(ciclo de los ácidos tricarboxílicos, ciclo del ácido cítrico)

No genera energía química, sino que genera coenzimas reducidas que posteriormente a través de su reoxidación van
a ser utilizadas en la cadena respiratoria para proveer de energía generando ATP a través del proceso de
fosforilación oxidativa a nivel de la membrana interna mitocondrial. Es el destino final del metabolismo de los
aminoácidos, y punto de partida para la síntesis de las distintas macromoléculas como ácidos grasos y glucosa.

La molécula de AcetilCoA es la precursora del ciclo de Krebs. Origen mitocondrial:

 Proviene de la carboxilación oxidativa del piruvato por el complejo de la piruvato deshidrogenasa. El

piruvato tiene un doble origen: 1. A partir de la glucosa por glucolisis aeróbica 2. A través de la
transaminación de los aminoácidos.
 Oxidación de los ácidos grasos: beta-oxidación.
 Degradación de los cuerpos cetónicos: cetólisis, que se realiza en el músculo esquelético, el corazón y el
riñón.
 Degradación del etanol (obtenido a partir de bebidas alcohólicas) que se da por 2 enzimas:
alcoholdeshidrogenasa y la acetaldehídodeshidrogenasa, a nivel del hígado.

El pasaje de piruvato a AcetilCoA está catalizado por el

complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa,
de localización mitocondrial:

 Cataliza la decarboxilación oxidativa del piruvato.

 Compuesto por: Piruvato deshidrogenasa – Dihidrolipoiltransacetilasa – Dihidrolipoildeshidrogenasa.
 Requiere de 5 cofactores enzimáticos vinculados a vitaminas: PPT (pirofosfato de tiamina) vinculado a la
vitamina B1, ácido lipoico que es una vitamina hidrosoluble, CoA (coenzima A) vinculada al ácido
pantoténico, FAD vinculado a la riboflavina, NAD vinculado al ácido nicotínico.
 Genera NADH2 (NAD reducido) y CO2 (anhídrido carbónico).
 Es la antesala del ciclo de Krebs.
 Regulación enzimática por MODIFICACIÓN COVALENTE (fosforilación-desfosforilación).

La piruvato deshidrogenasa tiene dos

formas: INACTIVA que está fosforilada y
ACTIVA que está desfosforilada. El pasaje
de la forma inactiva a la forma activa está
catalizado por una fosfatasa que está
inducida por la insulina; por otro lado, el
pasaje de la forma activa a la inactiva, es
decir, la fosforilación, está catalizada por
una quinasa inducida por el glucagón y
otras hormonas hiperglucemiantes.

Regulación del complejo PDH a través del ESTADO ENERGÉTICO CELULAR.

Cuando en la célula hay un estado de pobreza energética

las concentraciones de ATP son bajas y las de ADP son
altas, de esta manera, aumenta la actividad de la fosfatasa,
aumenta la desfosforilación de la PDH, la actividad de la
PDH activa y por lo tanto aumenta el aporte de AcetilCoA
al Ciclo de Krebs.

CICLO DE KREBS Es el conjunto de reacciones químicas por las cuales los glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos se
terminan de degradar a CO2 a través del intermediario común: acetil CoA. También puede generar precursores para
la síntesis de aminoácidos, ya que existen 9 moléculas intermediarias del ciclo que pueden interaccionar con otras
vías metabólicas.

 ¿Cuál es su localización tisular? Se lleva a cabo en todos los tejidos que posean mitocondrias.
 ¿Cuál es su localización celular? Matriz mitocondrial (salvo la enzima succinato deshidrogenasa que se
encuentra adherida a la membrana interna mitocondrial y forma parte del complejo 2 de la cadena de
transporte de electrones).

Funciones:

 Completar la degradación de restos acetilo.

 Oxidación final de cadenas hidrocarbonadas (provenientes de glúcidos, lípidos y aminoácidos) a CO2.
 Aportar precursores para biosíntesis y regulación de vías metabólicas.
 Proveer coenzimas reducidas para la producción de ATP en la cadena respiratoria, es decir, producción de
energía química a través de coenzimas reducidas (NADH2 y FADH2) y GTP (que se trasforma en ATP).
 Generar casi todo el CO2 tisular.
 SUSTRATO: Acetil-CoA y oxalacetato. PRODUCTOS: Oxalacetato, NADH2 , FADH2 , CO2 y GTP.
Es una vía ANFIBÓLICA: cuando existe un amento de la concentración de energía en la célula, el ciclo se comporta
como una vía de síntesis, formando moléculas a través de los intermediarios que aporta, fase anabólica. Cuando la
célula tiene poca energía actúa degradando nutrientes, fase catabólica. Cumple ambos metabolismos.

El ciclo de Krebs comienza con la condensación de la molécula de

AcetilCoA con Oxalacetato a través de la enzima CITRATO SINTETASA
para formar el citrato, ésta tiene tres carboxilos, por eso, al ciclo de
Krebs se lo conoce como ciclo de los ácidos tricarboxílicos. La
succinilCoA es un intermediario final del ciclo, cuando aumentan sus
concentraciones inhibe a la citrato sintetasa.

Posteriormente, a través de la enzima ACONITASA, se produce una

reacomodación de los componentes de la molécula de citrato. En un
primer paso sale una molécula de H2O formándose el intermediario
Cis-aconitato, la misma molécula de H2O vuelve a ingresar creando
un nuevo punto de polaridad que es el hoxidrilo que se ve en el
isocitrato. El isocitrato sigue siendo un compuesto tricarboxílico.

En el siguiente paso, se produce la primera de las

descarboxilaciones oxidativas del ciclo mediante la enzima
ISOCITRATO DESHIDROGENASA. El isocitrato se decarboxila y al
mismo tiempo se oxida, de esta manera, se produce la molécula de
Alfa-ceto-glutarato.

En la siguiente reacción ocurre una nueva decarboxilación

oxidativa, el alfa-ceto-glutarato (reacción similar al complejo PDH)
a través de la ALFA-CEFO-GLUTARATO DESHIDROGENASA forma
Succinil-CoA en presencia de los mismos cofactores que requería el
complejo PDH.

Luego, una TIOQUINASA transforma el Succinil-CoA en Succinato, y

aquí se forma una molécula de GTP la misma que va a inhibir a la
glutamato deshidrogenasa y también se puede transformar en ATP.
 En la reacción catalizada por la NUCLEÓSIDO DIFOSFOQUINASA,
que es paralela al ciclo de Krebs, el GTP reacciona con ADP para
dar GDP y ATP. Esta reacción constituye una fosforilación a nivel del sustrato, para diferenciarla de las fosforilaciones
que se llevan a cabo en cadena respiratoria. Es decir, es una formación exprés de ATP que se hace fuera de la
membrana interna de la mitocondria.

La próxima reacción esta catalizada por la SUCCINATO

DESHIDROGENASA, esta enzima no está en la matriz
mitocondrial, sino que está adherida a la membrana interna de
la mitocondria formando parte del complejo 2 de la cadena de
transporte de electrones. El succinato se deshidrogena y forma
fumarato. Es la única reacción de todo el ciclo que requiere
FAD como cofactor enzimático.

Luego el fumarato, por acción de una FUMARASA, se

transforma en malato, el cual se transforma en oxalacetato por
acción de la MALATO DESHIDROGENASA, cerrando el ciclo.

Si analizamos el balance energético de la vía, consideramos que existen 4

deshidrogenasas, 3 de ellas utilizan NADH2, y por cada uno de estos en
cadena respiratoria su reoxidación genera 3 moléculas de ATP; la reoxidación
del FADH2 genera 2 moléculas de ATP. En total 11 moléculas de ATP, tenemos
por la reoxidación de las coenzimas reducidas.

Si a estos 11 ATP le agregamos el ATP generado por fosforilación a nivel del sustrato en la reacción catalizada por la
nucleósido difosfoquinasa, tendremos 12 ATP (11 ATP + 1 ATP (GTP) = 12 ATP).

En conclusión: Por cada molécula de acetil CoA que entra al ciclo de Krebs, se gananrán 12 moléculas de ATP. Una
desde el GTP y 11 en la fosforilación oxidativa.

Finalidad del Krebs como vía catabólica de los

aa. Arginina- histidina- glutamina- prolina:
convergen en el aa L-glutamato, el cual
posteriormente se desaminará oxidativamente
para formar alfa-ceto-glutarato.

Valina- isoleucina- metionina: convergen en la

formación de SuccinilCoA (otro intermediario
del Krebs).

Fenilalanina- tirosina: desembocan en

fumarato.

Aspártico- asparagina: desembocan en la

formación del oxalacetato.
REGULACIÓN DEL CICLO DE KREBS. Mediante 3 mecanismos:

 Relación ATP/ADP
 Relación NADH2/NAD+ (NAD reducido/NAD oxidado)
 Disponibilidad de sustratos

RELACIÓN ATP/ADP

Un aumento de ATP produce una disminución de

la actividad de la isocitrato deshidrogenasa, se
acumula isocitrato, lo que lleva a la acumulación
de citrato, y este al ser un modulador alostérico
negativo importante de la fosfofrutoquinasa 1
(FFQ1) disminuyendo la velocidad de la glucólisis.
Por otro lado, aumenta el Km de la citrato
sintetasa, disminuyendo la afinidad por AcetilCoA.
Por último implica una disminución del GDP, por
lo cual habrá una disminución de la succinato
tioquinasa, un aumento de las concentraciones
intracelulares de succinilCoA, la cual en la 1ra
reacción del ciclo inhibía a la citrato sintetasa.

RELACIÓN NADH2/NAD+

Aumento de esta relación disminuye la regeneración del NAD+, aumenta

la concentración del NADH2 y eso lleva a una inhibición de isocitrato DHG,
alfacetoglutarato DHG y malato DHG.

DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS

SE ACTIVA EN: POCO ACTIVO EN:

 SACIEDAD  AYUNO
 DIETAS HIPERPROTEICAS  ESTRES
 DIETAS HIPERLIPIDICAS  DIABETES MELLITUS
En una situación de ayuno aumenta la relación glucagón/insulina, del aumento del glucagón surge un aumento de la
glucogenólisis hepática para mantener la glucemia, también un aumento de la gluconeogénesis lo que implica un
consumo de oxalacetato. En el ayuno también hay un aumento de la lipólisis con liberación de ácidos grasos libres y
aumento de la beta-oxidación con mayor producción de AcetilCoA, esa AcetilCoA no tendrá oxalacetato para poder
iniciar el ciclo de Krebs. Por tal motivo en ayuno la actividad de Krebs disminuye, al disminuir las concentraciones de
oxalacetato, y por otro lado, la AcetilCoA irá a metabolizarse para la formación de cuerpos cetónicos.

En la situación de ayuno, la molécula de AcetilCoA se encontrará con que todo el oxalacetato intracelular va a la
formación de la glucosa, por lo tanto, no podrá condensarse con el oxalacetato para iniciar Krebs. Por tal motivo, la
AcetilCoA inhibe a la PDHG aumentando la concentración de piruvato; y por otro lado, la AcetilCoA es un modulador
alostérico positivo de la piruvato carboxilasa favoreciendo la formación de oxalacetato, que irá a la formación de la
glucosa.

Según como se incorporen los aa al CK, pueden clasificarse como:

 Gluconeogenéticos
 Cetogénicos
 Mixtos
 Alanina- glicina- cisteína- serina- treonina: Ingresan a
nivel del piruvato el cual se decarboxila
oxidativamente para formar AcetilCoA

Leucina- isoleucina- triptófano: Ingresan a nivel del

AcetilCoA.

Fenilalanina- tirosina- leucina- lisina- triptófano:

ingresan a aceto-AcetilCoA, el cual es un cuerpo
cetónico que está activado con CoenzimaA.

DESTINO METABÓLICO DE INTERMEDIARIOS DEL CICLO DE KREBS

CITRATO: puede ir a la formación de la AcetilCoA citoplasmática a través de la
enzima citrato ligasa, o bien ir a la glucólisis y frenar la actividad de la FFQ1
(fosfofructoquinasa 1). La AcetilCoA citoplasmática puede ir a la síntesis de
ácidos grasos y triglicéridos, o a la síntesis de colesterol que luego va a
utilizarse para la síntesis de ácidos biliares, vit D3, hormonas esteroides y
para la formación de membranas biológicas.

ALFA-CETO-GLUTARATO: se dirige a la formación de glutamato, el cual

puede dar amoníaco a la formación de urea, a la síntesis proteica, a la
neurotransmisión, o a la formación de glutamina que a su vez puede ser
utilizada para la formación de purinas, hexosaminas o para mantener el
equilibrio ácido-base a nivel renal.

SUCCINIL COA: puede ir a la formación del hemo, el cual puede ser

utilizado para la formación de pigmentos biliares, de catalasas,
peroxidasas, citocromos, mioglobina y hemoglobina.

OXALACETATO: puede ir a la formación de aspartato, que a su vez

puede ir a la formación de proteínas, urea o pirimidinas. O formar
PEP (fosfoenolpiruvato) y de esa manera revertir la glucolisis en la
via gluconeogénesis.
Reacciones anapleróticas: Existen reacciones químicas que aportan sustratos al ciclo de Krebs, el cual
permanentemente se va renovando, son las llamadas reacciones ‘relleno’ del Krebs, en el cual se forman
intermediarios del mismo.

Ejemplos:

 PIRUVATO CARBOXILASA: el piruvato se carboxila en presencia de ATP para formar oxalacetato.

 ENZIMA MALICA DE OCHOA: carboxilación del piruvato en presencia del NADPH2 (NAD fosfato reducido) se
forma malato.

 MALATO DESHIDROGENASA: cataliza la formación de oxalacetato.