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Inmunogenicidad y seguridad de una vacuna COVID-19

vectorizada con adenovirus tipo 5 recombinante en adultos
sanos de 18 años o más: un ensayo de fase 2 aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo
Feng-Cai Zhu*, Xu-Hua Guan*, Yu-Hua Li, Jian-Ying Huang, Tao Jiang, Li-Hua Hou, Jing-Xin Li, Bei-Fang Yang, Ling Wang, Wen-Juan Wang,
Shi-Po Wu, Zhao Wang, Xiao-Hong Wu, Jun-Jie Xu, Zhe Zhang, Si-Yue Jia, Bu-Sen Wang, Yi Hu, Jing-Jing Liu, Jun Zhang, Xiao-Ai Qian, Qiong Li,
Hong-Xing Pan, Hu-Dachuan Jiang, Peng Deng, Jin-Bo Gou, Xue-Wen Wang, Xing-Huan Wang, Wei Chen

Resumen
Antecedentes Este es el primer ensayo controlado aleatorizado para evaluar la inmunogenicidad y la seguridad de una vacuna candidata Lanceta 2020; 396: 479–88

contra la COVID-19 vectorizada con adenovirus no replicante tipo 5 (Ad5), con el objetivo de determinar una dosis adecuada de la vacuna Publicado en línea

candidata para un estudio de eficacia. 20 de julio de 2020

https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)31605-6
Métodos Este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2 de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 se realizó
Ver comentario página 448
en un solo centro en Wuhan, China. Los adultos sanos de 18 años o más, que eran VIH negativos y que no tenían infección previa por el
*Contribuyó por igual
síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), eran elegibles para participar y fueron asignados al azar para recibir
NHC Key Laboratory of Enteric
la vacuna en una dosis de 1x 10¹¹ partículas virales por ml o 5 × 10¹ÿ partículas virales por ml, o placebo. Los investigadores asignaron
microbiología patógena,
a los participantes en una proporción de 2:1:1 para recibir una única inyección intramuscular en el brazo. Centro Provincial de Jiangsu para
La lista de aleatorización (tamaño de bloque 4) fue generada por un estadístico independiente. Los participantes, los investigadores y el Control y Prevención de Enfermedades,

personal que realizaba los análisis de laboratorio estaban cegados a la asignación de grupos. Los criterios de valoración principales Nanjing, China (FC Zhu MSc,
Prof. JX Li PhD, WJ Wang MSc,
para la inmunogenicidad fueron los títulos medios geométricos (GMT) de las respuestas de anticuerpos ELISA específicos al dominio
SY Jia MPH, profesor HX Pan MSc,
de unión al receptor (RBD) y las respuestas de anticuerpos neutralizantes en el día 28. El criterio de valoración principal para la Licenciatura en HD Jiang); Provincia de Hubei

evaluación de la seguridad fue la incidencia de reacciones adversas en un plazo de 14 días. Todos los participantes reclutados que Centro para el Control de Enfermedades y

Prevención, Wuhan, China

recibieron al menos una dosis se incluyeron en los análisis primario y de seguridad. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04341389.
(Profesor XH Guan PhD,
BF Yang PhD, Z Wang MPH,
Hallazgos 603 voluntarios fueron reclutados y seleccionados para determinar su elegibilidad entre el 11 y el 16 de abril de 2020. 508 XA Qian MPH, Q Li MPH,

participantes elegibles (50 % hombres; edad media 39,7 años, DE 12,5) aceptaron participar en el ensayo y fueron asignados al azar para P Deng MPH); Instituto Nacional para
el Control de Drogas y Alimentos,
recibir el vacuna (1×10¹¹ partículas virales n=253; 5×10¹ÿ partículas virales n=129) o placebo (n=126). En los grupos de dosis de partículas
Dongcheng, Pekín, China
virales de 1 × 10¹¹ y 5 × 10¹ÿ, los anticuerpos ELISA específicos de RBD alcanzaron un máximo de 656,5 (IC del 95 %: 575,2–749,2) y
(Profesor YH Li PhD, L Wang PhD,
571,0 (467,6–697,3) , con tasas de seroconversión del 96 % (IC 95 % 93–98) y 97 % (92–99), respectivamente, en el día 28. Ambas dosis XH Wu MSc, JJ Liu MSc); Clínico

de la vacuna indujeron respuestas de anticuerpos neutralizantes significativas al SARS-CoV-2 vivo, con GMT de 19·5 (95% IC 16·8–22·7) Centro de Pruebas, Hospital Zhongnan
de la Universidad de Wuhan, Wuhan,
y 18·3 (14·4–23·3) en participantes que recibieron 1×10¹¹ y 5×10¹ÿ partículas virales, respectivamente. Se observaron respuestas
China (Profesor JY Huang MD,
específicas del ensayo de inmunospot ligado a la enzima interferón ÿ después de la vacunación en 227 (90 %, IC del 95 % 85–93) de 253
Prof. XH Wang MD); Beijing
y 113 (88 %, 81–92) de 129 participantes en el 1×10¹¹ y 5×10¹ÿ grupos de dosis de partículas virales, respectivamente. Las reacciones Instituto de Microbiología y

adversas solicitadas fueron informadas por 183 (72 %) de 253 y 96 (74 %) de 129 participantes en los grupos de dosis de partículas Epidemiología, clave estatal
Laboratorio de Patógenos y
virales de 1 × 10¹¹ y 5 × 10¹ÿ, respectivamente. Se informaron reacciones adversas graves en 24 (9 %) participantes en el grupo de dosis
Bioseguridad, Pekín, China
de 1 × 10¹¹ partículas virales y en un (1 %) participante en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ partículas virales. No se documentaron reacciones
(Profesor T Jiang PhD, Y Hu PhD);
adversas graves. Instituto de Pekín de
Biotecnología, Academia de
ciencias médicas militares,
Interpretación La vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 a 5 × 10¹ÿ partículas virales es segura e indujo respuestas inmunitarias
Beijing, China
significativas en la mayoría de los receptores después de una sola inmunización. (Profesor LH Hou PhD, SP Wu PhD,
Prof. JJ Xu PhD, Z Zhang PhD,

Financiamiento del Programa Nacional Clave de I+D de China, Proyecto Principal Nacional de Ciencia y Tecnología y CanSino Biologics. BS Wang Doctorado, J Zhang Doctorado,

Prof. W. Chen PhD); CanSino

Biológicos, Tianjin, China
(Doctorado JB Gou); y shanghái
Copyright © 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. tecnología médica canming,
Shanghai, China

Introducción COVID-19 ahora se ha extendido a 216 países y territorios. Un gran

(XW Wang MD)

Correspondencia a:
El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) número de casos y muertes se notifican diariamente en Europa, EE.
Prof. Wei Chen, Instituto de
ha causado más de 12,1 millones de casos de COVID-19 en todo el UU., Brasil, Rusia, India y muchos otros países.3,4 La pandemia actual
Biotecnología de Beijing, Fengtai,
mundo, lo que ha resultado en 551 000 muertes y graves trastornos ha puesto de manifiesto la necesidad de soluciones preventivas Beijing 100071, China

económicos.1,2 Después del brote inicial, con más de 80 000 casos y eficaces para reducir la carga y la propagación de la enfermedad. cw0226@foxmail.com

3000 muertes en China, o

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 Artículos
Prof. Xing-Huan Wang,
Hospital Zhongnan de la
Universidad de Wuhan, Wuhan
430071, ChinaEvidencia antes de este estudio
wangxinghuan@whu.edu.cn
o ensayos clínicos con los términos "COVID-19" o "SARS-CoV-2", "vacuna" y
Prof Feng-Cai Zhu, Centro
Provincial de Control y
Prevención de
Enfermedades de Jiangsu,
Nanjing 210009, China jszfc@vip.sina.com
Para el protocolo ver http://www.
jshealth.com/jkfw/kygz/202007/
t20200713_69079.html
480
Investigación en contexto
Realizamos una búsqueda en PubMed el 16 de julio de 2020 de informes de
"ensayo clínico". Con los mismos términos, también buscamos en
ClinicalTrials.gov ensayos no publicados de vacunas contra el COVID-19.
Excepto por los resultados de nuestro estudio anterior de fase 1 con la
vacuna vectorizada con adenovirus tipo 5 (Ad5) y un ensayo clínico de fase 1
con una vacuna de ARNm (mRNA-1273) realizado en una pequeña cantidad
de participantes, ningún otro COVID-19 Se han informado datos de vacunas
de ensayos clínicos. Encontramos ensayos registrados con 11 vacunas
candidatas contra el COVID-19 en ClinicalTrials.gov, incluidas tres vacunas
basadas en proteínas recombinantes, dos vacunas basadas en vectores
virales, una vacuna de ADN, dos vacunas de ARNm, dos vacunas de virus
inactivados y una vacuna autóloga de células dendríticas. vacuna basada en
cargada con antígenos del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2
(SARS-CoV-2). La mayoría de los ensayos registrados se encontraban en
fases iniciales; solo ChAdOx1 nCoV-19 desarrollado por la Universidad de
Oxford (Oxford, Reino Unido) se evaluará en un ensayo de fase 3.
En el ensayo de fase 1, no aleatorizado, de etiqueta abierta informado
anteriormente, encontramos que la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 era
tolerable e inmunogénica en adultos sanos. Una dosis de la vacuna indujo
respuestas humorales y de células T específicas rápidas a los 14 días.
Valor añadido de este estudio
Este estudio proporciona más pruebas de la inmunogenicidad y la seguridad
de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 en una población más grande.
Para evaluar la vacuna en una población más diversa,
Mientras haya una epidemia de COVID-19 en un área del mundo,
existe el riesgo de una pandemia.
A diferencia del desarrollo típico de una vacuna, que a menudo
lleva décadas, desarrollar una vacuna para prevenir la COVID-19
se ha convertido en una carrera entre los humanos y el virus.5
Muchos países han acelerado el proceso de ensayos clínicos
para determinar una vacuna eficaz y segura para prevenir la
COVID-19. e influir en el curso de la pandemia actual.6,7
Actualmente, se están desarrollando alrededor de 250 vacunas
candidatas contra el SARS-CoV-2 en todo el mundo, incluidas
vacunas de ARNm, vacunas vectorizadas virales replicantes o
no replicantes, vacunas de ADN, vacunas de células dendríticas
autólogas. vacunas basadas en vacunas y vacunas de virus
inactivos.8 A la fecha, al menos 17 de estas vacunas candidatas
se encuentran en evaluación en ensayos clínicos.
En marzo de 2020, realizamos un primer ensayo de fase 1 en
un solo centro, abierto, no aleatorio, en humanos9 con la vacuna
COVID-19 vectorizada con adenovirus tipo 5 (Ad5) de CanSino
Biologics (Tianjin, China) en una forma de dosis creciente (5 ×
10¹ÿ, 1 × 10¹¹ y 1·5 × 10¹¹ partículas virales).
En general, las vacunas candidatas tenían perfiles aceptables
de seguridad y tolerabilidad y una inmunogenicidad prometedora
en adultos chinos sanos; sin embargo, la vacuna de dosis alta
se asoció con un mayor riesgo de reacciones adversas graves.
eliminamos el límite de edad para el reclutamiento de participantes para este
ensayo de fase 2. Las personas mayores (es decir, ÿ55 años), muchas de las
cuales a menudo tienen enfermedades crónicas, tienen un alto riesgo de
enfermedades graves y muerte asociadas con la infección por SARS-CoV-2;
por lo tanto, son una población objetivo importante para una vacuna COVID-19.
Nuestros resultados sugieren que un programa de inmunización de dosis única
de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 a 5 × 10¹ÿ partículas virales es
un régimen apropiado para adultos sanos.
En comparación con la población más joven, encontramos que las personas
mayores tenían una respuesta inmune significativamente más baja, pero una
mayor tolerabilidad, a la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5. Por lo tanto,
podría ser necesaria una dosis adicional para inducir una mejor respuesta
inmunitaria en la población de mayor edad, y esto se evaluará en un ensayo
de fase 2b.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
La evidencia de este estudio de fase 2 indica que la vacuna COVID-19
vectorizada con Ad5 tiene un buen perfil de seguridad, con solo eventos
adversos leves y transitorios relacionados con la vacunación y ningún evento
adverso grave. La inmunización de dosis única con la vacuna indujo un inicio
rápido de respuestas inmunitarias en 14 días y respuestas inmunitarias
humorales y celulares significativas en 28 días en la mayoría de los receptores.
Estamos planificando un ensayo de eficacia de fase 3 controlado, aleatorizado,
doble ciego, multicéntrico internacional para evaluar más a fondo la eficacia de
la vacuna. Estamos en medio de una pandemia global de COVID-19; por lo
tanto, el intercambio oportuno de los resultados de los ensayos clínicos con
vacunas candidatas es fundamental.
reacciones Por lo tanto, llevamos adelante el ensayo de fase 2
con solo las dosis de partículas virales de 5 × 10¹ÿ y 1 × 10¹¹ de
la vacuna candidata, con el objetivo de evaluar más a fondo la
inmunogenicidad y la seguridad en una población más grande, y
determinar una dosis adecuada para el estudio de eficacia.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
Este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
de fase 2 de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 se realizó
en un solo centro en Wuhan (provincia de Hubei, China). El
estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y
las Buenas Prácticas Clínicas.
Se estableció una junta de monitoreo de seguridad de datos
independiente antes del inicio del ensayo para supervisar los
datos de seguridad durante el estudio. El protocolo del ensayo
fue revisado y aprobado por la Administración Nacional de
Productos Médicos de China y la junta de revisión institucional
del Centro Provincial de Control y Prevención de Enfermedades
de Jiangsu. el protocolo
está disponible en línea.
Los participantes elegibles eran adultos sanos de 18 años o
más, que eran VIH negativos y tenían antecedentes
Libre de infección por SARS-CoV-2, confirmado por comercial
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kit de detección de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia
humana (productos InTec, Xiamen, China) y kit de prueba rápida SARS-
CoV-2 (Jinwofu, Beijing, China) utilizando sangre de la yema del dedo en
la detección. Para ser incluidos, los participantes debían poder comprender
el contenido del consentimiento informado y estar dispuestos a firmar el
consentimiento informado; capaz y dispuesto a completar todos los
procesos de estudio programados; tener una temperatura axilar de 37·0°C
o menos; tener un índice de masa corporal de entre 18,5 y 30,0; y tener
buena salud general según lo establecido por la historia clínica y el examen
físico. Se excluyeron las mujeres embarazadas o lactantes. También se
excluyeron las personas con enfermedades mentales, antecedentes de
alergias o enfermedades cardiovasculares graves y algunas otras
enfermedades crónicas importantes. En el protocolo se proporciona una
lista completa de los criterios de inclusión y exclusión. Los participantes
fueron reclutados a través de anuncios de reclutamiento en línea. Se
obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada participante antes
de la selección de elegibilidad.
Aleatorización y enmascaramiento
La vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 fue desarrollada por el Instituto
de Biotecnología de Beijing (Beijing, China) y CanSino Biologics, y contenía
vectores Ad5 con defectos de replicación que expresaban el gen de pico
de longitud completa basado en Wuhan-Hu-1 (Accesión de GenBank).
número YP_009724390). El placebo contenía únicamente los excipientes
de la vacuna, sin partículas virales. Las vacunas experimentales y los
placebos tenían envases idénticos con un número de aleatorización en
cada vial como únicos identificadores. Las vacunas de 1 × 10¹¹ y 5 × 10¹ÿ
partículas virales y el placebo se aleatorizaron en una proporción de 2:1:1.
A los participantes elegibles se les asignó secuencialmente un número de
aleatorización, de acuerdo con una lista de aleatorización bloqueada
(tamaño de bloque 4) generada por un estadístico independiente mediante
el software SAS (versión 9.4), y se les inyectó una vacuna experimental o
un placebo etiquetados con el mismo número. Las personas involucradas
en la asignación al azar y el enmascaramiento no participaron en el resto
del ensayo.
Los participantes, los investigadores y el personal que realizaba los
análisis de laboratorio estaban cegados a la asignación del grupo.
Procedimientos
A los participantes se les administró una inyección única de las vacunas
de 1 × 10¹¹ o 5 × 10¹ÿ partículas virales por ml, o placebo, por vía
intramuscular en el brazo. Se controló a los participantes durante 30
minutos después de la inyección para detectar reacciones adversas
inmediatas y se les hizo un seguimiento de cualquier lugar de inyección o
reacciones adversas sistémicas dentro de los 14 días y eventos adversos
dentro de los 28 días posteriores a la vacunación. Durante todo el estudio
se documentaron los eventos adversos graves autoinformados por los
participantes.
Los métodos detallados de los ensayos se informaron anteriormente.9
En resumen, se tomaron muestras de sangre de los participantes el día 0
inmediatamente antes de la vacunación, y los días 14 y 28 después de la
vacunación para medir las respuestas de anticuerpos específicos contra el
receptor de unión.
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(RBD) usando kits ELISA (Beijing Wantai BioPharm, Beijing, China). El
límite de detección para la prueba de anticuerpos ELISA específicos de
RBD fue de 1:40. Las respuestas de anticuerpos neutralizantes al virus
vivo SARS-CoV-2 (cepa SARS-CoV-2/
humano/CHN/Wuhan_IME-BJ01/2020, número de GenBank MT291831.1)
o un pseudovirus (un sistema de pseudovirus del virus de la estomatitis
vesicular que expresa la glicoproteína espiga),10
y también se midieron las respuestas inmunitarias celulares antes de la
vacunación y 28 días después de la vacunación. Los límites de detección
para las pruebas de anticuerpos neutralizantes para el virus SARS-CoV-2
vivo y un pseudovirus fueron 1:8 y 1:10, respectivamente. A los títulos de
anticuerpos indetectables en suero se les asignaron valores de la mitad
de los límites de detección para el cálculo.
Las respuestas inmunitarias celulares de la expresión de interferón (IFN)
ÿ estimulada por el grupo de péptidos superpuestos de la glicoproteína
espiga se detectaron mediante el ensayo de inmunospot ligado a enzimas
(ELISpot) (Mabtech, Estocolmo, Suecia). La respuesta positiva de IFNÿ-
ELISpot se definió como al menos cinco células formadoras de manchas
por 1 × 10ÿ células mononucleares de sangre periférica y un aumento
mínimo de dos veces desde el valor inicial. Los títulos de anticuerpos
neutralizantes contra el vector de la vacuna Ad5 se midieron con el ensayo
de neutralización del suero.11 Los seguimientos se programaron los días
14 y 28, y el mes 6 después de la vacunación para evaluar la seguridad y
la inmunogenicidad.
Resultados
Los objetivos principales fueron evaluar la inmunogenicidad y la seguridad
de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5, y determinar una dosis de
vacuna para un estudio de eficacia de fase 3. El criterio principal de
valoración para la evaluación de la seguridad fue la incidencia de
reacciones adversas dentro de los 14 días posteriores a la inyección.
Los criterios de valoración primarios para la inmunogenicidad fueron los
títulos medios geométricos (GMT) de las respuestas de anticuerpos ELISA
específicos de RBD y las respuestas de anticuerpos neutralizantes contra
virus vivos o pseudovirus en el día 28 después de la vacunación.
Los criterios de valoración secundarios para la inmunogenicidad fueron
las respuestas de anticuerpos ELISA específicos de RBD el día 14 y el
mes 6 (los datos de los 6 meses aún no están disponibles) y las respuestas
de células T específicas el día 28 después de la vacunación. La
seroconversión de las respuestas inmunitarias humorales también fue un
criterio de valoración secundario y se definió como un aumento en el título
posterior a la vacunación de al menos cuatro veces desde el inicio. Los
resultados secundarios de seguridad incluyeron la aparición de eventos
adversos entre los días 0 y 28 después de la vacunación y los eventos
adversos graves notificados hasta los 6 meses.
Los investigadores calificaron la gravedad de los eventos adversos de
acuerdo con las pautas estándar emitidas por la Administración Estatal de
Alimentos y Medicamentos de China, y la causalidad con la inmunización
antes del desenmascaramiento. Se realizó un análisis estratificado de
seguridad e inmunogenicidad de los participantes en función de los títulos
de anticuerpos neutralizantes de Ad5 de referencia con un límite de 1:200.
Se presentó el análisis post-hoc de las respuestas inmunitarias por edad y
sexo, y la proporción de receptores de la vacuna con el criterio de
valoración compuesto de seroconversión celular o humoral positiva de las
respuestas inmunitarias el día 28 después de la vacunación.
481
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estaban disponibles los datos de inmunogenicidad del estudio de fase 1,

603 voluntarios evaluados para
utilizando el software PASS (versión 11.0). Para el anticuerpo específico
elegibilidad
de RBD, 250 individuos en el grupo de dosis de partículas virales de 1 ×
10¹¹ y 125 individuos en el grupo de dosis de partículas virales de 5 × 10¹ÿ
95 excluidos pudieron proporcionar al menos un poder del 90 % para mostrar una
46 no cumplieron con los criterios de inclusión*
diferencia del logaritmo transferido. título de 0·176 con una DE de 0·4 entre
42 cumplieron los criterios de exclusión
2 retiraron el consentimiento los grupos de dosis, a un nivel de significancia de 0·017, considerando
5 elegibles pero no inscritos porque el comparaciones múltiples.
se cumplió el número de participantes

Las pruebas estadísticas fueron bilaterales con un valor ÿ de 0,05 y

508 aleatorizado analizadas por un estadístico independiente utilizando SAS (versión 9.4).
El análisis de inmunogenicidad primario se realizó en la cohorte de análisis
completo, incluidos todos los participantes a los que se les inyectó y
donaron muestras de sangre para las pruebas de anticuerpos posteriores
253 asignado a 1 × 1011 vp 129 asignado a 5 × 1010 vp 126 asignados a placebo
a la vacunación, mientras que el análisis de seguridad se realizó en todos
los participantes inscritos que recibieron la vacuna. Se realizó un análisis

253 visitas de seguimiento completadas 129 visitas de seguimiento completadas 126 visitas de seguimiento completadas
de correlación del anticuerpo ELISA específico de RBD y el anticuerpo
en 28 días en 28 días dentro de los 28 días neutralizante, y se calculó el coeficiente de correlación de Pearson.

Figura 1: Perfil de prueba Las respuestas de anticuerpos se informan como GMT con un IC del 95 %.
vp=partículas virales. *26 no cumplieron con los criterios de inclusión de IgM/IgG negativos al síndrome respiratorio agudo severo Se usó ANOVA para los títulos de anticuerpos transformados
coronavirus 2.
logarítmicamente y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para los
datos que no tenían una distribución normal. Se utilizó la prueba de ÿ² o
Vacuna a 1 Vacuna a Placebo
prueba exacta de Fisher para datos categóricos. Se realizaron
× 10¹¹ pv 5× 10¹ÿ vp (n=126)
(n=253) (n=129)
comparaciones múltiples si se observó una diferencia significativa entre los
grupos de tratamiento, usando la prueba de Student Newman-Keuls o el
Años de edad
valor ÿ ajustado de Bonferroni cuando fue relevante. Este ensayo está
18–44 152 (60%) 80 (62%) 77 (61%)
registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04341389.
45–54 67 (26%) 32 (25%) 35 (28%)

ÿ55 34 (13%) 17 (13%) 14 (11%)

Papel de la fuente de financiación
Significar 40·0 (12·8) 39·7 (12·1) 39·2 (12·5)
Los patrocinadores del estudio participaron en el diseño del protocolo, pero
Sexo
no en la recopilación de datos, el análisis estadístico, la interpretación de
Masculino 126 (50%) 64 (50%) 64 (51%)
datos o la redacción del informe. Todos los autores tuvieron pleno acceso
Femenino 127 (50%) 65 (50%) 62 (49%)
a todos los datos del estudio y tuvieron la responsabilidad final de la
Índice de masa corporal, kg/m² 24·2 (2·8) 24·2 (2·7) 23·3 (2·6)
decisión de enviarlo para su publicación.
Enfermedades subyacentes

Sí 8 (3%) 8 (6%) sesenta y cinco%)

Resultados
No 245 (97%) 121 (94%) 120 (95%)
603 voluntarios fueron reclutados y evaluados para determinar su
Anticuerpo neutralizante de adenovirus tipo 5 preexistente elegibilidad entre el 11 y el 16 de abril de 2020 (figura 1). Se excluyeron 95
ÿ1:200, título 127 (50%) 54 (42%) 61 (48%) personas, dejando 508 participantes elegibles que dieron su consentimiento
>1:200, título 126 (50%) 75 (58%) 65 (52%) para participar en el ensayo y fueron asignados aleatoriamente a la vacuna
Los datos son número de participantes (%) o media (DE). vp=partículas virales. o al placebo. 253 fueron asignados aleatoriamente al grupo de dosis de 1
× 10¹¹ partículas virales, 129 al grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ partículas
Tabla 1: Características basales
virales y 126 al grupo de placebo. La edad media de los participantes fue
de 39·7 años (DE 12·5; rango 18–83), con 309 (61%) individuos de 18–44
análisis estadístico años, 134 (26%) de 45–54 años y 65 ( 13 %) de 55 años o más en los
Este ensayo de fase 2 se lanzó antes de que se obtuvieran los datos de grupos de tratamiento (tabla 1). 254 (50%) de 508 participantes eran
inmunogenicidad del ensayo de fase 1; por lo tanto, el tamaño de la hombres. Las características iniciales de los participantes y los títulos de
muestra no se calculó en la etapa de diseño. Se determinó un tamaño de anticuerpos neutralizantes de Ad5 preexistentes fueron muy similares en
muestra general de 500 participantes (n = 250 en el grupo de dosis de 1 × todos los grupos de tratamiento. Entre los 508 participantes, 266 (52 %)
10¹¹ partículas virales; n = 125 en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ partículas tenían una inmunidad preexistente alta y 242 (48 %) tenían una inmunidad
virales; y n = 125 en el grupo de placebo), según la opinión de expertos. y preexistente baja al vector Ad5. Todos los participantes completaron las
el requisito de tamaño mínimo de muestra en las directrices técnicas para visitas de seguridad programadas dentro de los 28 días posteriores a la
ensayos clínicos de vacunas emitidas por la Administración Nacional de vacunación y dieron muestras de sangre en los días 0 y 28, y 506 (>99 %)
Productos Médicos de China.12 donaron muestras de sangre en el día 14.

Hicimos un cálculo de potencia ex-post de este estudio después de la

482 www.thelancet.com Vol 396 15 de agosto de 2020

 Artículos

Los títulos de anticuerpos de referencia de los participantes se participantes en los grupos de dosis de partículas virales de 1 × 10¹¹ y 5
proporcionan en el apéndice (pág. 1). Las respuestas de anticuerpos × 10¹ÿ, respectivamente, el día 28 después de la vacunación (figura 2).
ELISA específicos de RBD inducidas por la vacuna COVID-19 vectorizada La seroconversión de las respuestas de anticuerpos neutralizantes al
con Ad5 se detectaron desde el día 14 en adelante, con GMT de 94,5 SARS-CoV-2 vivo ocurrió en 148 (59 %, 95 % IC 52–65) de 253 Ver en línea para el apéndice

(IC del 95 % 80,5–110,8) y 85,1 (66,0– 109·7) en los grupos de dosis de
partículas virales 1×10¹¹ y 5×10¹ÿ, respectivamente (figura 2). En el día
28, los anticuerpos ELISA específicos de RBD alcanzaron un máximo de
656·5 (575·2–749·2) en el grupo de dosis de 1×10¹¹ partículas virales y
571·0 (467·6–697·3) en el grupo de dosis de 5× 10¹ÿ grupo de dosis de
partículas virales. 244 (96 %, 95 % CI 93–98) de 253 participantes en el
grupo de dosis de 1 × 10¹¹ partículas virales y 125 (97 %, 92–99) de 129
participantes en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ partículas virales mostraron
seroconversión de Anticuerpos ELISA específicos de RBD el día 28,
mientras que los participantes en el grupo de placebo no mostraron un
aumento de anticuerpos desde el inicio.
participantes que recibieron la dosis de 1 × 10¹¹ partículas virales, y en
61 (47 %, 39–56) de 129 participantes que recibieron la dosis de 5 × 10¹ÿ
partículas virales 28 días después de la vacunación. Los GMT de las
respuestas de anticuerpos neutralizantes al pseudovirus fueron 61,4 (IC
del 95 %: 53,0–71,0) en el grupo de dosis de 1 × 10¹¹ partículas virales y
55,3 (45,3–67,5) en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ grupo de dosis de
partículas virales, con seroconversión de 214 (85 %, IC 95 % 80–89) y
107 (83 %, 76–88), respectivamente. No se observaron diferencias
significativas entre los dos grupos de dosis en las respuestas de
anticuerpos neutralizantes frente a virus y pseudovirus vivos.

Ambas dosis de vacuna indujeron respuestas de anticuerpos Antes de la vacunación, 266 (52 %) de 508 participantes tenían niveles
neutralizantes significativas al SARS-CoV-2 vivo, con GMT de 19,5 (IC elevados de anticuerpos neutralizantes anti-Ad5 preexistentes (tabla 1).
del 95 %: 16,8–22,7) y 18,3 (14,4–23,3) en Los participantes con baja inmunidad preexistente anti-Ad5 tenían

A B
800 GMT 100 800 100
seroconversión
700 700

80 80
600 600

500 500
60 60

400 400

40 40
300 300

200 200
20 20

100 100

0 0 0 0
1 × 1011 pv 5 × 1010 pv Placebo 1 × 1011 pv 5 × 1010 pv Placebo

Anticuerpos ELISA contra RBD el día 14 Anticuerpos ELISA contra RBD el día 28

C D
75 100 75 100

60 80 60 80

45 60 45 60

30 40 30 40

15 20 15 20

0 0 0 0
1 × 1011 pv 5 × 1010 pv Placebo 1 × 1011 pv 5 × 1010 pv Placebo

Anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo el día 28 Anticuerpos neutralizantes contra pseudovirus el día 28

Figura 2: Respuestas de anticuerpos específicos a RBD, anticuerpos neutralizantes contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 vivo y pseudovirus después de la
vacunación

La seroconversión se definió como un aumento en el título posterior a la vacunación de al menos cuatro veces el valor inicial. Los títulos de anticuerpos de referencia se muestran en el apéndice (pág. 1).
Todas las comparaciones entre los tres grupos de tratamiento son p<0·0001. Las comparaciones múltiples no mostraron diferencias significativas entre los grupos de dosis de 1 × 10¹¹ vp y 5 × 10¹ÿ vp. GMT =
título medio geométrico de anticuerpos. RBD = dominio de unión al receptor. vp=partículas virales.

www.thelancet.com Vol 396 15 de agosto de 2020 483

 Artículos

Los niveles de anticuerpos neutralizantes y de anticuerpos ELISA grupos de dosis después de la vacunación, particularmente en términos
específicos de RBD fueron aproximadamente dos veces más altos que de anticuerpos neutralizantes contra el virus vivo (apéndice, páginas 7 y 8).
los de los participantes con alta inmunidad anti-Ad5 preexistente No obstante, los anticuerpos ELISA contra RBD y los anticuerpos
(apéndice, páginas 2 y 3). Se encontró que el aumento de la edad es otro neutralizantes en el día 28 en los receptores de la vacuna seguían siendo
factor de impacto negativo independiente en el anticuerpo ELISA significativamente más altos que en los receptores del placebo en esta
específico de RBD (p = 0,0018) y las respuestas de anticuerpos población. Los participantes masculinos y femeninos que recibieron la
neutralizantes al virus vivo (p <0,0001) o pseudovirus (p = 0,046; apéndice vacuna mostraron anticuerpos ELISA específicos de RBD y respuestas
págs. 4–6). El análisis estratificado basado en la edad encontró que los de anticuerpos neutralizantes similares después de la vacunación
participantes de 55 años o más estaban asociados con respuestas de (apéndice, páginas 9 y 10). Tanto los títulos de anticuerpos ELISA para
anticuerpos relativamente bajas en ambos RBD como los títulos de anticuerpos neutralizantes para pseudovirus se
correlacionaron significativamente con los títulos de anticuerpos
neutralizantes para virus vivos, con un coeficiente de correlación de 0,75
A y 0,72 (p<0,0001), respectivamente.
p<0·0001 Las respuestas iniciales de células T de ELISpot fueron negativas en
103 1 × 1011 pv p<0·0001 506 (>99 %) de 508 participantes. La vacuna COVID-19 vectorizada con
5 × 1010 vp
Placebo p<0·0001 Ad5 indujo respuestas significativas de IFNÿ-ELISpot específicas de la
glicoproteína del pico del SARS-CoV-2 en 227 (90 %, IC del 95 % 85–93)
102 de 253 participantes que recibieron la dosis de partículas virales de 1 ×
10¹¹, y 113 (88%, 81–92) de 129 participantes que recibieron la dosis de
5×10¹ÿ partículas virales el día 28 (figura 3). Una mediana de 11·0 células
formadoras de manchas (IQR 5·0–25·0) y 10·0 células formadoras de
101
manchas (6·0–21·0) por 1×10ÿ células mononucleares de sangre
periférica en los participantes del 1 Se observaron grupos de dosis de
×10¹¹ partículas virales y 5 × 10¹ÿ partículas virales, respectivamente, el
0
día 28, con aumentos de más de diez veces en ambos grupos de dosis.
Las respuestas de IFNÿ-ELISpot no fueron significativamente diferentes
B
p<0·0001
entre los grupos de dosis en el día 28. No se detectaron respuestas
103 positivas de células T de IFNÿ-ELISpot en el grupo de placebo después
p<0·0001
de la vacunación. Se observaron aumentos significativos de las respuestas
p<0·0001
de células T posteriores a la vacunación en términos de células formadoras
de manchas en los participantes con niveles altos y bajos de anticuerpos
102
neutralizantes preexistentes en el día 28.

En los participantes con alta inmunidad preexistente contra Ad5, el 88 %

101 de los participantes en ambos grupos (111 de 126 en el grupo de dosis
de 1 × 10¹ÿ partículas virales y 66 de 75 en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ
partículas virales) mostraron IFNÿ positivo. -ELISpot Respuestas de
0 células T post vacunación.
El sexo y la edad de los participantes no difirieron en sus respuestas de
C
células T IFNÿ-ELISpot inducidas por la vacunación (apéndice p 11).
103 p<0·0001
Además, 241 (95 %, 95 % IC 92–97) de 253 participantes en el grupo de
p<0·0001 dosis de 1 × 10¹ÿ partículas virales y 118 (91 %, 85–95) de 129
p<0·0001 participantes en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ partículas virales mostró
102 una respuesta positiva de células T IFNÿ-ELISpot o una seroconversión
del anticuerpo neutralizante en SARS-CoV-2 vivo el día 28 después de la
vacunación (apéndice p 12).

101
Dentro de los 14 días posteriores a la vacunación, 183 (72 %) de 253
participantes en el grupo de dosis de 1 × 10¹¹ partículas virales y 96 (74
%) de 129 participantes en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ partículas virales
0
informaron al menos una reacción adversa solicitada , los cuales fueron
Día 0 día 28
significativamente más altos que los 46 (37%) de 126 participantes en el
Tiempo post vacunación (días)
grupo de placebo (p<0·0001; tabla 2). Las reacciones solicitadas
Figura 3: Respuestas específicas de células T medidas por ELISpot sistémicas más comunes en los grupos de dosis de partículas virales de
El número de células T específicas con secreción de IFNÿ en los días 0 y 28 en todos
5×10¹ÿ y 1×10¹¹ fueron fatiga, reportada por 42% y 34%; fiebre, reportada
los participantes (A), y estratificado por títulos de anticuerpos neutralizantes de adenovirus
tipo 5 preexistentes de menos o igual a 1:200 (B) y más de 1:200 (C). vp=partículas virales. por 32% y 16%; y dolor de cabeza, informado por
IFN=interferón. PBMC = célula mononuclear de sangre periférica.

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 Artículos

29% y 28%, respectivamente. La reacción solicitada más común en

Vacuna a 1 × 10¹¹ pv Vacuna a 5× 10¹ÿ vp Placebo valor p
el lugar de la inyección fue el dolor, informado por el 57 % del grupo (n=126)
(n=253) (n=129)
de dosis de 1 × 10¹¹ partículas virales y el 56 % del grupo de dosis
Reacciones adversas solicitadas dentro de los 14 días
de 5 × 10¹ÿ partículas virales. Aunque la mayoría de las reacciones
Ningún 183 (72%) 96 (74%) 46 (37%) <0·0001
adversas se informaron como leves o moderadas, 24 (9 %) de 253
Grado 3 24 (9%) 1 (1%) 0 <0·0001
participantes que recibieron la vacuna a 1 × 10¹¹ partículas virales
Reacciones adversas en el lugar de la inyección
tuvieron reacciones adversas graves (grado 3), que fue
Dolor 145 (57%) 72 (56%) 11 (9%) <0·0001
significativamente mayor que los que recibieron la vacuna a 5 × 10¹ÿ
Endurecimiento 12 (5%) 2 (2%) 0 0·014
partículas virales (p=0·0011) o placebo (p=0·0004). La reacción
Induración de grado 3 2 (1%) 0 0 0·75
adversa de grado 3 notificada con mayor frecuencia fue fiebre, en
Enrojecimiento 5 (2%) 1 (1%) 2 (2%) 0·81
20 (8 %) de 253 participantes en el grupo de dosis de 1 × 10¹¹
Hinchazón 10 (4%) 5 (4%) 0 0·049
partículas virales y en uno (1 %) de 129 participantes en el grupo de
Hinchazón de grado 3 1 (<1%) 0 0 1·0
dosis de 5 × 10¹ÿ partículas virales. La alta inmunidad preexistente
Picar 14 (6%) 3 (2%) 0 0·0075
a Ad5, el aumento de la edad y el sexo masculino se asociaron con
una incidencia significativamente menor de fiebre después de la Reacciones adversas sistémicas

<0·0001*
vacunación (apéndice p 13). Las reacciones de grado 3 fueron Fiebre (todos los grados) 82 (32%) 21 (16%) 12 (10%)

fiebre de grado 3 0 0·0001†

autolimitadas y se resolvieron en 72–96 h sin medicación (apéndice, 20 (8%) 1 (1%)

págs. 14–15). Las reacciones adversas no solicitadas dentro de los Dolor de cabeza 73 (29%) 36 (28%) 17 (13%) 0·0031

14 días posteriores a la vacunación fueron informadas por 19 (8 %) Dolor de cabeza de grado 3 2 (1%) 0 0 0·75

participantes en el grupo de dosis de 1 × 10¹¹ partículas virales, siete Fatiga 106 (42%) 44 (34%) 21 (17%) <0·0001

(5 %) en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ partículas virales y siete (6 fatiga de grado 3 1 (<1%) 0 0 1·0

%) en el grupo de placebo, sin mostrar diferencias entre los grupos. vómitos 4 (2%) 1 (1%) 1 (1%) 0·88

En general, 196 (77 %) participantes en el grupo de dosis de 1 × Diarrea 19 (8%) 10 (8%) 4 (3%) 0·22

10¹¹ partículas virales, 98 (76 %) en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ Dolor muscular 39 (15%) 23 (18%) 3 (2%) 0·0002

partículas virales y 61 (48 %) en el grupo de placebo experimentaron Dolor muscular grado 3 1 (<1%) 0 0 1·0

al menos una o más reacciones adversas. evento dentro de los 28 Dolor en las articulaciones 34 (13%) 13 (10%) 4 (3%) 0·0074

días posteriores a la vacunación. No se documentaron eventos Dolor articular de grado 3 1 (<1%) 0 0 1·0

adversos graves dentro de los 28 días. Dolor orofaríngeo 22 (9%) 7 (5%) sesenta y cinco%) 0·27

Tos 12 (5%) 2 (2%) 3 (2%) 0·24

Todos los participantes evaluados fueron seronegativos para los Náuseas 20 (8%) sesenta y cinco%) 4 (3%) 0·14
anticuerpos contra la proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 Hipersensibilidad 0 0 2 (2%) 0·061

el día 28, según el kit de prueba rápida IgG e IgM (Vazyme Biotech, Disnea 1 (<1%) 0 0 1·0
número CD101, Nanjing, China), lo que sugiere que ninguno estuvo Disnea de grado 3 1 (<1%) 0 0 1·0
expuesto al SARS-CoV-2. durante este período de estudio. 27 (11%) 7 (5%) 3 (2%) 0·0089
Apetito deteriorado

Síncope 1 (<1%) 1 (1%) 0 1·0

Discusión Anomalía de la mucosa 2 (1%) 2 (2%) 2 (2%) 0·65
Este estudio es el primer ensayo controlado aleatorizado para la Prurito 6 (2%) 4 (3%) sesenta y cinco%) 0·40
evaluación de la inmunogenicidad y la seguridad de una vacuna
Reacciones adversas no solicitadas dentro de los 14 días
COVID-19 vectorizada con Ad5 no replicante candidata. El ensayo
Ningún 19 (8%) 7 (5%) 7 (6%) 0·65
de fase 2 es un paso necesario y crucial para convertir una vacuna
Grado 3 1 (<1%) 0 0 1·0
experimental en etapa inicial en una vacuna candidata prometedora
Eventos adversos generales dentro de los 28 días
en un ensayo de eficacia en una gran población. En este estudio,
Ningún 196 (77%) 98 (76%) 61 (48%) <0·0001
una sola inyección de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 en
Grado 3 24 (9%) 1 (1%) 2 (2%) 0·0002
1 × 10¹¹ partículas virales y 5 × 10¹ÿ partículas virales indujo
Los datos son el número de participantes (%). Cualquiera se refiere a todos los participantes con reacciones o eventos adversos de cualquier grado.
respuestas inmunitarias específicas comparables a la glicoproteína
Las reacciones y eventos adversos se calificaron de acuerdo con la escala emitida por la Administración Estatal de Alimentos y
de pico en el día 28, sin que se observaran diferencias significativas Medicamentos de China. El grado 3 es grave (es decir, actividad impedida). El valor de p se generó mediante comparaciones entre los tres grupos
entre los dos grupos. . La vacuna indujo la seroconversión de los de tratamiento. vp=partículas virales. *Comparaciones múltiples de los grupos de dosis 1 × 10¹¹ vp versus 5 × 10¹ÿ vp; p=0·0008. †Comparaciones

anticuerpos neutralizantes en el 59 % y el 47 % de los participantes, múltiples de los grupos de dosis 1 × 10¹¹ vp versus 5 × 10¹ÿ vp; p=0·0038.

y la seroconversión del anticuerpo de unión en el 96 % y el 97 % de

los participantes, en los grupos de dosis de 1 × 10¹¹ y 5 × 10¹ÿ
partículas virales, respectivamente. Se encontraron respuestas
positivas de células T específicas medidas por IFNÿ-ELISpot en el
90 % y el 88 % de los participantes que recibieron la vacuna a 1 ×
10¹¹ y 5 × 10¹ÿ partículas virales, respectivamente. 95 % de los
participantes en el grupo de dosis de 1 × 10¹¹ partículas virales y 91
% de los receptores en el grupo de dosis de 5 × 10¹ÿ partículas
virales
Tabla 2: Reacciones adversas dentro de los 14 días y eventos adversos generales dentro de los 28 días posteriores a la vacunación
El grupo mostró respuestas inmunitarias celulares o humorales el
día 28 después de la vacunación (apéndice p 12). La inmunidad
preexistente al vector Ad5 y el aumento de la edad podrían
obstaculizar parcialmente las respuestas inmunitarias específicas a
la vacunación, en particular para las respuestas inmunitarias
humorales.

www.thelancet.com Vol 396 15 de agosto de 2020 485

 Artículos
En este estudio, la mayoría de las reacciones notificadas después
de la vacunación fueron leves o moderadas. Aunque las proporciones personas jóvenes y sin experiencia previa con Ad5. Se considera
de participantes que tuvieron reacciones adversas como fiebre,
fatiga y dolor en el lugar de la inyección fueron significativamente
más altas en los que recibieron la vacuna que en los que recibieron
placebo, las reacciones adversas dentro de los 28 días generalmente
no fueron graves y se resolvieron en un corto período de tiempo ( no
más de 48 horas). Entre los receptores de cualquiera de las dosis
de las vacunas COVID-19 vectorizadas con Ad5, todas las reacciones refuerzo.13 Más evidencia sobre la la inmunogenicidad y la viabilidad
adversas de grado 3 se informaron del grupo de dosis de 1 × 10¹¹
partículas virales, con la excepción de una del grupo de dosis de 5
× 10¹ÿ partículas virales. Aunque este estudio se diseñó solo para
capturar eventos adversos comunes después de la inmunización,
los resultados sugieren que la vacuna COVID-19 vectorizada con
Ad5 experimental tiene un buen perfil de seguridad, que estuvo en
línea con los resultados de nuestro ensayo de fase 1 en adultos
sanos.9
Iniciamos este ensayo de fase 2 antes de que estuviera disponible
el análisis completo de los datos del estudio de fase 1. Las dosis de
vacuna elegidas se basaron principalmente en los datos de seguridad administración de refuerzo.
del ensayo de fase 1 de aumento de dosis: una mayor proporción
de participantes informó reacciones adversas de grado 3 en el grupo
de dosis alta (1,5 × 10¹¹ partículas virales) en comparación con la
dosis baja (5×10¹ÿ partículas virales) o dosis media (1×10¹¹
partículas virales) (17% vs 6% y 6%, respectivamente).9
Por lo tanto, asumimos que las dosis de vacuna a 1×10¹¹
y 5×10¹ÿ partículas virales podrían tener perfiles de seguridad
similares. Además, una dosis creciente de antígeno a menudo se
asocia con una inmunogenicidad creciente; por lo tanto, esperábamos de anticuerpos neutralizantes de pseudovirus para que sirva como
que la dosis de vacuna a 1 × 10¹¹ partículas virales fuera la mejor
de las dos dosis. Por tanto, diseñamos la aleatorización de este
estudio en una proporción de 2:1:1 para los grupos de dosis de
1×10¹¹ y 5×10¹ÿ partículas virales, y grupo placebo, respectivamente,
dando más peso al primer grupo.
Descubrimos, en contraste con nuestras expectativas, que la vacuna
con 5 × 10¹ÿ partículas virales tenía un mejor perfil de seguridad y
una inmunogenicidad comparable a la vacuna con 1 × 10¹¹ partículas
virales.
La edad y la inmunidad anti-Ad5 preexistente de los participantes
podrían haber afectado la seguridad e inmunogenicidad de la
vacuna candidata. Observamos que la aparición de fiebre se asoció
con la disminución de la edad y la baja inmunidad preexistente al
virus del vector de vacuna Ad5. 19 (90 %) de los 21 participantes
que experimentaron fiebre de grado 3 no tenían inmunidad
preexistente a Ad5, con un título de anticuerpos neutralizantes por
debajo de la detección. Se descubrió que el aumento de la edad y
la alta inmunidad anti-Ad5 preexistente podían reducir
significativamente las respuestas inmunitarias a la vacuna. En
algunos participantes con alta inmunidad anti-Ad5 preexistente, una
inyección de la vacuna podría ser inadecuada para inducir un alto
nivel de respuestas inmunitarias humorales, especialmente en
personas de 55 años o más. Estos resultados se alinean con el
hallazgo de que las personas mayores son más propensas a tener
un historial de exposición a Ad5, con un nivel más alto de anticuerpos vacuna, aún no se ha determinado si el anticuerpo neutralizante
neutralizantes de referencia para Ad5, lo que indica que esta
población podría ser más tolerante a una dosis más alta o una dosis
de refuerzo.
486
régimen de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 que las
que la inmunidad anti-Ad5 preexistente es el mayor obstáculo que
debe superar la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 candidata.
Una dosis adicional flexible (entre los meses 3 y 6) podría ser una
posible solución para mejorar las respuestas inmunitarias, según
nuestra experiencia previa con una vacuna contra el ébola basada
en el vector Ad5 en un estudio homólogo de inmunización de
de la inmunización con dosis adicionales en la población de mayor
edad se evaluarán en un ensayo de fase 2b. Sin embargo, los
receptores de la vacuna en este estudio mostraron un aumento de
anticuerpos neutralizantes anti-Ad5, 5·0 veces y 3·8 veces en los
grupos de dosis de 1 × 10¹¹ partículas virales y 5 × 10¹ÿ partículas
virales, respectivamente, en el día 28 posterior a la vacunación.
vacunación (anexo p 17). El alto nivel de inmunidad anti-Ad5 podría
afectar el efecto potenciador de la vacuna; por lo tanto, planeamos
seguir el cambio dinámico de los anticuerpos específicos de Ad5 en
los participantes hasta el mes 6 para determinar el momento de la
Determinamos el estado serológico de los participantes antes y
después de la inmunización mediante ELISA, pruebas de
neutralización para SARS-CoV-2 vivo o pseudovirus, y ELISpot, lo
que proporcionó evidencia de inmunidad humoral y mediada por
células para la vacuna candidata. Debido a que la prueba de
anticuerpos neutralizantes de virus vivos debe realizarse en
laboratorios de nivel tres de bioseguridad, se desarrolló una prueba
alternativa . virus, que podría estar asociado con los diferentes
principios metodológicos de las dos pruebas. En la prueba de
neutralización de pseudovirus, cuando el anticuerpo específico en
el suero se une al pseudovirus, inhibe la entrada del pseudovirus a
las células, reduciendo la expresión de luciferasa en la superficie
celular. Por lo tanto, podemos calcular la cantidad de anticuerpos
neutralizantes contra pseudovirus detectando la fluorescencia total.
El anticuerpo neutralizante se detecta midiendo el efecto citopático
después de la infección viral. Aunque, por lo general, los valores de
salida de los dos métodos están correlacionados, los dos métodos
tienen diferentes sensibilidades de detección y los valores de
detección no siempre tienen una relación correspondiente de uno a
uno.
Tanto las respuestas de anticuerpos neutralizantes como las de
células T fueron importantes para eliminar el virus y controlar el
desarrollo de la enfermedad en pacientes con COVID-19 que
estaban infectados naturalmente por el SARS-CoV-2.14,15 Es muy
probable que los anticuerpos sean efectivos contra el SARS-CoV-2 ,
teniendo en cuenta que se han aplicado muestras de suero
convaleciente con resultados clínicos aparentemente buenos en
COVID-19.16 Pero para las respuestas inmunes inducidas por la
solo es capaz de prevenir la infección. Las respuestas específicas
de las células T son esenciales para atacar y matar directamente
las células infectadas por virus.15 Además, las respuestas de las células T CD4
www.thelancet.com Vol 396 15 de agosto de 2020

la respuesta de células T citotóxicas y la maduración de anticuerpos
neutralizantes.17 Por lo tanto, la evaluación de las respuestas
mediadas por células, además de los anticuerpos neutralizantes, es
importante para una vacuna candidata exitosa.
Nuestro ensayo tiene algunas limitaciones. En primer lugar, este
ensayo de fase 2 comenzó antes de que estuviera disponible el
análisis completo de los datos del estudio de fase 1, por lo que no
calculamos el tamaño de la muestra en función del poder estadístico
del estudio por adelantado, lo que podría dar lugar a una falta de
poder estadístico para mostrar la diferencia entre grupos de dosis.
En segundo lugar, los participantes incluidos en este estudio son
todos de Wuhan, China. La inmunidad anti-Ad5 inicial de los
participantes parecía ser representativa de los adultos chinos, según
los estudios informados anteriormente;18 sin embargo, la inmunidad
anti-Ad5 en adultos varía de un lugar a otro a nivel mundial, con
proporciones informadas de adultos con títulos de anticuerpos
neutralizantes para Ad5 de más de 1:200 de aproximadamente el 80
% en India, el 78 % en Kenia, el 67 % en Tailandia, el 64 % en
Uganda, alrededor del 60 % en Sudáfrica, el 45 % en Sierra Leona y menos del 30 % en EE . UU. .19–21
Colaboradores
Podríamos esperar que la vacuna candidata vectorizada con Ad5
tenga una inmunogenicidad superior en la población con una
inmunidad anti-Ad5 preexistente más baja, pero una inmunogenicidad
inferior en personas con una inmunidad anti-Ad5 preexistente más
alta que la observada en este ensayo de fase 2 . En tercer lugar,
este ensayo no incluyó niños. Aunque el COVID-19 parece tener un
curso más benigno en los niños, casi sin reportes de muertes,22,23
una vacuna candidata ideal para la pandemia en curso debería cubrir
a las poblaciones susceptibles en todas las edades. En cuarto lugar,
informamos solo datos dentro de los 28 días posteriores a la
vacunación y no incluimos datos sobre la durabilidad de la inmunidad
inducida por la vacuna, que no estaba disponible en el momento de
la publicación. Es posible que un subconjunto de pacientes infectados
con SARS-CoV-2 no desarrolle anticuerpos duraderos contra el virus,
y se informó que los anticuerpos S disminuyeron rápidamente en las
personas infectadas con coronavirus estacionales y que se
recuperaron de COVID-19, especialmente aquellas con síntomas
leves o infección asintomática.24 Los ensayos de fase 1 y 2 en curso
permitirán la recopilación continua de datos de seguridad y la
evaluación de la persistencia de anticuerpos durante un período de
6 meses. En quinto lugar, en este estudio, ningún participante estuvo
expuesto al SARS-CoV-2 después de la vacunación, por lo que no
pudimos evaluar la eficacia de la vacuna candidata ni ningún riesgo
inmunológico asociado con los anticuerpos inducidos por la
vacunación cuando se expusieron al virus. Sin embargo, el riesgo de
COVID-19 y la enfermedad potenciada por anticuerpos en la
exposición al virus se controlará a largo plazo. Finalmente, la
importancia clínica de estos cambios es difícil de evaluar debido a la
ausencia de un correlato identificado de inmunidad protectora y
estándares de referencia para medir anticuerpos neutralizantes
contra COVID-19.
Los estudios futuros deberán establecer un correlato inmunológico
de protección y un umbral protector para evaluar la viabilidad de
usar la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 para brindar
protección a las poblaciones de alto riesgo o para la intervención de
brotes.
www.thelancet.com Vol 396 15 de agosto de 2020
Artículos
La OMS está facilitando la colaboración y los esfuerzos para
apoyar el desarrollo de vacunas mediante la definición de las
características deseadas de las vacunas candidatas prometedoras
para combatir el COVID-19.25,26 Esta situación enfatiza la
importancia de estar preparado para iniciar una fase 3 internacional,
multicéntrica, aleatorizada, doble ciego y controlada. prueba de
eficacia tan pronto como sea posible.25 Una inmunización de la
vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5 a 5 × 10¹ÿ partículas virales
tiene un buen perfil de seguridad (limitado a reacciones adversas
comunes después de la inmunización) y podría provocar respuestas
inmunitarias específicas significativas al SARS- CoV-2, lo que lo
convierte en un candidato potencial para la vacunación de emergencia
de respuesta protectora aguda.
En conclusión, los resultados de este ensayo han ampliado
nuestro conocimiento sobre la inmunogenicidad y la seguridad de
las vacunas COVID-19 vectorizadas con Ad5. Los resultados
respaldan las pruebas de la vacuna COVID-19 vectorizada con Ad5
en 5 × 10¹ÿ partículas virales en un ensayo de eficacia de fase 3 en
adultos sanos.
F-CZ fue el investigador principal y X-HG y J-YH fueron co-investigadores
principales. F-CZ, WC, X-HG, J-YH, L-HH, J-JX, Y-HL, J-XL, W-JW, ZW, J-BG y S-YJ
diseñaron el protocolo de prueba y estudio .
J-XL redactó el artículo. WC contribuyó a la revisión crítica y la revisión del artículo. F-CZ, W-
JW, J-XL, H-XP y L-HH contribuyeron a la interpretación de los datos y la revisión del artículo.
X-WW fue responsable del análisis estadístico. J-JX, B-SW y JZ contribuyeron a la supervisión
del estudio.
B-FY, W-JW, ZW, TJ, X-HWa, S-YJ, X-AQ, QL, PD y H-DJ dirigieron y participaron en el
trabajo del sitio, incluido el reclutamiento, el seguimiento y los datos. recopilación. Y-HL,
TJ, YH, LW, X-HWu y J-JL fueron los responsables de los análisis de laboratorio. ZZ y S-YJ
contribuyeron a la búsqueda bibliográfica.
J-BG y S-PW monitorearon el ensayo.
Declaración de intereses
WC informa subvenciones del Programa Nacional Clave de I+D de China
(2020YFC10841400) y subvenciones del Proyecto Principal Nacional de Ciencia y
Tecnología (2016ZX10004001, 2018ZX09201005). J-BG es un empleado de CanSino
Biologics. Todos los demás autores declaran no tener intereses en competencia.
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Apoyamos el intercambio de datos de participantes individuales. Se compartirán los datos
de participantes individuales que subyacen a los resultados informados en este Artículo,
después de la desidentificación (texto, tablas, figuras y apéndices). Los datos de los
participantes individuales estarán disponibles a partir de los 3 meses y finalizando 1 año después
de la publicación. Los documentos clínicos de respaldo, incluido el protocolo del estudio, el plan
de análisis estadístico y el formulario de consentimiento informado, estarán disponibles
inmediatamente después de la publicación durante al menos 1 año. Los investigadores que
proporcionen una propuesta científicamente sólida tendrán acceso a los datos individuales de
los participantes. Las propuestas deben enviarse a jszfc@vip.sina.com o cw0226@foxmail.com.
Estas propuestas serán revisadas y aprobadas por el financiador, investigador y colaboradores
sobre la base del mérito científico. Para obtener acceso, los solicitantes de datos deberán firmar
un acuerdo de acceso a datos.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a Yan-Song Sun, Sen Zhang y Yu-Chang Li, del Instituto de Microbiología y
Epidemiología de Beijing (Beijing, China), por el análisis de laboratorio. Agradecemos a Jian-
Yuan Wu, Hu Wang, Chang Chen y Han-Ning Hu, del Hospital Zhongnan de la Universidad de
Wuhan (Wuhan, China), y a Hai-Ying Zhang, Li Liu y Lei Wang, del Centro Provincial de Hubei
para Control y Prevención de Enfermedades (Wuhan, China), para implementación in situ.
Agradecemos a Ke Zhang de la Academia de Ciencias Médicas Militares (Beijing, China), a Kun
Liu del Hospital General del Comando Central del Teatro (Wuhan, China) y a Chang-Long Fu y
su equipo, del Centro de Descanso de Wuhan, Fuerzas Armadas del Pueblo Chino. Police Force
(Wuhan, China), para la gestión del sitio del ensayo clínico.
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 Artículos
Referencias
1 OMS. Informes de situación de la enfermedad por coronavirus (COVID-2019). 2020.
https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation reports/20200710-
covid-19-sitrep-172.pdf?sfvrsn=70724b90_2 (consultado el 10 de julio de 2020).
2Graham BS. Desarrollo rápido de la vacuna COVID-19. Ciencia 2020; 368: 945–46.
3 Cheng HY, Jian SW, Liu DP, Ng TC, Huang WT, Lin HH.
Evaluación de seguimiento de contactos de la dinámica de transmisión de COVID-19
en Taiwán y riesgo en diferentes períodos de exposición antes y después del inicio de
los síntomas. JAMA Intern Med 2020; publicado en línea el 1 de mayo. https://doi.org/
10.1001/jamainternmed.2020.2020.
4 Leung K, Wu JT, Liu D, Leung GM. Primera ola de COVID-19
Transmisibilidad y gravedad en China fuera de Hubei después de las medidas de
control y planificación de escenarios de segunda ola: una evaluación de impacto de
modelado. Lanceta 2020; 395: 1382–93.
5 Lurie N, Saville M, Hatchett R, Halton J. Desarrollando vacunas contra el COVID-19 a
velocidad pandémica. N Engl J Med 2020; 382: 1969–73.
6 Caddy S. Desarrollando una vacuna para covid-19. BMJ2020 ; 369: m1790.
7 OMS. Borrador del panorama de las vacunas candidatas contra el COVID-19. 2020.
https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid 19-candidate-vaccines
(consultado el 13 de junio de 2020).
8 CEPI. Las candidatas a vacuna contra el COVID-19 financiadas por CEPI avanzan hacia
ensayos clínicos. 2020. https://cepi.net/news_cepi/cepi-funded-covid-19-vaccine
candidatos-progress-to-clinical-trials/ (consultado el 25 de junio de 2020).
9 Zhu FC, Li YH, Guan XH, et al. Seguridad, tolerabilidad y
inmunogenicidad de una vacuna COVID-19 vectorizada con adenovirus tipo 5
recombinante: un primer ensayo en humanos de aumento de dosis, abierto, no
aleatorizado. 395: 1845-1854.
10 Nie J, Li Q, Wu J, et al. Establecimiento y validación de un ensayo de neutralización de
pseudovirus para SARS-CoV-2. Los microbios emergentes infectan 2020; 9: 680–86.
11 Sprangers MC, Lakhai W, Koudstaal W, et al. Cuantificación de anticuerpos
neutralizantes de adenovirus mediante la detección de transgenes de
luciferasa: abordaje de la inmunidad preexistente a vectores de vacunas y terapia
génica. J Clin Microbiol 2003; 41: 5046–52.
12 Administración Nacional de Productos Médicos, China. Técnico
Directrices para los ensayos clínicos de vacunas. 2004. http://www.nmpa.
gov.cn/WS04/CL2196/323471.html (consultado el 25 de junio de 2020).
13 Li JX, Hou LH, Meng FY, et al. Duración de la inmunidad de un
Vacuna contra el ébola basada en el vector de adenovirus tipo 5 recombinante
y una inmunización homóloga de refuerzo en adultos sanos en China: informe
final de un ensayo de fase 1 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Lancet Glob Salud 2017; 5: e324–34.
488
14 Grifoni A, Weiskopf D, Ramírez SI, et al. Objetivos de las respuestas de las células T al
coronavirus SARS-CoV-2 en humanos con la enfermedad COVID-19 e individuos no
expuestos. Célula 2020; 181: 1489–501.
15 Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. La trinidad del COVID-19:
inmunidad, inflamación e intervención.
Nat Rev Immunol 2020; 20: 363–74.
16 Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Tratamiento de 5 pacientes críticos con COVID-19 con
plasma convaleciente. JAMA 2020; 323: 1582–89.
17 Walls AC, Xiong X, Park YJ, et al. El mimetismo funcional inesperado del receptor
aclara la activación de la fusión del coronavirus. Célula 2019; 176: 1026–39.
18 Yu B, Zhou Y, Wu H, et al. Seroprevalencia de neutralizantes
anticuerpos contra el adenovirus humano tipo 5 en adultos sanos en China.
JMed Virol 2012; 84: 1408–14.
19 Thorner AR, Vogels R, Kaspers J, et al. Dependencia de la edad de
títulos de anticuerpos neutralizantes específicos de adenovirus en individuos del África
subsahariana. J Clin Microbiol 2006; 44: 3781–83.
20 Pilankatta R, Chawla T, Khanna N, Swaminathan S. La prevalencia de anticuerpos contra
el serotipo 5 de adenovirus en una población india adulta y las implicaciones para las
vacunas de vectores de adenovirus. JMed Virol 2010; 82: 407–14.
21 Barouch DH, Kik SV, Weverling GJ, et al. Internacional
seroepidemiología de adenovirus serotipos 5, 26, 35 y 48 en población
pediátrica y adulta. Vacuna 2011; 29: 5203–09.
22 Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiológico y clínico
características de 99 casos de nueva neumonía por coronavirus de 2019 en Wuhan,
China: un estudio descriptivo. Lanceta 2020; 395: 507–13.
23 Yonker LM, Shen K, Kinane TB. Lecciones que se desarrollan a partir de casos
pediátricos de la enfermedad COVID-19 causada por la infección por SARS-CoV-2.
Pediatr Pulmonol 2020; 55: 1085–86.
24 Long QX, Tang XJ, Shi QL, et al. Clínico e inmunológico
evaluación de infecciones asintomáticas por SARS-CoV-2. Nat Med 2020; publicado
en línea el 18 de junio. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0965-6.
25 Chi X, Yan R, Zhang J, et al. Un anticuerpo humano neutralizante se une al dominio N-
terminal de la proteína espiga del SARS-CoV-2.
Ciencia 2020; publicado en línea el 22 de junio. https://doi.org/10.1126/
ciencia.abc6952.
26 OMS. Criterios para la priorización de la vacuna COVID-19. 2020.
https://www.who.int/publications/m/item/criteria-for-covid-19-
priorización de vacunas (consultado el 12 de junio de 2020).
www.thelancet.com Vol 396 15 de agosto de 2020