“AÑO DE LA UNIDAD, LA PAZ Y EL DESARROLLO”

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

INFORME 4

ACTIVIDAD HIPOGLICEMIANTE EN RATONES INVESTIGACION FORMATIVA

(ACTIVACION DE RECEPTORES Y PRINCIPALES MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN)

DOCENTE: Mg. Ramos, Antonio Guillermo.

INTEGRANTES:
 1. Abal Inti Kusi Elizabeth
2. Acosta Villalobos, Elizabeth Roxana
3. Ayala Robles, Lizeth Mayem
4. Díaz Condori Luis Antonio
5. Mayo Quispe Rodolfo

ASIGNATURA: FARMACOLOGÍA I.
CICLO: VI
SECCION: FB6N1SP
FECHA DE ENTREGA: 17 /04/2023

2023

ÍNDICE

I. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………3

II. MARCO TEÓRICO…………………………………………………………4.

III. MATERIALES Y EQUIPOS…….………………………………………….6

IV. PROCEDIMIENTO…………………………………………………………7

V. RESULTADO Y DISCUSIÓN……………………………………………..11

VI. CONCLUSIONES…………………………………………………………..14

VII. CUESTIONARIO……………………………………………………………15

VIII. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………...16
 I. INTRODUCCION.

La diabetes mellitus es un síndrome heterogéneo caracterizado por hiperglucemia crónica

y alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas causadas por una
falta absoluta o relativa de secreción de insulina o resistencia a la acción de la hormona
insulina. Su origen es multifactorial con causas genéticas, ambientales, inmunológicas y
virales. (1)
Las estadísticas de diabetes muestran que es un problema de salud importante en el
mundo. El alarmante aumento de la incidencia y mortalidad de la diabetes es tal que
actualmente se considera una verdadera epidemia. Como en el resto del mundo, las
estadísticas cubanas muestran que la diabetes es una de las 10 principales causas de
muerte. (2)
Hasta el momento, la diabetes no se puede curar y la forma más efectiva de reducir las
complicaciones sigue siendo un control metabólico estricto. Sin embargo, el control
metabólico es difícil de lograr debido a la estabilidad de la enfermedad en algunos
pacientes con diabetes, lo que requiere la evaluación de nuevas estrategias terapéuticas.
(3)
El mejor modelo espontáneo de DM2 es la rata GK, desarrollada en la década de 1990
por dos investigadores japoneses por reimplantación en ratas no diabéticas (Wistar) con
niveles de glucosa en sangre en el rango normal superior. (5)
El modelo reproduce bien las principales características de la DM2 humana:
hiperproducción de glucosa, reducción de la tolerancia a la glucosa, reducción de la
secreción de insulina, aumento de la resistencia periférica a la insulina y reducción del
metabolismo de los lípidos de la insulina. Normalmente, los niveles de azúcar en la sangre
en ayunas aumentan solo un poco, pero aumentan significativamente después de la
ingesta de glucosa. Al nacer, las ratas GK tienen un número reducido de islotes de
Langerhans. (6)

II. MARCO TEÓRICO

En general, los modelos animales son una herramienta importante en la investigación

biomédica porque permiten el estudio de procesos biológicos complejos en un entorno
controlado. El uso de modelos animales también puede reducir la necesidad de
estudios en humanos, lo que puede ser ética y prácticamente desafiante (1).

En el caso específico de la hipoglucemia, los modelos animales son particularmente

útiles porque permiten la manipulación controlada de la glucemia. Los ratones son uno
de los modelos animales más utilizados en estudios de hipoglucemia debido a su
tamaño pequeño, bajo costo y la disponibilidad de ratones transgénicos que permiten
la manipulación genética para estudiar los mecanismos subyacentes de la
hipoglucemia (2).

Para estudiar la hipoglucemia en ratones, se pueden utilizar diferentes métodos,

incluyendo la administración de agentes hipoglucemiantes, como insulina o
sulfonilureas, o la administración de compuestos que inhiben la producción de glucosa
por el hígado. Los niveles de glucemia se pueden medir en ratones utilizando técnicas
como la extracción de sangre o la colocación de sensores de glucemia (3).
 Es importante tener en cuenta que los resultados obtenidos en ratones pueden no ser
directamente extrapolables a los seres humanos. Sin embargo, los estudios en
ratones pueden proporcionar información valiosa sobre los mecanismos subyacentes
de la hipoglucemia y pueden servir como base para futuros estudios en humanos (4).

a. Hipoglucemia

La hipoglucemia es un estado metabólico en el cual los niveles de glucosa en sangre

están anormalmente bajos. Este fenómeno puede ser producido por diferentes
causas, como el uso de medicamentos hipoglucemiantes, la ingesta de alcohol sin
comida, el ayuno prolongado o la actividad física intensa. La hipoglucemia puede
afectar a cualquier persona que utilice ciertos medicamentos o que tenga ciertas
condiciones médicas, como la diabetes mellitus (5).

La hipoglucemia puede tener graves consecuencias para la salud, incluyendo la

disminución de la capacidad cognitiva, la pérdida de conciencia, convulsiones e
incluso la muerte en casos extremos. Por lo tanto, es importante investigar las causas
y mecanismos subyacentes de la hipoglucemia para prevenir y tratar adecuadamente
esta afección. En este contexto, el uso de modelos animales se presenta como una
herramienta útil para estudiar la hipoglucemia y comprender mejor sus mecanismos
fisiopatológicos (6).

b. Mecanismos de señalización celular

La vía de señalización PI3K-Akt: Esta vía se activa por la unión de la insulina a su

receptor en la membrana celular, lo que desencadena una cascada de señalización
que resulta en la activación de la proteína quinasa Akt. Esta proteína tiene múltiples
efectos en la célula, como la estimulación de la captación de glucosa y la inhibición de
la producción de glucosa en el hígado (7).

La vía de señalización MAPK: Esta vía está involucrada en la regulación de la

proliferación celular y la diferenciación, y también juega un papel en la regulación de la
glucemia. En particular, la vía de señalización MAPK puede ser activada por la
estimulación de los receptores de GLP-1, lo que lleva a la producción de insulina y la
inhibición de la producción de glucosa por el hígado (8).

La importancia de la señalización celular en la hipoglucemia: La regulación de la

glucemia es un proceso complejo que involucra múltiples vías de señalización celular.
 Los defectos en estas vías pueden contribuir al desarrollo de la hipoglucemia, por lo
que es importante comprender los mecanismos subyacentes para desarrollar nuevas
(9).

La relación entre la resistencia a la insulina y la señalización celular: La resistencia a

la insulina es una condición en la que las células del cuerpo no responden
adecuadamente a la insulina, lo que puede llevar a la hiperglucemia y otros problemas
de salud. La resistencia a la insulina está relacionada con defectos en la señalización
celular, por lo que es importante entender estos mecanismos para el desarrollo de
nuevos tratamientos para la diabetes y otras enfermedades relacionadas con la
glucemia (10).

c. Efectos de los agentes hipoglucemiantes en los receptores y los mecanismos de

señalización

Agentes hipoglucemiantes: se refiere a los fármacos o compuestos que disminuyen

los niveles de glucosa en sangre y se utilizan en el tratamiento de la diabetes y otras
enfermedades relacionadas con la hiperglucemia (11).Receptores de insulina: son
proteínas presentes en la membrana celular de ciertos tejidos (como el hígado, el
músculo y el tejido adiposo) que se unen a la insulina y desencadenan una cascada
de señalización intracelular que permite la captación de glucosa por parte de las
células (12).Receptores de sulfonilureas: son proteínas presentes en las células beta
del páncreas que se unen a los fármacos hipoglucemiantes del grupo de las
sulfonilureas y estimulan la liberación de insulina (13).

Mecanismos de señalización intracelular: son procesos bioquímicos que ocurren en el

interior de las células y que permiten la transmisión de señales entre los receptores y
los efectores celulares. En el contexto de la hipoglucemia, los mecanismos de
señalización intracelular están involucrados en la regulación de la captación y el
almacenamiento de glucosa por parte de las células (14).

Vía de señalización PI3K-Akt: es una de las principales vías de señalización

intracelular activadas por la insulina y otros factores de crecimiento. Esta vía
desencadena la activación de la proteína quinasa Akt, que a su vez estimula la
captación y el almacenamiento de glucosa por parte de las células (15).Vía de
señalización MAPK: es otra de las principales vías de señalización intracelular que se
activa en respuesta a la estimulación de ciertos receptores (como los receptores de
 sulfonilureas). Esta vía desencadena la activación de proteínas quinasas MAPK, que a
su vez regulan la secreción de insulina y otros procesos metabólicos (16).

d. Estado actual de la investigación en actividad hipoglucemiante en ratones

La actividad hipoglucemiante en ratones es un área de investigación en constante
evolución. En la actualidad, se están realizando numerosos estudios para comprender
mejor los mecanismos involucrados en la regulación de la glucemia en ratones y cómo
estos pueden ser utilizados para desarrollar nuevos tratamientos para la diabetes (17).

Un estudio reciente investigó el efecto de la administración de extracto de semilla de uva

en ratones diabéticos. Los resultados mostraron una reducción significativa de los niveles
de glucosa en sangre y una mejora en la sensibilidad a la insulina en los ratones tratados
con el extracto en comparación con el grupo de control (18).Otro estudio evaluó el efecto
de la administración de extracto de hojas de Moringa oleifera en ratones diabéticos. Los
resultados mostraron una reducción significativa en los niveles de glucosa en sangre y
una mejora en la tolerancia a la glucosa en los ratones tratados con el extracto (19).

Además, se están investigando nuevos compuestos sintéticos y naturales que pueden

tener actividad hipoglucemiante en ratones y se están evaluando las posibles vías de
señalización involucradas en la regulación de la glucemia en estos animales (20)

III. MATERIALES Y EQUIPOS

 Cloruro de sodio 0,9%

 Glibenclamida 5 mg/Kg

 Ext – Et0H Smallanthus sonchifolius.

 Sonda metálica de acero inoxidable.

  Glucometro.

 Tiras Reactivas

 Aloxano 50 mg/Kg

 Tijeras

IV.- PROCEDIMIENTOS:
En el siguiente experimento realizado utilizamos 3 ratones en la cual hemos administrado
a cada uno de ellos fármacos distintos, por lo tanto detallamos los procedimientos:

MUESTRA CON
ALOXANO

1 Realizamos el peso al
ratón, igual a 26 gr

Administramos por
vía subcutánea 0.026
2 ml de aloxano

o
3 Se procede cortar la
cola al ratón
 4
Inmovilizar al ratón y
masajear su cola
hasta la obtención de
la primera gota.

5
Se coloca la muestra
de sangre en la tira
reactiva.

6
Finalmente se
tomas la
medida en el
glucómetro
MUESTRA CON
ALOXANO /GLUCOSA

1
El peso del ratón es:
32.5 gr.

2
Se aplico 0.0325 ml de
Aloxona y 0.0625 ml
de Glucosa.

3 Se procede cortar la
cola al ratón .
4
Se coloca la muestra
de sangre en la tira
reactiva.

Finalmente
5 se tomas la
medida en
el
glucómetro

MUESTRA CON ALOXANO /

GLIBENCLAMIDA

1
El peso del ratón es:
32.5 gr.

2
Se inyecta Aloxona
0.0625 y Glibenclamida
de 5mg

Se procede cortar la
3 cola al ratón y se
coloca la muestra de
V. RESULTADOS Y DISCUSION
CÁLCULOS
Aloxano ratón 1:
50 mg → 1000 g
x mg→ 26 g
x=1.3 mg

Aloxano ratón 2 y 3 (poseen el mismo peso):

50 mg → 1000 g
x mg → 32.5 g
x=1.625 mg

Glucosa ratón 2:
1 mg→ 1000 g
x mg → 32.5 g
 x=0.0325 mg

Glibenclamida ratón 3:

5 mg→ 1000 g
x mg → 32.5 g
x=0.1625 mg

DOSIS DE MEDICAMENTOS PARA CADA RATÓN SEGÚN SU PESO

Peso (g) Aloxano (mg) Glucosa (mg) Glibenclamida (mg)

Ratón 1: 26g 1.3 mg - -
Ratón 2: 32.5g 1.625 mg 0.0325 mg -
Ratón 3: 32.5g 1.625 mg - 0.1625 mg

TABLA DE RESULTADOS DE MEDICIÓN DE GLUCOSA EN SANGRE

Ratón Medicamentos 0’ 40’ 60’
1 (peso:26g) Aloxano 112 mg/dl 135 mg/dl 145 mg/dl
2 (peso: 32.5g) Aloxano + Glucosa 105 mg/dl 112 mg/dl 118 mg/dl
3 (peso: 32.5g) Aloxano + Glibenc. 70 mg/dl 64 mg/dl 53 mg/dl
 Medición de glucosa en ratones luego de administrar di-
ferentes fármacos
160
145
Niveles de glucosa (mg/dl)

135
140
118
120112 112
105
100
Aloxano
8070 Aloxano + glucosa
64 Aloxano + glibenclamida
60 53

40

20

0
0 10 20 30 40 50 60 70

Tiempo transcurrido (min)

DISCUSIONES
 En la práctica se hicieron los cálculos adecuados para determinar la dosis de
fármacos utilizados para cada ratón, ninguno de ellos presentó algún efecto
adverso o falleció durante el transcurso de la práctica, por lo que se pudieron
realizar las mediciones de glucosa correspondientes.
 Es importante que todos los ratones con los que se trabajó estuvieran en ayuno,
ya que el consumo de alimentos para estos animales de experimentación incluye
una dieta con azúcares, lo que elevaría los niveles de glucosa en sangre e
interferiría con las mediciones realizadas ya que los ratones poseen diferentes
metabolismos de azúcares y comen diferentes volúmenes de comida según su
peso, lo que nos arrojaría valores de medición basal de glucosa muy diferentes e
interferiría significativamente con el objetivo de la práctica.
 Los valores de medición de glucosa para el ratón al que se administró aloxano
siguen un orden creciente, esto coincide con la literatura, ya que el aloxano induce
diabetes mellitus en el ratón, al general radicales libres que producen la muerte de
las células, y, por consiguiente, reduce la capacidad del organismo de producir
insulina, y eleva la concentración de glucosa en sangre (1).
 Los valores de medición de glucosa para el ratón 2, al cual se le administró
conjuntamente aloxano y glucosa, siguen también un orden creciente; sin
embargo, no mostraron valores mayores de glucosa en sangre a comparación con
el ratón 1, al cual solo se le administró aloxano. Esto no coincide con la literatura,
ya que, el aloxano reduce la producción de insulina y, al administrar glucosa,
debería elevar considerablemente los niveles de glucosa en sangre (1), pero esto
no se ve reflejado en los resultados, lo que puede deberse a una descalibración
del equipo (por mal manejo del equipo o mediciones con concentraciones múltiples
que desensibilizan el medidor) luego de la primera medición de glucosa a los
ratones de nuestro grupo de práctica, ya que se trabajó en conjunto con otros
grupo de práctica que manipularon el equipo con sus propios ratones de prueba.
Se descarta que el motivo de los resultados no esperados sea que los ratones no
hayan estado en ayuno, ya que las mediciones basales para los ratones 1 y 2
tiene valores muy cercanos y no hay suficiente margen de error para considerar a
este factor como causante de los resultados no esperados.
 Los valores de medición para el ratón 3 tuvieron una medida basal muy baja, este
valor tiene un margen de error muy grande con respecto al valor basal del ratón 1
y 2 y el motivo puede deberse a la descalibración del equipo, mencionado en la
discusión anterior, aunque los valores siguen un orden decreciente de glucosa.
Esta tendencia decreciente sí coincide con la literatura, ya que la glibenclamida
tiene efecto hipoglucemiante; sin embargo, su efecto se ve reducido porque no
puede actuar debidamente en las células ꞵ del páncreas debido al daño celular
producido por el aloxano, pero actúa también en órganos como el hígado (reduce
la producción de glucosa) y en tejidos adiposos periféricos (2), por lo que su efecto
hipoglucemiante aún mantiene su efectividad y es por ello que redujo los niveles
de glucosa en sangre del ratón 3.
 VI. CONCLUSIONES.

 En la práctica se pudo determinar la actividad hipoglucemiante de la

glibenclamida, luego de administrarse aloxano en ratones, ya que las
medidas de glucosa disminuyeron luego de 40 y 60 minutos luego de la
administración de aloxano, lo que coincide con los resultados esperados
para la función de este medicamento.
 En la práctica los valores basales iniciales del ratón 3 difirieron demasiado
con los valores del ratón 1 y 2, lo que nos indica que el equipo medidor de
glucosa utilizado tuvo un mal manejo o algún error de calibración,
descartando que el motivo sea que los ratones no se encontraban en
ayuno.
 Los valores de la medición de glucosa en cuanto a su carácter creciente
para el aloxano y la glucosa más el aloxano tuvieron la tendencia esperada;
al igual que la tendencia decreciente para el aloxano más glibenclamida; sin
embargo, la diferencia en los valores basales evidencia el problema de
medición ocurrido en la práctica, lo que afecta los resultados comparativos
esperados para todas las mediciones de glucosa, a pesar de que la
actividad de cada fármaco tenga el comportamiento individual esperado.
 Es necesario que para las prácticas que impliquen la medición de glucosa
como método a realizar, el medidor de glucosa sea provisto para cada
grupo de práctica, ya que realizar mediciones sucesivas de glucosa en
concentraciones diferentes (debido a los valores diferentes de peso de cada
ratón), desensibiliza el medidor o causa que ocurran con mayor frecuencia
errores de medición por manipulación errónea del equipo.
VII. Cuestionario
7.1¿Por qué el animal de experimentación tiene que estar en ayuno?

Necesita ayunar para medir su nivel de azúcar en la sangre y nos muestra un resultado
verídico. Además, el ayuno es un procedimiento común en animales de laboratorio y es
necesario en la investigación científica debido a la determinación oportuna de los niveles
de glucosa en sangre.

7.2¿Qué es aloxano y cómo actúa en el organismo en ayuno?

El Aloxano es un compuesto estructuralmente similar a la urea, que tiene un efecto

necrótico específico y selectivo sobre las células beta de los islotes pancreáticos.
Se utiliza ampliamente para inducir la diabetes de forma experimental al inducir la
necrosis de las células β del páncreas y los radicales libres, que desempeñan un papel
importante en la patogenia de la diabetes en los seres humanos. Se ha demostrado que el
aloxano provoca la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2) y algunos radicales
libres como el oxígeno (O2.) y el hidroxilo (OH-), que provocan la muerte celular y el daño
posterior.

7.3.¿Qué diferencia existe entre glibenclamida y metformina?

GLIBENCLAMIDA
 Es una sulfonilurea.
 Estimula las células beta del
páncreas.
 Aumenta la liberación de la
insulina preformada.
 Incrementa la sensibilidad de los
tejidos periféricos a la acción de
la insulina.
 Disminuye la glucogenólisis
hepática y la gluconeogénesis.
 se absorbe rápido.
 Su vida media es de 10 h
METFORMINA
 Es una biguanida.
 Reduce la producción de
glucosa en el hígado.
 Mejora la sensibilidad a la
insulina aumentando la
absorción y utilización periférica.
 Aumenta el número y afinidad de
los receptores de insulina.
 Favorece la pérdida de peso en
pacientes con diabetes tipo 2.
 Absorción lenta.
 Su efecto alcanza su punto
máximo después de 4 horas y
tiene una duración de 24 horas.
7.4.- ¿Cuál es el mecanismo de acción de la insulina?

El efecto hipoglucemiante de la insulina ocurre cuando la insulina se une a los receptores

de insulina en las células musculares y grasas, lo que promueve la captación de glucosa y
simultáneamente inhibe la producción de glucosa en el hígado. Es una insulina de acción
rápida. La acción comienza después de 30 minutos para lograr el máximo efecto. Ocurre
después de 1,5 a 3,5 horas y la duración del efecto es de aproximadamente 7-8 horas.

7.5. ¿Si usted observa que el animal de experimentación tiene

hipoglicemia como actuaria usted?

Si el animal tiene hipoglicemia nos identifica que tiene poca concentración

de glucosa en la sangre, en ese momento pesamos al anima y
comenzamos con la administración de glucosa vía parental, donde la dosis
es de 1mg por kg de peso.

7.6. ¿Qué es el glucómetro?

Un medidor de glucosa en sangre es un dispositivo
que se utiliza para medir inmediatamente su nivel de
azúcar en sangre y saber si está en el rango deseado.

Su uso es fundamental para las personas

diagnosticadas con diabetes y deben llevarlo siempre
consigo. Para ser efectivo y evitar complicaciones
posteriores, los diabéticos necesitan mantener sus
niveles de azúcar en la sangre cerca de lo normal, y un
glucómetro es fundamental porque es la herramienta
que proporciona esta información.
Además, los diabéticos controlarán su alimentación, ejercicio y tratamiento en función de
los resultados que muestre el glucómetro.

VIII BIBLIOGRAFIA.
1. Licea ME, Acosta A, Álvarez VA, Aldana D, Arnold Y, Álvarez Y, et al.
Diabetes mellitus. Una mirada integral [Internet]. La Habana: Editorial de
Ciencias Médicas; 2021 [Citado 19/06/2021]. Disponible en: Disponible en:
http://www.bvscuba.sld.cu/libro/diabetes-mellitus-una-mirada-integral//

2. Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud. Anuario

estadístico de salud 2019 [Internet]. La Habana: Ministerio de Salud
Pública; 2020 [Citado 19/06/2021]. Disponible en: Disponible en:
http://files.sld.cu/bvscuba/files/2020/05/Anuario-Electrónico-Español-2019-
ed-2020.pdf

3. American Diabetes Association. Introduction: Standards of medical care in

diabetes-2021. Diabetes Care [Internet]. 2020;44(Suppl. 1):S1-S2.
Disponible en: http://doi.org/10.2337/dc21-Sint

4. Goto Y, Kakizaki M. Production of spontaneous diabeto rats by repetition of

selective breeding. Tohoku J Exp Med 1976; 119: 85-90.      

5. Miralles F, Portha B. Early development of beta-cells is impaired in the GK

rat model of type 2 diabetes. Diabetes 2001; 50 (Supl.) 1: S84-8.       

6. Instituto Nacional de Salud (NIH). Using Animals in Research. [Internet].

Bethesda, MD: NIH; 2018. Disponible en:
https://grants.nih.gov/grants/olaw/using-animals-in-research.htm
7. Chen X, Chen H, Yuan X, Cao L, Jiang X, Chen Z, et al. Animal models for
studying hypoglycemia (Review). Exp Ther Med. 2021;21(3):219. doi:
10.3892/etm.2021.9741.
8. Tabatabaie T, Malekpour-Dehkordi Z, Mollazadeh H. Mouse models for
studying hypoglycemia: a review of strengths and weaknesses. Biomed
Pharmacother. 2017;89:574-584. doi: 10.1016/j.biopha.2017.02.072.
9. Gandhi GY, Barlow P, Bersoux S, et al. Efficacy and safety of continuous
glucose monitoring in a randomized trial of patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2020;43(8):1708-1716. doi: 10.2337/dc20-0465.
10. American Diabetes Association. (2021). Hypoglycemia (Low Blood
Glucose).
https://www.diabetes.org/diabetes/medication-management/blood-glucose-
testing-and-control/hypoglycemia
11. Cryer, P. E. (2002). Hypoglycemia: Pathophysiology, diagnosis, and
treatment. Oxford University Press.
12. Liu, Z., Tanabe, K., Bernal-Mizrachi, E., & Sonenberg, N. (2020). mTORC1-
dependent regulation of glucose fluxes in adipocytes. Trends in
Endocrinology & Metabolism, 31(2), 136-147. doi:
10.1016/j.tem.2019.10.005
13. Manning, B. D., & Toker, A. (2017). AKT/PKB signaling: navigating the
network. Cell, 169(3), 381-405. doi: 10.1016/j.cell.2017.04.001
14. Corcoran, S. E., O'Neill, L. A. J., & Hagan, S. (2019). Interferon-γ and the
regulation of macrophage activation by lipoxygenase pathway metabolites
of arachidonic acid. Frontiers in Immunology, 10, 1011. doi:
10.3389/fimmu.2019.01011
15. Zhang, L., Ebenezer, P. J., Dasuri, K., Bruce-Keller, A. J., & Fernandez-Kim,
S. O. (2017). Oxidative stress and diabetes: a review of pathophysiology
and interventions. Journal of Diabetes Research, 2017, 1-12. doi:
10.1155/2017/2063246
16. Nathan, D. M., & Buse, J. B. (2018). Management of hyperglycemia in type
2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of
therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association
and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care,
41(12), 2669-2701.
17. White, M. F. (2002). IRS proteins and the common path to diabetes.
American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 283(3),
E413-E422.
18. Drucker, D. J. (2003). Enhancing incretin action for the treatment of type 2
diabetes. Diabetes Care, 26(10), 2929-2940.
19. Saltiel, A. R., & Kahn, C. R. (2001). Insulin signalling and the regulation of
glucose and lipid metabolism. Nature, 414(6865), 799-806.
20. Manning, B. D., & Cantley, L. C. (2007). AKT/PKB signaling: navigating
downstream. Cell, 129(7), 1261-1274.
21. Seger, R., & Krebs, E. G. (1995). The MAPK signaling cascade. FASEB
journal, 9(9), 726-735.
22. Aronoff, S. L., Berkowitz, K., Shreiner, B., Want, L. (2004). Glucose
metabolism and regulation: Beyond insulin and glucagon. Diabetes
Spectrum, 17(3), 183-190.
23. Okamoto, M., Nohara, R., Iwamoto, N., Takahashi, Y., Ashizawa, K.,
Miyashita, H., Ueda, K. (2018). Activation of the PI3K-Akt pathway by a
small molecule designed to target heterotrimeric G proteins. Nature
Communications, 9(1), 2215.
24. Carneiro, E. M., Amaral, M. E. C., Costa-e-Sousa, R. H., Cabral-da-Silva,
M. C., Martins-da-Silva, J., Ferreira-da-Silva, F. R., Reis, L. C. (2020).
Potential of plant-derived compounds as modulators of glycemic targets.
Frontiers in Pharmacology, 11, 604949.
25. Kim, J. Y., Lee, S. K., Kim, H. J., Lee, J. Y., Kim, H. J., Lee, B. W., Kang, E.
S. (2019). Extracts from fermented black ginseng and ginseng berry
promote glucose uptake in L6 myotubes and reduce insulin resistance in
diabetic mice via an AMP-activated protein kinase-dependent pathway.
Journal of Medicinal Food, 22(8), 822-830.
26. Herrera-Calderon Oscar, Chinchay-Salazar Rosa, Palomino-Ormeño
Estela, Arango-Valencia Evelyn, Arroyo Jorge. Efecto hipoglucemiante del
extracto etanólico de Geranium ruizii Hieron. (pasuchaca) en la
hiperglucemia inducida por aloxano en ratas. An. Fac. med.  [Internet].
2015  Abr [citado  2023  Abr  16] ;  76( 2 ): 117-122. Disponible en:
 http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1025-
55832015000300002&lng=es. 
http://dx.doi.org/dx.doi.org/10.15381/anales.v76i2.11135
27. Luzi L, Pozza G. Glibenclamide: an old drug with a novel mechanism of
action? Acta Diabetologica. 1 de diciembre de 1997;34(4):239-4