Regulación sináptica

Dr. Gonzalo Yévenes C.

Departamento de Fisiología
gyevenes@udec.cl
 Elementos
facilitadores
Presinapsis

Flujo
de Elementos
información reguladores

Postsinapsis

Elementos
inhibidores
 ENDOGENOS
Presinapsis

Flujo
de Elementos
información reguladores

Postsinapsis

EXOGENOS
 o NTs
o Neuro-moduladores
o Receptores
o Modificaciones
ENDOGENOS post-traduccionales
Presinapsis o Enzimas
o Transportadores

Elementos
reguladores

Postsinapsis
o Toxinas
o Fármacos
EXOGENOS o Drogas de
abuso
 o NTs
Propagación o Neuro-moduladores
o Receptores
o Modificaciones
ENDOGENOS post-traduccionales
Presinapsis o Enzimas
o Transportadores
Señalización
retrógrada
Elementos
[ NT ]
reguladores

Postsinapsis
o Toxinas
o Fármacos
EXOGENOS o Drogas de
abuso
 o NTs
Propagación o Neuro-moduladores
o Receptores
o Modificaciones
ENDOGENOS post-traduccionales
Presinapsis o Enzimas
o Transportadores
Señalización
retrógrada
Elementos
[ NT ]
reguladores

Postsinapsis
o Toxinas
o Fármacos
EXOGENOS o Drogas de
abuso
Acoplamiento Ca++-exocitosis de NTs:
proteínas de la vesícula sináptica
• Se han determinado
todas las proteínas
mas abundantes en
las vesículas
sinápticas
1. Proteínas SNARE
2. Transportadores de
NTs

Interacciones entre
proteínas SNARE,
moduladas por
calcio, controlan el
proceso de
exocitosis de NTs
Las proteínas SNARE son claves para la fusión y
liberación de las vesículas sinápticas
La toxina botulínica bloquea la exocitosis de NTs
mediante interacciones con proteínas SNARE

• Es elaborada por la bacteria Clostridium botulinum.

• Botulismo: alteraciones vegetativas (sequedad de boca, náuseas y
vómitos), parálisis muscular progresiva y muerte por problemas
respiratorios.
 La toxina botulínica tiene diferentes
especificidades por proteínas SNARE

• Es una de las toxinas mas POTENTES que se conoce (pg!)

• Principalmente altera la sinapsis neuromuscular
• Posee usos médicos y cosméticos importantes: distonia,
espasticidad, hiperhidrosis, espasmos faciales.
• Un pariente cercano: la toxina Tetánica
 La toxina botulínica tiene diferentes
utilidades clínicas
Condiciones clínicas tratadas con BoNTs Cuadro 2. Condiciones clínicas tratadas con BoNTS
Espasticidad* Dolor temporomandibular * Patologías en las cuales el uso de toxina
botulínica está aprobada por la FDA o agencias de
Estrabismo* Constipación medicina europea. (Modificado de Lim et al 2010).
Aplicaciones cosméticas* Espasmos de esfínteres vesicales

Bruxismo Parálisis de cuerdas vocales

Neuralgia trigeminal Artritis

Distonía* Otras
 La toxina botulínica tiene diferentes
utilidades
durante las 24 horas previas. clínicas: neuralgia trigeminal

Figura 15. BoNT/A disminuye la frecuencia de ataques por día y la intensidad de NT.

A) Puntajes promedio semanales medidos por VAS; B) Frecuencia de ataque promedio por día. Extraído de Wu
and Cols, 2012.
El aparato presináptico expresa RECEPTORES
PRESINAPTICOS (para algunos NTs)
que modulan la liberación sináptica
 Los RECEPTORES
PRESINAPTICOS son
GPCRs
que inhiben la
exocitosis
del NT que es liberado
en la sinapsis

• La vía de
transducción mas
relevante es la
interacción directa
entre Gbg y canales
de calcio activados
por voltaje
El aparato presináptico expresa muchos GPCR
que modulan la liberación sináptica de diversos
NTs

Gbg Gbg
-
Ca++
 Caracteristicas generales de los opioides

Opioid receptors are GPCR‘s • µ (MOR) Endogenous opioid-peptides

Coupled to Gi/o family • k (KOR) b-Endorphin
• d (DOR) Leu-enkephalin / Met-Enkephalin
Dynorphin A-B

Opioid-drugs (morphine analogs)

Morphine, Heroin
Codein
Naloxone

Opioid-drugs (synthetic)
Methadone
Fentanyl
Buprenorphin

Research tools***
DAMGO (µ)
DPDPE (d)
U50488 (k)
 Quimica de los Opioides
Morphine analogs
O Diamorphin Codein
HO Morphin
H3C C O (Heroin) H3C O (Methyl
HO Naloxone
morphin)

O O OH
O O C
C C C
N CH2 CH CH2
N CH3 N CH3 N CH3
O

H3C C O HO O
HO

Agonistas Antagonista

Synthetic derivatives
HO

N
H3C CH2 C C
O
C O
C* CH3 N CH2
H3C CH2 C N N
H3C
O H3C O
CH2
HO C CH3
Fentanyl CH2
Methadone C(CH3)3

Buprenorphin
 o NTs
Propagación o Neuro-moduladores
o Receptores
o Modificaciones
ENDOGENOS post-traduccionales
Presinapsis o Enzimas
o Transportadores
Señalización
retrógrada
Elementos
[ NT ]
reguladores

Postsinapsis
o Toxinas
o Fármacos
EXOGENOS o Drogas de
abuso
La tetradotoxina actúa bloqueando la activación
de canales de Na+ activados por voltaje
• La TTX proviene del pez
globo (fugu)
• Es un potente
bloqueador de canales
Tetradotoxina (TTX) de sodio activados por
voltaje→ bloquea los
potenciales de acción

• La toxina bloquea
uniéndose al lado
extracelular del poro de
apertura del canal iónico
Anestésicos locales: mecanismo de acción
Los anestésicos locales actúan estabilizando el estado
inactivado de canales de Na+ activados por voltaje
 Anestésicos locales: química y usos

Lidocaina Prilocaina

• El A.L mas usado • Similar a Lidocaine

• Accion rapida y estable • Rapidamente
• Accion mas permenente metabolizado
en conjunto con adrenalina • Menos toxico
(efecto vasocontrictor)
• +/- 90 min .

Benzocaina Bupivacaina

• Efecto lento (0,5-1h), pero larga

duracion (2-8 horas)
• Es neutral y de baja potencia
• Uso en anestesia epidural en parto
• Se usa como anestesia topica
y como anestesia espinal
en tejido sano (lengua)
 Diversas toxinas de origen natural actúan
bloqueando la activación de canales iónicos
activados por voltaje

• Las conotoxinas son una familia de péptidos

provenientes del moluscos cónicos del genero Conus
• Saxitoxina también es un bloqueador de canales de Na+
• Pueden bloquear canales de calcio, sodio y potasio
 o NTs
Propagación o Neuro-moduladores
o Receptores
o Modificaciones
ENDOGENOS post-traduccionales
Presinapsis o Enzimas
o Transportadores
Señalización
retrógrada
Elementos
[ NT ]
reguladores

Postsinapsis
o Toxinas
o Fármacos
EXOGENOS o Drogas de
abuso
 Componente postsináptico: los
receptores postsinápticos son los
sensores de los NTs

Receptores Receptores
metabotropicos Ionotropicos -
- GPCRs Canales iónicos
 Clasificacion
Clasificacion de los
funcional LGIC
de los LGIC

1 EXCITATORIOS
2 INHIBITORIOS
DEPOLARIZACION HIPERPOLARIZACION
Vm Vm
Ionotropico Glutamato Cys-loop
• NMDA • GABAA
• AMPA IN
Na+ • Glycine
IN Cl-
• Kainate
Ca2+
Cys-loop
• Nicotinic Acetylcholine
• 5-HT3
Purinergicos
• P2X
 Clasificacion estructural de los LGIC

Ionotropico Glutamato Cys-loop Purinergic

• NMDA • Nicotinic Acetylcholine • P2X
• AMPA 1 • GABAA
• Kainate • Glycine
2 3
• 5-HT3
Modulación de los receptores postsinápticos

Ionotropico Glutamato Cys-loop Purinergic

• NMDA • Nicotinic Acetylcholine • P2X
• AMPA 1 • GABAA
• Kainate • Glycine
2 3
• 5-HT3

Toxinas naturales (tubocurarina, estricnina)

Fármacos (diazepam, propofol)
Drogas de abuso (alcohol)
Moduladores endógenos (neuroesteroides)
GPCRs→ fosforilación
→ interacciones proteína
 Modulación de los receptores
postsinápticos por toxinas naturales
Bloqueo del receptor Nicotinico AchR muscular: tubocurarina

• Fue descubierto como un veneno

paralizante utilizado por las tribus de
América del Sur para la caza de animales
• De esta planta proviene una de las
toxinas históricamente más importantes :
d-tubocurarina.
• Fue aislado en 1935 por el Henry Dale
en Londres, quien recibió el Premio Nobel
de medicina en 1936 (junto con O.Loewi)
Chondrodendron
tomentosum

• Se utilizo por primera vez como anestésico en

1940 como un relajante muscular para la cirugía.
• Es un antagonista competitivo de nAChR
• Produce parálisis muscular intensa y muerte d-tubocurarine
 Modulación de los receptores
postsinápticos por toxinas naturales
Bloqueo de receptors de glicina con estricnina :
un veneno eficiente y clasico

•Proviene de un árbol nativo de la India

• Dosis letal en humanos ~ 30 a 120 mg.
• Una de las toxinas históricamente más
importante, ya que clave para el
descubrimiento de GlyR y GABAARs
• La estructura de la estricnina se
determinó por primera vez en 1946 por
Sir R. Robinson (Premio Nobel 1947)
• Agente letal Común para los perros,
gatos y roedores
Strychnos nux vomica • Síntomas: convulsiones, calambres
musculares severos y finalmente la muerte
por asfixia
 Modulación de los receptores
postsinápticos por farmacos: receptor GABAA

• Diazepam (Valium) - propofol

• Tratamiento de la ansiedad, sueño, relajación muscular
• Desarrollo de tolerancia y dependencia
Estructura del complejo Diazepam-receptor GABAA

Nature 565 (7740):454-459 · Enero 2019

Benzodiazepinas y receptor GABAA
Receptor GABAA y depresion post-parto
Receptor GABAA : mecanismos de modulacion
 Modulación de los receptores
postsinápticos por drogas:
Etanol + Glicina y GABAA

• El ALCOHOL potencia la función de algunos subtipos de

receptores de glicina y de GABAA.
• La potenciación de estos receptores se relaciona con los efectos
sedativos, problemas motores y la adicción generados por el
consumo de alcohol
 Interacciones de potenciales analgesicos con
receptores de glicina: electrofisiologia
Control + 2,6-DTBP

0.8 100

Main conductance (pS)

0.6
** 80

60
nPo
0.4
40

• 2,6-DTBP increases the apparent 0.2

20
affinity for glycine and increases the
open probability of a3GlyRs without 0.0 0
changes in the conductance Control + 2,6-DTBP
 Interacciones de potenciales analgesicos con
receptores de glicina: modelo neurofisiologico

Compounds targeting a3GlyRs in the phosphorylated state

are promising tools against chronic pain
 o NTs
Propagación o Neuro-moduladores
o Receptores
o Modificaciones
ENDOGENOS post-traduccionales
Presinapsis o Enzimas
o Transportadores
Señalización
retrógrada
Elementos
[ NT ]
reguladores

Postsinapsis
o Toxinas
o Fármacos
EXOGENOS o Drogas de
abuso
 Existen elementos que
regulan el termino de la
sinapsis inactivando el
NT del espacio
sináptico

• Transportadores
de NTs
• Enzimas
inactivadoras
Sinapsis dopaminérgica y cocaína
Sinapsis serotoninérgica y depresión

SSRIs
(inhibidores selectivos de
X la recaptacion de serotonina)
Sinapsis neuromuscular: acetilcolinesterasa
• Los bloqueadores de la
acetilcolinesterasa tienen
multiples usos:
• Medicina (Miastenias, ej.
Edrofonio; Alzeiher ej.,
galantamina)
• Insecticidas (ej.
Organofosfatos, Parathion)
 o NTs
Propagación o Neuro-moduladores
o Receptores
o Modificaciones
ENDOGENOS post-traduccionales
Presinapsis o Enzimas
o Transportadores
Señalización
retrógrada
Elementos
[ NT ]
reguladores

Postsinapsis
o Toxinas
o Fármacos
EXOGENOS o Drogas de
abuso
 Mensajeros retrógrados sinápticos
Sinapsis
Existen moléculas unidireccional
mensajeras que regulan
desde la postsinapsis la
liberación de NT desde
el aparato presináptico
Señalización
retrógrada

• Oxido nítrico (NO) Anandamida

(AEA)

• Endocannabinoides
Breve historia del desarrollo científico
de los cannabinoides: química

Raphael Mechoulam

Purificó y resolvió
la estructura química del
9-tetrahidrocanabinol
(9-THC)
Gaoni y Mechoulam ., 1964
Breve historia del desarrollo científico
de los cannabinoides: receptor CB1

Clonamiento y
caracterización funcional del
receptor cannabinoide 1
(CB1) Matsuda y cols., 1990
 Breve historia del desarrollo científico
de los cannabinoides: los endocannabinoides

Descubrimiento de la
Anandamida (AEA) y del 2-
arachydonoyl-glicerol (2-AG),
sustancias activadoras de los
receptores de cannabinoides
PRODUCIDAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO
Devane y cols., 1992
 Breve historia del desarrollo científico
de los cannabinoides: mecanismos de accion
 Breve historia del desarrollo científico
de los cannabinoides: mecanismos sinapticos

Wilson y Nicoll, 2002

Funciones fisiológicas de los endocannabinoides
Relevancia del sistema endocannabinoide en
múltiples funciones fisiológicas

EC
 Clasificación de los Ligandos Cannabinoides

Cannabinoides

FITOCANNABINOIDES
Endocannabinoides Compuestos
naturales que se Cannabinoides
Sintetizados en nuestro extraen de la planta Sintéticos
organismo, son los Cannabis Sativa
llamados ligandos Compuestos con
(Marihuana)
endógenos estructuras similares a
los Fitocannabinoides
Sintetizados en
laboratorios

(Dirk G. Demuth and cols, 2006)

 Quimica de los endocannabinoides

 Los primeros dos endocannabinoides descubiertos, la Anandamida y el 2-AG, han sido los más
estudiados.
 En el cerebro actúan como Neuromoduladores.
 A diferencia de NT clasicos, no se van sintetizando y almacenando en las células nerviosas sino que son
generadas a partir de sus precursores y liberadas “a demanda” (solo cuando es necesario).

(Piomelli, Daniele; 2003)

 Química de los fitocannabinoides
Compuestos presentes en la planta Cannabis Sativa. De la planta se han aislado más de 80 compuestos
con actividad cannabinoide siendo el Delta-9-THC el más relevante por ser responsable de las
propiedades psicoactivas del cannabis pero, también ha mostrado poseer unas propiedades terapéuticas
interesantes. A nivel estructural la mayoría de los fitocannabinoides poseen un esqueleto tricíclico tipo
terpénico con una elevada liposolubilidad.

(Pertwe, 2008)
 Quimica de los cannabinoides sinteticos
El conocimiento de las relaciones estructura-actividad (SAR) de los Fitocannabinoides ha
permitido el diseño de análogos para obtener derivados con mayor afinidad por los
receptores y menos efectos secundarios. Así, se diseñaron análogos sintéticos del delta-9-
THC como el HU-210 que es el más potente de los actualmente conocidos.

JWH-018

(S. González y Cols;2002)

Antagonistas de receptores CB1

Acomplia

(S. González y Cols;2002)

 Usos terapéuticos de Cannabinoides

Estimulante Disminución de la PIO:

Bronco
del apetito Glaucoma
dilatación: Asma
bronquial

Efectos y usos Disminución de la

terapéuticos de espasticidad:
Efecto antiemético: ligandos esclerosis múltiple,
daños en medula
Prevención de nauseas cannabinoides espinal
y vómitos en terapias
antineoplásicas

Analgesia: dolor en pacientes con

cáncer, dolor post operatorio, dolor del
miembro fantasma

(Grotemhermen, 2003)
Usos terapéuticos de ligandos cannabinoides
en estudios clínicos.
Uso THC CBD Referencia
terapéutico
Antiepiléptico + ++ (Wallace et al; 2002)
(Carlini; Cunha; 1981)
Analgesia ++ + (Pertwee; 2001)
(dolores (Wilsey et al; 2013)
neuropáticos) (Cooper et al; 2013)
Antiemético ++ + (Parker et al; 2002)

Reducción en la + ? (Abraham et al; 2011)

dosis de
opioides
Orexigeno + - (Pertwee; 2004)

Glaucoma ++ + (Jarvinen et al; 2002)

 Extracto de cannabis que se aplica en la mucosa de la
Sativex® boca y que contiene cantidades aproximadamente
iguales de dronabinol (THC) y cannabidiol (CBD).
(Smith.P, 2007)

El preparado comercial (Sativex®) está diseñado para que en cada

propulsión del spray (0,1 ml) se liberen 2,7 mg de THC y 2,5 mg de
cannabidiol. Se recomienda administrar (de manera
individualizada) hasta 15 dosis al día.
 Estudio clínico: Uso de Cannabis vaporizada para tratamiento de
Dolor crónico. Esquema del estudio
 33 pacientes con dolor neuropático
 Se les administra:
 Cannabis inhalada al 3,53%
 Cannabis inhalada al 1,29%
 Placebo

 Cannabis fue vaporizada

Usando el Volcano Vap.

 Pacientes que tienen dolor

crónico y que están en
tratamiento con otros
analgésicos y presentan
refractariedad a estos
tratamientos

(Wilsey and cols, The Journail of pain 2013Feb;14(2):136-48)

Estudio clínico: Uso de Cannabis vaporizada para tratamiento de
Dolor crónico. Resultados del estudio en escala VAS

(Barth Wilsey and cols, The Journal of Pain 2013)

 Reacciones adversas de Cannabinoides
Efectos adversos comunes que se producen con el uso de
cannabinoides naturales y sintéticos.

NEUROLÓGICOS CV y GI
Depresión
Euforia / Disforia Náuseas / Vómitos
Mareos
Sedación
Taquicardia
Ataxia
Alteraciones perceptivas / Paranoia (episodios psicóticos) Hipertensión
Ansiedad / Ataques de Pánico
Amnesia / Dificultad en aprendizaje Hipotensión
Convulsiones
Cefaleas

(Di Marzo, 2008)

(Fritak et al, 1984)

63
Inhibicion sistémica de los receptores CB1: Efectos del
Rimonabant (Acomplia®) en la disminución del peso

(Van Gaal y cols., 2005)

 Inhibición sistémica de los receptores CB1:
problemas neuro-psiquiatricos significativos
La farmacovigilancia del Rimonabant reveló alteraciones psiquiátricas y, en
particular, trastornos depresivos, como potenciales reacciones adversas asociadas
al uso del producto. Dos años después de su comercialización, la Agencia
Europea del Medicamento (EMA) procedió a la suspensión de la comercialización
de Acomplia® el 2008. El 2009 la FDA sugirió la prohibición de su venta.

(Antel,J et al; 2006)

RESUMEN Presinapsis o Toxinas botulínicas
o Receptores presinápticos
(GPCRs)

Propagación o Conotoxinas
o Tetradotoxina
o Anestésicos locales

o Toxinas
Postsinapsis o Fármacos
o Drogas de abuso
o Moduladores endógenos
o Fosforilación /interacciones
[ NT ]
o Transportadores de NTs
o Enzimas inactivadoras de NTs

Señalización o Oxido nítrico

retrógrada o Cannabinoides
 DEEP LEARNING

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ArtificiaI Inteligence

Regulación sináptica
 Programa acreditado
por la Comision Nacional
de Acreditacion (CNA)