (24,2% frente a 35,0%). El mismo patrón fue
Dakota
Sur
del 0.041 0.074 0.036 0.000

observado para aspartato transaminasa elevada (AST) (11.3%

frente al 20,4%) y dímero D (37,6% frente al 55,4%) (tabla 1).
En particular, menos individuos del grupo bien controlado
tenía SpO2 inferior al 95% en comparación con el mal controlado
grupo (12,6% frente a 22,7%). Pero otros parámetros entre
los dos grupos no fueron significativamente diferentes. En particular,
estos dos grupos tenían una mediana de edad de 62 (55–67) y 63
(56-68), respectivamente (Tabla 1). La diferencia de la mediana
IMC entre pacientes con GS bien controlada o pobremente
GS controlada fue modesta (25,0 [23,9-26,4] frente a 23,2
controlado
250)
Mal
(n
= (11,4%)
25/219 15/231
(6,5%) (44,2%)
91/206 (14,0%)
32/228 (1,9–
2,9)
2,4 (14,3%)
27/189 13,7)
(7,4–
10,6

[21.0–24.9], respectivamente).
Otras manifestaciones clínicas, incluida la tomografía computarizada de tórax
y las incidencias de comorbilidades mayores, fueron similares entre los dos
grupos al ingreso. Aun así, los pacientes
con COVID-19 y T2D con BG bien controlada adquirida
tratamientos significativamente menos integrados que aquellos con pobre
glucemia controlada. Hubo una frecuencia significativamente menor de
tratamiento farmacológico en el grupo de BG bien controlado
versus el grupo mal controlado, incluido el uso de antivirales (62,8% versus
71,2%), antibióticos (53,2% versus
Emparejado
(1:1) (12,8%)
30/235 20/237
(8,4%) (39,9%)
83/208 (15,3%)
36/235 26/182
(14,3
(1,9–
3,0)
%)
2,4 (5.2–
7.4)
6.4
controlado
250)
Bien
(n
=

66,5 %), antifúngicos (0,4 % frente a 2,8 %), corticoides sistémicos (20,2 %
frente a 34,9 %), inmunoglobina (15,3 %
0.251 0.201 0.362 0.012 0.267 1.312
frente al 26,5 %) y fármacos vasoactivos (2,5 % frente al 8,9 %).
Las incidencias de inhalación de oxígeno (70,2% frente a 83,5%),
0.043

ventilación no invasiva (4,6 % frente a 11,9 %), ventilación invasiva (0,0 %

frente a 4,2 %) y membrana extracorpórea
oxigenación (0,0% versus 0,8%) fueron menores en el
grupo bien controlado que en el grupo mal controlado
(Cuadro 2).

La glucosa en sangre bien controlada se correlaciona con

Riesgo reducido de mortalidad por todas las causas y daños
Complicaciones en pacientes con COVID-19 y DT2 preexistente
controlado
528)
DE
Mal
(n
= (20,4%)
97/476 (13,7%)
68/498 252/455
(55,4%) (14,7%)
73/496 94/414
(22,7
(1,9–
2,9)
%)
2,4 14,3)
(7,6–
10,9

En correlación con niveles persistentemente más bajos de glucosa en sangre, el control bien controlado

grupo tenía recuentos de linfocitos más altos, neutrófilos más bajos

recuentos y niveles séricos más bajos de IL-6, PCR y LDH
a lo largo del período de observación de 28 días a partir de la
tiempo de ingreso hospitalario (Figura 2). Además notamos que
la tasa de muerte hospitalaria fue significativamente menor (1,1% versus
11,0%) en el grupo bien controlado en relación con el mal
grupo controlado (Tabla S5). La HR bruta para los 28 días
par
Sin controlado
282)
Bien
(n
= (11,3%)
30/266 20/267
(7,5%) (37,6%)
88/234 (14,3%)
38/266 26/206
(12,6
(1,9–
3,0)
%)
2,5 (5,2–
7,5)
6,4
la mortalidad por todas las causas entre los dos grupos fue de 0,09 (95%
IC, 0,03-0,30; p < 0,001) (Tabla S6). Después de ajustar por edad,
género, la gravedad de COVID-19, las comorbilidades y el efecto del sitio, el
HR de la mortalidad por todas las causas en la BG bien controlada
frente al grupo de BG mal controlada fue de 0,13 (95%
IC, 0,04-0,44; p < 0,001) (Tabla S6). El valor E para el punto
la estimación fue de 14,87 con un límite superior de IC de 3,97. Además, en
relación con el control de glucosa en sangre mal controlado, los pacientes del
grupo con BG bien controlada desarrolló casos menos frecuentes de ARDS
Continuado
(7,1 % frente a 21,4 %), lesión cardíaca aguda
(1,4 % frente a 9,9 %), lesión renal aguda (0,7 % frente a
3,8 %), shock séptico (0,0 % frente a 4,7 %) y CID (0,0 %
versus 0,6%) (Tabla S5). Después de ajustar por edad, género,
gravedad de COVID-19, efecto de sitio y comorbilidades, la
Tabla
1. Parámetros
Aumento
AST
> (%)
40
U/
n/
N
L, Creatinina
> LSN,
(%)
n/
N Dímero
ULNa,
N
D
>(%)
n/ mmol/
(%)
3,5
K+
n/
N
L,
< mediana
mmol/
(RIC)
LDL-
L,
c, SpO2,
(%)
<95
%,
n/
N glucosa
sangre,
en mediana
mmol/
(RIC)
L, estandarizada.
intercuartílico;
transaminasa;
lipoproteínas
diferencia
enfermedad
densidad;
obstructiva
colesterol
aspartato
diastólica;
pulmonar
crónica;
sistólica;
alanina
PAS,rango
presión
EPOC,
arterial
presión
IQR:
arterial
de
de
C,DE,
baja
LDL-
AST,
ALT,
PAD, normalidad
la
el
a hospital
criterios
superior
según
(LSN)
definió
de
Se cada
límite
de

respectivos HR de ARDS y lesión cardíaca aguda fueron 0,41

(IC 95 %, 0,25–0,66, p < 0,001) y 0,21 (IC 95 %, 0,07–0,59,

Metabolismo celular 31, 1068–1077, 2 de junio de 2020 1073

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Tabla 2. Manejo hospitalario de pacientes con COVID-19 en el grupo de BG bien controlado o mal controlado
Gestión Total (N = 810) Bien controlado (n = 282) Mal controlado (n = 528) Valor pb
Medicina tradicional china (%) 650 (80,3%) 235 (83,3%) 415 (78,6%) 0.129

Medicamento antiviral, n (%) 553 (68,3%) 177 (62,8%) 376 (71,2%) 0.017

Fármaco antibiótico, n (%) 501 (61,9%) 150 (53,2%) 351 (66,5%) <0.001

Corticoides sistémicos, n (%) 241 (29,8%) 57 (20,2%) 184 (34,9%) <0.001

Inmunoglobina, n (%) 183 (22,6%) 43 (15,3%) 140 (26,5%) <0.001

Fármaco antihipertensivo, n (%) 380 (46,9%) 128 (45,4%) 252 (47,7%) 0.575

Fármaco hipolipemiante, n (%) 126 (15,6%) 40 (14,2%) 86 (16,3%) 0.493

Fármaco vasoactivo, n (%) 54 (6,7%) 16 7 (2,5%) 1 47 (8,9%) 0.001

Medicamentos antifúngicos, n (%) (2,0%) (0,4%) 15 (2,8%) 0.031

Metformina, n (%) 278 (34,3%) 76 (27,0%) 202 (38,3%) 0.002

Sulfonilurea, n (%) 106 (13,1%) 22 (7,8%) 84 (15,9%) 0.002

Inhibidor DPP-4, n (%) 55 (6,8%) 11 (3,9%) 44 (8,3%) 0.025

insulina, n (%) 328 (40,5%) 40 (14,2%) 288 (54,6%) <0.001

Inhibidor alfa-glucosidasa, n (%) 337 (41,6%) 90 (31,9%) 247 (46,8%) <0.001

Trizaolidinediona, n (%) 9 (1,1%) 2 (0,7%) 7 (1,3%) 0.508

meglitida 35 (4,3%) 7 (2,5%) 28 (5,3%) 0.089

Inhalación de oxígeno, n (%) 639 (78,9%) 198 (70,2%) 441 (83,5%) <0.001

Ventilación no invasiva, n (%)a 76 (9,4%) 13 (4,6%) 63 (11,9%) 0.001

Ventilación invasiva, n (%)a 22 (2,7%) 0 (0,0%) 22 (4,2%) 0.001

Terapia renal sustitutiva, n (%) 15 (1,9%) 5 (1,8%) 10 (1,9%) 1.000

Oxigenación por membrana extracorpórea, 4 (0,5%) 0 (0,0%) 4 (0,8%) 0.304

n/A
a
La ventilación no invasiva, la ventilación invasiva y la oxigenación por membrana extracorpórea son mutuamente excluyentes
b
Los valores de p se calcularon mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba c2

p = 0,003) entre el grupo de BG bien controlado y mal con la asociación entre los niveles de GS y la mortalidad por todas las causas.
grupo BG controlado (Tabla S6). Debido a la falta de indicadores fiables de la gravedad de la DT2,
Se realizó además un análisis de puntaje de propensión (PSM) para evitar incluyeron específicamente comorbilidades relacionadas con la diabetes tipo 2 para emparejar
variables de confusión que podrían haber interferido ya que las comorbilidades están estrechamente relacionadas con la gravedad de la DT2.

A B Figura 2. Dinámica de BG, Linfocitos,

Neutrófilos, IL-6, PCR y LDH en grupos de glucosa en
30
12.5 20 sangre bien controlados y mal controlados
10 durante la Hospitalización
10.0 Grupos
0 Trayectorias dinámicas de glucosa en sangre (A), linfocitos
mal controlado
7.5 ÿ10 (C) y neutrófilos (E) y niveles relativos
Bien controlado
ÿ20
5.0 para IL-6 (B), PCR (D) y LDH (F) durante los 28 días
1 5 10 15 20 25 28 1 5 10 15 20 25 28
duración del seguimiento, con intervalo de confianza del 95%
Días después del ingreso Días después del ingreso
C D representado por regiones sombreadas, en pacientes con
GS mal controlada (naranja) o pacientes con GS bien
1.6 controlada (azul). La GS representa la GS mediana promedio
8 de los pacientes el día de la prueba.
1.4
Grupos
4
1.2 mal controlado
0 Bien controlado
1.0
1 5 10 15 20 25 28 1 5 10 15 20 25 28
Días después del ingreso Días después del ingreso

mi F

6 1.2

1.0
Grupos
4
0.8 mal controlado
2 0.6 Bien controlado

15 10 15 20 25 28 1 5 10 15 20 25 28
Días después del ingreso Días después del ingreso

1074 Metabolismo celular 31, 1068–1077, 2 de junio de 2020

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Informe Clínico y Traslacional
100
Bien controlado
95
mal controlado
90
85
HR ajustado, 0,14 (IC del 95 %, 0,03 - 0,60)
P = 0,008
80
0 4 8 12 16 20 24 28
Tiempo (días)
nº en riesgo
Bien controlado 250 249 242 241 232 228 223 222
Mal controlado 250 248 240 239 223 217 214 211
Figura 3. Curvas de supervivencia de pacientes con GS bien controlada o GS mal
controlada en el modelo PSM Curvas de Kaplan-Meier para la probabilidad
acumulada de mortalidad por COVID-19 durante los 28 días de seguimiento en la
GS bien controlada (azul) o cohorte de BG (naranja) mal controlada entre 500
pacientes con DT2 en el modelo PSM.
Los puntos en la curva indican la censura de casos durante 28 días de seguimiento.
Estas comorbilidades incluían hipertensión, enfermedad cardiovascular,
enfermedad cerebrovascular, enfermedad hepática crónica y lesión renal
crónica. Pudimos emparejar 250 pacientes del grupo de BG bien controlada con
250 pacientes del grupo de BG mal controlada en una proporción de 1:1, y estas
500 personas se incluyeron en el análisis de PSM (Figura 1). Al aplicar el modelo
de Cox de efectos mixtos utilizando el sitio del hospital como un efecto aleatorio
y ajustando las duraciones desequilibradas desde el inicio de los síntomas hasta
la admisión, los resultados demostraron de manera consistente y significativa un
menor riesgo de mortalidad por todas las causas en los pacientes con BG bien
controlada. (HR ajustado, 0,14; IC 95 %, 0,03–0,60; p = 0,008) en comparación
con los del grupo de BG mal controlada (Figura 3; Tablas 3 y S7), aunque se
aplicó un tratamiento integrado más fuerte a la BG mal controlada grupo (Tabla
S8). La solidez de la asociación entre la variabilidad glucémica y la mortalidad
se evaluó aún más con análisis de sensibilidad adicionales mediante el uso de
diferentes variables coincidentes.
Los resultados en estos análisis de sensibilidad fueron similares al análisis
anterior con HR de 0,17 (IC 95 %, 0,05–0,61; p = 0,006) en el primer análisis de
sensibilidad y de 0,16 (IC 95 %, 0,05–0,58; p = 0,005) en el segundo análisis
(Tabla S9). En el análisis de PSM, los respectivos CRI ajustados de ARDS,
lesión cardíaca aguda y lesión renal aguda fueron 0,47 (IC 95 %, 0,27–0,83, p =
0,009), 0,24 (IC 95 %, 0,08–0,71, p = 0,010) , y 0,12 (IC del 95 %, 0,01– 0,96, p
= 0,046) entre el grupo de BG bien controlado y el grupo de BG mal controlado
(Tabla 3).
Se ha demostrado que la variabilidad glucémica es un indicador importante y
un posible predictor de riesgo de muerte y otras complicaciones en personas
con DT2 (Forbes et al., 2018). El impacto de la hiperglucemia en la patogenia
de las enfermedades respiratorias inducidas por virus sigue sin estar claro. Se
ha informado que un nivel elevado de glucosa en sangre aumenta la
concentración de glucosa en la secreción epitelial de las vías respiratorias
(Philips et al., 2003), lo que puede alterar la capacidad defensiva de los epitelios
de las vías respiratorias. Por otro lado, un control demasiado rígido de la glucosa
aumenta el riesgo de hipoglucemia grave, lo que también puede resultar en un
aumento de la mortalidad (Rodriguez-Gutierrez et al., 2019). En este estudio,
todos
encontramos que, en comparación con las personas con glucosa en sangre bien
controlada, el control glucémico deficiente en pacientes con COVID-19 y DT2
preexistente se asoció con un peor resultado, lo que implica una mayor
necesidad de intervenciones médicas, lesiones multiorgánicas y mortalidades
más altas. En contraste con tales pacientes, en aquellos con una variabilidad
glucémica entre 3,9 y 10,0 mmol/L hubo una asociación significativa con
intervenciones médicas reducidas, lesiones de órganos importantes y mortalidad
por todas las causas. Los hallazgos aquí brindan evidencia directa que respalda
las sugerencias recientes para el manejo clínico de T2D durante COVID-19
(Bornstein et al., 2020).
Conclusiones
En conclusión, la diabetes tipo 2 es un factor de riesgo importante para la
progresión de la COVID-19 y los criterios de valoración adversos, y la glucosa
en sangre bien controlada, que mantiene la variabilidad glucémica entre 3,9 y
10,0 mmol/L, se asocia con una reducción significativa de los resultados
adversos compuestos y muerte. Estos hallazgos brindan información crítica
sobre las características clínicas de los pacientes con COVID-19 y DT2
preexistente y las posibles vías para mejorar los resultados de su enfermedad.
Limitaciones del estudio
Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio y la escala sin precedentes de
la pandemia de COVID-19, este estudio tiene varias limitaciones. En primer
lugar, todos los datos se obtuvieron de cohortes de pacientes ingresados en los
19 hospitales de la provincia de Hubei, China. Por lo tanto, el efecto del control
de la GS puede ser diferente entre pacientes con COVID-19 y DT2 preexistente
en el ámbito ambulatorio o en poblaciones étnica o geográficamente diversas.
En segundo lugar, no pudimos recuperar el estado prehospitalario de DT2 de la
cohorte actual debido a la circunstancia urgente de la pandemia de COVID-19.
El estado de la DT2 prehospitalaria podría estar significativamente asociado con
numerosos parámetros clínicos, que son factores de riesgo independientes
conocidos para los malos resultados de COVID-19, incluidas las anomalías
cardiovasculares y la disfunción inmunológica. Si bien realizamos un análisis de
PSM para respaldar la asociación independiente de DT2 con la patología de
COVID-19, la influencia de estos cofundadores no se puede excluir por completo.
Además, dada esta falta de datos prehospitalarios, no nos fue posible acceder
si los niveles de glucosa en sangre cambiaron como resultado de la progresión
y/o la gravedad de la COVID-19. En tercer lugar, el número de pacientes con
diabetes tipo 2 y glucosa en sangre bien controlada en este estudio fue modesto
y es posible que no tenga el poder estadístico suficiente para reflejar la
complejidad general de la población general. Por lo tanto, se requerirán estudios
de cohortes prospectivos a gran escala en cohortes étnica y geográficamente
diversas para comprender mejor la asociación y la importancia del control de BG
en la progresión de la enfermedad de COVID-19. En cuarto lugar, dada la
naturaleza retrospectiva del estudio, no nos fue posible determinar si el control
activo de los niveles de glucosa en sangre a un rango más normal podría mejorar
la gravedad de la COVID-19 o los resultados adversos. Finalmente, las personas
con diabetes tipo 1 se excluyeron de nuestro análisis porque había muy pocas
en la cohorte inicial, pero es posible que el control de la glucosa en sangre
también pueda afectar sus resultados durante la COVID-19.
ESTRELLA+MÉTODOS
Los métodos detallados se proporcionan en la versión en línea de este
documento e incluyen lo siguiente:
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Tabla 3. Razones de riesgo para los resultados en cohortes de BG bien controladas y mal controladas según el modelo ajustado de Cox y la propensión
Modelo de coincidencia de puntuación

Sin par Emparejadob

Bien controlado versus Crudo ajustadoa Ajustadoc

mal controlado HR (95% IC) p valorado HR (95% IC) p valorado HR (95% IC) p valorado

Mortalidad por cualquier causa 0.09 (0.03,0.30) <0.001 0,13 (0,04,0,44) <0.001 0,14 (0,03, 0,60) 0.008
– – – – – –
Shock séptico
SDRA 0,31 (0,19,0,50) <0.001 0,41 (0,25,0,66) <0.001 0,47 (0,27,0,83) 0.009

DIC – – – – – –

Lesión renal aguda 0,19 (0,04,0,80) 0.024 0,22 (0,05,1,03) 0.055 0,12 (0,01,0,96) 0.046

Lesión cardíaca aguda 0,14 (0,05,0,39) <0.001 0,21 (0,07,0,59) 0.003 0,24 (0,08,0,71) 0.010

HR: razón de riesgo; IC, intervalo de confianza.

a
En el modelo de Cox de efectos mixtos, las variables ajustadas para comparar cohortes con BG bien controlada y BG mal controlada incluyeron edad, género, indicadores de
la gravedad de la COVID-19 y las comorbilidades (hipertensión arterial, cardiopatía coronaria, enfermedades cerebrovasculares, hepatopatías crónicas y
enfermedades renales)
b
En el modelo emparejado por puntaje de propensión, edad, sexo, sedes hospitalarias, indicadores de gravedad de COVID-19, comorbilidades (hipertensión arterial,
cardíaca, enfermedad vascular cerebral, enfermedad hepática crónica y enfermedades renales crónicas) y la incidencia de aumento de la creatinina se emparejaron
C
Modelo de Cox de efectos mixtos que usa el sitio del hospital como un efecto aleatorio y ajusta las duraciones desequilibradas desde el inicio de los síntomas hasta la admisión
d
Los valores de p se calcularon con base en el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

d TABLA DE RECURSOS CLAVE DECLARACIÓN DE INTERESES

d DISPONIBILIDAD DE RECURSOS
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Contacto principal B
B Disponibilidad de materiales Recibido: 20 de abril de 2020
B Disponibilidad de datos y códigos Revisado: 26 de abril de 2020
d DETALLES DEL MÉTODO Aceptado: 28 de abril de 2020

B Diseño del estudio y participantes Publicado: 30 de abril de 2020

B Recopilación de datos
B Definición REFERENCIAS
B Análisis emparejado por puntaje de propensión
B Análisis de sensibilidad Alqahtani, FY, Aleanizy, FS, Ali El Hadi Mohamed, R., Alanazi, MS,

d CUANTIFICACIÓN Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO Mohamed, N., Alrasheed, MM, Abanmy, N. y Alhawassi, T. (2018).
Prevalencia de comorbilidades en casos de coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente
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INFORMACIÓN SUPLEMENTARIA
Stand, CM, Matukas, LM, Tomlinson, GA, Rachlis, AR, Rose, DB,

Puede encontrar información complementaria en línea en https://doi.org/10.1016/j. Dwosh, HA, Walmsley, SL, Mazzulli, T., Avendano, M., Derkach, P., et al.
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EXPRESIONES DE GRATITUD
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa Nacional de I + D clave de
China (2016YFF0101504 a Z.-GS), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales
de China (81630011 a Haomiao Li, 81970364 a Z.-GS, 81970070 a X.-JZ,
81970011 a PZ y 81870171 a JC), el Plan Principal de Investigación de la Fundación Nacional
de Ciencias Naturales de China (91639304 a Haomiao Li), el Proyecto de Apoyo a la Ciencia y
la Tecnología de Hubei (2019BFC582, 2018BEC473,
y 2017BEC001 a Haomiao Li) y Plan de vuelo médico de la Universidad de Wuhan.
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CONTRIBUCIONES DE AUTOR
LZ, Z.-GS, X. Cheng y J.-JQ diseñaron un estudio, recopilaron y analizaron
datos y escribió el manuscrito. HW, WW, PZ, XS, Chaozheng Zhang, LB,
DX, M.-MC, YL, Y. Yan, ML, WM, JZ, LL, GC, PL, BX, ZZ, ZL,
JW, Haomiao Li, XX, DW, XL, GP, PY, JY e Y. Yuan recopilaron
y datos clínicos, de laboratorio y radiológicos revisados. FL y Haomiao Li realizaron un análisis
estadístico. JX, X. Cheng y MX revisaron, interpretaron y
datos clínicos comprobados. X.-JZ y JC escribieron el manuscrito y proporcionaron
valiosas sugerencias para el diseño del estudio y el análisis de datos. XH, JG, B-HZ,
y Hongliang Li contribuyeron igualmente, diseñaron el proyecto, editaron el manuscrito,
y supervisó el estudio. Todos los autores han aprobado la versión final de
este papel.
Chen, N., Zhou, M., Dong, X., Qu, J., Gong, F., Han, Y., Qiu, Y., Wang, J., Liu,
Y., Wei, Y., et al. (2020). Características epidemiológicas y clínicas de 99
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en Wuhan, China: un estudio de cohorte retrospectivo. Lanceta 395, 1054–1062.
Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., Zhao, X., Huang, B., Shi, W., Lu, R., et al.;
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Metabolismo celular 31, 1068–1077, 2 de junio de 2020 1077
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ESTRELLA+MÉTODOS

TABLA DE RECURSOS CLAVE

REACTIVO o RECURSO FUENTE IDENTIFICADOR

Software y Algoritmos
R-3.6.3 Fundación R para la Computación Estadística https://www.r-project.org/

Graphpad Prisma 8 Bloc de notas https://www.graphpad.com/

Estadísticas SPSS 23.0 Corporación IBM http://www.spss.com.hk/software/
Estadísticas/

Adobe ilustrador CC 2019 empresa de adobe https://www.adobe.com/cn

Coxme-2.2.16 Therneau y Pankratz, 2003 https://cran.r-project.org/web/packages/
coxme/index.html

MatchIt-3.0.2 Ho et al., 2007 https://cran.r-project.org/web/packages/

Igualalo/

Coincidencia-4.9-7 Sekhon, 2011 https://cran.r-project.org/web/packages/

Pareo/
Tableone-0.11.1 kazuki yoshida https://github.com/kaz-yos/tableone

DISPONIBILIDAD DE RECURSOS

Contacto principal
La información adicional y las solicitudes de recursos y reactivos deben dirigirse al contacto principal, Hongliang Li (lihl@whu.edu.cn).

Disponibilidad de materiales
El estudio no generó nuevos reactivos o materiales.

Disponibilidad de datos y códigos

Los datos relacionados con los hallazgos de este estudio estarán disponibles del autor correspondiente a pedido razonable. el equipo de investigación
proporcionará una dirección de correo electrónico para la comunicación una vez que los datos sean aprobados para ser compartidos con otros. La propuesta con detalles
objetivos, plan estadístico y otra información/materiales pueden ser necesarios para garantizar la racionalidad del requisito y la seguridad
de los datos Los datos a nivel de paciente, pero sin nombres ni otros identificadores, se compartirán después de la revisión y aprobación del formulario enviado.
propuesta y cualquier material solicitado relacionado.

DETALLES DEL MÉTODO

Diseño del estudio y participantes

Este fue un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico y el protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Institución de
Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan y Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan. El diseño del estudio también fue aprobado individualmente.
por cada hospital colaborador o sus consejos de ética institucionales. Dada la urgencia de la pandemia de COVID-19, los consejos de ética de los hospitales renunciaron
a los formularios de consentimiento informado.
Los sujetos del estudio incluyeron pacientes con COVID-19 diagnosticados entre el 30 de diciembre de 2019 y el 20 de marzo de 2020. COVID-19 fue
diagnosticado con base en las manifestaciones de la tomografía computarizada (TC) de tórax y/o la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT
PCR) siguiendo los criterios del Programa de Prevención y Control de la Neumonía por el Nuevo Coronavirus (5.a edición) publicado por el National
Guía provisional de la Comisión de Salud de China y la OMS (Comisión Nacional de Salud de China, 2020; Organización Mundial de la Salud, 2020;
Zhang et al., 2020b). Un total de 9663 pacientes con COVID-19 fueron seleccionados inicialmente para el estudio. Los datos de individuos, sin embargo, fueron
excluidos si los sujetos eran menores de 18 años o mayores de 75 o tenían registros médicos incompletos (por ejemplo, transferencia a cualquier otro hospital),
lesión aguda letal de órganos (p. ej., infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, embolia pulmonar aguda o accidente cerebrovascular agudo),
descompensada o etapa terminal de disfunción orgánica crónica (p. ej., cirrosis descompensada, insuficiencia renal crónica descompensada,
insuficiencia cardíaca congestiva grave), embarazo, diabetes tipo 1, diabetes gestacional o malignidad. Para estudios adicionales, la cohorte restante
(n = 7.337) se categorizó en diabéticos (n = 952) y no diabéticos (n = 6.385), según el diagnóstico clínico y/o antecedentes médicos al ingreso (Figura 1).

e1 Cell Metabolism 31, 1068–1077.e1–e3, 2 de junio de 2020

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Informe Clínico y Traslacional

Recopilación de datos
Los registros médicos de los pacientes fueron analizados por un equipo de investigación integrado, incluidos médicos, científicos de datos y estadísticos. Después del
proceso de desidentificación mediante la eliminación de la información personal (por ejemplo, nombre y DNI) de los participantes y la designación mediante un sistema
de codificación, se registraron la información básica, los registros epidemiológicos, las manifestaciones clínicas, los hallazgos de laboratorio, las características
radiográficas de la TC, los tratamientos y los resultados durante la hospitalización. . Se recogieron los principales síntomas clínicos (es decir, fiebre, tos, fatiga, disnea
y comorbilidades). Los hallazgos de laboratorio incluyeron análisis de sangre de rutina, glucosa en sangre (GS) en ayunas y GS posprandial de 2 h (2 hPG), proteína
C reactiva (PCR), procalcitonina, dímero D e indicadores séricos de lesión hepática, lesión renal y disfunción cardíaca. . Un equipo médico experimentado revisó,
interpretó y verificó dos veces todos los datos para garantizar la precisión.

Definición
La fecha de inicio de la enfermedad se definió como el día en que se notó el primer síntoma de COVID-19. Los casos graves se definieron según si los pacientes
tenían indicación de frecuencia respiratoria > 30 respiraciones/min, o SpO2 % 93 % en aire ambiente, o PaO2/FiO2 % 300 mmHg. El estado de DT2 se designó en
función del historial médico del paciente y las pautas para la prevención y el control de DT2 en China (2017) (Sociedad China de Diabetes, 2018). El momento y la
frecuencia de obtención de la glucemia en ayunas y posprandial de 2 h (2 hPG) variaron entre los individuos, dependiendo de la necesidad relacionada con la gravedad
de la DT2 comórbida. En consecuencia, el estado de DM2 grave obtuvo controles de glucosa en sangre más frecuentes. La variabilidad glucémica se definió como el
rango entre el nivel más bajo de GS en ayunas (FBG) y 2 hPG durante el período de observación. La GS bien controlada se definió cuando la variabilidad glucémica
varió de 3,9 a 10,0 mmol/L, ya que el rango normal de GS en ayunas es de 3,9 a 6,1 mmol/L y el nivel objetivo de 2 hPG en el manejo de la DM es inferior a 10 mmol/
L de acuerdo con la guía para la prevención y el control de la DT2 en China (2017) (Sociedad China de Diabetes, 2018). La GS mal controlada se definió cuando la GS
en ayunas más baja fue superior o igual a 3,9 mmol/L y el nivel más alto de 2 hPG superó los 10,0 mmol/L durante la ventana de observación.

Se diagnosticó hipertensión cuando la presión arterial sistólica es igual o superior a 140 mm Hg y/o la presión arterial diastólica es igual o superior a 90 mm Hg. El
ARDS y el shock séptico se definieron siguiendo la guía provisional de la OMS para el "manejo clínico de la infección respiratoria aguda grave cuando se sospecha
una infección por el nuevo coronavirus (2019-nCoV)". La lesión cardíaca se definió cuando el nivel sérico de biomarcadores de lesión cardíaca (troponina cardíaca I
[cTNI], troponina T cardíaca [cTNT] o troponina cardíaca de alta sensibilidad I [hs-cTNI]] fueron más altos que el límite superior de la normalidad (ULN). La lesión
hepática aguda se definió cuando un nivel agudamente elevado de alanina aminotransferasa sérica (ALT) y fosfatasa alcalina sérica (ALP) del límite superior de la
normalidad (LSN) (Marrone et al., 2017) .La lesión renal aguda se indicó por el valor del nivel de creatinina sérica cuando alcanzó o superó los 26,5 mmmol/L dentro
de las 48 h (Kellum et al., 2012) .La coagulación intravascular diseminada (CID) se diagnosticó de acuerdo con los criterios publicados por la International Society on
Thrombosis and Hemostasis (ISTH) (Gando et al ., 2013). el estudio w como muerte por todas las causas a los 28 días en pacientes con COVID-19. Los criterios de
valoración secundarios fueron la aparición de ARDS, shock séptico, lesión cardíaca aguda, lesión renal aguda o CID.

Análisis de coincidencia de puntaje de propensión

Las variables que potencialmente confunden la asociación entre BG y los resultados de COVID-19 se abordaron utilizando el método de emparejamiento de puntaje
de propensión (PSM) (Waljee et al., 2013). PSM requiere un conjunto completo de variables para cada paciente, por lo tanto, se imputaron valores perdidos
aleatoriamente de 10 parámetros seleccionados de pruebas no invasivas. Se aplicó el método de imputación no paramétrica missForest y la estimación del error de
imputación fue de 4.08%. La validación cruzada con arranque se aplicó y repitió 10 veces para evaluar el rendimiento de la imputación en los datos de entrenamiento
después de que se introdujera aleatoriamente un 10 % más de parámetros. El método missForest produjo diferencias del 4,11 % (IQR 1,91 %–5,44 %) entre los
conjuntos de datos antes y después de que se introdujeran los parámetros. El algoritmo del PSM es el siguiente:

Logística(P) = Ln[P/(1-P)] = b0 + b1X1 + b2X2 + .+ bkXk p = e(b0 + b1X1 + b2X2 + .+ bkXk)/1+e(b0 + b1X1 + b2X2 + .+ bkXk). La P en esta fórmula es la probabilidad
predicha del procedimiento de control de glucosa, y el valor beta antes de cada variable es el coeficiente de regresión de esa variable.

Las variables que potencialmente confunden la asociación entre BG y los resultados de COVID-19 se abordaron utilizando el método PSM. Al evaluar la asociación
del nivel de control de glucosa y los resultados, las cohortes de PSM se identificaron equilibrando edad, género, fiebre, tos, disnea, lesiones pulmonares diagnosticadas
por TC, SpO2, frecuencia respiratoria, incidencia de aumento del recuento de leucocitos, ALT, AST, D -dímero, creatinina, PCR, procalcitonina y disminución del
recuento de linfocitos, así como comorbilidades (hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedades hepáticas crónicas y
enfermedad renal crónica). La puntuación de propensión, una probabilidad predicha de cambio de glucosa aportada por las variables anteriores, se estimó en base a
un modelo de regresión logística multivariable. La relación de coincidencia fue de 1:1 para la GS bien controlada frente a la GS mal controlada durante toda la
hospitalización. Se aplicó el pareamiento exacto con un calibre de 0,05 para todos los pares de pareamiento según las puntuaciones de propensión. La evaluación del
equilibrio entre las covariables se realizó estimando las diferencias estandarizadas antes y después del emparejamiento. Solo aquellos con un valor absoluto pequeño
inferior a 0,1 se consideraron equilibrados calificados.

Análisis de sensibilidad
La solidez de la asociación entre el nivel de GS y la mortalidad por todas las causas se evaluó analizando el valor E en el efecto mixto.
Modelo de riesgos proporcionales de Cox para abordar factores de confusión no medidos utilizando la metodología de VanderWeele y Ding

Metabolismo celular 31, 1068–1077.e1–e3, 2 de junio de 2020 e2

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Informe Clínico y Traslacional

(Haneuse et al., 2019; Mathur et al., 2018; VanderWeele y Ding, 2017). Se realizaron dos análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los análisis de
cohortes emparejados por puntaje de propensión, entre todos los pares.

CUANTIFICACIÓN Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Todos los análisis estadísticos se realizaron con R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) y SPSS Statistics (versión 23.0, IBM, Armonk,
NY, EE. UU.). Los datos con variables continuas se presentaron como mediana y rango intercuartílico (RIC), y los datos con variables categóricas se
presentaron como tasas de frecuencia y porcentaje (%). La comparación entre 2 grupos se analizó mediante la prueba t de Student (normalmente distribuida)
o la prueba U de Mann-Whitney (no normalmente distribuida) para variables continuas.
La comparación de variables categóricas se analizó mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba c2. Se realizó un modelo lineal generalizado (GLM) para
evaluar la correlación entre la mediana de glucosa en sangre y los factores relacionados con la infección viral o el control glucémico en pacientes con diabetes.
El riesgo de los criterios de valoración compuestos y el cociente de riesgos instantáneos (HR) correspondiente se analizaron mediante el modelo de riesgos
proporcionales de Cox y el modelo de Cox de efectos mixtos. Las tasas acumulativas de muerte se trazaron aplicando el método de Kaplan-Meier. Una
diferencia con un lado a inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativa.

e3 Cell Metabolism 31, 1068–1077.e1–e3, 2 de junio de 2020

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Metabolismo celular, Volumen 31

Información suplementaria

Asociación de Control de Glucosa en Sangre

y resultados en pacientes con COVID-19

y diabetes tipo 2 preexistente

Lihua Zhu, Zhi-Gang She, Xu Cheng, Juan-Juan Qin, Xiao-Jing Zhang, Jingjing Cai, Fang
Lei, Haitao Wang, Jing Xie, Wenxin Wang, Haomiao Li, Peng Zhang, Xiaohui Song, Xi
Chen, Mei Xiang, Chaozheng Zhang, Liangjie Bai, Da Xiang, Ming-Ming Chen, Yanqiong
Liu, Youqin Yan, Mingyu Liu, Weiming Mao, Jinjing Zou, Liming Liu, Guohua
Chen, Pengcheng Luo, Bing Xiao, Changjiang Zhang, Zixiong Zhang, Zhigang
Lu, Junhai Wang, Haofeng Lu, Xigang Xia, Daihong Wang, Xiaofeng Liao, pandilla
Peng, Ping Ye, Jun Yang, Yufeng Yuan, Xiaodong Huang, Jiao Guo, Bing-Hong
Zhang y Hongliang Li
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Metabolismo celular, Volumen 31

Información suplementaria

Asociación de Control de Glucosa en Sangre

y resultados en pacientes con COVID-19

y diabetes tipo 2 preexistente

Lihua Zhu, Zhi-Gang She, Xu Cheng, Juan-Juan Qin, Xiao-Jing Zhang, Jingjing Cai, Fang Lei,
Haitao Wang, Jing Xie, Wenxin Wang, Haomiao Li, Peng Zhang, Xiaohui Song, Xi Chen, Mei
Xiang, Chaozheng Zhang, Liangjie Bai, Da Xiang, Ming-Ming Chen, Yanqiong Liu, Youqin
Yan, Mingyu Liu, Weiming Mao, Jinjing Zou, Liming Liu, Guohua Chen, Pengcheng Luo, Bing
Xiao, Changjiang Zhang, Zixiong Zhang, Zhigang Lu, Junhai Wang, Haofeng Lu, Xigang Xia,
Daihong Wang, Xiaofeng Liao, Gang Peng, Ping Ye, Jun Yang, Yufeng Yuan, Xiaodong Huang,
Jiao Guo, Bing-Hong Zhang y Hongliang Li

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Cifras suplementarias:

Figura S1. Dinámica de BG, recuento de linfocitos, recuento de neutrófilos, IL-6, CRP y LDH en T2D

y grupos no DT2 durante la hospitalización.

(A)–(F) Trayectorias dinámicas de glucosa en sangre, linfocitos, neutrófilos y nivel relativo de IL-6,

PCR, LDH durante el seguimiento de 28 días con un intervalo de confianza del 95 % representado por sombreado

regiones. Comparación entre pacientes con DT2 (azul) versus pacientes sin DT2 (naranja).

(G) Coeficientes de factores relacionados con la infección viral o el control de la glucosa que afectan la mediana de la sangre

glucosa basada en un modelo lineal generalizado. Edad, frecuencia respiratoria, hipertensión, CC, linfocitos

(LYM), aumento de granulocitos de neutrófilos (GRA), aumento de creatinina (CREA), C-reactivo

aumento de la proteína CRP, hs-cTnI y SpO2 <90% se asociaron positivamente con la mediana de sangre

glucosa.

2
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Figura S2. Curvas de Kaplan-Meier para la probabilidad acumulada de mortalidad por COVID-19 durante 28 días

duración del seguimiento en cohortes de DT2 y no DT2. Las señales indican censura.

Figura S3. Distribución de la variabilidad glucémica en el grupo de control de GS bien controlado y el

grupo de control de glucosa en sangre mal controlado.

3
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Tabla S1. Características de los pacientes con o sin DT2 al ingreso.

Parámetros Total (N=7337) DT2 (n=952) No-DT2(n=6385) Valor pb

Características clínicas

Edad, mediana (RIC), años 54 (42-64) 53 (40-63) 3477(47,4%)

62 (55-68)2967(46,5%) 3860(52,6%) <0.001

Sexo masculino, n (%) 3418(53,5%) 84,0(78,0-95,0)

510(53,6%)
84,0(78,0-95,0) 20,0(19,0-21,0)
20,0(19,0-21,0) <0.001

Género femenino, n (%) 127,0(120,0-137,0) 130,0(120,0-142,0)

442(46,4%) 126,0(120,0-136,0)
79,0(71,0-86,0) <0.001

Frecuencia cardíaca, mediana (IQR), lpm 79,0(71,0-85,0) 85,0(77,0-96,8) 0.202

Frecuencia respiratoria, mediana (IQR) 20,0(19,0-21,0) 0.133

PAS, mediana (RIC), mmHg <0.001

PAD, mediana (RIQ), mmHg 80,0 (72,0-86,8) 0.025

Días desde el inicio de los síntomas 0.894
10,0 (6,0-19,0) 10,0 (6,0-19,0) 10,0 (6,0-19,0)
hasta la hospitalización, mediana (RIQ), d
Fiebre, n(%) 5268(71,8%) 671(70,5%) 4597(72,0%) 0.353
Tos, n(%) 4656(63,5%) 611(64,2%) 4045(63,4%) 0.646
Fatiga, n(%) 2369(32,3%) 362(38,0%) 2007(31,4%) <0.001
Disnea, n(%) 1178(16,1%) 195(20,5%) 983(15,4%) <0.001
comorbilidades
Hipertensión, n(%) 1763(24,0%) 508(53,4%) 1255(19,7%) <0.001
Enfermedad coronaria, n(%) 363(5,0%) 130(13,7%) 233(3,7%) <0.001
Hepatopatía crónica, n(%) 127(1,7%) 16(1,7%) 111(1,7%) 1.000
Enfermedades cerebrovasculares, n(%) 146(2,0%) 53(5,6%) 93(1,5%) <0.001
Enfermedad renal crónica, n(%) 129(1,8%) 47(4,9%) 82(1,3%) <0.001
EPOC, n(%) 56(0,8%) 12(1,3%) 44(0,7%) 0.091
TAC de
tórax Lesión unilateral, n/N(%) 826/6739(12,3%) 60/868(6,9%) 766/5871(13,1%) <0.001
Lesiones bilaterales, n/N (%) 5484/6739(81,4%) 765/868(88,1%) 4719/5871(80,4%) <0.001
Examen de laboratorio
Recuento de leucocitos > 9,5, 10^9/L, n/ <0.001
464/6407 (7,2%) 98/870 (11,3%) 366/5537 (6,6%)
N (%)
Recuento de neutrófilos > 6,3, 10^9/L, n/ <0.001
698/6397 (10,9%) 149/869 (17,2%) 549/5528 (9,9%)
N (%)
Recuento de linfocitos < 1,1, 10^9/L, n/ <0.001
2190/6398(34,2%) 387/869(44,5%) 1803/5529 (32,6%)
N (%)
Aumento C- proteína
2044/4597(44,5%) 365/640(57,0%) 1679/3957 (42,4%) <0.001
reactivo>ULNa , n/n (%)
Aumento del nivel de procalcitonina>
1082/4874(22,2%) 233/700(33,3%) 849/4174 (20,3%) <0.001
Cubito , n/n (%)
Aumento de ALT > 40 U/L, n/N (%) 1032/6046(17,1%) 124/828(15,0%) 908/5218 (17,4 %) 0.094

Aumento AST > 40 U/L, n/N (%) 1019/6047(16,9%) 145/827(17,5%) 874/5220 (16,7 %) 0.607
Creatinina>ULNa , n/n (%) n/ 373/6225(6,0%) 103/860(12,0%)
1944/5437(35,8%) 270/5365 (5,0 %) <0.001
Dímero D > ULNa , n (%) 390 /772(50,5%) 983/6169(15,9%) 1554/4665 (33,3 %) <0.001
K+ < 3,5 mmol/L, n/N (%) 133/852(15,6%) 2,4(2,0-3,0)
742/5326(13,9%)
2,4(1,9-3,0) 850/5317 (16,0 %) 0.820

LDL-c, mmol/L, mediana (RIC) 135/717(18,8%) 2,4 (2,0-3,0) 607/4609 0.051

SpO2, <95 %, n/N (%) (13,2 %) <0.001

Glucosa en sangre, mediana (RIQ),
5,3 (4,7-6,7) 8.3(6.2-12.4) 5.2 (4.7-6.1) <0.001
mmol/L

Abreviaturas: PAS, presión arterial sistólica; PAD, presión arterial diastólica; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ALT,
alanina transaminasa; AST, aspartato transaminasa; IQR, rango intercuartílico. a, se definió el límite superior de la normalidad (LSN)
según criterios de cada hospital.
b, El valor de P se calculó mediante la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas entre dos grupos, prueba exacta de Fisher
o prueba de ÿ2 para variables categóricas.

4
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Tabla S2. Manejo hospitalario de pacientes con COVID-19 con o sin DT2 al ingreso

Total DT2 Sin DT2

administración Valor pb
(N=7337) (n=952) (n=6385)
Medicina tradicional china, n (%) 5755(78,4%) 745(78,3%) 5010(78,5%) 0.917

Fármaco antiviral, n (%) 4874(66,4%) 642(67,4%) 4232(66,3%) 0.504

Fármaco antibiótico, n (%) 4217(57,5%) 584(61,3%) 3633(56,9%) 0.011

Corticoides sistémicos, n (%) 1737(23,7%) 280(29,4%) 1457(22,8%) <0.001

Inmunoglobina, n (%) 1347(18,4%) 219(23,0%) 1128(17,7%) <0.001

Fármaco antihipertensivo, n (%) 1773(24,2%) 429(45,1%) 1344(21,1%) <0.001

Fármaco hipolipemiante, n (%) 452(6,2%) 143(15,0%) 309(4,8%) <0.001

Fármaco vasoactivo, n (%) 216(2,9%) 73(7,7%) 143(2,2%) <0.001

Medicamentos antifúngicos, n (%) 103(1,4%) 24(2,5%) 79( 1,2%) 0.003

Metformina, n (%) 302(4,1%) 302(31,7%) 0(0,0%) 0(0,0%) <0.001
Sulfonilurea, n (%) 118(1,6%) 118(12,4%) 0(0,0%) 0(0,0%) <0.001

Inhibidor DPP-4, n (%) 63(0,9%) 63(6,6%) 0(0,0%) 0(0,0%) <0.001

Insulina, n (%) 384(5,2%) 384(40,3%) 0(0,0%) <0.001

Inhibidor alfa-glucosidasa, n (%) 378(5,2%) 378(39,7%) 3906(61,2%) <0.001

Triazolidinediona, n (%) 14(0,2%) 14(1,5%) 248(3,9%) <0.001

Meglitida 40 (0,6%) 40(4,2%) 46( 0,7%) <0.001

Inhalación de oxígeno, n (%) 4638(63,2%) 732(76,9%) 38(0,6%) <0.001

Ventilación no invasiva, n (%) 345(4,7%) 97(10,2%) <0.001

Ventilación invasiva, n (%) 80(1,1%) 34(3,6%) <0.001

Terapia de reemplazo renal, n(%) 57(0,8%) 19(2,0%) <0.001

La oxigenación membrana
8 (0,1%) 5(0.5%) 3 (0,1%) 0.001
extracorpórea, n (%) a,
la ventilación no invasiva, la ventilación invasiva y la oxigenación por membrana extracorpórea son mutuamente excluyentes.

b, El valor de P se calculó mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de ÿ2.

Tabla S3. Incidencia de resultados primarios y secundarios en grupos con y sin diabetes tipo 2

Total DT2 No-T2D valor pa

Resultados
(N=7337) (n=952) (n=6385)

Mortalidad por todas las causas, n (%) 248(3,4%) 74(7,8%) 174(2,7%) <0.001

Choque séptico, n (%) 76(1,3%) 27(3,8%) 49(1,0%) <0.001

SDRA, n (%) 622(8,5%) 161(16,9%) 461(7,2%) <0.001

CID, n (%) 18(0,3%) 5(0,5%) 13(0,2%) 0.074

Insuficiencia renal aguda, n (%) 86(1,2%) 37(3,9%) 49(0,8%) <0.001

Injuria cardiaca aguda, n (%) 260 (3,5%) 69(7,3%) 191(3,0%) <0.001

Abreviaturas: SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda; CID, coagulación intravascular diseminada.

a, El valor de P se calculó mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de ÿ2.

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Tabla S4. Cociente de riesgos instantáneos para el resultado primario y secundario en grupos con diabetes tipo 2 y sin diabetes tipo 2

sin ajustar ajustadoa ajustadob

DT2 vs no DT2 FC (95% IC) valor p FC (95% IC) valor pc FC (95% IC) valor pc

Mortalidad por cualquier causa 2,90(2,21,3,81) <0,001 1,70 (1,29, 2,24) <0.001 1,49 (1,13, 1,96) 0.005

Shock séptico 3,66(2,25,5,95) <0,001 2,43 (1,48, 3,99) <0.001 1,95 (1,18, 3,20) 0.009

SDRA 2,47(2,06,2,95) <0,001 1,71 (1,42, 2,06) <0.001 1,44 (1,20, 1,73) <0.001

DIC 2,58 (0,92, 7,23) 0.072 1,40 (0,49, 3,94) 0.529 1,28 (0,45, 3,64) 0.644

Daño renal agudo 5,11(3,33,7,83) <0,001 3.43(2.21,5.34) <0.001 3,01 (1,94, 4,68) <0.001

Lesión cardíaca aguda 2,47(1,87,3,25) <0,001 1,53 (1,16, 2,03) 0.003 1,32 (0,99, 1,74) 0.055

Abreviaturas: SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda; CID, coagulación intravascular diseminada; HR, Razón de riesgo; IC,
Intervalo de confianza. a, Las variables ajustadas incluyeron edad y género, sedes hospitalarias (como efecto aleatorio).

b, Las variables ajustadas incluyeron edad, sexo, indicadores de gravedad de COVID-19, sedes hospitalarias (como efecto aleatorio).

c, Los valores de P se calcularon en base al modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Tabla S5. Incidencia de resultados primarios y secundarios de pacientes en el grupo de BG bien controlado o mal controlado.

Total Bien controlado mal controlado

Salir valor pa
(N=810) (n=282) (n=528)

Mortalidad por todas las causas, n (%) 61(7,5%) 3(1,1%) 58(11,0%) <0.001

Choque séptico, n (%) 19(3,1) 0(0,0%) 19(4,7%) 0.004

SDRA, n (%) 133(16,4%) 20(7,1%) 113(21,4%) <0.001

CID, n (%) 3(0,4%) 0(0,0%) 3(0,6%) 0.555

Insuficiencia renal aguda, n (%) 22(2,7%) 2(0,7%) 20(3,8%) 0.019

Injuria cardiaca aguda, n (%) 56(6,9%) 4(1,4%) 52(9,9%) <0.001

Abreviaturas: SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda; CID, coagulación intravascular diseminada.

a, El valor de P se calculó mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de ÿ2.

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Tabla S6. Cociente de riesgos instantáneos para los resultados primarios y secundarios de pacientes en el grupo de glucosa en
sangre bien controlado o mal controlado.

sin ajustar ajustadoa ajustadob

Bien controlado vs.

FC (95%IC) Valor de pc FC (95 % IC) Valor de pc FC (95%IC) valor pc
Mal controlado.

Mortalidad por cualquier causa 0,09(0,03,0,30) <0,001 0.10(0.03,0.32) <0.001 0.13(0.04,0.44) <0.001

- - - - - -
Shock séptico

SDRA 0,31(0,19,0,50) <0,001 0.32(0.20,0.51) <0.001 0,41(0,25,0,66) <0,001

DIC - - - - - -

Daño renal agudo 0,19(0,04,0,80) 0,024 0.21(0.05,0.88) 0.033 0.22(0.05,1.03) 0.055

Lesión cardíaca aguda 0.14(0.05,0.39) <0.001 0.15(0.05,0.41) <0.001 0,21(0,07,0,59) 0,003

Abreviaturas: SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda; CID, coagulación intravascular diseminada; HR, Razón de riesgo; IC,
Intervalo de confianza.
a, Las variables ajustadas incluyeron edad y género y sedes hospitalarias (como efecto aleatorio).
b, Las variables ajustadas incluyeron edad, sexo, indicadores de gravedad de la COVID-19, comorbilidades (hipertensión arterial,
cardiopatía coronaria, enfermedades cerebrovasculares, hepatopatías crónicas y enfermedades renales crónicas) y sede hospitalaria
(como efecto aleatorio).
c, Los valores de P se calcularon en base al modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Tabla S7. Incidencia de resultados primarios y secundarios de pacientes en el grupo de BG bien controlado o mal controlado
en el modelo PSM.
Resultados Total Bien controlado mal controlado
valor pa
(N=500) (n = 250) (n = 250)
Mortalidad por todas las causas, n (%) 17(3,4%) 2(0,8%) 15(6,0%) 0.003

Choque séptico, n (%) 3(0,8%) 0(0,0%) 3(1,7%) 0.119

SDRA, n (%) 55(11,0%) 18(7,2%) 37(14,8%) 0.010

CID, n (%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 1.000

Insuficiencia renal aguda, n (%) 9(1,8%) 1(0,4%) 8(3,2%) 0.037

Injuria cardiaca aguda, n (%) 21(4,2%) 4(1,6%) 17(6,8%) 0.007

Abreviaturas: SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda; CID, coagulación intravascular diseminada.

a, El valor de P se calculó mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de ÿ2.

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Tabla S8. Manejo hospitalario de participantes con GS bien controlada o mal controlada después de PSM

administración Total Bien controlado mal controlado Valor pb

(N=500) (n=250) (n=250)

198 (79,2%) 0.164

Medicina tradicional china, n (%) 409(81,8%) 211(84,4%) 340(68,0%)
160(64,0%) 180 (72,0%) 0.069
Medicamento antiviral, n (%)

289 (57,8%) 139 (55,6%) 150(60,0%) 0.365

Fármaco antibiótico, n (%)
126 (25,2%) 57 (22,8%) 69 (27,6%) 0.257
Corticoides sistémicos, n (%)
95(19,0%) 43 (17,2%) 52 (20,8%) 0.362
Inmunoglobina, n (%)

230 (46,0%) 111 (44,4%) 119 (47,6%) 0.530

Fármaco antihipertensivo, n (%)

81 (16,2%) 35 (14,0%) 46 (18,4%) 0.225

Fármaco hipolipemiante, n (%)
164 (32,8%) 66 (26,4%) 98 (39,2%) 0.003
Metformina, n (%)
55 (11,0%) 19 (7,6%) 36 (14,4%) 0.022
Sulfonilurea, n (%)
39 (7,8%) 11 (4,4%) 28 (11,2%) 0.008
Inhibidor DPP-4, n (%)
172 (34,4%) 35 (14,0%) 137 (54,8%) <0.001
insulina, n (%)
194 (38,8%) 79 (31,6%) 115 (46,0%) 0.001
Inhibidor alfa-glucosidasa, n (%)
7 (1,4%) 2 (0,8%) 5 (2,0%) 0.450
Triazolidinediona, n (%)

18 (3,6%) 6 (2,4%) 12 (4,8%) 0.230

meglitida

389 (77,8%) 182 (72,8%) 207 (82,8%) 0.010

Inhalación de oxígeno, n (%)a
33 (6,6%) 11 (4,4%) 22 (8,8%) 0.072
Ventilación no invasiva, n (%)a
7 (1,4%) 0(0,0%) 7 (2,8%) 0.015
Ventilación invasiva, n (%)a
9 (1,8%) 5 (2,0%) 4 (1,6%) 1.000
Terapia de reemplazo renal, n(%)
La oxigenación por membrana 0.499
2 (0,4%) 0(0,0%) 2 (0,8%)
extracorpórea, n (%)a a, la ventilación no
invasiva, la ventilación invasiva y la oxigenación por membrana extracorpórea se excluyen mutuamente.

b, El valor de P se calculó mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de ÿ2.

8
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Tabla S9. Análisis de sensibilidad para el resultado primario y secundario en grupos de BG bien controlados y mal controlados

Análisis de sensibilidad 1a HR Análisis de sensibilidad 2b

ajustado (IC del 95 Equilibrado
Satisfecho vs Insatisfecho %) 0,17 (0,05; 0,61) Valor pc HR (IC del 95 valor pc
Mortalidad por todas las 0.006 %) 0,16 (0,05; 0,58) 0.005
- - - -
causas Shock séptico SDRA
CID Insuficiencia renal aguda 0,43 (0,24, 0,78) 0.005 0.39(0.22,0.70) 0.001
0,51(0,09,2,78) 0,52(0,09,2,82) - - - -
0,434 0.444
Lesión cardíaca aguda 0,16 (0,05, 0,56) 0,15 (0,04, 0,53) a, En los 0,004
análisis de sensibilidad, modelo emparejado 0.003

por puntaje de propensión, edad, sexo, sitios hospitalarios, indicadores de la gravedad de COVID-19, comorbilidades (hipertensión, enfermedad
coronaria , enfermedad cerebrovascular y enfermedades renales crónicas) y la incidencia de aumento de la creatinina.

b, En los análisis de sensibilidad, modelo emparejado por puntaje de propensión, edad, género, sedes hospitalarias, indicadores de gravedad
de COVID-19, comorbilidades (hipertensión arterial, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, EPOC, enfermedades hepáticas
crónicas y enfermedades renales crónicas), y la incidencia de aumento de la creatinina fueron emparejados.
c, Los valores de P se calcularon en base al modelo de riesgos proporcionales de Cox.