MEDICINA

EPIGENÉTICA ¿Repercuten las experiencias vitales

de los abuelos en los nietos? Los estudios epigenéticos
en ratones así lo demuestran, pero los hallazgos
en humanos todavía resultan imprecisos

Experiencias
­heredadas ULRIKE GEBHARDT

L A AU TO R A

Ulrike Gebhardt es bióloga

y periodista científica.

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 ISTOCK / TOMMASOLIZZUL

Al parecer, no solo heredamos el aspecto de

nuestros antepasados, también sus vivencias
podrían influir en nuestra conducta.

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I
ris-Tatjana Kolassa, directora del Departamento
de Psicología Clínica y Biológica de la Univer-
sidad de Ulm, está convencida de que algo debe
cambiar con urgencia. A diario se enfrenta en
su consulta con los abismos de la psicología
humana. «Cuando una joven deprimida se
sienta frente a mí, a menudo no tardo en descubrir que
su madre también sufría depresión», explica. Existen
familias en las que las madres de generaciones sucesivas
murieron por suicidio, relata la psicóloga. Al parecer, las
vivencias traumáticas no solo sobrecargan a la persona
afectada, sino que incluso pueden transmitirse de gene-
ración en generación.
¿Cómo puede explicarse este fenómeno? La epigené-
tica, ciencia que estudia el modo en que se regula la ac-
tividad de los genes, podría ayudar a conocer la respues-
ta. El hecho de que un factor hereditario se encuentre
activo o inactivo depende de su empaquetamiento. Así,
los grupos metilo que se agregan al ADN impiden, por
ejemplo, que puedan leerse los genes allí alojados. Estas
marcas epigenéticas cambian, a su vez, bajo la influencia
de las experiencias vitales acumuladas. Los investigado-
res definen estas como todos los factores que repercuten
en el organismo, sea la alimentación, el estrés, el consu-
mo de drogas o la felicidad.
Hoy en día, los científicos debaten cómo y hasta qué
punto una persona puede transmitir sus vivencias a los
descendientes a través de las modificaciones epigenéticas.
Pero investigar este fenómeno en la especie humana re-
sulta complicado, pues cada individuo vive un número
inimaginable de experiencias a lo largo de la vida. Por
esa razón, los investigadores prefieren apoyarse en los
experimentos con animales, en los que pueden analizar
y controlar factores determinados en condiciones de
laboratorio concretas.
En 2017, el equipo del toxicólogo Robert Tanguay, de
la Universidad de Corvallis, introdujo embriones de pez
cebra en un acuario con benzopireno durante períodos
de hasta 120 horas. A semejanza de los humanos, los
peces sufren los efectos del hidrocarburo benzopireno,
al que las personas nos hallamos constantemente expues-
tas al respirar el humo de los cigarrillos, del gasóleo o de
las barbacoas. Las condiciones ambientales del acuario
ocasionaron problemas cardíacos y respiratorios a los
En síntesis: Experiencias traumáticas
1 2
Los apéndices del ADN, como los La epigenética puede explicar
grupos metilo, determinan la acti- por qué ciertas vivencias trau-
vidad de los genes sin modificar la máticas durante el embarazo
dotación hereditaria. Estas marcas repercuten de forma negativa en
epigenéticas se hallan, a su vez, influi- el embrión y, en consecuencia, en el
das por los factores ambientales. futuro adulto.
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animales, los cuales incluso manifestaron una conducta
de miedo. Estas alteraciones no solo se observaron en los
peces «maltratados»; la descendencia inmediata y la si-
guiente también mostraban esos problemas, a pesar de
que habían crecido en agua limpia. Los investigadores
concluyeron que las modificaciones epigenéticas del ADN
responsables de estos efectos causados por tóxicos am-
bientales se heredan hasta la tercera generación.
¿Podría la epigenética explicar por qué la joven pa-
ciente de Kolassa se siente vacía, abatida, apática, sin
interés ni siquiera para cuidar de su bebé, como les su-
cedió a su madre y, posiblemente, a su abuela? ¿O justi-
fican su conducta factores como la educación y el am-
biente en el que creció, sumados a la dotación genética?
En busca del hilo conductor epigenético
Los eventos y las influencias que llevan a una persona a
ser como es resultan extraordinariamente complejos. La
vulnerabilidad o la resistencia de un individuo depende
de factores biológicos como los genes heredados y su
actividad controlada por las marcas epigenéticas, pero
también de los factores ambientales que repercutieron
en el seno materno, del tipo de educación, del estatus
social de los padres, de las condiciones de vida y de la
alimentación.
La epigenética no representa un factor más, sino que
opera como una lengua común con la que se comuni-
can todos los demás factores, cuyos efectos se compen-
san o potencian mutuamente de manera constante. Al
actuar como intermediaria, se sitúa en el punto de
intersección entre la disposición genética y el ambien-
te. «La epigenética explica muchas cosas que sabemos
desde hace tiempo pero que todavía no podemos ex-
plicar a través de la biología molecular», aclara el
biólogo Peter Spork.
Con el proyecto de investigación Meine Kindheit-
deine Kindheit («Mi infancia, tu infancia»), Kolassa
busca descubrir, junto con otros investigadores, el «hilo
conductor epigenético» del patrón colorido de la perso-
nalidad humana. De entre las más de 3500 mujeres que
han dado a luz en la Clínica Universitaria de Ulm en los
últimos años, 550 decidieron participar en el proyecto.
Los científicos analizaron los valores hormonales e infla-
matorios de 120 de estas mujeres y de sus recién nacidos,
3
Los estudios con animales
muestran que las modifica-
ciones epigenéticas se
transmiten a las generaciones
posteriores. Está poco claro si
también sucede en los humanos.
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 MEDICINA / EPIGENÉTICA

Desconexión
La molécula hereditaria de los cromosomas, el ácido desoxirribonucleico (ADN), que se halla en el núcleo celular,
se arrolla como un collar alrededor de ciertas proteínas, las histonas. Con esta compactación tan densa, el ADN no
puede leerse, por lo que los genes que ahí se encuentran permanecen inactivos.
Las denominadas marcas epigenéticas del ADN o de las histonas modifican la densidad del empaquetamiento;
de esta manera, influyen en el acceso a los genes: los grupos metilo acoplados al ADN impiden que la cadena de
ADN se abra, por lo que el gen sigue inactivo. Los apéndices de las histonas, como los grupos acetilo, desenrollan,
en cambio, el hilo de ADN, con lo que resulta más fácil leer el material génico.

Núcleo celular
Grupo metilo
Gen inactivo

Histona

Grupo acetilo

ADN

YOUSUN KOH
así como el patrón de metilación de 11 de los genes que El hecho de que un niño presente un patrón epigenético
intervienen, entre otros fenómenos, en la regulación del idéntico o similar al de sus padres no revela cómo se ha
estrés y la conducta de apego. transmitido la información de una generación a la si-
Casi la mitad de las jóvenes madres examinadas vivió guiente. Existen al menos tres vías de transmisión que
una infancia poco feliz, marcada por el abandono, los pueden discurrir de forma aislada o conjunta: por una
malos tratos y el abuso. ¿Qué huellas han dejado tales parte, las condiciones durante el embarazo (las hormonas,
experiencias en ellas? ¿Presentan madre e hijo un patrón los neurotransmisores y los nutrientes a los que estuvo
epigenético parecido y, en consecuencia, una actividad expuesto el feto en el útero materno) podrían haber pro-
similar en los genes analizados? La detección de las gramado, por vía epigenética, los genes del niño y de la
marcas epigenéticas podría constituir una posibilidad madre. Por otra parte, podría ocurrir que las improntas
para desvelar el sufrimiento psíquico. «Los traumatismos epigenéticas se igualen después del parto a través de la
físicos los ve cualquiera; los traumas psicológicos, no», leche materna, la interacción con la familia u otro tipo de
señala Kolassa. «Con este estudio queremos disponer de relaciones e influencias sociales. Por último, el patrón
una herramienta capaz de medir las heridas psíquicas y epigenético podría transmitirse a través de la línea ger-
brindar ayuda a las mujeres que se encuentran en esa fase minal, es decir, del óvulo o del espermatocito.
crítica, pero también buscamos un método para evaluar «A partir de los experimentos con ratones sabemos
el tratamiento terapéutico». que la transmisión por la línea germinal existe», afirma

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Isabelle Mansuy, neuroepigenetista de la Universidad de
Zúrich. En su laboratorio viven los bisnietos de ratones
a los que se traumatizó al separarlos de sus madres cuan-
do eran unas crías. Según han observado los experimen-
tadores, la cuarta generación de roedores muestra una
conducta particular: parece temerosa y depresiva. Ello
sugiere que el trauma de los primeros ratones se trans-
mitió hasta los bisnietos, aunque estos fueran criados y
educados por «madres de alquiler» a las que no se expu-
so a circunstancias traumáticas.
Mansuy subraya que aún no está claro si este tipo de
transmisión a través de los óvulos o espermatocitos
sucede también en los humanos. Para demostrarlo
habría que analizar el patrón de metilación de los dos
gametos de los que ha surgido una nueva persona. Sin
embargo, desde el punto de vista metodológico, el aná-
lisis de células individuales resulta imposible.
Un argumento que habla en contra de la transmisión
a través de la línea germinal es que las marcas epigené-
ticas se borran casi por completo en dos ocasiones: in-
mediatamente después de la fecundación y durante la
formación de los gametos en el embrión. Sin embargo,
durante las primeras fases del desarrollo se detectan en
la dotación hereditaria del embrión hasta un 14 por
ciento de metilaciones parentales del ADN. Al parecer,
algunas marcas epigenéticas eluden el «botón de reinicio»
epigenético.
Los estudios epidemiológicos aportan indicios sobre
la transmisión del patrón epigenético de una generación
a otra. Entre estos trabajos se encuentran los hallazgos
registrados en los supervivientes de la hambruna invernal
que acontenció al final de la Segunda Guerra Mundial.
En aquella época, los habitantes del oeste de los Países
Bajos sufrieron el embargo de alimentos alemán. Según
señalaron los epidemiólogos Lambert Lumey y Aryeh
Stein en 1997, los descendientes de esas personas ham-
brientas nacieron con bajo peso. Incluso los nietos que
habían nacido entre los años sesenta y ochenta presen-
taban esa carencia, aunque sus madres se habían alimen-
tado de manera adecuada.
En 2008, los investigadores dirigidos por Bastiaan
Heijman, de la Universidad de Leiden, comprobaron que
el grado de metilación del gen IGF2 de 60 probandos se
había reducido. Las madres de esos individuos habían
sufrido hambre durante el embarazo en el invierno de
1944 y 1945. Así pues, la desnutrición vivida en la etapa
fetal se reflejaba, a través de la epigenética, durante toda
la vida. Los investigadores no han examinado si los nie-
tos presentan marcas epigenéticas similares.
El IGF2 contiene las instrucciones para la síntesis
de un factor de crecimiento que participa en multitud
de procesos de desarrollo del cuerpo humano. La me-
nor metilación de este gen podría, junto con otros
muchos factores ambientales, justificar la disposición
a padecer sobrepeso, diabetes o cardiopatías, enferme-
dades que otros investigadores detectaron en la des-
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revistas/temas/numero/81
cendencia de las embarazadas que pasaron hambre
durante la guerra.
El equipo de la neurocientífica Rachel Yehuda, de la
Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, en Nueva
York, analizó el patrón de metilación de 32 supervivien-
tes del holocausto y de 22 descendientes nacidos después
de la Segunda Guerra Mundial. Los resultados, publica-
dos en 2016, revelaron que el gen FKBP5, que modifica
la reacción al estrés, se encontraba más metilado entre
las víctimas de la persecución nazi que en los partici-
pantes de control. Pero en la descendencia sucedía lo
contrario: el gen contenía menos grupos metilo, por lo
que se mostraba activo.
¿Se pueden borrar las huellas epigenéticas?
El reducido número de probandos del estudio dirigido
por Yehuda pone los resultados en entredicho. Con todo,
parece posible que ciertos genes modifiquen su progra-
mación a causa de la huella de las vivencias traumáticas
e influyan, por ejemplo, en la capacidad de resistencia
psíquica. Como consecuencia, los hijos y los hijos de los
hijos reaccionan con más angustia ante ciertos aconteci-
mientos. «En otras palabras, un aumento generalizado
de la ansiedad podría quedar almacenado a través de la
biología molecular», indica Spork, autor de la investiga-
ción.
En ningún caso, subraya Mansuy, pueden transmitir-
se epigenéticamente los contenidos de recuerdos concre-
tos a través de los gametos. Una persona que haya per-
dido en la infancia a sus padres a causa de un accidente
de tráfico quizá podría transmitir a sus hijos, por medio
de la epigenética, una reacción acentuada al estrés, pero
no su miedo a conducir por la autopista.
Con el aumento de los conocimientos sobre epigené-
tica surge una nueva pregunta: ¿pueden eliminarse las
improntas genéticas no deseadas? En caso afirmativo,
¿cómo? La descendencia de los ratones en el laboratorio
de Mansuy nos ayuda a esclarecer la cuestión. Los ejem-
plares macho que fueron sometidos a una experiencia
estresante transmiten menos carga epigenética a sus crías
del sexo masculino si viven en condiciones favorables, a
saber, en una jaula grande, llena de juguetes y en convi-
vencia con otros ratones. En este entorno confortable y
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 MEDICINA / EPIGENÉTICA

feliz, los animales no transmiten la metilación reducida
a su descendencia y, por ende, la mayor producción de
receptores de las hormonas del estrés en el hipocampo,
descubrieron en 2016 Mansuy y otros científicos.
El gen MAOA de la enzima monoamino oxidasa A
también apunta en esa dirección. En algunos pacientes
que sufren ataques de pánico, dicho gen presenta menos
grupos metilo en comparación con el gen de las personas
sanas. En pocas palabras, se encuentra hiperactivo. En
2016, el equipo de Katharina Domschke, de la Universi-
dad de Wurzburgo, demostró que el grado de metilación
se normalizaba tras una terapia cognitivo-conductual
de seis semanas y se igualaba al que presentan los sujetos
sanos (grupo de control). En cambio, disminuía aún más
en los pacientes en los que no había funcionado el tra-
tamiento y seguían luchando contra sus miedos.
Estos hallazgos demuestran que la psicoterapia modi-
fica el patrón epigenético. ¿Sugiere ello que la epigenéti-
ca puede constituir también un correlato biológico que
permite medir los resultados de la terapia? El asunto no
es tan sencillo. La actividad del gen MAOA podría repre-
sentar solo una de las numerosas piezas del rompecabe-
zas del trastorno de ansiedad. El equipo de Takeshi Otowa,
de la Universidad Teikyo, exploró en 2017 la impronta
epigenética modificada de personas que sufrían ataques
de pánico y examinó cerca de 40 sitios genéticos.
Pero la epigenética no puede determinar la diferencia
entre salud y enfermedad, señala Vanessa Lux, de la
Universidad de Ruhr en Bochum: «El abuelo fuma, así
que el nieto será gordo. No es tan simple. Debemos pen-
sar en redes complejas, en interacciones sistemáticas. Y
esto puede resultar incómodo».
En vista de las circunstancias imprevisibles de la vida,
al ser humano le gustan la simplificación, las generaliza-
ciones y las ayudas concretas. En algunos artículos de
períodicos se ofrecen consejos relacionados con la epi-
genética bajo lemas como «debes cambiar tu vida», cri-
ticaba la investigadora cultural Julia Diekämper en los
informes de la Academia de Ciencias de Berlín-Bran-
demburgo publicados en 2017. Y advertía: «El cuerpo se
transforma así en un instrumento que debe configurarse
para el propio provecho o el de las generaciones sucesivas».
En esta misma dirección, los genetistas Jörn Walter y
Anja Tümpel previenen frente a la extracción de conclu-
siones prematuras. «En la actualidad se discute en el
ámbito de la prevención de la salud, la psicología y las
ciencias sociales si los mecanismos epigenéticos son
factores que modifican la personalidad», indican. Por
ahora, los datos resultan escasos.
Los primeros resultados del proyecto de investigación
de Kolassa pueden considerarse frustrantes o, por el
contrario, alentadores según el prisma con el que se
miren: las secuelas de un trauma y la violencia no parecen
transmitirse por vía epigenética a la generación posterior.
«Detectamos que las madres presentaban patrones de
metilación distintos en los genes del estrés que analizamos
dependiendo de la carga de la experiencia infantil trau-
mática que habían sufrido, característica que no consta-
tamos en sus hijos», describe Kolassa.
Todavía no se conocen los factores que explican la
transmisión de la depresión de una generación a otra.
Los hijos del estudio de Kolassa no presentaban la huella
epigenética de sus progenitoras, por lo menos, hasta poco
después del nacimiento. H

PA R A S A B E R M Á S

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EN NUESTRO ARCHIVO

El nacimiento de la epigenética. W. Wayt Gibbs en IyC, abril de 2004.

El estrés deja su huella molecular. Eric J. Nestler en MyC n.o 59, 2013.
Un nuevo tipo de herencia. Michael Skinner en IyC, octubre de 2014.

MENTE Y CEREBRO 23 N.O 91 - 2018