Fisiopatología de la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes

Introducción

Considerados como incondicionales para bajar la glucosa por algunos y dudosos

cardiotoxinas por otros, ninguna clase de medicamento para la diabetes se ha dividido
opinión más que los gogues secretos de insulina a base de Sulphonyurea [1]. Introducido
como tolbutamida y clorpropamida
en la década de 1950, el poder de permanencia de esta clase en sus diversas formas es
indiscutible. Durante los últimos cuarenta años estereoquímicos
los cambios en el resto que alberga el anillo de sulfonamida biológicamente activo han
mejorado sucesivamente la farmacológica
Propiedades de segunda y tercera generación más modernas. drogas y probablemente
han contribuido a la longevidad de esta clase. Debido a una probable combinación de
eficacia confiable, costo y practicidad, Glicazide, Glibencamide y Glimepiride
permanecen entre los medicamentos más prescritos en el planeta [3].
Sin embargo, como se discutirá, las preocupaciones en torno al sistema cardiovascular
la seguridad de las sulfonilureas nunca se ha resuelto por completo y se reconoce
universalmente que estos medicamentos causan hipoglucemia y aumento de peso. El
advenimiento del Cardiovascular la era de los Outcome Trial (CVOT) es un momento
significativo y posiblemente un punto de inflexión en la historia natural de las
sulfonilureas, ya que todas las terapias de reducción de glucosa recientemente
introducidas tienen evidencia clara de seguridad cardiovascular al menos, y algunas
tienen efectos beneficios o significativos sobre estos importantes tratamientos centrados
en el paciente.
Las compañías farmacéuticas tal vez entiendan hábilmente querer ver un retorno de los
enormes costos de traer
sus productos al mercado, promueven ávidamente las propiedades beneficiosas de los
nuevos tratamientos sin necesariamente compararlos directamente con los agentes más
antiguos. Hasta este año publicado CVOT los datos que incorporaron una sulfonilurea
como sujeto de un ensayo controlado con placebo o comparador fueron extremadamente
limitados solo el ensayo TOSCA.IT no informó diferencias en los eventos CV incidentes
entre el uso de sulfonilureas y la tiazol lidinediona pioglitazona después de 57 meses de
seguimiento [4]. Eso podría argumentarse que la gran cantidad de datos CVOT ahora
disponible para otros medicamentos distintos de las sulfonilureas hace evaluación
objetiva un desafío y la elección del segundo medicación de línea después de metformina
demasiado complicada incluso para el especialista. Al centrarse en la seguridad
cardiovascular, la glucosa reducir el potencial y el riesgo de hipoglucemia esta revisión
intentos de proporcionar una perspectiva actualizada sobre el lugar de la terapia con
sulfonilureas en la práctica clínica. Considerará específicamente las implicaciones de los
nuevos datos CVOT sobre la prescripción y también discutirá brevemente el rol
emergente de la atención personalizada. medicamento en apoyo de la toma de
decisiones farmacoterapéuticas en la diabetes tipo 2.
¿Qué pueden decirnos los principales ensayos de reducción de glucosa sobre las
sulfonilureas?

Han pasado más de cincuenta años desde que el estudio del corazón de Framingham
vinculó la diabetes tipo 2, entonces todavía conocida comúnmente como NIDDM
(diabetes no dependiente de insulina) con la muerte prematura por causas
cardiovasculares, lo que llevó a los investigadores a predecir con confianza que el control
estricto de la hiperglucemia mejoraría. resultados para esta floreciente "nueva"
enfermedad [21]. Siguieron una serie de ensayos controlados aleatorios que fueron
diseñados específicamente para probar esta hipótesis. UKPDS, ADVANCE (Acción en
Diabetes y Enfermedades Vasculares: examen controlado por Preterax y Diamicron MR)
y ACCORD (Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes Tipo 2) son
ejemplos, que a pesar de acumular más de 160,000 años-persona de seguimiento
posteriormente no pudieron demostrar que la disminución de la glucosa tiene un impacto
importante a corto plazo en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares [9,22–24].
En el caso de ACCORD, el algoritmo agresivo de reducción de glucosa que se usó en
pacientes con un riesgo de enfermedad cardiovascular particularmente alto se asoció
sorprendentemente con un mayor riesgo de muerte. El seguimiento observacional a más
largo plazo de estos estudios también ha arrojado resultados un tanto impredecibles y
algunos sugieren el llamado "efecto heredado" o un beneficio con respecto a los
resultados de la enfermedad cardiovascular mucho después de la conclusión del estudio.
el ensayo, y otros no informaron ningún beneficio del control intensivo de la glucosa [25–
28].
Aunque no están diseñados como ensayos de eficacia de fármacos, los resultados de
estos estudios altamente influyentes han dado lugar a una intensa especulación no solo
sobre la seguridad de la reducción intensiva de glucosa en esta compleja enfermedad
multifacética, sino también sobre la eficacia general de las terapias utilizadas para
controlarla en ese momento. Mientras se examinaba el uso de regímenes de tratamiento,
en lugar de farmacoterapias específicas, es importante destacar que más del 50 % de
los pacientes en los brazos intensivos de estos estudios tomaron insulina subcutánea o
medicamentos basados en sulfonilureas. Se ha sugerido que los efectos adversos
reconocidos (y posiblemente no reconocidos) de estas terapias todavía ubicuas podrían
anular o, en pacientes seleccionados, revertir el probable efecto benéfico modesto
acumulado por la reducción de la glucosa en resultados cardiovasculares importantes.
Como se discutió en otros artículos de esta serie, desde estos ensayos, la introducción
de nuevas terapias con propiedades hipoglucemiantes alternativas y un menor riesgo de
efectos adversos clínicamente importantes ha cambiado notablemente el panorama
terapéutico. Algunas de estas nuevas terapias tienen efectos beneficiosos significativos
y relativamente rápidos sobre los principales eventos cardiovasculares adversos en
ciertos grupos de población.
Como resultado, los patrones de prescripción en el Reino Unido y en todo el mundo
pueden cambiar, especialmente en torno a las opciones terapéuticas de segunda y
tercera línea después de la metformina. Sin embargo, la posición de los medicamentos
basados en sulfonilureas como una opción importante en la mayoría de las guías de
consenso permanece y, sin duda, estos medicamentos siguen siendo una opción
establecida extremadamente popular para muchos médicos. La evidencia más reciente
parece respaldar la opinión de que las sulfonilureas de generación moderna son seguras/
neutrales desde la perspectiva de las enfermedades cardiovasculares, llevan

Ensayos de resultados cardiovasculares y futuros dirección de la guía para bajar

la glucosa

En respuesta a las preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular de medicamentos

para la diabetes, en 2008 la Administración de Drogas y Alimentos de EE. emitió una
directiva para que los ensayos clínicos de nuevos agentes incluir datos de resultados
para demostrar que no están asociados con mayor riesgo cardiovascular [35]. A
diferencia de Sulphony lureas, cuya introducción a la práctica clínica es anterior a estos
requisitos, se han probado o se están probando nuevos medicamentos en de esta
manera como un requisito previo obligatorio para obtener aprobación. Este nivel de
escrutinio brinda seguridad adicional de que una nueva terapia no aumentará el riesgo
cardiovascular, o si el diseño del estudio permite suficiente potencia, puede también a
veces demuestran beneficio cardiovascular. Esto tiene Recientemente se ha demostrado
un efecto dramático en el EMPA-REG OUT COME (Resultado cardiovascular y
mortalidad de Empagliflozin). en diabetes tipo 2), CANVAS (Canagliflozin cardiovascular
estudio de evaluación), LEADER (Liraglutida efecto y acción en diabetes: evaluación de
resultados cardiovasculares), HAR MONY (Albiglutida y resultados cardiovasculares en
pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular), REWIND (Dulaglutida y
resultados cardiovasculares en diabetes tipo 2) y SUSTAIN-6 (ensayo para evaluar los
resultados cardiovasculares. con semaglutida en sujetos con diabetes tipo 2) fase tres
CVOT, donde la mortalidad cardiovascular de gran relevancia se demostraron beneficios
para los inhibidores de SGLT-2 Empa gliflozin y Canagliflozin y el Glucagon Like Peptide-
1 agonistas del receptor (GLP-1 RA) liraglutida y semaglutida en personas con o en alto
riesgo de enfermedad cardiovascular preexistente [29– 34]. Tales resultados son
extremadamente poderosos, proporcionando médicos con un conocimiento largamente
buscado de que el terapias para bajar la glucosa que están aconsejando para sus
los pacientes son seguros en primer lugar y en segundo lugar pueden tener un beneficio
efecto sobre las enfermedades cardiovasculares. Desde la finalización de estos ensayos
otros inhibidores de GLP-1RA y SGLT-2 han sido o son siendo probado en CVOT, lo que
se suma a la evidencia alentadora base para estas dos nuevas clases [36–38]. También
hay seguridad datos disponibles para los inhibidores de la DPP-4, con cuatro ensayos
que indicaron que la linagliptina, la sitagliptina, la saxagliptina y la alogliptina no son
inferiores al placebo en los CVOT primarios definidos por MACE [39–42]. Esta nueva
evidencia está influyendo en las recomendaciones para el manejo de la diabetes tipo 2
de organizaciones como la EASD/ADA [43]. Estas recomendaciones abogan por el uso
de agentes más nuevos como los inhibidores de SGLT-2 y Los AR-GLP-1 antes en la vía
de tratamiento para la diabetes tipo 2, especialmente en personas con problemas
cardiovasculares preexistentes. enfermedad. El uso de inhibidores de SGLT-2 se
recomienda especialmente en grupos con insuficiencia cardíaca y ERC.
Hipoglucemia y aumento de peso

Las sulfonilureas han sido parte de los algoritmos de tratamiento para diabetes tipo 2
desde su introducción en la década de 1950, porque como se discutió, a corto plazo
reducen de manera confiable el plasma glucosa. La más frecuente y clínicamente Los
efectos secundarios importantes de las sulfonilureas son la hipoglucemia. y aumento de
peso. Estos subproductos de la glucosa independientes la secreción de insulina siempre
ha sido un área de gran preocupación tanto para los médicos como para los pacientes,
pero notablemente no son características importantes de los nuevos medicamentos para
la diabetes, como los inhibidores de DPP-4, los inhibidores de GLP 1RA y SGLT-2. La
hipoglucemia es probablemente la efecto adverso más temido del tratamiento de la
diabetes y estafa tributos significativamente a la angustia del paciente y terapéutico
inercia. La importancia de la glucemia baja ha cobrado ha cambiado de significado en
los últimos diez años, ya que se ha relacionado cada vez más con la mortalidad
cardiovascular y algunas de las respuestas proinflamatorias nocivas más
tradicionalmente asociado con la hiperglucemia [59]. Tanto alto como bajo HbA1c están
vinculados a la mortalidad por todas las causas y cardiovascular enfermedad, y
metanálisis recientes sugieren que la hipoglucemia puede anular los beneficios
acumulados por el esfuerzo de tratamiento intensivo hipoglucemiante [60,61]. El ensayo
ACCORD demostró aumento de la muerte cardiovascular con un régimen intensivo de
reducción de glucosa dirigido a un HBA1c de menos del 6,0% [23]. Como era de esperar,
se produjeron episodios hipoglucémicos graves con mayor frecuencia en el grupo
manejado intensivamente y fueron identificado como factor de riesgo de mortalidad en
análisis secundarios del juicio Al igual que UKPDS y ADVANCE, no es posible descubrir
el papel de las terapias individuales en el complejo glucosa algoritmos de reducción de
ACCORD, o incluso si la hipoglucemia es la razón de su sorprendente resultado. Sin
embargo, desde su publicación, los fármacos con capacidad de provocar hipoglucemias
han ido en declive. por ejemplo, tiene ha habido una reducción significativa en el uso de
sulfonilureas en los EE. UU., Reino Unido y otros países europeos en los últimos diez
años como los médicos y los pacientes optan por terapias con menos propensión para
la hipoglucemia y el aumento de peso [4,62–64]. Aunque todos Las sulfonilureas pueden
causar hipoglucemia, parece que algunos pueden conllevar un mayor riesgo que otros
(Cuadro 2 [46–49]). Las diferencias en la estructura química y las propiedades
farmacodinámicas entre las sulfonilureas probablemente explican la variación en el
riesgo de hipoglucemia. Convencional y de red Los metanálisis de datos de ensayos han
mostrado efectos diferenciales de Las sulfonilureas, junto con la glibenclamida,
generalmente se asocian con un mayor riesgo de hipoglucemia en comparación con la
gliclazida, la glimepirida y la glipizida. Sin embargo, lo que debe ser considerado es que
el riesgo de hipoglucemia severa es relativamente pequeño [20]. Evidencia adicional que
respalda la idea de que la hipoglucemia grave es relativamente rara entre las
sulfonilureas proviene de un estudio observacional reciente basado en el Reino Unido.
Dunkley et al., 2019 [65] analizaron los diarios de eventos recopilados prospectivamente
e informaron que, si bien la hipoglucemia de cualquier descripción fue significativamente
más común, la incidencia de episodios graves en pacientes que tomaban sulfonilureas,
metformina y terapias basadas en incretinas fue similar.
Conclusión

Los secretagogos de insulina a base de sulfonilureas están cada vez más bajo escrutinio,
ya que un número cada vez mayor de fármacos compiten por una posición en los
algoritmos de control de la diabetes tipo 2 que ponen más énfasis en las comorbilidades
y los diversos grupos de pacientes. Si bien son similares en términos generales en su
capacidad para reducir la glucosa plasmática a corto plazo, los inhibidores de GLP1-RA
y SGLT-2 ofrecen beneficios adicionales importantes en pacientes seleccionados. Estas
nuevas clases tienen la ventaja de tasas más bajas de hipoglucemia y no están
asociadas con el aumento de peso, todas se han sometido a estrictas pruebas de
seguridad cardiovascular antes de aprobarse para su uso y se ha demostrado que
algunas mejoran la mortalidad a través de mecanismos independientes de la reducción
de la glucosa. Si bien algunas incertidumbres en curso con ciertos tratamientos más
nuevos pueden afectar su uso futuro, las nuevas propiedades pleiotrópicas que mejoran
los "resultados difíciles" en la diabetes tipo 2 es algo que las sulfonilureas y otros
medicamentos más antiguos nunca han demostrado y posiblemente nunca lo harán. Con
la guía de consenso cambiando rápidamente hacia el uso más temprano de tratamientos
individualizados con evidencia de auto
enfermedades renales crónicas o vasculares benefician el uso de sulfonilureas,
especialmente en casos de alto riesgo de eventos que probablemente disminuya.
También es probable que el uso de sulfonilureas se vea afectado por agentes más
nuevos que pierden la patente y se vuelven más asequibles para el mercado masivo. Sin
embargo, las sulfonilureas han sobrevivido a la prueba del tiempo, superando con éxito
los desafíos de algunos rivales bastante formidables en el pasado, y su continua
popularidad entre los prescriptores sugiere que no sería aconsejable descartarlas
todavía.
Finalmente tenemos datos de seguridad de resultados MACE para glimepirida, que son
tranquilizadores y la investigación preliminar en el campo emergente de la medicina
personalizada sugiere que los medicamentos que se dirigen directamente a la exocitosis
de insulina de las células beta pueden continuar teniendo un papel importante en el
control de la diabetes tipo 2.