Introducción

La enfermedad de Von Willebrand (EvW) es la coagulopatía hemorrágica

congénita más frecuente, causada por una anomalía cuali y/o cuantitativa
del factor Von Willebrand (FvW), de herencia autosómica dominante o,
menos frecuentemente, recesiva.
Esta alteración tiene una alta prevalencia, por ejemplo, en comparación
con la hemofilia A, la hemofilia A tiene una prevalencia de 1 paciente por
cada 5,000 habitantes. La hemofilia B tiene una prevalencia de 1 paciente
por cada 25,000. Sin embargo, la EvW tiene una prevalencia del 1 al 3% con
respecto a la población mundial.

El primer caso de EvW fue descrita por primera vez en una niña de 5 años
en las islas Foglô Aland, en Finlandia, descrito en 1924.
Desafortunadamente la pequeñita falleció por causas asociadas a
hemorragia, sin embargo, dentro del núcleo familiar estaba presente la
enfermedad. Fue descrita primariamente por el doctor Erik Von
Willebrand (de donde se toma el nombre), en 1926 después de varios
estudios con relación al primer caso de esta pequeñita. Llamado por
primera vez como FvW en honor a su descubridor, su ausencia o
alteración, o también conocido como factor antihemofílico, aislado en
1950, a partir de crioprecipitados en conjunto con el Factor VIII.
La primera paciente cursaba síntomas que hoy conocemos muy comunes,
como sangrado moco cutáneo, sangrado en nariz, encías, petequias o
sangrado a nivel mucoso, tiempo de sangrado prolongado, tiempo de
coagulación normal y de herencia autosómica.
La siguiente imagen, muestra el trabajo original descrito por el doctor Von
Willebrand, en donde describe todos sus hallazgos respecto de la
condición en la familia; la sintomatología, como se diagnosticó, etc.
Factor de Von Willebrand (FvW), síntesis.

• EvW es sintetizado en dos sitios celulares:

- Células endoteliales
o Almacenado en los cuerpos de Weibel-Palade
o Puede ser liberado por estrés, fármacos como
desmopresina o por procesos inflamatorios.
- Megacariocitos
• Almacenado en los gránulos alfa de las plaquetas, de tal
manera que aquellas plaquetas con alteraciones en los
gránulos, no tendría este factor.
La síntesis de FvW es responsabilidad de un gen y un pseudogen, un gen
se encuentra en el cromosoma 12 y el otro en el cromosoma 22. El gen
consta de 51 intrones y mide aproximadamente 178 Kb; el pseudogen se
encuentra en el cromosoma 22, de aproximadamente 25 Kb y corresponde
al exón 23-24, contiene un sitio de unión plaquetario, así como un sitio para
la lisis por ADMTS13.
Factor Von Willebrand
La molécula de Von Willebrand es un multímero de gran tamaño, a partir
de en la célula, salen y por efecto de la proteína ADAMTS13, quien corta
cada cierto tamaño, que después se vuelven a unir en forma de red, para
formar el multímero. Esta molécula tiene varios dominios muy
importantes, por ejemplo, en el dominio A1 se encuentran sitios de unión
para la glicoproteína 1B9, para la heparina y para la colágena; en el dominio
D3, se encuentra el sitio de unión para el Factor VIII y la heparina; en el
dominio A3, se encuentra un sitio de unión para la colágena; en el dominio
C1-C2, se encuentra el sitio de unión para la glicoproteína 2B3A. Todos los
sitios de unión dentro del FvW tienen funciones muy importantes, de tal
manera que cualquier alteración en estos dominios provoca que la
hemostasia se altere. Como podemos ver dentro de la molécula también
hay unas áreas importantes en donde se muestra la alteración a nivel
molecular, por ejemplo, el tipo 2A, el tipo 2N, el tipo 2B, el tipo 2M y el tipo
2ª1 y 2A2.

Producción de la molécula de Von Willebrand

Empieza en el núcleo celular con el RNA, pasa al retículo endoplásmico en
donde se sintetizan, después al aparato de Golgi, posteriormente se
almacena y se secreta en los cuerpos de Weibel-Palade en los
megacariocitos y en los gránulos alfa de las plaquetas, donde la molécula
esta lista para ser utilizada. Esta molécula se degrada en el hígado y en el
vaso, una alteración de la molécula de Von Willebrand puede acortar la
vida media de las plaquetas.

Síntesis de la molécula de Von Willebrand (MvW)

En la siguiente imagen se muestra la síntesis de la producción de la MvW,
al salir de la célula, la proteína ADAMTS13 ira cortando en tamaños iguales
la molécula, para que estos monómeros sean idénticos. En ocasiones, la
proteína ADAMTS13 se encuentra alterada y produce MvW enormes, lo
que provocará una hiper adhesividad plaquetaria, provocando que las
moléculas se adhieran de manera espontánea, ocasionando trastornos
como púrpura trombocitopénica trombótica; de igual manera, se asocia a
distintos trastornos si la molécula se cortara en monómeros pequeños.
Funciones de Von Willebrand

• Facilita la adhesión de las plaquetas al colágeno subendotelial.

• Es portador del factor VIII (ambos forman el factor plasmático VIII-FvW),
su vida es de 12 horas si esta presente el FvW, pero si no esta presente
su vida es de 2.4 horas.
La MvW interviene tanto en la hemostasia primaria como la hemostasia
secundaria, por ello, la alteración de esta molécula provoca un trastorno
mixto. En la hemostasia primaria, el FvW facilita la adhesión de las
plaquetas al colágeno por medio de la glicoproteína 1B9. Por otro lado, en
la hemostasia secundaria, el FvW sirve de guardaespaldas del factor VIII;
estos siempre se encuentran unidos, cuando se inicia la hemostasia
secundaria la trombina rompe esa unión y el factor VIII se activa (sirve
como cofactor en la activación del factor IX). Cuando el FvW está
disminuido o el sitio de unión esta alterado, el factor VIII se encuentra
susceptible a la acción destructora de diversas serinproteasas,
ocasionando que el paciente presente manifestaciones clínicas parecidas
a un hemofílico.
Factor Von Willebrand: fisiología.
En la siguiente imagen se muestra la molécula de Von Willebrand. Esta
molécula se une a la
colágena anclada al
subendotelio y se une a
la heparina. Cuando la
capa del subendotelio
se daña, el FvW se
expresa debido a que
tiene sitios de unión a
plaquetas, para la
glicoproteína 1B9 en la
lesión plaquetaria y
para la glucosa 2B3A,
cuanto el FvW está
disuelto. De tal manera
que el FvW interviene
tanto en la adhesión plaquetaria como la agregación plaquetaria, que son
pasos o fases de la hemostasia primaria, pero también intervienen en la
hemostasia secundaria, cuidando la integridad del factor VIII.

FVIII/VWF

Alteraciones de la hemostasia primaria

En la siguiente imagen se ejemplifican tres trastornos relacionados a la
hemostasia primaria, como la EvW B. Este trastorno es de la molécula,
tanto en la cantidad como la calidad. Por ejemplo, puede estar alterado el
sitio de unión a la colágena, el sitio de unión a la glicoproteína 1B9, al Factor
VIII, etcétera. Y los trastornos asociados a hemostasia primaria, como el
síndrome de Bernard Soulier, trombastenia de Glanzmann, enfermedad
de almacenamiento de gránulos, disparidades, síntesis de tromboxano A2,
síndrome de plaqueta gris y defecto de actividad coagulante, etc.
VWD clasificación revisada
Actualmente la enfermedad de Von Willebrand se clasifica en 3, tipo 1, tipo
2 y tipo 3.

• Tipo 1: Deficiencia cuantitativa parcial. Deficiencia cuantitativa parcial,

de herencia autosómica dominante y con manifestaciones leves o
moderadas.
• Tipo2: Alteración cualitativa. Deficiencia cualitativa de la molécula, de
herencia variable y con manifestaciones moderadas a severas, con
cuatro subtipos: 2A, 2B, 2M, y 2N.
• Tipo 3: “ausencia” de VWF. Deficiencia cuantitativa total, de herencia
autosómica recesiva y con manifestaciones severas, sangrados
“hemofílicos”.
EvW tipo 2
Dentro de la EvW se tienen las siguientes subclasificaciones que se
muestran en la siguiente tabla.
• En la siguiente imagen se ilustra la EvW tipo 1, el tipo uno va a tener el
MvW antigénico disminuido, el Rco disminuido, no puede haber buena
actividad si no hay buena cantidad, tienen el Factor VIII, disminuido
debido a la poca cantidad de la MvW y los multímeros son normales (el
problema no es la producción).
• El tipo 3 es una alteración absoluta en la producción de multímeros,
todo esta disminuido, la MvW antigénico, el Rco, el Factor VIII funcional
y los multímetros se encuentran ausentes.
• En el tipo 1C, sí se produce FvW, pero por una causa que todavía está
en estudio, la vida media de la molécula es inestable, la cantidad de
FvW es anormalmente alto, eso provoca que esta molécula
normalmente alta en multímeros sea inestable y se destruya; el FvW
antigénico, el Rco y el Factor VIII son bajos, la relación Factor VIII-FvW
pro-péptido es alta, lo que indica que está en producción una mayor
cantidad de las moléculas pero que estas no “maduran”.
• En el tipo 2A, el FvW está bajo, el Rco está bajo, el Factor VIII está bajo,
los multímetros están anormales, hay moléculas con patrones de
multímeros alterados, disminución en la secreción de la MvW,
incremento en la susceptibilidad a ADAMTS13 (ocasiona monómeros
más cortos).
• El tipo 2B, hay un incremento de unión en la plaqueta (hiperactividad),
hay trombocitopenia, porque la plaqueta es destruida, el FvW está bajo,
el Rco está bajo, el Factor VIII está bajo, los multímetros están
anormales.
• En el tipo 2M, hay disminución en la unión a plaquetas, que es lo
contrario al 2B. En el 2M hay FvW antigénico disminuido, Rco
disminuido, un Factor VIII funcional disminuido, multímeros normales.
Existe una alteración en uno de los dominios responsable de la unión a
la glicoproteína 1B9, de tal manera que la agregación plaquetaria se ve
con el agonista epinefrina.
• En el tipo 2N, está alterado el sitio de unión con el Factor VIII, los
multímeros están normales, pero todo lo demás esta disminuido.
Frecuencia

La siguiente tabla muestra la frecuencia de estas alteraciones reportadas

por diferentes autores.
Variabilidad VWF
Hay múltiples situaciones que pueden afectar a FvW, uno de ellos es el
grupo sanguíneo y esto es importante al momento de establecer valores
o intervalos de referencia, por lo que dichos valores de referencia diferirán
según el grupo sanguíneo. Como observamos en la siguiente tabla, el FvW
es mas elevado en los grupos A, B y AB.

El FvW está más disminuido en el grupo O debido a la estabilidad de la

molécula, por la glicosilación de la molécula que provoca una falta de
estabilidad y que se acorte ligeramente. Otros factores que provocan la
variabilidad del FvW son:

• Ejercicio y estrés.
• Procesos inflamatorios.
• Enfermedades hepáticas.
• Hipertiroidismo.
• Altos niveles de estrógenos y progesterona, como en el
embarazo.

Clínica de la enfermedad de Von Willebrand

• Hemorragia espontanea por las membranas mucosas.

• Hemorragia excesiva por las heridas.
• Menorragia y un tiempo de hemorragia prolongada con un
recuento plaquetario normal.
• Generalmente AD, pero se han identificado variantes AR.
Pruebas de laboratorio

La EvW es una de las enfermedades más sub diagnosticadas, debido a la

cantidad de pruebas o la batería de pruebas que se necesitan. El proceso
de diagnóstico se inicia el proceso con la clínica, analizando los signos y
síntomas, para mandar a realizar las pruebas generales como TP, TPA,
pruebas de agregación, cuenta de plaquetas con PFA, FvW antigénico y
Rco, Factor VIII y grupo sanguíneo. Una vez realizadas estas pruebas, se
trabajan los ratios o algoritmos, por ejemplo, la ausencia de FvW
antigénico y Rco, nos da una idea de que puede ser una enfermedad tipo
3, es decir, una ausencia total. Es por ello la importancia de estos
algoritmos, debemos de observar bien la ausencia o presencia de cada
medición, para poder llegar al diagnostico correcto, ya sea un tipo 1, tipo
2A, tipo 2N etc.
Importancia diagnóstica
Existen ratios, con diferente grado de sensibilidad y que nos ayudan a un
mejor manejo del paciente. Además, nos pueden ayudar a discernir con
mayor certeza entre los tipos de EvW. Por ejemplo, la prueba de FvW-
unión a factor VIII nos ayuda a detectar la alteración 2N normal, ya que
evidencia que la zona de unión a factor VIII esta alterada.
Criterios diagnósticos

Todo empieza con el FvW, si está ausente es tipo 3, si está presente hay
que analizar el cofactor con ristocetina; el ratio de FvW Rco si está entre 6
y 1.2 es tipo 1 y así es como se le debe de ir buscando de acuerdo a los
parámetros analizados, y de acuerdo a ellas vamos a determinar la
variante. En base a las pruebas de:

• FvW Rco
• FvW antigénico
• RIPA
• Multímeros
• Sitios de unión de FvW a factor VIII
• TP
• TTP
• Tiempo de sangrado
• Cuenta de plaquetas
• Agregación plaquetaria
• Unión a colágena
• PFA
Resumen

• Enfermedad hemorrágica más frecuente

• Subdiagnosticada
• Requiere de una amplia batería de pruebas diagnósticas para su
clasificación correcta.
• Personal especializado e infraestructura especializada.