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¿Qué la resistencia a antibióticos?

Es el fenómeno por el cual un microorganismo


deja de ser afectado por un antimicrobiano al
que anteriormente era susceptible. Ocurre en
todas partes, no sólo en el ambiente clínico. La
resistencia se puede medir a partir de 2
criterios:

1. Criterio microbiológico (in vitro): La


bacteria es capaz de crecer en
concentraciones elevadas del
antimicrobiano, comparada con cepas
relacionadas filogenéticamente
2. Criterio clínico (in vivo): La bacteria es
capaz de sobrevivir a la terapia
antimicrobiana. Se relaciona con el
fracaso terapéutico.

Tipos de resistencia

1. Resistencia natural: Se refiere a


cuando la bacteria no es afectada por
el antibiótico, pero se debe a una
característica propia de la célula que
es responsable en la prevención de la ¿Qué involucra la resistencia?
acción de los antibióticos. Estas
características están expresadas por 1. Acumulación de bacterias
genes cromosomales normales en la inherentemente resistentes
bacteria. Ej: La resistencia natural de 2. Diseminación de genes de resistencia
la mayoría de la bacterias es el entre las bacterias
peptidoglican, pero hay bacterias 3. Selección de mutantes, algunas veces
como las Mycoplasma que no poseen durante la terapia
esta pared de peptidoglican 4. Diseminación de cepas resistentes
2. Resistencia adquirida: Se refiere a entre los pacientes
cuando se seleccionan poblaciones de
bacterias después de la exposición a
un agente antibacteriano debido a la
presión selectiva ejercida durante la
terapia antibacteriana. Esta resistencia
se debe a mutaciones en genes
cromosomales o extracromosomales
que se adquieren a través de
plásmidos, tramposones o cassettes
genéticos.
Criterios de resistencia

SI Acinetobacter spp. Sólo es susceptible a


Tigeciclina, entonces quiere decir es
resistente a todos los grupos de antibióticos
porque, a pesar de que la tigeciclina es un
antibiótico muy efectivo, las
concentraciones que se alcanzan a nivel
plasmático están muy en el límite de las
concentraciones que definen resistencia,
por lo tanto, su eficacia en algunas
bacteriemias son muy bajas.

¿Qué es una superbacteria?

Podemos hablar de que una cepa es resistente Es un término acuñado por los medios de
cuando los grupos de antibióticos mas usados comunicación. En realidad no hay una
no tiene efecto sobre la bacteria. Mirando el definición real pero hay un consenso de las
ejemplo de Klesbiella pneumoniae se puede características que deben cumplir:
decir lo siguiente:  Poseen genes que les permitan
 MDR: Cuando es resistente a 3 de los sobrevivir a la acción de antibióticos
12 ATB usados para su tratamiento de última línea
 XDR: Cuando es resistente a 0 de los  Causan infecciones difíciles de tratar
12 grupos de ATB usados para su  Intercambian genes con otras
tratamiento bacterias
 PDR: Cuando es resistente a todos los Por estos motivos, se podría definir como un
ATB y la única opción de tratamiento microorganismo patógeno y especialmente
es Colistina una bacteria que ha desarrollado resistencia a
los medicamentos que normalmente se
utilizan contra ellas.
Patógenos de prioridad global Patógenos que causan mas problemas en
Chile debido a resistencia
En 2017 la OMS publicó una lista de 12
especias de bacterias de prioridad global.

 CRITICA
o Acinetobacter baumanni
(resistente a carbapenémicos)
o Pseudomona aureginosa
(resistente a carbapenémicos)
o Enterobacteriaceae
(resistente a carbapenémicos
y cefalosporinas de 3º
generación)
 ALTA
o Enterecoccus faecium
(resistente a vancomicina)
o Staphylococcus aureus ¿Qué hace una bacteria frente a un
(resistentes a meticilina y antibiótico?
vancomicina) 1. Puede cambiar modificar su sitio
o Helicobacter pylori (resistente blanco para que el antibiótico no
a claritromicina) pueda ejercer su acción
o Campylobacter (resistentes a 2. Puede cerrar u obstruir porinas para
fluoroquinolonas) que al ATB no llegue al sitio blanco
o Salmonella spp (resistente a 3. Puede desarrollar bombas proteicas
fluoroquinolonas) para expulsar moléculas de ATB y así
o Neisseria gonorrhoeae reducir la concentración del ATB en el
(resistente a fluoroquinolonas interior de la bacteria
y cefalosporinas de 3º 4. Puede desarrollar enzimas que van a
generación) actuar directamente sobre los ATB,
 MEDIA por ejemplo, pueden hidrolizar
o Streptococcus pneumoniae algunos ATB como los betalactámicos.
(resistente a penicilina)
o Haemophilus influenzae Generalmente las bacterias que poseen
mecanismos enzimáticos, son las que tienen
(resistente a ampicilina)
mayores tasas de resistencia a ATB.
o Shigella spp (resistente a
fluoquinolonas)
ocurrir la transpeptidación y la
bacteria no muere.
2. También puede ocurrir que las
Bombas de expulsión enzimas de una bacteria metilen al
ARN ( ribosomal 16s para el caso de
Bacteria Gram(+): En estas bacterias las los aminoglucósido o ARN ribosomal
bombas están en la membrana citoplasmática 27s para macrólidos ) para que
y así son expulsadas al exterior. antibióticos como los aminoglucósidos
Bacterias Gram(-): En estas bacterias las o macrólidos no pueden unirse a su
bombas también están en la membrana sitio blanco y se genere resistencia
citoplasmáticas pero tienen que estar 3. La bacteria también puede modificar
interconectadas con la membrana externa a su lipopolisacárido impidiendo así la
través de canales proteicos para que pueda unión de colistina al Lípido A. Esta
expulsarse el ATB hacia el exterior modificación se hace mediante la
modificación de la carga electrostática
Alteración en las porinas del Lipido A y por otro lado también
puede desarrollar enzimas que
Las bacterias pueden mutar y reducir la
agregan grupos fosfoetanolaminas
cantidad de porinas que expresan en su
que cambian la carga del Lípido A y
membrana externa. Por ejemplo, una cepa de
por lo tanto inhiben la acción de
Escherichia coli, que no presenta la porina
colistín
OmpF, es resistente a Ceftoxitina, ya que no
4. Otra forma de resistencia es la
puede ingresar a la bacteria a través de la
modificación de los genes que
porina faltante. Estas alteraciones en las
codifican para la ADN girasas y
porinas resultan en una difusión limitada y
Topoisomeras IV. Estas mutaciones
mucho mas lenta del ATB reduciendo la
ocurren en la zona QRDR y cuando hay
muerte bacteriana.
un solo cambio se genera una
Modificación del sitio blanco suceptibilidad disminuida a otras
quinolonas (Ej, acido nalixídico) pero
1. Puede ocurrir una modificación del cuando hay más de una mutación hay
pentapéptido que participa en la un alto nivel de resistencia (Ej,
transpeptidación de las hebras del fluorquinolonas como el
peptidoglican. Este pentapéptido tiene ciprofloxacino)
un di aminoácido terminal (D-
alanina/D-alanina) que es el blanco de Inactivación enzimática
ATB glicopeptídicos como la
La bacteria puede
vancomicina que se une al di
desarrollar enzimas que
aminoácido impidiendo la
se llaman beta-
transpeptidación. Pero si la bacteria
lactamasas. Esta enzima
muta el sitio blanco, por ejemplo,
es una proteasa que
ahora el di aminoácido terminal es D-
inhibe la acción
alanina/D-lactato o simplemente D-
bacteriana al disociar la
alanina, entonces la vancomicina no
estructura -CO-NH del
se puede unir al sitio blanco puede
anillo beta-lactámico.
El anillo betalactámico imita la forma de la se enceuntra en Klesbiella pneumoniae) y las
secuencia peptídica terminal D-Ala-D-ala que VIM (que se encuentran en Pseudomonas spp)
srive como sustrato para las transpeptidasas y tambiñen ha aparecido una carbapenemasa
de la pared celular que forman enlaces nueva llamada VIM.
covalentes entre diferentes cadenas de
peptidoglican durante los periodos de
crecimiento celular. Por lo tanto, si las beta-
lactamasas rompen el anillo, el ATB pierde su
efectividad.

Existen varios tipos de beta-lactamasas:

1. Cefalosporinasas
2. Serino-beta-lactamasas
3. Metalo-beta-lactamasas Existen también enzimas modificantes de
4. Beta-lactamasas de espectro aminoglucósidos, le hacen perder la afinidad al
extendido (BLEE) acetilar estos ATB en el grupo amino-piperacil,
aunque también pueden acetilar quinolonas
En Chile, se ha registrado un reemplazo del como ciprofloxacino y norfloxacino.
mecanismo de resistencia enzimático ya que
inicialmente K. pneumoniae y E. coli poseían Existen enzimas modificantes de cloranfenicol
BLEE del tipo SHV y a medida que ha pasado el (3-acetilcloranfenicol transferasas) que
tiempo ya no se encuentran en gran cantidad acetilan el grupo hidroxilo del cloranfenicol.
sino que ahora estas abcterias poseen BLEE Luego, este cloranfenicol acetilado vuelve a
del tipo CTX-M que son el mecanismo ser acetilado generando una molécula di
principal de resistencia a cefalosporina de 3º acetilada que pierde su actividad
generación antibacteriana.

En nuestro medio existen también


carbapenemasas que no son tan frecuentes
pero que tienen una alta eficica hidrolítica Duplicación del sitio blanco
como la KPC-2, VIM.1, IMP-1, NDM-1, OXA- Stafilococos aureus adquieren un gen
48. Poco a poco, las carbapenemsasas han ido adicional llamado mecA que está en una isla
tomando preponderancia en Chile, después genómica y además se encuentran con otros
del año 2012 comienzan a aparecer cepas genes de resistencia, plásmidos y
productoras de carbapenemasas. En Chile, la tramposones. Este mecA codifica una PBP2’
carbapenemasa mas frecuente es la KPC (que adicional que no es sensible a los beta-
lactámicos, por lo tanto, cuando se
administran beta-lactámcciso, éstos se unen a
todoas las otras PBP’s menos a la PBP2’. Todos
las bacterias que tienen mecA son resistentes
a todos los beta-lactámicos, a las meticilinas y
oxacilinas. De aquí nace el concepto de
Stafilococos aureus meticilino resistentes.
Además, este gen genera resistencia a otros
grupos de ATB como aminoglucósidos.

En cepas de Stafilococos aureus adquiridos en


la comunidad el cassete mas frecuente es el
4B (68%).

En cepas de Stafilococos aureus adquiridos en


recintos hospitalarios el cassete mas frecuente
es el SC1 que corresponden al clon chileno
cordobés.
Combinación de mecanismos de resistencia
Engrosamiento de la pared bacteriana
Hay una cepa de Klebsiella pneumoniae que
Cuando las bacterias hacen esto, la ha perdido una porina llamada OmpK36 y que
vancomicina no puede alcanzar su sitio blanco además esta cepa es productora de BLEE o
(el di péptido D-alanina/D-alanina del sobreexpresa una betalactamasa cromosomal
pentapéptido que participan en la o plasmidial del tipo AmpC.
transpeptidación de las hebras de
peptidoglican). Las cepas de S. aureus que Estos mecanismos por sí solos confieren
realizan este mecanismo de resistencia se resistencias a cefalosporinas de 3º generación
llaman VISA (Vancomicin intermediate S: pero cuando estos mecanismos se juntan se
aureus) o GISA (Glicopeptidic intermiediate S. aumenta la resistencia a carbapenémicos.
aureus). Estas cepas sintetizan cantidades
¿Cómo se disemina la resistencia?
adicionales de peptidoglicano con un mayor
número de residuos de D-ala/d-ala que se  Se puede diseminar de forma local, en
unen a la vancomicina, evitando que la una comunidad, en un hospital. Los
molécula llegue a su objetivo. pacientes que ingresan a un hospital
pueden ser colonizados por bacterias
resistentes y luego cuando regresan a
sus casas, diseminan estas bacterias
en la comunidad.
 En actividades de producción animal,
las bacterias que permanecen en
animales faenados llegan a los
consumidores o también en los
desechos producidos por el uso de
estas granjas.
 También puede haber una
diseminación global. Se menciona
ejemplo de cómo 2 carbapenemasas
(NDM-1 y OXA-370) que habían sido
únicamente descritas en Brazil, luego
comienzan a llegar a Chile a partir de
un paciente que ingresó a un recinto
hospitalario en Chile y que
anteriormente había estado
hospitalizado en brazil.

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