Farmacocinética I:

Verónica Kreil

Este apunte pretende ayudar a los estudiantes a entender este tema de farmacología general, aclarando
algunos conceptos importantes. De ninguna manera reemplaza el teórico, que está completo y
claramente explicado, ni la bibliografía recomendada para este tema. Cualquier duda o pregunta que
tengan podrán canalizarla a través de los foros del aula virtual.

Vamos a comenzar con la clase de farmacocinética,

que estudia la disposición de los fármacos en el
organismo, cuantificando la concentración de los
mismos en los diferentes líquidos corporales y
tejidos. Verán que hablaremos de concentraciones
plasmáticas, ya que es más sencilla la toma de las
muestras, aunque estamos suponiendo siempre
una relación entre las concentraciones plasmáticas
de la droga y su concentración en los diferentes
tejidos.

El esquema general de transferencia

representa el pasaje de la droga a sangre
desde el exterior, a partir del sitio de
aplicación o de administración (vía oral,
intramuscular, subcutánea) y todos los
procesos que sufre desde su ingreso en el
organismo hasta ser finalmente eliminada.
Piensen que los fármacos son sustancias
exógenas y son considerados como
“tóxicos” por el organismo, por lo tanto,
desde un primer momento, el organismo
tratará de sacarse de encima el fármaco y
eliminarlo lo más rápido posible. El
organismo intentará impedir el ingreso del fármaco a través de las bombas de eflujo tipo P-
Glicoproteína que se encuentran en los enterocitos, por el paso por el hígado vía circulación portal
(inactivando el fármaco), metabolizándolo para hacerlo más hidrosoluble y que de esta forma sea más
fácil de eliminar, o eliminándolo por filtración o secreción tubular activa y evitando su reabsorción, a
través de la orina.
Para poder ser absorbida, la droga debe encontrarse en solución. Es por ello que es importante que el
estómago cuente con suficiente líquido para que un comprimido se disgregue, la droga se libere de la sal
a la que está asociada para poder disolverse, paso previo a la absorción. Nosotros solemos ingerir un
vaso de agua cuando tomamos un comprimido y eso ayuda a la disolución del fármaco y a su absorción.
A partir de ese momento, la droga deberá cumplimentar el pasaje a través de membranas. Y aquí
deberemos tener en cuenta las características tanto del fármaco como del sitio de absorción para saber
cómo será la biodisponibilidad del fármaco. Definimos biodisponibilidad a la cantidad y velocidad con
que el fármaco alcanza la circulación sistémica.
Vamos a hacer referencia a vías enterales cuando estas involucran el tracto gastrointestinal (TGI)(vía
oral, sublingual, intrarruminal, intrarrectal) y a vías parenterales cuando no involucren el TGI
(intramuscular endovenosa, subcutánea). Tener en cuenta la clasificación entre vías sistémicas y tópicas,
las primeras alcanzan concentraciones sistémicas, mientras que las vías tópicas no se absorben,
teniendo efecto local.

Los factores que influyen en la absorción han

sido ampliamente explicado en el teórico, por
lo que solo mencionaremos que dependen del
fármaco (propiedades físico-químicas como
liposolubilidad, grado de ionización, peso
molecular), de la formulación (soluciones,
suspensiones, sólidos, formulaciones de
depósito) y del animal o sitio de administración
(flujo sanguíneo, pH, superficie y tiempo de
contacto, presencia de carriers y bombas
expulsoras, vaciamiento gástrico).

Todos los pasos del esquema

general de transferencia
implican el pasaje a través de
membranas, y como escucharon
en el teórico, la difusión simple
es la que rige en la mayoría de
los fármacos. Sin embargo, hay
fármacos que son electrolíticos
y tiene la propiedad de ionizarse
dependiendo de su
característica ácido o base, de
su pK y del pH del medio. La
fracción ionizada se encuentra
cargada, por lo que no
atravesará fácilmente las
membranas, siendo la fracción no ionizada la que puede absorberse, distribuirse o eliminarse. Aunque
siempre habrá un equilibrio entre ambas fracciones de manera que, cuando una fracción disminuye, la
otra compensa esa pérdida, ionizándose o deionizándose, según sea necesario.
Estos fármacos tiene la capacidad de sufrir atrapamiento iónico cuando llega la fracción no ionizada a un
tejido en el cual el pH favorece su ionización, haciendo que aumente la fracción ionizada en el tejido, en
comparación con el plasma, moviendo el fármaco desde el plasma al tejido, aumentando la
concentración en el tejido producto de la trampa de iones. Tengan en cuenta que siempre se compara el
pH del plasma (7,4) con el de otro tejido, no existiendo la trampa de iones en plasma, ya que es el
compartimiento central para el fármaco.
 Ahora quiero que intenten pensar
cómo resolver este ejercicio antes de
seguir leyendo. Repasen los conceptos
del teórico y traten de responder a la
pregunta. Las drogas básicas se ionizan
en pH más ácido que su pK y los ácidos
se ionizan a pH más alto (básico) que
su pK. Por lo tanto, si una droga que se
encuentra en plasma (pH 7,4) y debe
atravesar la membrana y distribuirse a
un tejido con un pH más ácido que el
plasma, ¿será un ácido o una base la
que al encontrarse con un pH ácido
tenderá a ionizarse? ¿Por qué? Tengan
en cuenta que siempre la fracción no
ionizada es la que puede atravesar membranas y será la encargada de mantener el equilibrio entre
ambos lados de la membrana. Espero que hayan podido responderlo correctamente. Les dejo la
solución en la última página…

Finalmente el fármaco será

eliminado del organismo
utilizando el metabolismo y/o la
excreción renal. Tengan en cuenta
que también puede eliminarse por
bilis y de allí a materia fecal, por
leche, lagrimas, saliva, etc.
Durante excreción renal, el
fármaco puede filtrarse por el
glomérulo, secretarse por bombas
o ser reabsorbido en los túbulos
renales.

En cuanto al metabolismo, recuerden que éste

tiene por objetivo la biotransformación de los
fármacos que son liposolubles, ya que son
difíciles de eliminar para el organismo, ya que
si filtran por el riñon o si son secretados por
bilis, son fácilmente reabsorbidos por su alta
liposolubilidad, con los que permanecen largo
tiempo en circulación sistémica. El hígado es el
principal encargado del metabolismo de los
fármacos y lo hace a través de las enzimas
microsomales. Allí se dan reacciones de fase 1
y fase 2, con características diferentes. El metabolismo de fase 1 se da con reacciones de oxidación,
reducción, hidroxilación, y dan origen a metabolitos que pueden carecer de actividad farmacológica,
tener igual, mayor o menor actividad farmacológica que la droga madre, o ser tóxicos. Un segundo
metabolismo de fase 2, a partir de reacciones de conjugación, agrega residuos polares al fármaco para
facilitar su eliminación. Estos metabolitos carecen de actividad farmacológica, pero si son eliminados
por vía biliar, al llegar al intestino las bacterias pueden revertir la conjugación, liberando la droga madre,
que podrá ser absorbida nuevamente y producir efecto, produciéndose un ciclo enterohepático.
También hay diferencias en la capacidad de conjugación entre las diferentes especies (perro, gato,
cerdos, caballos).
Tanto para la absorción como para la eliminación, los fármacos atraviesan las membranas por diferentes
mecanismos. Es así como la cinética (movimiento) del fármaco depende del mecanismo de pasaje a
través de la membrana y puede describirse como dos tipos de cinéticas, de primer orden y de orden
cero.
En la cinética de primer orden la
droga atraviesa la membrana
dependiendo de la cantidad
ofertada. Es así que si damos
dosis altas, pasarán más
moléculas por unidad de tiempo,
y será siempre en un porcentaje
fijo. Vean el ejemplo de la
diapositiva, donde a cada hora
(unidad de tiempo) pasa siempre
un porcentaje de la cantidad
ofertada, en este caso, un 10 %.
Este es el caso de la mayoría de
los fármacos que vamos a
estudiar en la cursada de
Farmacología.

Por otro lado, existen fármacos

que van a atravesar las
membranas en cantidad fija de la
cantidad total ofertada, lo que se
conoce como cinética de orden
cero. En el ejemplo se ve cómo
pasan siempre la misma cantidad
de moléculas por unidad de
tiempo. Este tipo de cinética de
eliminación puede darse en
aquellas drogas que ven
saturadas las enzimas
metabolizantes o en alguna
especie que sea deficitaria de
algún tipo de enzima
metabolizante, como puede ser el caso del gato con la glucuroniltransferasa. No es una cinética que
aparezca frecuentemente en la clínica pero puede verse en las interacciones farmacocinéticas (ver más
adelante).
Sin embargo, lo que si puede verse cuando un fármaco ve saturada su absorción o eliminación es la
cinética dosis dependiente. En este caso, un fármaco que presenta cinética de orden cero, se absorberá
o eliminará en cantidad fija a dosis altas, por encontrarse saturado el mecanismo de absorción o
eliminación. Sin embargo, a medida que desaparece fármaco y hay menos cantidad para atravesar la
membrana, adopta una cinética de primer orden. Este tipo de fármaco presenta entonces una cinética
dosis dependiente.
¿Se animan a relacionar los
tipos de cinética de absorción
o eliminación con los
mecanismos de pasaje a través
de membranas o con los
mecanismos por los cuales son
eliminados los fármacos?
Un dato, como dije
anteriormente, la cinética de
orden cero se presenta cuando
se ha saturado el mecanismo
de transporte.
¿Ya se dieron cuenta?
Entonces seguimos…

Hay muchos factores que

pueden modificar la
absorción. Para la
administración oral,
frecuentemente no se tiene en
cuenta la presencia de
alimento en el estómago. La
administración con alimento
enlentece el vaciado gástrico
y, por ende, posterga el pasaje
del fármaco hacia el intestino,
donde la mayoría de los
fármacos se absorben más
fácilmente por ser un órgano
con extensa superficie de
absorción, alto flujo sanguíneo
y mayor tiempo de
permanencia. Las sales biliares ayudan también a emulsificar los fármacos liposolubles, mejorando su
absorción.
También la distribución puede verse afectada por situaciones patológicas como puede ser una
hipoalbuminemia producto de una parasitosis. Habrá que tener en cuenta que, al ser la droga libre
farmacológicamente activa, podremos ver mayores efectos o incluso efectos tóxicos por aumentar la
fracción libre del fármaco por falta de proteínas.
Durante la eliminación deberemos prestar especial atención en pacientes con falla renal, para fármacos
hidrosolubles, o falla hepática, para fármacos liposolubles, de manera de ajustar la dosis a la función del
órgano eliminador comprometido.
Si leyeron con atención la anterior
diapositiva, habrán visto que todas las fases
del esquema general de transferencia podían
sufrir modificaciones por interacciones
medicamentosas. Definamos entonces
interacción como la modificación de una
característica de una droga ocasionada por la
presencia de otra. A su vez, estas
interacciones serán farmacocinéticas cuando
se modifique una característica de la
absorción, distribución, metabolismo o
excreción de la droga.
Tengan en cuenta que para que exista una
interacción, debemos estar administrando
dos fármacos conjuntamente. Es por ello que
la autoinducción enzimática que produce el
fenobarbital no es considerada una
interacción. Pero si lo sería si al estar
administrando fenobarbital como
anticonvulsivante asociamos la droga A que
se metaboliza en el citocromo P450 y, al estar
aumentado el metabolismo hepático debido a
la inducción enzimática producida por el
fenobarbital, la droga A permanece menos
tiempo en el organismo, por metabolizarse
más rápidamente, disminuyendo su efecto
terapéutico.
Recuerden como las alteraciones en el pH pueden condicionar el pasaje a través de membranas para
fármacos electrolíticos en todas las fases del esquema general de transferencia, por modificar el grado
de ionización.
Resta aclarar algo sobre el período de retirada: tengan en cuenta que va a depender del fármaco, la
especie animal, la vía de administración y la formulación (recuerden que puede haber formulaciones de
depósito que lo que hacen es prolongar la liberación del fármaco desde el sitio de aplicación,
demorando la absorción y haciendo que el fármaco este más tiempo en circulación sistémica).
Por otro lado, tengan en cuenta que hay varios factores que pueden modificar la farmacocinética de una
droga, entre ellos la edad del animal, su estado fisiológico (peñez), su estado de salud-enfermedad y las
características especiales de la especie (rumiantes). Los invito a profundizar en este tema en la
bibliografía.
Les dejo unos ejercicios para que puedan aplicar los conceptos vertidos en esta mini clase que buscó
aclarar algunos conceptos centrales e importantes. Espero que hay sido de ayuda.
Para pensar:
1. Usted está tratando a un perro por una afección renal. La medicación se administra diariamente por
vía oral. Un día, por haber cambiado bruscamente la dieta, el animal empieza con diarrea. Explique que
podría pasar con la farmacocinética de la droga utilizada.
2. ¿Qué características debería tener una droga para poder ser utilizada en una afección en el sistema
nervioso central?
3. ¿Qué características determinan que una droga deba metabolizarse o pueda eliminarse directamente
por riñón?
4. Sabiendo que el pH de la orina de los carnívoros es más bajo que el de los herbívoros, ¿qué diferencia
espera encontrar en la eliminación de una droga ácida en la cual están involucrados fenómenos de
filtración y reabsorción?
5. A un canino “Pelusa” se encuentra en tratamiento con la droga A (unión a proteínas 98%). Otro
canino “Pucky” está recibiendo la droga B (unión a proteínas 33%). A ambos tratamientos se les suma la
administración de la droga C, que tiene mayor afinidad por el sitio aceptor de las proteínas que las
mencionadas drogas, A y B. ¿Qué tipo de interacción se producirá? ¿En cuál de los dos animales el
impacto de la interacción será mayor? ¿Por qué?
6. Un canino está recibiendo un tratamiento con un antiinflamatorio no esteriode (AINE, droga ácida,
eliminación renal activa, sustrato de bombas de ácidos) por dolor crónico en la cadera. Se presenta a
consulta con un cuadro infeccioso, por lo que usted decide administrarle un antibiótico betalactámico.
¿considera usted que es segura la coadministración de estos dos fármacos?

SOLUCIÓN:

Por lo tanto, a la pregunta de si una droga básica o ácida se concentrará en un tejido con menor pH que
el plasma, respondemos que lo hará una droga básica. Ya que, al atravesar la membrana, la porción no
ionizada se encontrará con un pH menor (más ácido) que favorece su ionización, por lo que la droga
tenderá a ionizarse en el tejido, lo que arrastrará droga ni ionizada para mantener el equilibrio entre
ambos lados de la membrana, generando un movimiento de droga ionizada desde el plasma (que se
deionizará y atravesará la membrana hacia el tejido) hacia la forma ionizada en el tejido, acumulándose
en el tejido la droga básica, lo que se conoce como trampa de iones o atrapamiento iónico. Esto acurre
con antibióticos básicos como los macrólidos (tilosina) que, administrados por vía sistémica, pasan a
leche (pH menor al plasma) donde se acumulan, teniendo mayores concentraciones que en plasma, por
lo se utilizan para el tratamiento de las mastitis bacterianas.