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Artículos

Seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de una vacuna inactivada

contra el SARS-CoV-2 en adultos sanos de 18 a 59 años: estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
ensayo clínico fase 1/2
Yanjun Zhang*, Gang Zeng*, Hongxing Pan*, Changgui Li*, Yaling Hu, Kai Chu, Weixiao Han, Zhen Chen, Rong Tang, Weidong Yin, Xin Chen,
Yuansheng Hu, Xiaoyong Liu, Congbing Jiang, Jingxin Li, Minnan Yang, Yan Canción, Xiangxi Wang, Qiang Gao†, Fengcai Zhu†

Resumen
AntecedentesCon la morbilidad y mortalidad sin precedentes asociadas con la pandemia de COVID-19, se necesita con Lancet Infect Dis2021;
21: 181–92
urgencia una vacuna contra el COVID-19. Investigamos CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), una vacuna
candidata inactivada contra COVID-19, que contiene coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo inactivado PublicadoEn línea
17 de noviembre de 2020
(SARS-CoV-2), por su seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad.
https://doi.org/10.1016/
S1473-3099(20)30843-4
MétodosEn este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 1/2, se reclutaron adultos sanos de 18 a 59 años de la comunidad en el condado de Suining de la provincia de Jiangsu, China. Se excluyeron adultos con
VerComentariopágina 150
antecedentes de exposición o infección por SARS-CoV-2, con temperatura axilar superior a 37·0°C, o reacción alérgica a algún componente de la vacuna. La vacuna experimental para el ensayo de fase 1 se fabricó mediante un proceso de fábrica de
Para la traducción al chino
células (CellSTACK Cell Culture Chamber 10, Corning, Wujiang, China), mientras que las del ensayo de fase 2 se produjeron mediante un proceso de biorreactor (ReadyToProcess WAVE 25, GE, Umea , Suecia) . El ensayo de fase 1 se realizó con dosis del resumen verEn línea

crecientes. En la selección, los participantes se separaron inicialmente (1:1), sin aleatorización específica, en dos cohortes de calendario de vacunación, la cohorte de vacunación de los días 0 y 14 y la cohorte de vacunación de los días 0 y 28, y dentro de para el apéndice 1

cada cohorte los primeros 36 participantes fueron asignados al bloque 1 (dosis baja de CoronaVac [3 μg por 0,5 mL de diluyente de hidróxido de aluminio por dosis) y luego otro 36 fueron asignados al bloque 2 (alta dosis de Coronavc [6 μg por 0,5 ml de * Primeros autores conjuntos

diluyente de hidróxido de aluminio por dse]). Dentro de cada bloque, los participantes fueron asignados al azar (2:1), mediante la asignación al azar en bloques con un tamaño de bloque de seis, a dos dosis de CoronaVac o dos dosis de placebo. En el †Contribuyeron por igual

ensayo de fase 2, en la selección, los participantes se separaron inicialmente (1:1), sin una aleatorización específica, en la cohorte de vacunación de los días 0 y 14 y la cohorte de vacunación de los días 0 y 28, y los participantes se asignaron al azar (2:2). Departamento de Microbiología,

Centro Provincial de Zhejiang para el

:1), utilizando la aleatorización por bloques con un tamaño de bloque de cinco, recibir dos dosis de CoronaVac de dosis baja, CoronaVac de dosis alta o placebo. Los participantes, los investigadores y el personal de laboratorio estaban cegados a la
Control de Enfermedades y
asignación del tratamiento. El criterio principal de valoración de seguridad fueron las reacciones adversas dentro de los 28 días posteriores a la inyección en todos los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio (población
Prevención, Hangzhou, China
de seguridad). El resultado inmunogénico primario fueron las tasas de seroconversión de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo el día 14 después de la última dosis en la cohorte de los días 0 y 14, y el día 28 después de la última dosis en la
(Profesor Y Zhang PhD); Sinovac
cohorte de los días 0 y 28 en los participantes que completaron su esquema de vacunación asignado de dos dosis (población por protocolo). Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04352608, y está cerrado para la acumulación. y el personal Biotech, Pekín, China(G Zeng PhD,
Ya Hu MSc, W Han MSc, WYin, MBA,
de laboratorio estaba cegado a la asignación del tratamiento. El criterio principal de valoración de seguridad fueron las reacciones adversas dentro de los 28 días posteriores a la inyección en todos los participantes que recibieron al menos una dosis del

fármaco del estudio (población de seguridad). El resultado inmunogénico primario fueron las tasas de seroconversión de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo el día 14 después de la última dosis en la cohorte de los días 0 y 14, y el día 28
Yu Hu MPH); Centro Provincial de
después de la última dosis en la cohorte de los días 0 y 28 en los participantes que completaron su esquema de vacunación asignado de dos dosis (población por protocolo). Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04352608, y está cerrado
Jiangsu para el Control y la Prevención

para la acumulación. y el personal de laboratorio estaba cegado a la asignación del tratamiento. El criterio principal de valoración de seguridad fueron las reacciones adversas dentro de los 28 días posteriores a la inyección en todos los participantes de Enfermedades, Nanjing, China (H

Pan MSc, K Chu MSc, R Tang BA, Prof J Li

que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio (población de seguridad). El resultado inmunogénico primario fueron las tasas de seroconversión de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo el día 14 después de la última dosis en
PhD, Prof F Zhu MD); Institutos
la cohorte de los días 0 y 14, y el día 28 después de la última dosis en la cohorte de los días 0 y 28 en los participantes que completaron su esquema de vacunación asignado de dos dosis (población por protocolo). Este ensayo está registrado en
Nacionales para el Control de Drogas y
ClinicalTrials.gov, NCT04352608, y está cerrado para la acumulación. El resultado inmunogénico primario fueron las tasas de seroconversión de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo el día 14 después de la última dosis en la cohorte de los Alimentos, Beijing, China

días 0 y 14, y el día 28 después de la última dosis en la cohorte de los días 0 y 28 en los participantes que completaron su esquema de vacunación asignado de dos dosis (población por protocolo). Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov,

(Profesor C Li PhD, Z Chen MSc); Centro

NCT04352608, y está cerrado para la acumulación. El resultado inmunogénico primario fueron las tasas de seroconversión de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo el día 14 después de la última dosis en la cohorte de los días 0 y 14, y el
para el Control y la Prevención de
día 28 después de la última dosis en la cohorte de los días 0 y 28 en los participantes que completaron su esquema de vacunación asignado de dos dosis (población por protocolo). Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04352608, y está
Enfermedades del condado de Suining,
cerrado para la acumulación. Suining, provincia de Jiangsu, China (X

Chen BA, X Liu BA, C Jiang BA, Y Song BA);

RecomendacionesEntre el 16 y el 25 de abril de 2020, se inscribieron 144 participantes en el ensayo de fase 1, y entre el 3 y el 5 CAS Laboratorio Clave de Infección e

Inmunidad, Laboratorio Nacional de

de mayo de 2020, se inscribieron 600 participantes en el ensayo de fase 2. 743 participantes recibieron al menos una dosis del
producto en investigación (n=143 para la fase 1 y n=600 para la fase 2; población de seguridad). En el ensayo de fase 1, la Macromoléculas, Instituto de
incidencia de reacciones adversas para la cohorte de los días 0 y 14 fue siete (29 %) de 24 participantes en el grupo de 3 ug, Biofísica, Academia China de
Ciencias, Beijing, China
nueve (38 %) de 24 en el grupo de 6 μg y dos (8 %) de 24 en el grupo de placebo, y para los días 0 y 28 la cohorte fue tres (13 %)
(Doctorado de MYang, Doctorado del
de 24 en el grupo de 3 μg, cuatro (17 %) de 24 en el grupo de 6 μg y tres (13 %) de 23 en el grupo de placebo. La seroconversión Prof. XWang) y Sinovac Life Sciences,
de anticuerpos neutralizantes el día 14 después del programa de vacunación de los días 0 y 14 se observó en 11 (46 %) de 24 Pekín, China(Q Gao MSc)

participantes en el grupo de 3 μg, 12 (50 %) de 24 en el grupo de 6 μg y ninguno (0 %) de 24 en el grupo de placebo; mientras Correspondencia a:

que el día 28 después del calendario de vacunación de los días 0 y 28, se observó seroconversión en 20 (83%) de 24 en el grupo Dr. Qiang Gao, Sinovac Life
Sciences, Pekín 100085, China
de 3 μg, 19 (79%) de 24 en el grupo de 6 μg y uno (4%) de 24 en el grupo placebo. En el ensayo de fase 2, la incidencia de
gaoq@sinovac.com
reacciones adversas para la cohorte de los días 0 y 14 fue de 40 (33 %) de 120 participantes en el grupo de 3 μg, 42 (35 %) de
o
120 en el grupo de 6 μg y 13 (22 %) de 60 en el grupo de placebo, y para los días 0 y 28 la cohorte fue 23 (19 %) de 120 en el
Dr. Fengcai Zhu, Centro Provincial de
grupo de 3 μg, 23 (19 %) de 120 en el grupo de 6 μg y 11 (18 %) de 60 para el grupo placebo. Se observó seroconversión de
Jiangsu para el Control y la Prevención de
anticuerpos neutralizantes en 109 (92 %) de 118 participantes en el grupo de 3 μg, 117 (98 %) de 119 en el grupo de 6 μg, y dos Enfermedades, Nanjing 210009, China

(3%) de 60 en el grupo de placebo el día 14 después del programa de los días 0 y 14; mientras que el día 28 después del
programa de los días 0 y 28, se observó seroconversión en 114 (97 %) de 117 en el grupo de 3 μg, 118 (100 %) de 118 en el grupo jszfc@vip.sina.com

de 6 μg y ninguno (0 %) de 59 en el grupo placebo.

www.thelancet.com/infecciónVol. 21 febrero 2021 181

 Artículos
InterpretaciónTeniendo en cuenta la seguridad, la inmunogenicidad y la capacidad de producción, la dosis de 3 μg de CoronaVac es la dosis
sugerida para la evaluación de la eficacia en futuros ensayos de fase 3.
FondosPrograma Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China y Programa de Ciencia y Tecnología de Beijing.
Derechos de autor© 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
Introducción
La pandemia de COVID-19 en curso causada por el síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha provocado
1
una alta morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A nivel mundial,
hasta el 28 de octubre de 2020, se informaron 43,3 millones de casos
de infección por SARS-CoV-2 confirmados por laboratorio, lo que
2
resultó en 1,15 millones de muertes.
Aunque el distanciamiento físico, la cuarentena y el aislamiento
fueron efectivos para limitar la cantidad de personas que se
infectaron durante la pandemia a corto plazo, la ausencia de
inmunidad en la población los deja susceptibles a nuevas oleadas
de infección por SARS-CoV-2. Los trabajadores de la salud, las
personas mayores (mayores de 60 años) y las personas con
problemas de salud subyacentes corren un riesgo
particularmente alto.3,4La escasez de un tratamiento efectivo para
el COVID-19 ha llevado a una acción rápida en el desarrollo de
posibles vacunas contra la enfermedad.
Desde que comenzó el brote, investigadores de todo el mundo
han estado tratando de desarrollar vacunas para el COVID-19,
con más de 198 vacunas actualmente en desarrollo preclínico o
clínico.5Los esfuerzos frenéticos hacia el desarrollo de una
vacuna han dado lugar a varias vacunas candidatas, derivadas de
múltiples plataformas y que avanzan a la etapa de evaluación
clínica, incluidas vacunas inactivadas, vacunas de virus vivos,
vacunas de proteínas recombinantes, vacunas vectorizadas y
vacunas de ADN o ARN.6–14Desarrollo de
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Realizamos búsquedas en PubMed y en el sitio web de la Asociación Médica
Estadounidense el 13 de agosto de 2020 para artículos de investigación
publicados, sin restricciones de idioma o fecha, utilizando los términos de
búsqueda de "SARS-CoV-2", "COVID-19", "vacuna", y “ensayo clínico”.
Los resultados de la búsqueda mostraron que la pandemia de
COVID-19 dio lugar a una carrera sin precedentes para desarrollar
una vacuna eficaz. Identificamos datos preclínicos sobre tres
inmunizaciones usando dos dosis diferentes de CoronaVac (3 μg y
6 μg por dosis), una vacuna de virus completo inactivado contra
COVID-19 desarrollada por Sinovac Life Sciences (Beijing, China),
que brinda protección parcial o completa en macacos. contra el
desafío del SARS-CoV-2, sin un aumento de la infección
dependiente de anticuerpos observable. También identificamos un
ensayo clínico de fase 2 de otra vacuna inactivada desarrollada por
Sinopharm (Beijing, China), que mostró que la incidencia de
reacciones adversas fue del 19,0 % dentro de los 28 días
posteriores a dos dosis de la vacuna (5 μg en 0,5 ml de diluyente)
en un calendario de vacunación día 0 y 21,
182
varias plataformas y estrategias de vacunas en paralelo es
esencial porque se sabe poco sobre la naturaleza de las
respuestas inmunitarias protectoras a COVID-19 y no está claro
qué estrategias de vacunas serán más exitosas.
CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China) es una vacuna
candidata inactivada contra la COVID-19 que ha demostrado una
buena inmunogenicidad en ratones, ratas y primates no
humanos con anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2
inducidos por la vacuna, que podrían neutralizar diez cepas
representativas de SARS-CoV-2.15Además, los resultados
indicaron que CoronaVac brindó protección parcial o completa
en macacos contra la neumonía intersticial grave después de un
desafío con SARS-CoV-2, sin un aumento observable de la
infección dependiente de anticuerpos, lo que respalda la
15
progresión a ensayos clínicos en humanos.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
En este ensayo clínico de fase 1/2, controlado con placebo,
aleatorizado, doble ciego, de un solo centro, se reclutaron
participantes de la comunidad para evaluar dos regímenes de dos
dosis de CoronaVac. El estudio se llevó a cabo en el Centro Provincial
de Jiangsu para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en
el condado de Suining, provincia de Jiangsu, China. El ensayo de fase 1
fue un estudio de escalada de dosis. En la fase 1, los participantes
fueron reclutados y asignados secuencialmente
97,6% a los 14 días después de un calendario de vacunación día 0 y 21. El
estudio clínico de CoronaVac puede proporcionar aún más evidencia
inmunogénica y de seguridad para la vacuna inactivada.
Valor añadido de este estudio
En este primer estudio en humanos de CoronaVac, utilizamos un diseño de
estudio de fase 1/2 para evaluar la seguridad de dos dosis y
dos calendarios de vacunación en un estudio de aumento de dosis en una
pequeña cohorte antes de expandir el estudio a una cohorte más grande para
explorar la inmunogenicidad de la vacuna en adultos sanos.
La respuesta inmunitaria en el estudio de fase 2 fue sustancialmente mayor
que en el estudio de fase 1, lo que podría deberse a la diferencia en el proceso
de preparación de los lotes de vacunas utilizados en las fases 1 y 2, lo que dio
como resultado una mayor proporción de proteína de pico intacta en la
vacuna inactivada purificada. viriones de SARS-CoV-2 en la vacuna utilizada en
la fase 2 que la utilizada en la fase 1.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Los datos de este estudio respaldan la aprobación del uso de
emergencia de CoronaVac en China y tres ensayos clínicos de fase 3 que
están en curso en Brasil, Indonesia y Turquía.
www.thelancet.com/infecciónVol. 21 febrero 2021

(1:1), sin aleatorización específica, a uno de dos esquemas de
vacunación, con un intervalo de 14 días (la cohorte de vacunación
de los días 0 y 14) o un intervalo de 28 días (la cohorte de
vacunación de los días 0 y 28) entre dosis Dentro de cada
cohorte, los primeros 36 participantes (bloque 1) fueron
asignados al azar a la vacuna de dosis baja o al placebo, y luego,
después de 7 días de seguimiento por seguridad después de la
primera dosis, otros 36 (bloque 2) fueron asignados al azar a
vacuna de dosis alta o placebo. La fase 2 se inició después de que
todos los participantes en la fase 1 terminaron un período de
observación de seguridad de 7 días después de la primera dosis.
Al igual que en la fase 1, los participantes fueron reclutados y
asignados (1:1) sin asignación aleatoria específica a una de las
dos cohortes con calendario de vacunación, y luego asignados
aleatoriamente dentro de cada cohorte a vacuna de dosis baja,
vacuna de dosis alta o
Los participantes eran elegibles si estaban sanos y tenían entre 18 y
59 años. Los criterios de exclusión clave fueron antecedentes
epidemiológicos de alto riesgo dentro de los 14 días anteriores a la
inscripción (por ejemplo, antecedentes de viaje o residencia en la
ciudad de Wuhan y áreas circundantes u otras comunidades con
informes de casos; antecedentes de contacto con alguien infectado
con SARS-CoV-2); SARS-CoV-2 IgG o IgM específicos positivos en suero;
prueba de PCR positiva para SARS-CoV-2 de una muestra de hisopo
faríngeo o anal; temperatura axilar de más de 37·0°C; y alergia
conocida a cualquier componente de la vacuna. En el protocolo se
incluye una lista completa de los criterios de exclusión.
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada
participante antes de la inscripción. El protocolo del ensayo
clínico y el formulario de consentimiento informado fueron
aprobados por el Comité de Ética de Jiangsu (JSJK2020-A021–
02). Este estudio se realizó de acuerdo con los requisitos de
Buenas Prácticas Clínicas de China y la Conferencia
Internacional sobre Armonización.
Aleatorización y enmascaramiento
Tanto en la fase 1 como en la 2, no se utilizó una aleatorización
específica al asignar a los participantes a las cohortes del programa de
vacunación. En la fase 1, los participantes de los bloques 1 y 2 de cada
grupo de horario se asignaron al azar (2:1) a CoronaVac o al placebo, y
en la fase 2, los participantes de cada grupo de horario se asignaron al
azar (2:2:1) a CoronaVac de dosis baja, CoronaVac de dosis alta o
placebo. Los códigos de aleatorización para cada cohorte del
calendario de vacunación se generaron de forma individual, utilizando
la aleatorización por bloques con un tamaño de bloque de seis en la
fase 1 y un tamaño de bloque de cinco en la fase 2, utilizando el
software SAS (versión 9.4). El código de aleatorización se asignó a cada
participante en secuencia en el orden de inscripción, y luego los
participantes recibieron los productos en investigación etiquetados
con el mismo código. La vacuna y el placebo son idénticos en
apariencia. Todos los participantes, investigadores y personal de
laboratorio estaban cegados a la asignación del tratamiento.
Procedimientos
El ensayo clínico de fase 1 se llevó a cabo de forma escalada en dosis.
Primero, a los participantes en el bloque 1 se les dio la baja
www.thelancet.com/infecciónVol. 21 febrero 2021
Artículos
dosis de vacuna, y solo después de una observación de seguridad exitosa 7
días después de la primera dosis, el ensayo pudo continuar y los
participantes en el bloque 2 recibieron la dosis alta de vacuna. Los criterios
que debían cumplirse a partir de la observación de seguridad de 7 días eran
que no se produjeran eventos adversos que amenazaran la vida, que no
más del 15 % de los participantes vacunados informaran eventos adversos
graves y que, según la opinión del comité de seguimiento de datos, no
hubiera otros problemas de seguridad. (DMC) ocurren. Las mismas
condiciones debían cumplirse 7 días después de la primera dosis en el
bloque 2 del ensayo de fase 1 antes de que el estudio pudiera pasar al
ensayo de fase 2.
CoronaVac es una vacuna candidata inactivada contra la
COVID-19, creada a partir de células de riñón de mono verde
africano (células Vero) que han sido inoculadas con SARS-CoV-2
(cepa CN02). Al final del período de incubación, se cosechó el
virus, se inactivó con β-propiolactona, se concentró, se purificó y
finalmente se absorbió en hidróxido de aluminio. Después, el
complejo de hidróxido de aluminio se diluyó en una solución de
cloruro de sodio, solución salina tamponada con fosfato y agua
antes de esterilizarlo y filtrarlo, listo para inyección. El placebo es
solo la solución diluyente de hidróxido de aluminio sin virus.
Tanto la vacuna como el placebo se prepararon en una
instalación acreditada por Buenas Prácticas de Fabricación de
Sinovac Life Sciences (Beijing, China) que es inspeccionada
periódicamente por el comité de la Administración Nacional de
Productos Médicos de China para verificar su cumplimiento. La
vacuna de 3 μg y 6 μg en 0,5 ml de diluyente de hidróxido de Para elprotocolover http://www.
aluminio por dosis y el placebo en jeringas listas para usar se jscdc.cn/jkfw/kygz/202009/
t20200930_69600.html
administraron por vía intramuscular de acuerdo con el programa
de dosificación del día 0 y el día 14, o del día 0 y el día 28.
dependiendo de la cohorte. Se descubrió que estas dosis de
vacuna eran suficientes para la protección contra el desafío del
SARS-CoV-2 en macacos.15La tecnología de cultivo por sistema de
fábrica celular (CellSTACK Cell Culture Chamber 10, Corning,
Wujiang, China) se utilizó en la preparación de la vacuna utilizada
en el ensayo de fase 1. Sin embargo, para el ensayo de fase 2,
utilizamos un biorreactor altamente automatizado
(ReadyToProcess WAVE 25, GE, Umea, Suecia) para producir la
vacuna para aumentar la capacidad de producción de vacunas.
Después de obtener los resultados de inmunogenicidad del
ensayo, descubrimos que el cambio en la fabricación de la
vacuna optimizó el cultivo celular y dio como resultado un mayor
contenido de proteína de pico intacta del lote de vacuna para el
ensayo de fase 2, lo cual fue inesperado. Sin embargo, no
sabíamos de esta diferencia en el nivel de antígeno entre los
lotes de vacunas para los ensayos de fase 1 y 2 cuando
obtuvimos la aprobación ética para los ensayos.
Durante los primeros 7 días después de cada dosis, los participantes
debían registrar los eventos adversos en el lugar de la inyección (p. ej.,
dolor, enrojecimiento, hinchazón) o los eventos adversos sistémicos
(p. ej., reacción alérgica, tos, fiebre) en tarjetas de diario de papel.
Desde el día 8 hasta el día 28 después de cada dosis (y desde el día 8
hasta el día 14 para la primera dosis de la cohorte de vacunación de
los días 0 y 14), los datos de seguridad se recopilaron mediante
informe espontáneo de los participantes combinado con la visita
regular (que ocurrió el día 8 y 28 días después de cada dosis, y el
183
 Artículos
día 8 y día 14 para la primera dosis en la cohorte del calendario
de vacunación de los días 0 y 14). Los eventos adversos graves se
recopilaron durante el ensayo y se recopilarán hasta 6 meses
después de la última dosis. Los eventos adversos informados se
calificaron de acuerdo con las pautas de la Administración
Nacional de Productos Médicos de China. Los investigadores
dieciséis
determinaron la asociación causal entre los eventos adversos y la
vacunación.
En el ensayo de fase 1, se tomaron muestras de sangre y orina
el día 3 después de cada dosis y se analizaron para investigar
cualquier cambio anormal en los índices hematológicos y
bioquímicos. 7 días después de cada dosis, se tomaron muestras
de sangre y orina para medir los factores inflamatorios séricos,
incluidos IL-2, IL-6 y TNF-α, utilizando el método ELISA de
sándwich en fase sólida para explorar las respuestas
inmunitarias patológicas subyacentes. Se recolectaron muestras
de sangre los días 0 (línea de base), 7, 14, 21, 28 y 42 de los
participantes en la cohorte de vacunación de los días 0 y 14, y los
días 0, 28, 35, 42 y 56 de los participantes en los días 0 y 28
cohortes de programa de vacunación, para determinar los
niveles de anticuerpos neutralizantes, IgG específica del dominio
de unión al receptor (RBD), IgG específica de S e IgM. Además, las
respuestas de las células T se determinaron mediante la
detección de IFN-γ el día 14 después de cada dosis.
En el ensayo de fase 2, se recolectaron muestras de sangre
los días 0, 28 y 56 de los participantes de la cohorte de los
días 0 y 14, y el día 56 de los participantes de la cohorte de
los días 0 y 28, para determinar los niveles de anticuerpos
neutralizantes y IgG específica de RBD.
Los anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo (cepa
del virus SARS-CoV-2/humano/CHN/CN1/2020, número de
GenBank MT407649.1) se cuantificaron mediante un ensayo de
efecto microcitopatógeno17con una dilución mínima de cuatro
18
veces, y los anticuerpos neutralizantes contra pseudovirus se
cuantificaron con una dilución mínima de diez veces. Las IgG e
IgM específicas de S se detectaron utilizando el kit cualitativo de
quimioluminiscencia (Auto Biotechnology, Zhengzhou, China).
Estas pruebas de detección de anticuerpos fueron realizadas por
el Instituto Nacional para el Control de Alimentos y
Medicamentos (Beijing, China).
Además, los títulos de anticuerpos para IgG específica de
RBD se cuantificaron utilizando el kit ELISA interno de
Sinovac, con una dilución mínima de 160 veces. La respuesta
de células T se determinó con el método ELISpot utilizando
un kit comercial (Human IFN γ ELISpotPRO [3420-2AST-10,
AID]; Mabtech, Estocolmo, Suecia). En el apéndice 2 (págs. 1
a 3) se incluye más información sobre todos los métodos.
VerEn líneapara el apéndice 2 Además, en un análisis post-hoc, analizamos muestras de
suero de 117 pacientes convalecientes que previamente
habían tenido COVID-19 recolectados en los hospitales para
neutralizar anticuerpos contra el SARS-CoV-2 vivo usando el
mismo método que para la detección de anticuerpos
neutralizantes en suero. para vivir SARS-CoV-2 en los ensayos
de fase 1 y 2, para dar una comparación de la inmunidad
humoral inducida por la vacuna y la inducida por la infección.
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos
estos pacientes convalecientes.
184
Resultados
La variable principal de seguridad fue cualquier reacción adversa dentro de los 28
días posteriores a cada dosis del fármaco del estudio. Los criterios de valoración de
seguridad secundarios fueron cualquier cambio anormal en las mediciones de
laboratorio el día 3 y en los factores inflamatorios séricos 7 días después de cada
dosis del fármaco del estudio. Los criterios de valoración secundarios de seguridad
se especificaron previamente solo en el ensayo de fase 1.
El criterio de valoración inmunogénico primario fue la
seroconversión de anticuerpos neutralizantes para SARS-
CoV-2 vivo el día 14 después de la última dosis en la cohorte
de vacunación de los días 0 y 14, o el día 28 después de la
última dosis en la cohorte de vacunación de los días 0 y 28.
Los criterios de valoración inmunogénicos secundarios
fueron los títulos medios geométricos (GMT) de anticuerpos
neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo, IgG específico de
RBD, IgG específico de S e IgM. Los criterios de valoración
exploratorios fueron las respuestas de células T y, post hoc,
GMT de anticuerpos neutralizantes contra psuedovirus. La
seroconversión de anticuerpos se definió como un cambio
de seronegativo al inicio del estudio a seropositivo o un
aumento de cuatro veces en el título si el participante era
seropositivo al inicio del estudio. El límite positivo de los
anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo fue 1/8,
los anticuerpos neutralizantes contra el pseudovirus fueron
1/30 y la IgG específica de RBD fue 1/160.
Otros criterios de valoración secundarios se enumeran en el
apéndice 2 (pág. 4), incluidos los resultados a los 6 meses que aún no
están disponibles, que se informarán en otro lugar.
análisis estadístico
Evaluamos los criterios de valoración de seguridad en la población de
seguridad, que incluía a todos los participantes que recibieron al
menos una dosis del fármaco del estudio. Evaluamos los criterios de
valoración inmunogénicos en la población por protocolo, que incluía a
todos los participantes que completaron su programa de vacunación
asignado de dos dosis y con resultados de anticuerpos disponibles.
No determinamos el tamaño de la muestra sobre la base de un
cálculo de potencia estadística, sino que seguimos el requisito de
la Administración Nacional de Productos Médicos de China, es
decir, el reclutamiento de al menos 20 a 30 participantes en la
fase 1 y 500 participantes en la fase 2.
Utilizamos la prueba de χ² de Pearson o la prueba exacta de Fisher
para el análisis de los resultados categóricos. Calculamos los IC del 95
% para todos los resultados categóricos mediante el método de
Clopper-Pearson. Calculamos las GMT y los IC del 95 %
correspondientes sobre la base de la distribución normal estándar del
título de anticuerpos transformados logarítmicamente. Usamos el
método ANOVA para comparar el título de anticuerpos transformados
logarítmicamente. Cuando la comparación entre los tres grupos
mostró una diferencia significativa, hicimos comparaciones por pares.
La prueba de hipótesis fue bilateral y se consideraron significativos los
valores de p inferiores a 0,05.
Antes del comienzo del estudio se estableció un comité
independiente de seguimiento de datos compuesto por un
estadístico independiente, un médico y un epidemiólogo. Los
datos de seguridad fueron evaluados y
www.thelancet.com/infecciónVol. 21 febrero 2021
 Artículos

revisado por el comité para garantizar que no se cumplieron Se evaluaron 662 personas y se inscribieron 600 participantes en
los criterios de suspensión de la parte de aumento de dosis el ensayo de fase 2. 743 participantes recibieron al menos una
de la fase 1 y permitir que el ensayo clínico continúe. dosis del producto en investigación (143 para la fase 1 y 600 para
Utilizamos SAS (versión 9.3) para todos los análisis. Este ensayo la fase 2) y se incluyeron en la población de seguridad (figura 1).
está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04352608. 143 participantes en la fase 1 y 591 participantes en la fase 2
fueron elegibles para la evaluación inmunogénica (población por
Papel de la fuente de financiación protocolo; figura 1). Las características demográficas iniciales de
El financiador del estudio no participó en el diseño del estudio, la los participantes en la población de seguridad en el momento de
recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la inscripción fueron similares entre los grupos de tratamiento en
la redacción del informe. Todos los autores tienen pleno acceso a términos de sexo, nacionalidad y edad media (tabla 1).
todos los datos del estudio y los autores correspondientes tuvieron la
responsabilidad final de la decisión de enviar para publicación. En el ensayo de fase 1, la incidencia general de reacciones
adversas fue siete (29 %) de 24 participantes en el grupo de 3
μg, nueve (38 %) de 24 en el grupo de 6 μg y dos (8 %) de 24
Resultados en el grupo de grupo placebo en la cohorte de vacunación de
Entre el 16 y el 25 de abril de 2020, se evaluaron 185 los días 0 y 14; y tres (13%) de 24 en el grupo de 3 μg, cuatro
personas y se inscribieron 144 participantes en el (17%) de 24 en el grupo de 6 μg y tres (13%) de 23 en el
ensayo de fase 1, y entre el 3 y el 5 de mayo de 2020, grupo de placebo en los días 0 y 28 de vacunación

AFase 1: cohorte de vacunación días 0 y 14 BFase 1: cohorte de vacunación días 0 y 28

93 pacientes examinados 92 pacientes examinados

21 excluidos 20 excluidos
20 no elegibles 19 no elegible
1 se retiró 1 se retiró

72 matriculados 72 matriculados

36 asignados al bloque 1 36 asignados al bloque 2 36 asignados al bloque 1 36 asignados al bloque 2

36 aleatorizados 36 aleatorizados 36 aleatorizados 36 aleatorizados

24 al azar 12 al azar 24 al azar 12 al azar 24 al azar 12 al azar 24 al azar 12 al azar

asignado a asignado a asignado a asignado a asignado a asignado a asignado a asignado a
grupo de 3 μg grupo placebo* grupo de 6 μg grupo placebo grupo de 3 μg grupo placebo grupo de 6 μg grupo placebo*

1 con-
dibujó

24 recibieron la primera dosis* 12 recibieron la primera dosis* 24 recibieron la primera dosis† 12 recibieron la primera dosis† 24 recibieron la primera dosis* 12 recibieron la primera dosis* 24 recibieron la primera dosis† 11 recibieron la primera dosis†

24 segundos dados 12 segundos dados 24 segundos dados 12 segundos dados 24 segundos dados 12 segundos dados 24 segundos dados 11 segundo dado
dosis dosis dosis dosis dosis dosis dosis dosis

24 incluidos 12 incluidos 24 incluidos 12 incluidos 24 incluidos 12 incluidos 24 incluidos 11 incluidos

en seguridad en seguridad en seguridad en seguridad en seguridad en seguridad en seguridad en seguridad

población población población población población población población población

24 incluidos en 12 incluidos en 24 incluidos en 12 incluidos en 24 incluidos en 12 incluidos en 24 incluidos en 11 incluidos en
por protocolo por protocolo por protocolo por protocolo por protocolo por protocolo por protocolo por protocolo
población población población población población población población población

(La figura 1 continúa en la página siguiente)

www.thelancet.com/infecciónVol. 21 febrero 2021 185

 Artículos

CFase 2: cohorte de vacunación días 0 y 14 DFase 2: cohorte de vacunación días 0 y 28

333 pacientes examinados 329 pacientes examinados

33 excluidos 29 excluidos
11 no elegibles 9 no elegible
22 se retiraron 20 se retiraron

300 inscritos y aleatorizados 300 inscritos y aleatorizados

120 al azar 120 al azar 60 al azar 120 al azar 120 al azar 60 al azar
asignado a asignado a asignado a asignado a asignado a asignado a
grupo de 6 μg grupo de 3 μg grupo placebo grupo de 6 μg grupo de 3 μg grupo placebo

120 recibieron la primera dosis 120 recibieron la primera dosis 60 recibieron la primera dosis 120 recibieron la primera dosis 120 recibieron la primera dosis 60 recibieron la primera dosis

1 se retiró 1 se retiró 3 se retiraron

119 dado segundo 120 segundo dado 60 segundos dados 118 segundo dado 117 segundo dado 60 segundos dados
dosis dosis dosis dosis dosis dosis
1 dado placebo‡

120 incluidos en 120 incluidos en 60 incluidos en 120 incluidos en 120 incluidos en 60 incluidos en
la seguridad la seguridad la seguridad la seguridad la seguridad la seguridad

población población población población población población

119 incluido en 118 incluido en 60 incluidos en 118 incluido en 117 incluido en 59 incluido en
por protocolo por protocolo por protocolo por protocolo por protocolo por protocolo
población población§ población población población población¶

Figura 1:perfil de estudio

* 7 días después de la primera dosis, se realizó la observación de seguridad y se cumplieron los criterios de seguridad, según lo determinó el comité de monitoreo de datos, a los participantes en el bloque 2 se les administró su primera dosis de
vacuna. †7 días después de la primera dosis del fármaco del estudio en el bloque 2, si se cumplieron los criterios de seguridad determinados por el comité de seguimiento de datos, los participantes inscritos en la fase 2 comenzaron el tratamiento del
estudio. ‡A un participante en el grupo de 6 μg se le administró por error placebo en lugar de la vacuna en la segunda dosis; por lo tanto, este participante se incluyó en el conjunto de datos del grupo de 6 μg en la evaluación de seguridad general,
pero no en el análisis de inmunogenicidad. §Dos participantes no tenían resultados de anticuerpos disponibles, por lo que no se incluyeron en el análisis de inmunogenicidad. ¶Un participante no tenía resultados de anticuerpos disponibles,

cohorte, sin que se observaran diferencias significativas entre los

grupo de 3 μg grupo de 6 μg Placebo En general
tres grupos para ambos esquemas de vacunación (figura 2;
grupo
apéndice 2, págs. 5–6). El síntoma más común fue el dolor en el
Cohortes de vacunación de los días 0 y 14, agrupados
lugar de la inyección, que informaron cuatro (17 %) participantes
Participantes 144 144 84 372
en el grupo de 3 μg, cinco (21 %) en el de 6 μg y uno (4 %) en el
Sexo
grupo de placebo en los días 0 y 14 cohortes de vacunación y tres
Mujer 77 (53%) 86 (60%) 44 (52%) 207 (56%)
(13%) en el grupo de 3 μg, tres (13%) en el grupo de 6 μg y tres
67 (47%) 58 (40%) 40 (48%) 165 (44%)
Masculino
(13%) en el grupo de placebo en los días 0 y 28 de la cohorte de
nacionalidad han 144 (100%) 144 (100%) 84 (100%) 372 (100%)
vacunación. La mayoría de las reacciones adversas fueron de
Años de edad 42·4 (10·2) 42·8 (9·0) 42·4 (8·8) 42·6 (9·4) gravedad leve (grado 1) y los participantes se recuperaron en 48
Cohortes de vacunación de los días 0 y 28, agrupadas
h. Solo se notificó un caso de hipersensibilidad aguda con
Participantes 144 144 83 371 manifestación de urticaria 48 h después de la primera dosis del
Sexo fármaco del estudio en el grupo de 6 μg (uno [4 %] de 24) en la
Mujer 75 (52%) 70 (49%) 45 (54%) 190 (51%) cohorte de vacunación de los días 0 y 14, que se calificó como
Masculino 69 (48%) 74 (51%) 38 (46%) 181 (49%) grave y se consideró que posiblemente estaba relacionado con la
nacionalidad han 144 (100%) 144 (100%) 83 (100%) 371 (100%) vacunación. El participante recibió clorfenamina y dexametasona
Años de edad 41·8 (9·4) 41·2 (10·2) 44·1 (9·1) 42·1 (9·7) y se recuperó en 3 días, y no se observó una reacción similar
Los datos son n, n (%) o media (DE). después de la segunda dosis de la vacuna. No se observaron
eventos adversos graves relacionados con la vacuna dentro de
Tabla 1:Características demográficas de referencia para la población de
los 28 días posteriores a la vacunación (figura 2; apéndice 2,
seguridad, fases 1 y 2 combinadas
páginas 4–5).

186 www.thelancet.com/infecciónVol. 21 febrero 2021

 Artículos

A Cohorte de vacunación fase 1, días 0 y 14 BCohorte de vacunación fase 1, días 0 y 28

50 Grupo de 3 μg (n=24) Grupo de 3 μg (n=24)
45 Grupo de 6 μg (n=24) Grupo de 6 μg (n=24)
40 Grupo de placebo (n=24) Grupo de placebo (n=23)

35
Incidencia (%)

30
25
20
15
10
5
0
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Cu

Cu
C Cohorte de vacunación fase 2, días 0 y 14 DFase 2, cohorte de vacunación días 0 y 28
50 Grupo de 3 μg (n=120) Grupo de 3 μg (n=120)
45 Grupo de 6 μg n=120) Grupo de 6 μg (n=120)

40 Grupo de placebo (n=60) Grupo de placebo (n=60)

35 **
Incidencia (%)

30
25
20
15
10
5
0
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Cu

Figura 2:Incidencia de reacciones adversas notificadas dentro de los 28 días posteriores a la segunda dosis del fármaco del estudio, en la cohorte de vacunación de los días 0 y 14 en la fase 1 (A) y la fase 2 (C) y en la cohorte de
vacunación de los días 0 y 28 en la fase 1 (B) y fase 2 (D)
Las reacciones adversas se refieren a los eventos adversos relacionados con la vacunación. Los síntomas raros en el lugar de la inyección informados solo en la cohorte de vacunación de los días 0 y 14 no se muestran en la figura y se enumeran en el
apéndice 2 junto con todas las reacciones adversas después de la primera y la segunda dosis (págs. 4-13). *El valor de p de la comparación entre los tres grupos es significativo para la incidencia de cualquier síntoma en el lugar de la inyección (p=0,02)
y dolor en el lugar de la inyección (p=0,04).

Además, diez (7 %) de 143 participantes en la fase 1 tuvieron un y 21 (88%) en el grupo de 3 μg (465·8 [288·1–753·1])
aumento clínicamente significativo de los indicadores de laboratorio el versus 24 (100%) en el grupo de 6 μg (1395·9 [955·2–
día 3 después de la vacunación (apéndice 2, páginas 15–16), pero 2039·7]) versus dos (8%) en el grupo placebo (89·8
ninguno se consideró relacionado con la vacunación. No se detectaron [76·1–105·9]) a los 28 días después de la segunda
aumentos significativos de los factores inflamatorios en el suero el día dosis en la cohorte de vacunación de los días 0 y 14; y
7 después de cada dosis (apéndice 2, págs. 17-18). 24 (100%) de 24 participantes en el grupo de 3 μg
Al inicio del estudio, ninguno de los participantes en el ensayo (1365·1 [881·4–2086·4]) versus 24 (100%) de 24
de fase 1 tenía anticuerpos neutralizantes detectables contra el participantes en el grupo de 6 μg (2152·7 [1446·1 –
SARS-CoV-2 vivo. Las tasas de seroconversión de anticuerpos 3204·6])
neutralizantes fueron 11 (46 %) de 24 participantes en el grupo
de 3 μg (GMT 5·6 [IC 95 % 3·6–8·7]) versus 12 (50 %) de 24
participantes en el grupo de 6 grupo de μg (7,7 [5,2–11,5]) versus
ninguno de los 24 participantes en el grupo de placebo (2,0 [2,0–
2,0]) a los 14 días después de la segunda dosis, y seis ( 25 %)
participantes en el grupo de 3 μg (5·4 [3·6–8·1] versus 20 (83 %)
en el grupo de 6 μg (15·2 [11·2–20·7]) versus ninguno en el grupo
placebo (2·0 [2·0–2·0]) a los 28 días después de la segunda dosis
en la cohorte de vacunación de los días 0 y 14, y 19 (79 %) de 24
participantes en el grupo de 3 μg (16· 0 [10·4–24·7]) versus 20
(83%) de 24 en el

www.thelancet.com/infecciónVol. 21 febrero 2021 187

 Artículos

que los niveles de anticuerpos no aumentaron significativamente

grupo de 3 μg grupo de 6 μg grupo placebo valor p*
hasta después de la segunda dosis de la vacuna.
Fase 1 A los 14 días después de la segunda dosis del fármaco del
Cohorte de vacunación días 0 y 14 estudio, el promedio de SFC positivos para IFN-γ por 100 000
Anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo
células fue de 7,4 (IC del 95 %: 3,9 a 11,1) en el grupo de 3
día 14 24/11 24/12 0/24 (0·0%; 0·0–14·3) 0·77 μg, 3,9 (1 ·0 a 6,7) en el grupo de 6 μg, y 1,5 (0,2 a 2,9) en el
(45·8%; 25·6–67·2) (50·0%; 29·1–70·9)
grupo placebo para la cohorte de vacunación de los días 0 y
día 28 24/6 20/24 0/24 (0·0%; 0·0–14·3) <0·0001
14; y 3,4 (0,9 a 5,7) en el grupo de 3 μg, 1,2 (0,5 a 1,8) en el
(25·0%; 9·8–46·7) (83·3%; 62·6–95·3)
grupo de 6 μg, y 1,2 (–0,1 a 2,5 ) en el grupo de placebo para
RBD-IgG
la cohorte de vacunación de los días 0 y 28 (apéndice 2, págs.
día 14 20/24 24/24 2/24 (8·3%; 1·0–27·0) 0·11
(83·3%; 62·6–95·3) (100%; 85·8–100) 25–26).
día 28 21/24 24/24 2/24 (8·3%; 1·0–27·0) 0·23 En el ensayo de fase 2, la incidencia general de reacciones
(87·5%; 67·6–97·3) (100%; 85·8–100) adversas fue 40 (33 %) de 120 en el grupo de 3 μg, 42 (35 %) de
Cohorte de vacunación días 0 y 28 120 en el grupo de 6 μg y 13 (22 %) de 60 en el grupo de placebo
Anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo grupo para la cohorte de vacunación de los días 0 y 14 y 23 (19%)
día 14 19/24 20/24 0/23 (0·0%; 0·0–14·8) 1·00 de 120 en el grupo de 3 μg, 23 (19%) de 120 en el grupo de 6 μg y
(79·2%; 57·9–92·9) (83·3%; 62·6–95·3) 11 (18%) de 60 en el grupo de placebo en los días Cohorte de
día 28 20/24 19/24 1/23 (4·4%; 0·1–22·0) 1·00 vacunación 0 y 28, sin diferencia significativa entre los tres
(83·3%; 62·6–95·3) (79·2%; 57·9–92·9)
grupos para ambos esquemas. Sin embargo, el valor de p de la
RBD-IgG
comparación entre los tres grupos fue significativo para la
día 14 24/24 24/24 0/23 (0·0%; 0·0–14·8) 1·00 incidencia de cualquier síntoma en el lugar de la inyección
(100%; 85·8–100) (100%; 85·8–100)
(p=0,02) y dolor en el lugar de la inyección (p=0,04; figura 2;
día 28 24/24 24/24 0/23 (0·0%; 0·0–14·8) 1·00
(100%; 85·8–100) (100%; 85·8–100)
apéndice 2, págs. 7–10). ). El síntoma más común fue el dolor en

Fase 2
el lugar de la inyección, que ocurrió en 25 (21 %) de 120
participantes en el grupo de 3 μg, 31 (26 %) de 120 en el grupo de
Cohorte de vacunación días 0 y 14
6 μg, y seis (10%) de 60 en el grupo de placebo para la cohorte de
Anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo
vacunación de los días 0 y 14, y 12 (10%) de 120 en el grupo de 3
día 14 109/118 117/119 2/60 (3·3%; 0·4–11·5) 0·030
(92·4%; 86·0–96·5) (98·3%; 94·1–99·8) μg, 13 (11%) de 120 en el grupo de 6 μg y seis (10%) de 60 en el
día 28 111/118 117/118 0/60 (0·0%; 0·0–6·0) 0·066 grupo placebo en los días 0 y 28 de la cohorte de vacunación. La
(94·1%; 88·2–97·6) (99·2%; 95·4–100) mayoría de las reacciones adversas fueron de gravedad leve
RBD-IgG (grado 1) y los participantes se recuperaron en 48 h. No se
día 14 111/115 118/118 (100%; 0/56 (0·0%; 0·0–6·4) 0·058 observaron eventos adversos graves relacionados con la vacuna
(96·5%; 91·3–99·0) 96·9–100) dentro de los 28 días posteriores a la segunda dosis de la vacuna
día 28 111/114 118/118 (100%; 0/57 (0·0%; 0·0–6·3) 0·12 (figura 2; apéndice 2, páginas 7–10)
(97·4%; 92·5–99·5) 96·9–100)
Cohorte de vacunación días 0 y 28
En el ensayo de fase 2, al inicio, ninguno de los participantes
Anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo
tenía anticuerpos neutralizantes detectables. Las tasas de
día 28 114/117 118/118 0/59 (0·0%; 0·0–6·1) 0·12
seroconversión de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-
(97·4%; 92·7–99·5) (100%; 96·9–100)
CoV-2 vivo fueron 109 (92 %) de 118 participantes en el grupo de
RBD-IgG
3 μg (GMT 27,6 [IC 95 % 22,7–33,5]) versus 117 (98 % ) de 119
día 28 116/117 117/117 4/59 (6·8%; 1·9–16·5) 1·00
(99·2%; 95·3–100) (100%; 96·9–100) participantes en el grupo de 6 μg (34,5 [28,5–41,8] versus dos (3
%) de 60 participantes en el grupo de placebo (2,3 [2,0–2,5]) al 14
Los datos son n/N (%; IC del 95%). Los puntos de tiempo se refieren al número de días desde la segunda dosis de la vacuna en el
calendario. RBD = dominio de unión al receptor. SARS-CoV-2 = síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2. *Los valores de p
días después de la segunda dosis, y 111 (94 %) de 118 en el grupo
son para comparaciones entre los grupos de 3 μg y 6 μg. de 3 μg (23,8 [20,5–27,7]) versus 117 (99 %) de 118 en el grupo de
6 μg (30· 1 [26·1–34·7]) frente a ninguno de 60 en el grupo
Tabla 2:Tasas de seroconversión de anticuerpos neutralizantes para SARS-CoV-2 vivo e IgG específica de RBD
placebo (2·0 [2·0–2·0]) a los 28 días después de la segunda dosis
en la cohorte de vacunación de los días 0 y 14; y 114 (97 %) de
versus ninguno de 23 participantes (80·0 [80·0-80·0]) en el grupo 117 participantes en el grupo de 3 μg (44,1 [37,2–52,2]) versus
de placebo a los 14 días después de la segunda dosis, y 24 (100%) 118 (100 %) de 118 participantes en el grupo de 6 μg (65,4 [56,4 –
en el grupo de 3 μg (1045·7 [721·6 –1515·5]), versus 24 (100%) en 75·9]) frente a ninguno de los 59 participantes en el grupo
el grupo de 6 μg (1917·9 [1344·8–2735·2]) versus ninguno en el placebo (2·0 [2·0–2·1]) a los 28 días después de la segunda dosis
grupo placebo (80·0 [80·0–80·0 ]) 28 días después de la segunda en la cohorte de vacunación de los días 0 y 28 (tabla 2, figura 3 ).
dosis en la cohorte de vacunación de los días 0 y 28 (tabla 2, En análisis post-hoc, los títulos de anticuerpos neutralizantes
figura 3; anexo 2 p 19). Los cambios dinámicos de IgG específica después de la segunda dosis de la vacuna fueron más bajos en
de RBD, IgG específica de S, IgM específica de S y anticuerpos todos los participantes que recibieron la vacuna que los
neutralizantes contra pseudovirus se muestran en el apéndice 2 detectados en 117 pacientes asintomáticos convalecientes que
(págs. 19 a 23), que muestran habían tenido COVID-19 previamente.

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 Artículos

ACohorte de vacunación fase 1, días 0 y 14 B Cohorte de vacunación fase 1, días 0 y 28 CCohorte de vacunación fase 2, días 0 y 14 D Fase 2, cohorte de vacunación días 0 y 28

2048 grupo de 3 μg p=0·027 p=0·0006

Título de anticuerpos recíprocos de neutralización

1024 grupo de 6 μg
grupo placebo 34·5 30·1 44·1
anticuerpo contra el SARS-CoV-2 vivo

512 p=0·0001
25·9 27·6 65·4
256 5·6 29·6
15·2 16·0 23·8
128 5·4
7·7 19·0
64
32
dieciséis

8
4
2

miCohorte de vacunación fase 1, días 0 y 14 F Cohorte de vacunación fase 1, días 0 y 28 GRAMOCohorte de vacunación fase 2, días 0 y 14 H Fase 2, cohorte de vacunación días 0 y 28
p=0·024
p=0·024 p=0·0006 p=0·018 p=0·013

16 384
1365·4 1318·2
465·8 465·8 1917·9 2287·5
Título de anticuerpos recíprocos de IgG específica de RBD

2152·7
1094·3 1053·7
8192 987·0 1395·9 1356·1 1045·7 1783·6

4096
2048
1024
512
256
128
64
Base 14 dias 28 días Base 14 dias 28 días Base 14 dias 28 días Base 28 días

Días después de la segunda dosis Días después de la segunda dosis Días después de la segunda dosis Días después de la segunda dosis

Figura 3:Títulos de anticuerpos de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 vivo (A–D) e IgG específica de RBD (E–H) inducidos después de dos dosis de CoronaVac o placebo administradas en los días 0 y 14 y los días 0 y 28 en
las cohortes de vacunación, en los ensayos de fase 1 y fase 2
Las barras de error indican el IC del 95 % del GMT y los puntos indican los títulos de anticuerpos individuales, con los números sobre los puntos que muestran la estimación del GMT. En la figura solo se muestran los valores de p para las
diferencias significativas, todos los valores de p para todos los datos se encuentran en el apéndice 2 (pág. 19). GMT = título medio geométrico. RBD = dominio de unión al receptor. SARS-CoV-2=síndrome respiratorio agudo severo coronavirus
2.

(GMT 163·7 [IC 95% 128·5–208·6]; tabla 2, figura 3; pseudovirus fue 0,82 (0,76–0,88) utilizando el título de
apéndice 2 p 24). Las tasas de seroconversión de IgG anticuerpos 14 días después de la segunda dosis (no se tomaron
específica de RBD fueron 111 (97 %) de 115 datos el día 28). El coeficiente de correlación entre el anticuerpo
participantes en el grupo de 3 μg (GMT 1094·3 [IC 95 neutralizante contra el pseudovirus y la IgG específica de RBD fue
% 936·7–1278·4]) versus 118 (100 %) de 118 de 0,73 (0,66–0,80) usando el título de anticuerpos a los 14 días
participantes en el grupo de 6 μg (1365·4 [1160·4– después de la segunda dosis (no se tomaron datos el día 28;
1606·7]) versus ninguno de los 56 participantes en el apéndice 2 p 24 ).
grupo de placebo (81·0 [79·0–83·0]) a los 14 días
después de la segunda dosis y 111 (97 %) de 114 en el Discusión
grupo de 3 μg (1053·7 [911·7–1217·7]) frente a 118 Descubrimos que dos dosis de CoronaVac a diferentes
(100 %) de 118 en el grupo de 6 μg (1318·2 [1156·9– concentraciones y usando diferentes programas de dosificación
1501·9 ]) versus ninguno de 57 en el grupo de placebo fueron bien toleradas y moderadamente inmunogénicas en adultos
(80·0 [80·0–80·0]) a los 28 días después de la segunda sanos de 18 a 59 años. La incidencia de reacciones adversas en el
dosis en la cohorte de vacunación de los días 0 y 14; grupo de 3 μg y 6 μg fue similar, lo que indica que no hay problemas
de seguridad relacionados con la dosis, pero se necesita un
seguimiento a más largo plazo. Además, la mayoría de las reacciones
adversas fueron leves, y el síntoma más común fue el dolor en el lugar
Según los datos combinados de los ensayos de fase 1 y 2 (dos de la inyección, lo que concuerda con los hallazgos anteriores de otra
cohortes de vacunación combinadas), el coeficiente de vacuna COVID-19 inactivada de Sinopharm (Beijing, China).14En
correlación entre el anticuerpo neutralizante contra el SARS- comparación con otras vacunas candidatas contra la COVID-19, como
CoV-2 vivo y la IgG específica de RBD fue de 0,85 (IC del 95 %: las vacunas con vectores virales o las vacunas de ADN o ARN, la
0,82– 0,92) utilizando el título de anticuerpos a los 28 días aparición de fiebre después de la vacunación con CoronaVac fue
después de la segunda dosis de vacuna, y fue de 0,80 (0,75-0,86) relativamente baja. 10,11,13

utilizando el título 14 días después de la segunda. El coeficiente En el transcurso de la prueba de fase 1/2, cambiamos el proceso de
de correlación entre el anticuerpo neutralizante contra el SARS- producción de la vacuna desde el uso de un proceso de fábrica de
CoV-2 vivo y el anticuerpo neutralizante contra células (que se usó en nuestras pruebas preclínicas y

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estudio de la fase 1 para generar un cultivo de 50 L de
células Vero) hasta el uso de un biorreactor para la fase 2. El
proceso del biorreactor permitió optimizar el proceso para el
cultivo de células, con un control preciso de los parámetros
del cultivo celular, como el oxígeno disuelto, el pH y el
carbono. niveles de dióxido y oxígeno gaseoso. Hicimos este
cambio para aumentar la capacidad de producción de
vacunas y cumplir con los requisitos de bioseguridad. Los
datos preclínicos para cada fase del ensayo (datos no
mostrados) indicaron que los perfiles de seguridad de las
vacunas preparadas a través del nuevo proceso de
biorreactor y el antiguo proceso son similares. En particular,
las respuestas inmunitarias en la fase 2 fueron mucho
mejores que las registradas en la fase 1, con tasas de
seroconversión superiores al 90 % en los grupos de 3 μg y 6
μg. Para investigar el motivo de este cambio, hicimos un
análisis de la composición de proteínas de los viriones de
SARS-CoV-2 inactivados purificados y descubrimos que la
vacuna producida por biorreactor tenía una mayor
redundancia de proteína de pico intacta (masa molecular de
aproximadamente 180 kDa) que la vacuna producida a
través del proceso de fábrica celular ( apéndice 2 p 27). El
análisis cuantitativo mostró que la proteína espiga intacta
representó aproximadamente el 3,7 % de la masa proteica
total de la vacuna utilizada en la fase 1 y aproximadamente
el 7,0 % de la masa proteica total de la vacuna utilizada en
los ensayos de fase 2. El examen con microscopio electrónico
de las muestras verificó además que el número promedio de
picos por virión de la muestra viral utilizada en el ensayo de
fase 2 era casi el doble del número de picos por virión de la
muestra utilizada en el ensayo de fase 1 (apéndice 2 p 27).
La respuesta inmune inducida por 3 μg y 6 μg de vacuna
en 0,5 mL de diluyente por dosis fue similar en este estudio.
Como se anticipó, después de dos dosis de vacuna, las
respuestas inmunitarias inducidas por el calendario de
vacunación de los días 0 y 28 fueron mayores que las
inducidas por el calendario de vacunación de los días 0 y 14,
independientemente de la dosis. Sin embargo, se podrían
inducir respuestas rápidas de anticuerpos en un tiempo
relativamente corto mediante el uso de un calendario de
vacunación de los días 0 y 14, que podría ser adecuado para
uso de emergencia y es de vital importancia durante la
pandemia de COVID-19. Con respecto al calendario de
vacunación de los días 0 y 28, se generó una respuesta de
anticuerpos más robusta y se podría esperar una mayor
persistencia que con el calendario de los días 0 y 14, lo que
respalda el uso potencial de rutina de la vacuna según este
calendario cuando el riesgo epidémico de COVID-19. 19 es
bajo. Sin embargo,
En el ensayo de fase 2, el nivel de anticuerpos neutralizantes
incluidos por la vacuna en el día 28 después de la última dosis de
vacuna osciló entre un GMT de 23,8 a 65,4, dependiendo del
calendario de vacunación, que fue inferior al de los convalecientes.
pacientes que previamente tenían COVID-19 con un nivel promedio de
GMT de 163·7, analizados por el mismo método en el mismo
laboratorio.19Sin embargo, todavía pensamos
190
que CoronaVac podría proporcionar una protección satisfactoria
contra COVID-19 sobre la base de las siguientes tres razones. En
primer lugar, a partir de las experiencias de otras vacunas, como las
vacunas contra el enterovirus 71 y la varicela, la mayoría de los
criterios de valoración sustitutos basados en los títulos de
anticuerpos neutralizantes han oscilado entre 8 y 24.20,21En segundo
lugar, nuestro estudio preclínico15indicó que los títulos de anticuerpos
neutralizantes de 1/24 obtenidos en modelos de macacos conferían
una protección completa contra el SARS-CoV-2. En tercer lugar,
aunque varios estudios han encontrado que las respuestas de
anticuerpos generadas por la infección natural con coronavirus (p. ej.,
SARS-CoV-2, coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo y
coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio) podrían
disminuir sustancialmente con el tiempo,22–24rara vez se ha informado
reinfección en estos pacientes,25–27lo que indica que la memoria
inmunológica podría tener un papel importante en la prevención de
reinfecciones. Por lo tanto, el nivel de anticuerpos en sí podría no ser
la clave para una vacuna COVID-19 exitosa, sino más bien el
establecimiento de una respuesta inmune específica recuperable al
SARS-CoV-2. Además, la eficacia de la vacuna en investigación y su
criterio de valoración sustituto deben determinarse en un futuro
ensayo de fase 3. Además, la comparabilidad de nuestros resultados
de anticuerpos séricos con los de otros estudios de vacunas contra el
COVID-19 está restringida.
Dos participantes en el grupo de placebo en el ensayo de fase 1 y
cuatro en el grupo de placebo en el ensayo de fase 2 tuvieron
seroconversión de IgG anti-RBD después de la vacunación, y un
participante que recibió placebo en el ensayo de fase 1 y dos en el
ensayo de fase 2 tuvieron seroconversión de anticuerpos
neutralizantes después de la vacunación.
CoronaVac fue bien tolerado e indujo respuestas
humorales contra el SARS-CoV-2, lo que respaldó la
aprobación del uso de emergencia de CoronaVac en China y
tres ensayos clínicos de fase 3 que están en curso en Brasil
(NCT04456595), Indonesia (NCT04508075) y Turquía
( NCT04582344). Teniendo en cuenta la seguridad, la
inmunogenicidad y la capacidad de producción, en estos
ensayos en curso se está investigando la dosis baja de 3 μg
de CoronaVac en 0,5 ml de diluyente, con un calendario de
vacunación del día 0 y 14. Y el calendario de vacunación de
los días 0 y 28 con 3 μg de Coronavac en 0,5 mL de diluyente
también se investigará en futuros ensayos clínicos de fase 3.
Queda por determinar la eficacia protectora de CoronaVac.
Nuestro estudio tuvo varias limitaciones. Primero, no evaluamos las
respuestas de las células T en el ensayo de fase 2; sin embargo, la
respuesta de las células T auxiliares tipo 1 y las células T auxiliares tipo
2 inducidas por CoronaVac se estudiará en el estudio de fase 3 en
curso en Brasil (NCT04456595). En segundo lugar, solo informamos
datos de respuesta inmunitaria para adultos sanos y no incluimos
individuos de grupos más susceptibles en nuestra población de
estudio (p. ej., personas mayores [≥60 años] o con comorbilidades); y
aún no se dispone de datos sobre la persistencia inmunitaria, que
deben estudiarse más a fondo. En tercer lugar, los valores de p
calculados que se presentan en este estudio no pueden respaldar
ninguna conclusión estadística poderosa y son solo para referencia y,
por lo tanto,
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debe interpretarse con cautela. Además, las respuestas de
células T medidas por ELISpot fueron bajas en los participantes
que recibieron la vacuna, lo que no proporcionó evidencia clara
de que la vacuna indujera respuestas de células T. La evaluación
de las reacciones inmunitarias mediadas por células CD8 no se
incluyó en el diseño de nuestro estudio porque no se cree que las
vacunas inactivadas induzcan respuestas de células T CD8.
Finalmente, el cambio en la fabricación de lotes de vacunas para
el ensayo de fase 2 resultó en un nivel más alto del antígeno de
pico contenido en la vacuna que el que se usó en el ensayo de
fase 1. Aunque se planeó el cambio en el proceso de fabricación,
la diferencia en la antigenicidad de las vacunas no se anticipó y
podría potencialmente traer riesgos adicionales para los
receptores de la vacuna. Afortunadamente, los perfiles de
seguridad de las vacunas en los ensayos de fase 1 y 2 fueron
similares, aunque las vacunas para el ensayo de fase 2 tuvieron
una inmunogenicidad sustancialmente más fuerte que las
vacunas para el ensayo de fase 1. Sin embargo, las
comparaciones entre los lotes de vacunas tampoco fueron un
resultado definido a priori ni tuvieron el poder estadístico
suficiente.
En resumen, CoronaVac fue bien tolerado e indujo
respuestas humorales contra el SARS-CoV-2, lo que respaldó
la aprobación del uso de emergencia de CoronaVac en China
y en tres estudios de fase 3. Queda por determinar la eficacia
protectora de CoronaVac.
Colaboradores
YZ, GZ, HP y CL fueron coautores de este manuscrito. FZ fue el investigador
principal y HP fue el co-investigador principal de este ensayo. FZ, GZ, RT y
QG diseñaron el protocolo de prueba y estudio. YZ, YaH y WH contribuyeron
a la búsqueda bibliográfica. Todos los autores tuvieron acceso a los datos y
GZ, FZ y HP verificaron los datos. WH, JL, XW escribieron el primer borrador
del manuscrito. FZ, YZ, GZ, WY, YaH y MY contribuyeron a la interpretación
de datos y revisión del manuscrito. YuH supervisó el juicio. XC, XL, CJ e YS
fueron responsables del trabajo en el sitio, incluido el reclutamiento, el
seguimiento y la recopilación de datos, y KC fue el coordinador del sitio. CL
y ZC fueron responsables de los análisis de laboratorio.
Declaración de intereses
QG es un empleado de Sinovac Life Sciences. GZ, YaH, WH, WY y YuH son
empleados de Sinovac Biotech. Todos los demás autores declaran no tener
intereses en competencia.
Compartir datos
Los datos a nivel de participantes individuales que subyacen a los resultados informados
en este artículo se compartirán después de la desidentificación (texto, tablas, figuras y
apéndices). Este ensayo clínico está en curso y todos los datos de los participantes
individuales no pueden estar disponibles hasta después de que se hayan realizado las
evaluaciones de persistencia inmunológica. Los datos estarán disponibles inmediatamente
después de la publicación y finalización del informe completo del estudio clínico durante al
menos 6 meses. Los documentos clínicos de respaldo, incluido el protocolo del estudio, el
plan de análisis estadístico y el formulario de consentimiento informado, estarán
disponibles inmediatamente después de la publicación de este Artículo durante al menos 1
año. La información sobre cómo acceder a los documentos clínicos de respaldo está
disponible en línea. Los investigadores que proporcionen una propuesta científicamente
sólida podrán acceder a los datos de los participantes individuales no identificados. Las
propuestas deben ser enviadas a los autores correspondientes, ajszfc@vip.sina.com o
gaoq@sinovac.com. Estas propuestas serán revisadas y aprobadas por el patrocinador,
investigador y colaboradores en base al mérito científico. Para obtener acceso, los
solicitantes de datos deberán firmar un acuerdo de acceso a datos.
Expresiones de gratitud
Este estudio fue financiado por el Programa Nacional de Investigación y
Desarrollo Clave (2020YFC0849600) y el Programa de Ciencia y Tecnología de
Beijing (Z201100005420023).
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