EFECTOS DEL EJERCICIO AERÓBICO CON O SIN METFORMINA SOBRE LAS INCRETINAS

PLASMÁTICAS EN LA DIABETES TIPO 2

Saeed Reza Toghi Eshghi MSC, Gordon J. Bell PhD, Normand G. Boulé PhD*

Facultad de Educación Física y Recreación.

Instituto de La Diabetes de Alberta. Universidad de Alberta.
Edmonton, Alberta, Canadá.

EXTRACTO

Objetivo: A pesar de los efectos positivos de las incretinas en la secreción de insulina, se sabe poco sobre el efecto de
ejercicio en estas hormonas. La metformina puede afectar las concentraciones de incretina y se prescribe a un gran
proporción de personas con diabetes. Nosotros, por lo tanto, examinamos los efectos del ejercicio aeróbico y / o
metformina en hormonas incretinas.

Métodos: Diez participantes con diabetes tipo 2 fueron reclutados para este estudio aleatorizado cruzado. Se administró
metformina o placebo durante 28 días, seguido del tratamiento alternativo durante 28 días. En los últimos 2 días, en cada
condición, los participantes fueron evaluados durante un día sin ejercicio y un ejercicio posterior día. El ejercicio aeróbico
se realizó por la mañana y se tomaron muestras de sangre en las horas posteriores (antes y después del almuerzo).

Resultados: el ejercicio aeróbico no aumentó el péptido-1 similar al glucagón plasmático (GLP-1) o glucosa-dependiente
polipéptido insulinotrópico (GIP) en los períodos previos o posteriores al almuerzo (todos p> 0.1). GLP-1 era más alto en
los períodos previos al almuerzo (p = 0,016) y después del almuerzo (p = 0,018) de las condiciones de metformina
comparado con el placebo. El GIP total en plasma fue más alto en el período anterior al almuerzo (p = 0,05), pero no en el
período posterior al almuerzo (p = 0.95), con metformina en comparación con placebo.

Conclusiones: En contraste con nuestra hipótesis, el ejercicio aeróbico no aumentó de manera aguda el GLP-1 total y el
GIP niveles en pacientes con diabetes tipo 2. La metformina, independientemente del ejercicio, aumentó significativamente
el total las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y GIP en estos pacientes.
©2013 Asociación Canadiense de Diabetes.

RESUMEN

Propósito: A pesar de los efectos positivos de las incretinas en la secreción de insulina, se sabe poco sobre el efecto hacer
ejercicio sobre estas hormonas. Metformina, que se receta a una gran proporción de personas tener diabetes, puede afectar
las concentraciones de incretinas. Por lo tanto, examinamos los efectos de ejercicio aeróbico o metformina, o ambos, sobre
las hormonas incretinas.

Métodos: Diez (10) participantes con diabetes tipo 2 fueron reclutados para participar en este estudio
cruzado aleatoriamente La metformina o el placebo se administraron durante 28 días, y fue seguido por el otro tratamiento
durante 28 días. Los últimos 2 días de cada tratamiento, los participantes fueron evaluados durante un día sin ejercicio y
durante un día con ejercicio. el ejercicio el ejercicio aeróbico se realizó por la mañana y se tomaron muestras de sangre
durante las horas posteriores (antes y después de la cena).

Resultados: el ejercicio aeróbico no aumentó las concentraciones plasmáticas totales de GLP-1 (péptido similar al
glucagón -1) o GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) durante los períodosantes y después de la cena
(todos p> 0.1). GLP-1 fue más alto en los períodos anteriores al cena (p = 0.016) y después de la cena (p = 0.018) para el
tratamiento con metformina en comparación con a la del placebo La concentración plasmática total de GIP fue mayor
durante el período anterior a la comida (p ¼ 0.05), pero no durante el período posterior a la comida (p ¼ 0.95) para es
metformina en comparación con el placebo.

Conclusiones: Al contrario de nuestra hipótesis, el ejercicio aeróbico no aumentó significativamente

Los niveles generales de GLP-1 y GIP en pacientes con diabetes tipo 2.

INTRODUCCIÓN

La diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglucemia causada por una combinación de
resistencia a la insulina extraña secreción de insulina. Se ha sabido por más de 40 años de secreción de insulina es mayor en
respuesta a la glucosa oral en comparación con una carga de glucosa intravenosa que conduce a una similar perfil de
glucosa en plasma (1). Esto se conoce como el efecto incretin, y las 2 hormonas incretinas principales se consideran como
glucagón péptido-1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, también llamado polipéptido
inhibidor gástrico) (2,3).

Se ha demostrado que las hormonas incretinas son responsables de 60% de la secreción de insulina posprandial en
sujetos sanos (4,5). La la secreción de estas incretinas, especialmente GLP-1, está alterada en los pacientes con diabetes
tipo 2 (6e8). Intervenciones farmacológicas dirigidas estas hormonas han sido aprobadas en Canadá (9). Algunos de estos
fármacos se clasifican como agonistas del receptor de GLP-1 (por ejemplo, exenatida) y liraglutida) o inhibidores de
dipeptidil peptidasa-4 (por ejemplo, sitagliptina, saxagliptina y linagliptina) que ejercen sus efectos a través de un
dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) -resistant analog to GLP-1 (10) gold al aumentar la vida media de GLP-1, respectivamente
(11).

En comparación con el conocimiento acumulado en estos farmacológicos intervenciones, se sabe muy poco sobre
los efectos de ejercicio en GLP-1 o GIP. Esto es importante porque el ejercicio es se considera una intervención de primera
línea para la prevención manejo de la diabetes tipo 2 (12e14). Investigaciones anteriores consistentemente ha demostrado
que el ejercicio puede aumentar las incretinas en sujetos sanos (15,16). Sin embargo, hasta donde sabemos, solo el estudio
de Solomon et al (17) revisaron el efecto del ejercicio sobre las incretinas.

Mostraron que el aumento de las concentraciones de GIP después de 3 meses de la dieta y el ejercicio se relacionó
significativamente con el aumento de la insulina secreción (17).

Además del ejercicio, se considera una primera línea terapia para la diabetes tipo 2 (18) y esto es notable porque
una gran La proporción de pacientes con diabetes se trata con metformina.
Aunque los datos canadienses son escasos, la cantidad estimada de metformina recetas en los Estados Unidos ha crecido
desde aproximadamente 38 millones en 2006 a más de 48 millones en 2010 (10 mejores medicamentos genéricos) (19).
Yasuda et al (20) mostraron que una sola dosis de la metformina puede aumentar en GLP-1 total en sujetos sin diabetes
(20). La metformina también se ha demostrado que aumenta el plasma concentraciones de GLP-1 en ratas (20). Se
desconoce si la combinación de metformina y plomos de ejercicio que después de la metformina sola. Curiosamente,
recientemente observamos que la combinación de metformina y ejercicio aeróbico agudamente aumento de las
concentraciones de glucagón (21). Este aumento de glucagón podría esperarse que ocurriera si las concentraciones de
hormona incretina bajado por la combinación de metformina y ejercicio (22e24).

Por lo tanto, los objetivos del estudio actual fueron revisados los efectos del ejercicio aeróbico, la metformina y su
combinación concentraciones plasmáticas preprandiales y posprandiales de GLP-1 y GIP. Se formuló la hipótesis de que
tanto el ejercicio aeróbico como la metformina, aumentaría GLP-1 y GIP en personas con diabetes tipo 2.

MÉTODOS

Participantes

Diez voluntarios (8 hombres y 2 mujeres posmenopáusicas) con diabetes tipo 2 fueron reclutados para este estudio, que fue
aprobado por la Junta de Ética en Investigación de Salud de la Universidad de Alberta. Este estudio fue parte de un
proyecto de investigación más grande para el cual los detalles han sido publicados previamente (21). Los datos GLP-1 y
GIP informado aquí no fueron publicados previamente las muestras de plasma tomadas durante el estudio anterior. En
pocas palabras, los participantes colocan los siguientes criterios de elegibilidad, como anteriormente informó (21): (1) entre
30 y 65 años de edad; (2) no tomando medicación para reducir la glucosa o insulina; (3) sin cambios en física actividad de
más de 1 hora por semana planea cambiar los medicamentos, la actividad física o la dieta en el curso del estudio; y (4) nivel
de hemoglobina glucosilada de 8% o menos, presión arterial en reposo de 140/90 mm Hg o menos, colesterol LDL nivel de
3.5 mmol / L menos que el total: relación de colesterol HDL de 5.0 o menos.

Los criterios de inclusión y la información del estudio proporcionada a los participantes no proscribió
específicamente los suplementos dietéticos. Aunque nuestros criterios de inclusión no lo requieren específicamente, el las
mujeres no estaban en terapia de reemplazo hormonal.

Diseño del Estudio

El estudio utilizó un diseño factorial 2? 2 durante el cual cada participante estuvo expuesto a 4 condiciones: (1)
metformina y no ejercicio, (2) metformina y ejercicio, (3) placebo y no ejercicio y (4) placebo y ejercicio. El orden de la
metformina vs. Placebo las condiciones fueron asignadas al azar por personal no involucrado con el estudio, y la asignación
se ocultó en sobres sellados hasta que los participantes completaron el estudio. Los participantes, estudio el personal y los
investigadores estaban cegados al orden de la condiciones de placebo / metformina. La metformina o el placebo se
administraron para 28 días, pronto seguido por la condición alternativa para 28 días. El último día de cada condición (días
27 y 28), los participantes regresaron al laboratorio por falta de ejercicio sesión de ejercicio, respectivamente. El orden de
estas sesiones no fue determinado al azar y siempre realizadoel día 28 debido al efecto hipoglucemiante del ejercicio puede
persistir durante al menos 24 horas (25). El diseño experimental de este y previamente, pero no hubo duplicación en
ninguna de las variables dependientes informado en este artículo (21).
Protocolo de Estudio

Como se describió previamente (21), se realizó una prueba de esfuerzo de ejercicio de referencia realizado para
determinar el consumo máximo de oxígeno de los participantes (VO 2máx) y umbral ventilatorio. Los participantes fueron
dados píldoras de metformina o placebo y se les pidió que mantuvieran su rutina de actividad física y hábitos alimenticios.
Cada participante consumió 500 mg de metformina con el desayuno semana de la intervención seguida de un aumento de
500 mg en cada uno de las siguientes semanas hasta que se consumieron 1000 mg con el desayuno y cena durante la
semana 4 (total, 2000 mg / día).

En los días 27 y 28 de las condiciones de metformina y placebo, Los participantes llegaron al laboratorio a las 8:00
a.m. después de un ayuno de 12 horas. Los participantes comieron un desayuno estandarizado (549 kcal, 56% de
carbohidratos, 30% de grasa y 14% de proteína) y sus píldoras asignadas. Tiene 10:00 a.m., se insertó un catéter
intravenoso en un antecubital la vena se mantuvo patente con solución salina estéril al 0.9%. El día 27 de la metformina y
las condiciones de placebo, los participantes permanecieron en reposo durante la duración del período de prueba. A las
10:45 a.m. del día 28 durante ambas condiciones, los participantes realizaron una serie de ejercicios que fueron
seleccionados para representar diferentes intensidades, modos y sistemas de energía. Comenzaron con 20 extensiones de
pierna máximas consecutivas y flexiones en el dinamómetro isocinético Cybex II (Ronkonkoma, NJ, USA). Después de un
período de descanso de 5 minutos, el primero de 3 ejercicios aeróbicos comenzó. Cada final fue separado por un período de
descanso de 5 minutos.

Durante la primera sesión de ejercicio aeróbico, todos los participantes caminaron a 3.5 km / h en 0% grado
durante 15 minutos tenemos cinta de correr. Esto correspondió a la tasa promedio de conducción de adultos para personas
con tipo 2 diabetes en condiciones de vida libre (26). La segunda pelea también duró 15 minutos y se completó a una
velocidad y grado equivalente el ventilador ventilado medido de cada participante umbral. El tercer consejo se completó a
una intensidad umbral ventilatorio y duró 5 minutos. La figura 1 muestra un representación esquemática del protocolo de
estudio.

El protocolo de ejercicio descrito anteriormente se desarrolló como parte de nuestro estudio original, que fue
diseñado para examinar el efecto de metformina en varios tipos e intensidades de ejercicio. La media el gasto de energía
durante los 35 minutos de ejercicio aeróbico fue 4.9 equivalentes metabólicos (21). En consecuencia, la energía total los
gastos de este ejercicio serían consistentes con un período de 50 minutos caminata rápida a 3.5 equivalentes metabólicos
(27), que cumpliría con recomendación mínima reciente de la Asociación Canadiense de Diabetes para el ejercicio aeróbico
si se realiza 3 veces por semana (14).

Aproximadamente 20 minutos después del ejercicio (a las 11:59 a.m.), una sangre la muestra fue tomada
inmediatamente antes de la comida estandarizada (556 kcal, 59% de carbohidrato, 22% de grasa y 19% de proteína).
Participantes permaneció en el laboratorio y se tomaron muestras de sangre a las 12:30 y 1:00 p.m. Se tomaron muestras de
sangre adicionales en todo el día (21); sin embargo, solo las 3 muestras descritas anteriormente fueron analizado para GLP-
1 y GIP debido a restricciones presupuestarias. Estos las muestras fueron dirigidas porque se pensaba que eran las mejores
el efecto agudo del ejercicio aeróbico y la ingestión de comida.

Cada muestra de sangre se transfirió primero a 10 ml de etilendiaminotetraacéticotubo vacutainer ácido (Becton,

Dickinson y Compañía, Franklin Lakes, NJ). Los tubos se mezclaron por inversión suave y se centrifuga a 1500? g durante
10 minutos, después de lo cual el plasma fue alicuotado en tubos congelador a? 20? C hasta que se completaron los
ensayos. Total GLP-1 y total GIP se midió de acuerdo con los procedimientos del fabricante usando el ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas disponible comercialmente kits (EMD Millipore, Billerica, MA). Todas las muestras se
corrieron por duplicado en cada ensayo El coeficiente de variación promedio para GLP-1 y El GIP fue 3.6% y 2.7%,
respectivamente.

ANÁLISIS ESTADÍSTICOS

Los análisis se realizaron utilizando análisis de medidas repetidas de varianza con la orden de tratamiento
agregada como un factor entre sujetos. Para simplificar la interpretación, los días de prueba se dividieron en 2 períodos:
antes y después del almuerzo. El número de factores internos y los niveles variaron entre estos períodos (por ejemplo,
después del almuerzo fue una 2? 2? 2 análisis factorial de la varianza para examinar los efectos principales de ejercicio,
metformina y tiempo [es decir 30 y 60 minutos después del almuerzo], más que las interacciones entre estos factores). A
menos que se indique de lo contrario, significa? desviaciones estándar se presentan.

También se realizaron análisis exploratorios para examinar el asociación entre incretinas e insulina, glucagón, la
insulina: proporción de glucagón así como glucosa. Correlaciones de Pearson examinadas la asociación entre valores
absolutos y el incremento efecto de la comida Las pruebas estadísticas fueron de 2 colas, y p valores de 0.05 o menos se
consideraron significativos. Los análisis estadísticos fueron realizado con SPSS 21 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

RESULTADOS

Los participantes tenían un índice de masa corporal promedio de 28.6 ± 5.3 kg / m2 y una edad promedio de 58 a 6
años. Ellos habían sido relativamente bien controlados glucemia (hemoglobina glicosilada, 6.5%? 0.6%; ayuno glucosa,
7,3 \ sim 0,6 mmol / l). Algunos participantes informaron leve a efectos secundarios gastrointestinales moderados durante
la metformina de 4 semanas la respuesta; pero todos los participantes menos uno (metformina final dosificación, 1500 mg /
día) fueron capaces de tolerar la dosis máxima de 2000 mg / día durante la última semana de la intervención. La mitad de
los participantes comenzaron con 28 días de metformina.

VO2máx fue 30.2? 5.1 mL $ kg? 1 $ min? 1 al inicio del estudio. El primero La pelea de 15 minutos se jugó a
33.9%? 5.4% de VO2peak, la segunda La propina de 15 minutos promedió 67.2% 7.3% de VO2pico y el resto La propina
de 5 minutos promedió 79.4%? 8.8% de VO2pico. Oxígeno submáximo el consumo no se vio afectado por la metformina
(p = 0,60). Sin embargo, la media del índice de intercambio respiratorio (RER) fue menor en la metformina condición
(0.96? 0.02 vs. 0.98? 0.02; p = 0.03).

Concentración total de plasma GLP-1.

Las concentraciones plasmáticas totales de GLP-1 antes del almuerzo no se vieron afectadas mediante ejercicio
aeróbico (p = 0,48), pero fueron significativamente mayores en ambos no ejercicio y ejercicio con metformina en
comparación con días similares durante las condiciones de placebo (p = 0.02, Figura 2). Las concentraciones plasmáticas
de GLP-1 total se mantuvieron más altas en ambos condiciones de metformina durante la hora posterior al almuerzo (p =
0.02).
Concentración de plasma GIP
 Las concentraciones plasmáticas de GIP previas al almuerzo tampoco se vieron afectadas mediante ejercicio
aeróbico (p = 0,38), pero fueron significativamente mayores en ambos no ejercicio y días de ejercicio con metformina en
comparación con