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ANTIBIÓTICOS

I. ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN

EN LA PARED CELULAR
Q.F. RUTH SUCAPUCA QUISPE

INTRODUCCIÓN
El sistema inmunitario parece ser un tanto ineficaz en la erradicación de
bacterias que provocan ciertos tipos de infecciones, como meningitis y
endocarditis, en las cuales deben utilizarse antibióticos bactericidas en
vez de antibióticos bacteriostáticos.

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extendido

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MEDICAMENTOS ANTIBIÓTICOS
“El guerrero, en concordancia con sus metas, conserva varias armas y
conoce sus características, además de utilizarlas adecuadamente.”
—El libro de los cinco anillos, Miyamoto Musashi.

Para proteger al cuerpo humano de la arremetida de los patógenos

bacterianos se ha desarrollado una gran cantidad de compuestos
antimicrobianos dirigidos a los puntos de vulnerabilidad de dichos
invasores.

Estos fármacos pueden agruparse en tres amplias categorías con base en su

mecanismo de acción:
1) Aquellos dirigidos contra la envoltura celular bacteriana
2) Aquellos que bloquean la producción de proteínas nuevas y
3) Los dirigidos contra el ADN o la replicación del mismo.

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Ahora se explicará cada antimicrobiano. Para cada uno se proporciona

un resumen sobre su espectro antimicrobiano en la forma de un
semáforo. Para este propósito las bacterias se agruparon en cuatro
grandes categorías: bacterias grampositivas aerobias, bacterias
gramnegativas aerobias, bacterias anaerobias y bacterias atípicas. La

actividad de un antibiótico contra una categoría particular de bacterias

está representada por una luz azul intenso (activo), una luz azul claro
(en ocasiones activo) o una luz gris claro (sin actividad).

Es importante señalar que hay excepciones y muchos otros

factores, como la capacidad del antibiótico para lograr
concentraciones elevadas en el sitio de la infección, si
mata o sólo inhibe las bacterias, las contraindicaciones del
medicamento y la historia de antibióticos del paciente, que
deben tomarse en cuenta al elegir el medicamento
apropiado. No obstante, la representación del semáforo es útil
como primer paso para aprender sobre el espectro
antimicrobiano de cada antibiótico.

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ANTIBIÓTICOS DIRIGIDOS CONTRA LA

ENVOLTURA CELULAR

“Aunque los caballeros, seguros dentro de su pesada armadura, no

tenían escrúpulos en pisotear y matar al soldado de a pie que viste
de cuero, es entretenido leer sobre la protesta fiera cuando el
soldado de a pie contraatacaba con su ballesta acerada... Los
caballeros clamaban al cielo para dar testimonio de una contienda
sin honor que empleaba dichas armas en batalla, siendo el hecho
que se daban cuenta de que su armadura ya no protegía su
persona como en los días previos a las pesadas ballestas...”
|
—La ballesta, Sir Ralph Payne-Gallwey

ANTIBIÓTICOS DIRIGIDOS CONTRA LA

ENVOLTURA CELULAR
Si la envoltura celular es la armadura de la bacteria, entonces los
antibióticos β-lactámicos, glicopéptidos, daptomicina y
colistina son las ballestas capaces de perforarla. Estos
antimicrobianos atacan la envoltura celular protectora y la
convierten en un lastre para la bacteria.

En las secciones siguientes se explica cómo estos antibióticos eliminan

bacterias, los tipos de bacterias contra los cuales son activos y sus
toxicidades.

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Antibióticos β-lactámicos
La excitante historia de los antibióticos β-lactámicos
comenzó en 1928, cuando Alexander Fleming notó que
un hongo que contaminaba uno de sus cultivos evitaba
el crecimiento de bacterias. Debido a que el hongo era
del género Penicillium, Fleming nombró “penicilina” a la
sustancia antibacteriana, el primero de una larga línea
de β-lactámicos. La clasificación de este compuesto
progresó con rapidez y, en 1941, se realizaban en
pacientes estudios clínicos con éxito extraordinario.
https://www.youtube.com/watch?v=3L40vUClfjU

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Antibióticos β-lactámicos

El núcleo esencial de la penicilina es un anillo de cuatro

miembros llamado anillo β-lactámico (Fig. 5-1). Las
modificaciones de esta estructura básica han dado paso al
desarrollo de varios compuestos antibacterianos útiles, cada uno
de los cuales tiene su propio espectro característico de actividad
y propiedades farmacocinéticas. Estas incluyen penicilinas,
cefalosporinas, carbapenems y monobactams (Tabla 5-1).

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Sin embargo, es importante recordar que la actividad

antibacteriana de cada compuesto β-lactámico radica en el
mismo mecanismo básico (Fig. 5-2). Pese a ser una
sobresimplificación, los antibióticos β-lactámicos
pueden considerarse inhibidores de las proteínas
de unión a penicilina (PBP) que suelen ensamblar la
capa de peptidoglucano que envuelve a la mayoría de las
bacterias. Se ha propuesto la hipótesis de que el anillo β-
lactámico simula la porción D-alanil–D-alanina de la cadena
peptídica lateral que se fija por PBP en condiciones normales.
De este modo las PBP interactúan con el anillo β-lactámico y
ya no están disponibles para la síntesis de nuevo
peptidoglucano (Fig. 5-3). La disrupción de la capa de
peptidoglucano provoca la lisis de la bacteria.

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Como es el caso para todos los antibióticos, la resistencia a los β-lactámicos puede dividirse en
dos categorías principales: intrínseca y adquirida.

La resistencia intrínseca se refiere al mecanismo de resistencia que es característico de la

estructura o fisiología de la especie bacteriana. Por ejemplo, las porinas en la membrana
externa de todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa no permite el paso de ampicilina al
espacio periplásmico, por lo cual todas las cepas de P. aeruginosa son resistentes a este
antibiótico. En contraste, la resistencia adquirida ocurre cuando una bacteria que fue sensible
a un antibiótico adquiere una mutación o material genético exógeno que le permite resistir la
actividad de dicho antibiótico. Por ejemplo, la mayoría de las cepas de P. aeruginosa es
susceptible al carbapenem imipenem, el cual obtiene acceso a las PBP de dicho
microorganismo al atravesar un canal proteico específico, encontrado en la membrana
externa. No obstante, después de la exposición a imipenem pueden ocurrir mutaciones
espontáneas que provocan la pérdida de la producción de dicho canal. De este modo se
produce resistencia adquirida a imipenem. En la práctica la resistencia intrínseca suele
implicar que todas las cepas de una especie de bacteria son resistentes a un antibiótico dado,
mientras que la resistencia adquirida afecta sólo algunas cepas de una especie bacteriana.

Por lo regular, la resistencia se produce por la falla de un medicamento para

evitar uno de seis obstáculos (Pitfalls; seis P, por sus siglas en inglés) en el
proceso por el cual los antibióticos β-lactámicos causan la muerte de los
patógenos bacterianos (Fig. 5-4). Estas son las seis P:
(1) Penetración —los β-lactámicos penetran poco el compartimento
intracelular de las células humanas, por lo cual las bacterias que residen en
este compartimento no quedan expuestas a ellos. Un antibiótico β-lactámico
no puede eliminar una bacteria a la cual no tiene acceso.
(2) Porinas —si un antibiótico β-lactámico llega a la bacteria debe tener acceso
a sus objetivos, las PBP. En las bacterias grampositivas esto no es difícil
puesto que las PBP y la capa de peptidoglucano están relativamente
expuestas, pero en las bacterias gramnegativas están rodeados por la
membrana externa protectora. Los β-lactámicos deben romper la membrana
al difundir a través de las porinas, que son canales proteicos en la
membrana externa. Muchas de las bacterias gramnegativas tienen porinas
que no permiten el paso de ciertos β-lactámicos hacia el espacio
periplásmico.

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(3) Bombas (pumps) —algunas bacterias producen bombas de eflujo, que son complejos
proteicos que transportan antibióticos que han entrado al espacio periplásmico de regreso al
ambiente. Estas bombas evitan que los antibióticos se acumulen dentro del periplasma para
alcanzar concentraciones suficientes y tener actividad antibacteriana.
(4) Las penicilinasas (en realidad β-lactamasas, pero no inician con P) —numerosas bacterias,
tanto grampositivas como gramnegativas, producen β-lactamasas, enzimas que degradan β-
lactámicos antes de que lleguen a las PBP.
(5) PBP —algunas bacterias producen PBP que no se unen a los β-lactámicos con gran afinidad.
En estas bacterias los β-lactámicos llegan a sus objetivos, las PBP, pero no pueden interactuar con
ellas.
(6) Ausencia de peptidoglucano —unas cuantas bacterias que no producen peptidoglucano
y, por ello, no se afectan por los β-lactámicos. Para ser eficaces los medicamentos β-lactámicos
deben navegar con éxito al sortear cada uno de estos posibles obstáculos. Es importante señalar
que los antibióticos β-lactámicos son un grupo heterogéneo de compuestos; algunos pueden
bloquearse en ciertos pasos a través de los cuales otros pueden proceder sin dificultad.

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REC U ER D E
Recuerde las seis “P” de la resistencia a los antibióticos
β-lactámicos: Penetración, Porinas, bombas (Pumps),
Penicilinasas, PBP, ausencia de Peptidoglucano.

HISTORIA
En un principio se pensó que la resistencia antibiótica
ocurría primero cuando las bacterias respondían al uso
terapéutico de los antibióticos en el siglo XX. Ahora es
claro que los genes de resistencia antibiótica tienen una
edad de miles de años y es probable que evolucionaran
junto con los microbios ambientales que producían
compuestos antimicrobianos de modo natural.

Una característica de las β-lactamasas: vienen en muchos sabores —es

decir, algunas son específicas para unos cuantos antibióticos β-lactámicos,
mientras que otras tienen actividad contra casi todos los β-lactámicos. Por
ejemplo, la β-lactamasa de Staphylococcus aureus es un tanto específica para
algunas de las penicilinas, mientras que las β-lactamasas de amplio espectro
producidas por algunas cepas de Escherichia coli y Klebsiella spp. (abreviatura
para el plural de especies) degradan casi todas las penicilinas, cefalosporinas y
monobactams. Diferentes especies o cepas de bacterias producen distintos
tipos de β-lactamasas que les confieren patrones únicos de resistencia
antibiótica. Por ello las generalizaciones sobre las β-lactamasas y sus efectos
sobre antibióticos específicos deben realizarse con precaución. A pesar de sus
numerosas limitaciones, los antibióticos β-lactámicos aún forman parte de los
antibióticos más poderosos y de amplio espectro disponibles en la actualidad.
Comprenden una proporción significativa de los antibióticos totales prescritos
cada año.

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PREGUNTAS
1. Todos los antibióticos β-lactámicos actúan al evitar la construcción
adecuada de la capa __________________________ bacteriana.

2. Las cuatro clases principales de antibióticos β-lactámicos son

______________, _________________, _______________ y
______________.

3. Todos los antibióticos β-lactámicos ejercen su actividad al unirse a

_________________________.

4. Las ______________________ son enzimas que segregan los

antibióticos β-lactámicos y los inactivan.

PENICILINAS

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PENICILINAS
Las penicilinas consisten en un anillo
tiazolidina unido a un anillo β-lactámico
que se modifica por una cadena lateral
variable (“R” en la Fig. 5-5). Si bien el
complejo tiazolidinas–anillo β-lactámico es
necesario para la actividad antibacteriana,
la cadena lateral se ha manipulado para
producir numerosos derivados de
penicilina que cuentan con propiedades
farmacológicas y espectro antibacteriano
de actividad alterados.

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Penicilinas naturales
Debido a que casi todas las bacterias tienen paredes celulares
compuestas por peptidoglucano, no es sorprendente que las
penicilinas naturales sean activas contra algunas especies de
bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobias, así como
algunas espiroquetas. A pesar de esta amplia gama de actividad, la
mayoría de las bacterias presenta resistencia intrínseca o adquirida a
las penicilinas naturales.
Comprender las razones de esto puede ayudar a recordar las
especies que aún son susceptibles. A su vez, el espectro bacteriano
de estas penicilinas naturales puede utilizarse como base para
recordar el espectro de las demás clases de penicilinas.

Las seis P explican la resistencia a las penicilinas naturales:

(1) Penetración —penicilinas naturales, como la mayoría de los β-lactámicos, penetran
poco al compartimento intracelular de las células humanas, por lo cual las bacterias que
residen en este compartimento, como Rickettsia y Legionella, están protegidas contra ellas.
(2) Porinas —algunas bacterias gramnegativas, como E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella
enterica y Shigella spp., tienen porinas en sus membranas externas que no permiten el
paso de las penicilinas naturales hidrófobas hacia el espacio periplásmico.
(3) Bombas (Pumps) —algunas bacterias gramnegativas, como P. aeruginosa, tienen
bombas de eflujo que evitan la acumulación de las penicilinas dentro del periplasma. Pese
a que estas bombas sólo causan un cambio marginal en la susceptibilidad, pueden
funcionar junto con las penicilinasas y porinas para tener un efecto drástico.
(4) Penicilinasas —numerosas bacterias, tanto grampositivas (estafilococos) como
gramnegativas (algunas cepas de Neisseria y Haemophilus, numerosas especies entéricas y
algunos anaerobios, como Bacteroides fragilis), producen penicilinasas que degradan las
penicilinas naturales.
(5) PBP —algunas bacterias producen PBP que no se unen a las penicilinas naturales con
gran afinidad (p. ej., algunas cepas de Streptococcus pneumoniae).
(6) Peptidoglucano —algunas bacterias, como Mycoplasma, no producen peptidoglucano,
por lo cual no se ven afectadas por las penicilinas naturales.

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Penicilinas naturales
A pesar de estas limitaciones, las penicilinas naturales
todavía se utilizan para tratar infecciones causadas por
algunas bacterias grampositivas, en especial
estreptococos, algunas bacterias anaerobias y algunas
espiroquetas (Tabla 5-3), incluso unas cuantas bacterias
gramnegativas, como Neisseria meningitidis y algunas
cepas de Haemophilus influenzae que no producen β-
lactamasas, aún son susceptibles a penicilina.

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