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Incretinas y Fármacos con efecto incretina
ÍNDICE
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Fisiología de la célula beta pancreática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Secreción estimulada por glucosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Otros estímulos para la secreción de insulina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Metabolismo y efectos del GLP-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Rol del PDX-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Conceptos sobre masa de células beta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Influencia de las incretinas en la fisiopatología de la DM 2 . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Modificación del efecto incretina en DM 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Aspectos moleculares relacionados con la disfunción de la célula beta . . . . 12
Acciones del GLP-1 sobre los mecanismos fisiopatológicos de la DM 2. . . . . 14
Evidencia experimental de los efectos del GLP-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Fármacos Relacionados con Incretinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Inhibidores de la enzima DPP-4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Incretinomiméticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Mecanismo de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Farmacocinética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Efectividad clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Interacciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Contraindicaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Precauciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Dosis habituales y modo de uso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Rol de los Inhibidores de DPP- 4 y agonistas del receptor de GLP-1
en los algoritmos de tratamiento de la DM 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Otros efectos de los fármacos relacionados con incretinas . . . . . . . . . . . . . . . . . ??
Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
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INTRODUCCIÓN
A partir de los años cuarenta fue cuando, por primera vez, se comenzó a considerar la existencia
de un factor hormonal secretado en el tubo digestivo, capaz de modular los niveles de glucemia.
En los sesenta se demostró que la glucosa administrada por vía oral se asociaba con una mayor
secreción de insulina, que la observada luego de infundir la misma cantidad por vía intravenosa.
Este fenómeno llevó a la búsqueda de la sustancia responsable de este efecto, al confirmar en
experiencias con páncreas denervado que no se trataba de un reflejo neural.
Las investigaciones con varios péptidos intestinales conocidos demostraron que aquellos pertene-
cientes a la superfamilia glucagón-secretina son capaces de reproducir tal hallazgo, por lo cual reci-
bieron el nombre de incretinas.
Las incretinas son hormonas liberadas por el tracto gastrointestinal en respuesta a los nutrientes.
Las más importantes son el Polipéptido Insulinotrópico Glucosa Dependiente (GIP, por Glucose
dependent insulinotropic polipeptide) y el Péptido Similar al Glucagón -1 (GLP-1, por Glucagon like
peptide - 1).
En el caso del GIP, la poca información experimental disponible apunta a que en la diabetes, la
célula beta es relativamente resistente a su acción, y por tanto sería poco efectivo para el trata-
miento de la hiperglucemia.
El GLP -1, en cambio demostró ejercer un potente estímulo secretor de insulina en modelos dia-
béticos preclínicos y además presenta otras acciones, que fueron descritas posteriormente, y que
también contribuyen en buena medida a su efecto sobre los niveles plasmáticos de glucosa.
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Solo un 5% de los gránulos está localizado en la parte apta de la membrana plasmática para rea-
lizar la exocitosis, mientras que el 95% restante se denomina pool de reserva.
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- Nutrientes o sustancias ricas en energía: aminoácidos (arginina, lisina, etc.), ácidos grasos libres
(AGL), cuerpos cetónicos.
- Estímulos hormonales: glucagon, enterohormonas, prostaglandinas.
- Estímulos nerviosos: estimulación vagal, efecto β2 y β3 adrenérgico.
- Sustancias farmacológicas: como la teofilina, sulfonilureas y metiglinidas.
La amplificación de la secreción de la insulina por las enterohormonas GIP y GLP-1 es un hecho
fisiológicamente relevante ya que, como se ha mencionado, una dosis de glucosa administrada por
vía oral induce la liberación de una cantidad de insulina mayor que cuando la misma dosis es infun-
dida por vía endovenosa. Este fenómeno se denomina “efecto incretina” (Figura 4).
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Esta enterohormona es el producto de la transcripción del gen del proglucágon, expresado en las
células alfa del páncreas y en las llamadas células L del intestino (Figura 2).
Como las células enteroendócrinas L están expuestas tanto al contenido de la luz intestinal como
a las hormonas circulantes, la síntesis del GLP-1 y su secreción están reguladas por ambos factores.
Rápidamente el GLP-1 sufre un clivaje proteolítico, mediado por una enzima denominada dipepti-
dil peptidasa - 4 (DPP-4), en su penúltimo residuo alanina, dando por resultado un péptido inca-
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paz de estimular la secreción de insulina. Por consiguiente la vida media del GLP-1 activo adminis-
trado exógenamente a roedores, a individuos sanos o a pacientes con DM es de aproximadamen-
te 2 minutos. De hecho, se demostró que sólo alrededor del 12% del GLP-1 segregado alcanza las
células beta como péptido intacto.
La enzima DPP-4 (DPP- IV o CD 26) es miembro de una familia de serina - proteasas entre las que
se incluyen la DPP-8 y la DPP-9, entre otras. Esta proteasa es una glicoproteína de membrana
expresada en la superficie de las células endoteliales y epiteliales. En humanos, los niveles más altos
se encuentran en médula ósea, intestino y riñón. También se ha demostrado su presencia en algu-
nos tipos de linfocitos (CD4, CD8, células B y natural killer).
Estas enzimas actúan removiendo selectivamente dipéptidos del sitio N-terminal, con preferencia
por la prolina, la alanina o la serina como penúltimo aminoácido. Además de su actividad catalíti-
ca contiene múltiples sitios de unión para tirosina fosfatasa, adenosina deaminasa, fibronectina,
colágeno, etc., interacciones que la involucran en distintas funciones, como la regulación inmune,
la unión a la matriz extracelular y a señales entre células.
En estudios preclínicos realizados con animales, con el fin de demostrar la selectividad de la enzi-
ma, se comprobó que la inhibición de toda la familia o de DPP- 8 y de DPP-9 en forma aislada gene-
ró alopecía, trombocitopenia, reticulocitopenia, esplenomegalia, toxicidad intestinal y muerte. Sin
embargo, la inhibición selectiva de la DPP-4 no causó ninguna de las anomalías mencionadas
(Tabla 1).
GLP-1 ejerce sus acciones mediante un receptor-proteína G transmembrana que activa las señales
intracelulares de la adenilato ciclasa y fosfolipasa C con la subsiguiente activación de la proteína
kinasa A y C, respectivamente. Por lo tanto, muchas de sus acciones dependen de la acumulación
de AMPc y de la elevación del Ca++ intracelular.
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Adaptado de Leiting B et al. Abstract 6-OR. 64th ADA;2004. (1) y Lankas GK et al. Diabetes
2005;54:2988–2994.(2)
Cabe señalar que la estimulación vía GLP -1 concierne a todos los pasos de la síntesis de insulina y
a su secreción. La activación de su receptor pancreático, in vitro, en las células beta y en roedores
sanos o diabéticos, aumenta la expresión del ARN mensajero para insulina, glucoquinasa, gluco-
transportador de tipo GLUT-2 y el pancreatic-duodenal homeobox-1 (homeocaja pancreático duo-
denal - 1) o PDX - 1.
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En síntesis, regula los defectos de las células beta (hiposecreción de insulina) y de las alfa (hiper-
secreción de glucágon), propios de la diabetes.
Las acciones sobre la masa de células β parecen vinculadas con la actividad de las MAPK (mitogen-
activated protein kinase), de la Proteín-kinasa C y del PDX-1, que será analizado a continuación.
La presencia heterocigota de mutaciones que llevan a la inactividad de este gen conduce a la dia-
betes denominada MODY 4 (maturity onset diabetes of the young).
El PDX-1 regula la expresión de un gran número de genes incluyendo aquellos que codifican para
la insulina, el IAPP (polipéptido amiloide insular), la glucoquinasa y el GLUT 2.
Además, este factor de transcripción tiene un rol central en la neogénesis de islotes. Modelos expe-
rimentales en ratas evidenciaron que 3 días después de una pancreatectomía parcial, los niveles de
PDX-1 aumentan cinco veces logrando un incremento importante del tamaño de los islotes.
Estudios recientes han demostrado que el PDX-1 participa activamente en la expansión celular
compensatoria que ocurre en situaciones de insulinorresistencia, siendo el mecanismo más proba-
ble en estos casos el de replicación y no el de neogénesis.
Como se analizará luego, la exposición prolongada a niveles elevados de glucemia y de AGL lleva
a la célula a la reducción de factores de transcripción involucrados en el desarrollo y en la diferen-
ciación celular, como el PDX-1, así como al aumento de factores proapoptóticos.
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Cabe señalar que el principal mecanismo propuesto, por medio del cual el GLP-1 ejerce sus accio-
nes sobre la masa de células beta, se relaciona con el PDX-1.
La masa celular beta refleja un balance entre la tasa de producción celular (neogénesis y replica-
ción) y la muerte (mediante apoptosis). Estos factores se pueden relacionar mediante la siguiente
fórmula:
En la vida adulta persiste un recambio celular muy lento, con una vida estimada de 60 días para
cada célula beta. Alrededor del 0.5% de la población celular se encuentra normalmente replican-
do, en balance con la tasa de apoptosis.
Datos recientes sugieren que en pacientes con diabetes hay un mayor estímulo para la diferencia-
ción de nuevas células beta que en personas sanas, pero la naturaleza del estímulo no es del todo
clara.
En estudios realizados con autopsias se comprobó una disminución de la masa de células β de alre-
dedor de un 20 a un 30% mayor en pacientes con diabetes que en controles (Figura 3).
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Según algunas series, los pacientes con glucemia alterada en ayunas (GAA) tienen una pérdida del
40% de la masa de células beta, por esta razón se asume que la disminución de la masa beta celu-
lar es un evento temprano y fundamental para el desarrollo de la diabetes.
Fig. 3. Esquema representativo del aumento compensatorio de la masa celular beta en obesos, y de la dis
minución ocurrida en pacientes con diabetes.
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Un estudio reciente, cuantificó el efecto incretina durante una PTOG realizada con dosis crecien-
tes de glucosa (25, 75 y 125 g), a pacientes con DM 2 y controles sanos. En dicha investigación el
efecto incretina estuvo significativamente disminuido en pacientes con DM 2, comparados contra
controles sanos (P= 0.003). De hecho, con las cargas más bajas (25 y 75 g) el efecto incretina no difi-
rió de cero, mientras que aumentó sólo un 36% con la carga mayor (125 g), porcentaje logrado
con la carga más baja en el grupo control (25 g.).
En conclusión, estos resultados ponen de manifiesto que los individuos con DM 2 se caracterizan
por presentar disminución del efecto incretina (Figura 4) que resulta en excursiones glucémicas
posabsortivas exageradas, con la consiguiente hiperglucemia posprandial.
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Este fenómeno denominado “estrés del RE” acarrea múltiples consecuencias para la célula:
El incremento de los niveles celulares de radicales libres del oxígeno (ROS) produce la peroxidación
de la cardiolipina, presente en la membrana interna mitocondrial, generando la salida del citocro-
mo c que activa la apoptosis mediada por caspasas. Las mismas son proteasas ácido aspártico espe-
cíficas con contenido de cisteína, que clivan numerosas proteínas celulares, siendo alrededor de
100 sus sustratos potenciales durante la apoptosis.
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A continuación se detallará la evidencia experimental de los efectos del GLP-1 sobre la secreción
de insulina y sobre la masa celular beta, extrapolables tanto a los análogos del GLP-1 como a los
inhibidores de la enzima DPP-4 (ver fármacos).
Estudios in vitro
En líneas celulares INS-1, GLP-1 redujo la apoptosis mediada por citoquinas (IL-1, TNF e IFN)
debido a la activación de la proteína quinasa B/Akt, la cual inactiva a un inhibidor del PDX-
1. Este inhibidor es un factor de transcripción denominado Fox01 que participa activamen-
te en la regulación de la masa de células beta. Su actividad es inhibida por el GLP-1, que a
través de la vía de la PI 3-quinasa/Akt (mediante fosforilación) produce la exclusión nucle-
ar de este factor (inactivándolo), impidiendo la inhibición del PDX-1 y por consiguiente la
apoptosis (Figura 7).
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Fig. 8. Efectos de los análogos de GLP-1 sobre el nivel de ROS en células expuestas a citoquinas.
Estudios in vivo
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Incretinas y Fármacos con efecto incretina
En modelos animales que presentan hiperglucemia leve de ayuno, pero marcada hiperglucemia
posprandial, hiperlipemia, hiperinsulinemia y severa insulinorresistencia, la administración
aguda de inhibidores de la DPP-4 ( - DPP-4) también resulta en la potenciación de la secreción
de insulina mediada por glucosa
Otros estudios demostraron que modelos animales de DM 2 no genéticos, sino provocados con
dietas con elevado contenido graso y una dosis de estreptozotocina, el tratamiento con (-) DPP-
4 mejoran su perfil glucémico, con incremento de masa celular beta, al compararlos con roedo-
res que reciben glipizida. En ambos grupos se alcanzó un adecuado control metabólico, pero
sólo las ratas tratadas con (-) DPP-4 presentaron aumento de la masa celular beta, aumento de
la proporción célula beta/área total del islote y recuperación de la arquitectura normal del islo-
te (patrón de distribución de células β/α).
En síntesis, los efectos del GLP-1 sobre la célula beta se pueden resumir de la siguiente forma:
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Por la limitación para el uso terapéutico de GLP - 1, debido a su rápida inactivación por la enzima
DPP-4, se han desarrollado dos grupos de fármacos que cumplen función de incretina (Tabla 2):
Rc: receptor, GIP: polipéptido inhibidor gástrico, GLP 1: péptido símil glucágon 1
Mecanismo de acción
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Farmacocinética
CYP = Citocromo
Las recomendaciones sobre la indicación de (-) DPP - 4 para pacientes con deterioro del filtrado
glomerular, varían de acuerdo a la droga utilizada (Tabla 4)
Efectividad clínica
Con estas drogas la magnitud del descenso de la HbA1c es de entre 0.5 y 0.8%, aunque el efecto
es mayor si se parte de HbA 1c más elevadas, o si se indican asociadas con otros agentes orales.
Distintos estudios clínicos han demostrado que el efecto hipoglucemiante de sitagliptina, vildaglip-
tina y saxagliptina, es similar al provocado por sulfonilureas como glipizida y glimepirida.
También se ha demostrado que con la asociación de (-) DPP-4 con metformina la incidencia de
hipoglucemias es menor, y no se observó aumento del peso.
En este sentido, se ha evidenciado que vildagliptina aumenta los niveles del GLP-1 entre 2 - 4 veces
por la inhibición de la enzima DPP-4, en cambio este efecto producido por metformina presumi-
blemente se deba al aumento de la síntesis de esta enterohormona. Por esta razón estas drogas
asociadas con metformina producirían un efecto sinérgico, llevando al máximo los niveles del GLP-
1 intacto (Figuras 9, 10 y 11).
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Figura 9. Eficacia de vildagliptina como monoterapia y asociada con otros agentes antidiabéticos.
Figura 10. Eficacia de sitagliptina como monoterapia y asociada con otros agentes antidiabéticos
Figura 11. Eficacia de saxagliptina asociada con tiazolidinedionas vs. tiazolidinedionas asociada con placebo.
PBO = Placebo
TZD = tiazoledinedionas
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Efectos adversos
Los efectos adversos comunes a todo el grupo farmacológico, y reversibles con la suspensión del
tratamiento son:
- Cefalea
- Infección respiratoria – nasofaringitis
- Infecciones del tracto urinario
- Reacciones de hipersensibilidad (angioedema, anafilaxia, Steven-Johnson)
- Hipoglucemia (poco común), se incrementa con la asociación con sulfonilureas, insulinas y aná-
logos
Luego de su comercialización se han reportado otros efectos adversos como reacciones de hiper-
sensibilidad (urticaria), pancreatitis y aumento de transaminasas (0,2 al 0.3 %), incluyendo hepati-
tis asintomática, no progresiva, y reversible con la suspensión de las drogas.
Interacciones
Son escasas.
- Ciclosporina puede aumentar la concentración de sitagliptina hasta el 68%, aunque sin reper-
cusión clínica.
- Sitagliptina puede incrementar la concentración de digoxina hasta el 11%, aunque no se reco-
mienda ajustar la dosis cuando se asocian
- La co - administración de dosis simples de saxagliptina y múltiples dosis de ketoconazol (200
mg./12 horas), un fuerte inhibidor de CYP3A4/5, disminuye la concentración plasmática (Cmax
and AUC) de ketoconazol entre 16% y 13%.
Con dosis de ketoconazol de 100 mg. y 200 mg/12 horas, se incrementa la Cmax de saxaglipti-
na en un 62% y el AUC en 2.5 veces.
- La asociación de saxagliptina (10 mg) con diltiazem (360 mg), un inhibidor moderado de
CYP3A4/5, incrementa 63% la Cmax de saxagliptina.
Recientemente la FDA ha aprobado linagliptina, otro (-) DPP-4, indicado para el tratamiento de la
DM 2. Se han realizado estudios con linagliptina como monoterapia, así como asociada con otros
agentes orales (metformina, glimepirida y pioglitazona).
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Contraindicaciones
Precauciones
Para el control del tratamiento con vildagliptina se aconseja el monitoreo de enzimas hepáticas:
pretratamiento, cada 3 meses durante el primer año, y luego en forma periódica
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Drogas incretinomiméticas
En la década de los setenta, despertó particular interés el estudio de péptidos bioactivos provenien-
tes de animales no mamíferos. Tras algunos reportes de pancreatitis desarrolladas a partir de la pica-
dura de escorpiones, se examinaron estos especímenes en busca de secretagogos pancreáticos. Poco
después, Raufman y colaboradores publicaron trabajos orientados al análisis sistemático de venenos
de artrópodos y reptiles sobre acinos pancreáticos de cobayos. Se observó que el veneno del reptil
conocido con el nombre de Monstruo de Gila estimuló la secreción enzimática pancreática, la cual
se relacionó con la interacción del veneno con receptores para péptidos intestinales.
Más tarde, con la purificación y secuenciación de los factores activos del veneno, se identificaron
dos péptidos: helodermina y exendina - 4. La helodermina guarda similitud con el péptido intesti-
nal vasoactivo (VIP) y la exendina - 4 (péptido de 39 aminoácidos) tiene semejanza con el GLP - 1.
Exenatida y liraglutida son las drogas incluidas en este grupo farmacológico, aprobadas por la FDA
en 2005 y 2010, respectivamente.
Mecanismo de acción
Se unen al receptor de GLP-1, con afinidad similar a la de la incretina, y actúan de igual forma que
el péptido nativo pero resisten a la inactivación provocada por DPP – 4. De este modo estimulan
en forma sostenida la secreción de insulina por las células β pancreáticas e inhiben la secreción de
glucágon por acción sobre las células α, de forma glucosa dependiente.
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A diferencia de los (-) de DPP 4, producen sensación de plenitud y disminuyen el apetito por su
efecto enlentecedor del vaciado gástrico, y su acción directa sobre el centro de la saciedad a nivel
hipotalámico.
Fármacocinética
Efectividad clínica
Con relación a la eficacia de los incretinomiméticos se debe considerar que disminuyen la HbA1c
alrededor de un 1%; y que el efecto sobre el peso corporal es una de sus ventajas.
Exenatida y liraglutida han disminuido en forma significativa los niveles de HbA1c en estudios que
compararon su efectividad versus placebo, otros AO, así como cuando se los combinó con sulfoni-
lureas, metformina o tiazolidindionas (Figuras 12 y 13).
Al compararlas con insulinas, el beneficio sólo se comprueba por la menor incidencia de hipoglu-
cemias y por el descenso de peso observable con los incretinomiméticos (Figura 14- A, B, C).
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Adaptado de Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care
2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care
2009;32:1224–30 (LEAD-4); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)
Figura 13. Eficacia de liraglutida como monoterapia y terapia combinada vs. otros agentes antidiabéticos
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Efectos adversos
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- Insuficiencia renal: se han reportado casos de alteración de la función renal relacionados con
exenatida (falla renal aguda e insuficiencia renal). Por esta razón, la FDA recomienda precau-
ción al indicar esta droga a pacientes con clearance de creatinina entre 30 y 50 ml/min., así
como evaluar su discontinuación si se sospecha alteración de la función renal relacionada con
el fármaco.
- Hipoglucemia: se observa con la asociación de ambas drogas con sulfonilureas
- Otro efecto adverso que se encuentra actualmente en vigilancia es la posible hiperplasia de
células tiroideas C (productoras de calcitonina) y el carcinoma papilar de tiroides, reportado en
roedores con exposición a liraglutida y exenatida. Cabe señalar que por el momento, en huma-
nos, no hay datos que avalan dicha asociación.
Interacciones
Producen enlentecimiento del vaciado gástrico que puede reducir la velocidad de absorción de
medicamentos administrados por vía oral. Por esta razón los incretinomiméticos deben ser utiliza-
dos con precaución en pacientes tratados con medicamentos por vía oral, que requieran absorción
gastrointestinal rápida (ej: inhibidores de la bomba de protones, digoxina, lisinopril, warfarina,
etc).
Contraindicaciones
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Precauciones
Exenatida debe ser administrada dentro de los 60 minutos previos a las dos comidas principales del
día, separadas por aproximadamente 6 horas o más. Si se olvida una inyección, el tratamiento debe
continuar con la siguiente dosis pautada. Cada dosis debe ser administrada mediante inyección
subcutánea en el muslo, en el abdomen o en la zona superior del brazo.
El tratamiento se debe iniciar con una dosis de 5 μg, administrada dos veces al día durante al
menos un mes, con el objetivo de lograr mejor tolerancia. Luego, se puede aumentar a 10 μg dos
veces al día para mejorar el control glucémico. Dosis superiores no están recomendadas.
Liraglutida se indica una vez al día en, cualquier momento, con independencia de las comidas. Se
puede inyectar de forma subcutánea en el abdomen, en el muslo o en la parte superior del brazo.
Tanto el lugar de inyección como el momento de la administración se pueden modificar, sin nece-
sidad de ajustar la dosis. No obstante, es preferible que se inyecte a la misma hora del día.
Con el fin de mejorar la tolerancia gastrointestinal, la dosis inicial de liraglutida es de 0,6 mg/día.
Transcurrida al menos una semana se debe incrementar a 1,2 mg./día. Se espera que algunos
pacientes se beneficien con un incremento de la dosis de 1,2 mg a 1,8 mg.
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Hasta la actualidad, tanto los fármacos (-) DPP-4 como los incretinomiméticos no han evidenciado
efectos adversos que a dosis habituales merezcan particular mención en humanos; sin embargo es
conveniente considerar que por ser drogas relativamente nuevas en el mercado merecen ser some-
tidas a farmacovigilancia.
discrepancias acerca de cuándo y cómo iniciar la terapéutica medicamentosa, los grupos farmaco-
lógicos que priorizan, así cómo cuál es el tiempo que se debe esperar para intensificar el tratamien-
to cuando no se logran los objetivos de control.
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En 2009 este algoritmo que fue orientado a minimizar el riesgo de complicaciones relacionadas
con la DM 2, propuso un objetivo de HbA1c ≤ 6.5%, priorizando evitar la hipoglucemia.
Incluyó la posibilidad de monoterapia, terapia dual y triple terapia, con biguanidas, inhibidores de
DPP-4, incretinomiméticos, tiazolidindionas, (-) α-glucosidasa, sulfonilureas, meglitinidas e insuli-
noterapia (basal, mezclas y múltiples dosis), con o sin asociación con agentes orales; y priorizó la
medicación de acuerdo a la seguridad, riesgo de hipoglucemia, eficacia, simplicidad, grado de
adherencia del paciente y costo del fármaco, incluyendo sólo drogas aprobadas por la FDA (US
Food and Drug Administration)
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Este algoritmo jerarquiza el uso de (-) de DPP - 4 y de agonistas de GLP 1 sobre sulfanilureas y
meglitinidas por su perfil de seguridad, considerando la asociación de estas drogas con hipogluce-
mia y aumento de peso. Sugiere que la mejor opción para el tratamiento oral de la DM 2 es la aso-
ciación de metformina con (-) de DPP – 4.
En 2011 propone con un nivel de evidencia y grado de recomendación fuertes (A;1), drogas orien-
tadas al tratamiento de la hiperglucemia según ésta sea de ayuno o posprandial (Tabla 9). En
ambas situaciones sugiere la indicación de los fármacos relacionados con incretinas, destacando
que la mayoría de los pacientes con A1c inicial > 7,5% requerirá terapia combinada.
Considera que el objetivo del tratamiento es lograr y mantener la glucemia en niveles lo más cer-
canos al rango de tolerancia normal a la glucosa, además de modificar las intervenciones tan rápi-
damente como la titulación de los medicamentos lo permitan.
Pone énfasis en implementar una acción temprana y rápida cuando se diagnostica diabetes, para
alcanzar y mantener los objetivos glucémicos, iniciando la terapia con cambios en el estilo de vida
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Incretinas y Fármacos con efecto incretina
y con metformina, así como realizar una asociación rápida de medicamentos y transición a nuevos
regímenes, considerando la adición temprana de una terapia con insulina basal.
Propone examinar la HbA1c cada 3 meses hasta lograr niveles < 7%, y luego al menos cada 6
meses, y modificar la intervención si la HbA1c es ≥ 7%.
Este algoritmo propone drogas de “primera elección”, por tratarse de terapias validadas, aunque
considera que las de “segunda elección” (terapias menos validadas) deben ser consideradas en los
siguientes escenarios clínicos:
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1- Que los tiempos aconsejables para generar ajustes del tratamiento con medicación oral combi-
nada debieran ser:
• Teniendo en cuenta la HbA1c
- Cada 3 meses hasta alcanzar niveles ≤ 7%, y luego al menos cada 6 meses.
• En cualquier momento, según los controles glucémicos, cuando
- no se logran los objetivos glucémicos.
- ante la presencia de efectos colaterales (hipoglucemias).
4- Que debido al progresivo deterioro del control de la diabetes, la mayoría de los pacientes
requiere terapias combinadas cuando no se alcanzan los objetivos.
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Incretinas y Fármacos con efecto incretina
ETAPA 2
Continuacion del tratamiento (A1C >7%) :Agregando segundo o tercer AO según el cuadro clinico(*)
Realizar ajustes en el tratamiento cada 3 meses hasta alcanzar las siguientes metas:
A1C<7%, glucemia en ayuno <130 mg/dl, glucemia posprandial (2 h) <160mg/dl
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Pacientes no insulinizados
La indicación de incretinas se reserva para una segunda línea terapéutica, en doble o triple asocia-
ción con otros AO, destacando el uso de (-) de DPP-4 para pacientes con mal control, independien-
temente del peso corporal, y de incretinomiméticos para aquellos con sobrepeso u obesidad.
Como ya se ha mencionado, los efectos del GLP-1 superan los límites del páncreas, de hecho se ha
comprobado la presencia de receptores para el mismo en músculo liso, cardiomiocitos, células
endocárdicas, endotelio vascular e hipotálamo.
Efectos cardiovasculares
Con relación a las acciones del GLP-1 a nivel cardiovascular, se ha demostrado un amplio rango de
efectos, tales como la modulación de la frecuencia cardíaca, de la presión arterial, del tono vascu-
lar y de la contractilidad miocárdica.
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Incretinas y Fármacos con efecto incretina
Durante los últimos años, se ha incrementado el interés sobre la función del GLP-1 en relación con
la patología cardiovascular aguda, a continuación se describirán algunas de las investigaciones más
recientes relacionadas con este área:
Un estudio realizado con pacientes cursando infarto agudo de miocardio (IAM), con o sin DM, ran-
domizó a los participantes a terapia estándar solamente vs. la misma más una infusión de GLP-1.
El grupo asignado a la terapia con la incretina presentó mejoría significativa de la fracción de eyec-
ción ventricular (29 ± 2% a 39 ± 2%, P, 0.01), medida por ecocardiograma
Sokos y colaboradores investigaron el efecto de una infusión continua de GLP-1, durante 48 horas,
a 10 pacientes con enfermedad coronaria en plan quirúrgico de bypass con función sistólica con-
servada. Los resultados evidenciaron que el grupo intervenido con GLP-1 tuvo una menor necesi-
dad de vasopresores y reducción del número de arritmias. Además, el control glucémico fue signi-
ficativamente mejor en los periodos preoperatorios y perioperatorios (95 mg / dL frente a 140 mg
/ dl, p = 0,02), con un 45% menos de requerimiento de insulina para lograr el mismo nivel de glu-
cemia que los controles, en el período postoperatorio.
Recientemente se publicó un análisis retrospectivo de 39.275 pacientes con DM 2 tratados con exe-
natida, comparados con 381.218 que no recibían dicha medicación. Esta investigación demostró
que el grupo tratado con el incretinomimético exhibió menor riesgo de eventos cardiovasculares y
hospitalizaciones.
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Tratamiento de la obesidad
Son escasos los datos publicados sobre los efectos de exenatida sobre el peso corporal en pacien-
tes obesos no diabéticos.
CONCLUSIONES
Los fármacos relacionados con incretinas constituyen una nueva opción terapéutica para la DM 2.
Aunque la evaluación cuantitativa de la función de las células beta en el ser humano es compleja
en la práctica habitual o fuera de los protocolos de investigación, el tratamiento con incretinas
podría preservar o mejorar la función pancreática, según surge de estudios en animales e in vitro.
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Incretinas y Fármacos con efecto incretina
Se debe destacar que aunque estas guías discrepen en algunos aspectos, en común jerarquizan la
necesidad de individualizar el tratamiento para cada paciente
Agradecimiento
Al Dr. Hernán Staiger por su asesoramiento
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