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Veterinario. Res. (2010) 41:65 DOI: www.vetres.org

10.1051/vetres/2010037

- Los autores, publicado por INRA/EDP Sciences, 2010

Artículo de revisión

factores de virulencia deActinobacillus pleuropneumoniae

involucrados en la colonización, la persistencia y la inducción
de lesiones en su huésped porcino

Koen CHIERS 1*, Tin DmiWAELE 1,2, Frank P.ASMANS1, Ricardo D.UCATELLE, 1

freddy hAESEBROUCK 1

1 Departamento de Patología, Bacteriología y Enfermedades Avícolas, Facultad de Medicina Veterinaria,

Universidad de Gante, Gante, Bélgica
2Departamento de Virología, Parasitología e Inmunología, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad de Gante, Gante, Bélgica

(Recibido el 28 de noviembre de 2009; aceptado el 10 de junio de 2010)

Abstracto -Actinobacillus pleuropneumoniaees el agente causal de la pleuroneumonía porcina. Los factores de virulencia de
este microorganismo implicados en la colonización y la inducción de lesiones pulmonares han sido ampliamente estudiados y
algunos bien caracterizados.A. pleuropneumoniaese une preferentemente a las células del tracto respiratorio inferior en un
proceso que involucra diferentes adhesinas y probablemente la formación de biopelículas. Las toxinas Apx y los
lipopolisacáridos ejercen efectos patogénicos sobre varias células huésped, lo que produce lesiones pulmonares típicas. La
lisis de las células huésped es esencial para que la bacteria obtenga nutrientes del medio ambiente y
A. pleuropneumoniaeha desarrollado varios mecanismos de absorción para estos nutrientes. Además de la persistencia de las lesiones
pulmonares, la colonización del tracto respiratorio superior, y de las amígdalas en particular, también puede ser importante para la
infección asintomática persistente a largo plazo. La información sobre los factores de virulencia involucrados en la colonización y
persistencia de las amígdalas y la cavidad nasal es escasa, pero se puede especular que características similares a las demostradas para
el pulmón pueden desempeñar un papel.

Actinobacillus pleuropneumoniae /factor de virulencia / porcino / enfermedades respiratorias

Tabla de contenido

1. Introducción............................................... .................................................... .......................................... 2

2. Interacciones deA. pleuropneumoniaecon el tracto respiratorio inferior ............................................... ... 2
2.1. Factores de virulencia implicados en la adhesión ........................................... .......................................... 2
2.2. Factores de virulencia implicados en la adquisición de nutrientes esenciales.................................... .. 4
2.3. Factores de virulencia implicados en la inducción de lesiones........................................... ..................... 6
2.4. Factores de virulencia implicados en evitar los mecanismos de defensa del huésped .................................. 7
2.5. Factores de virulencia implicados en la persistencia .................................. ............................................. 8
3. Interacciones deA. pleuropneumoniaecon el tracto respiratorio superior y las amígdalas ............................. 9
4. Conclusiones............................................... .................................................... .......................................... 10

*
Autor para correspondencia: Koen.Chiers@UGent.be

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution-Noncommercial License (http://
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Artículo publicado por EDP Ciencias

Veterinario. Res. (2010) 41:65
1. INTRODUCCIÓN
La pleuroneumonía contagiosa porcina es
causada por el bacilo gramnegativoActinobacillus
pleuropneumoniae.Esta enfermedad, que ha sido
descrita en todo el mundo, afecta a los cerdos de
todas las edades y tiene un grave impacto en la
economía, la ecología y el bienestar animal en la
industria porcina [57]. Caracterizado por
bronconeumonía necrotizante fibrinohemorrágica y
pleuritis fibrinosa, a menudo tiene un curso fatal.
Crecimiento in vitro deA. pleuropneumoniaepuede
ser dependiente de NAD (cepas de biotipo 1) o
independiente de NAD (cepas de biotipo 2) [87].
Sobre la base de las propiedades antigénicas de los
polisacáridos capsulares y los lipopolisacáridos de la
pared celular,A. pleuropneumoniaese ha dividido en
15 serotipos [17]. Aunque todos los serotipos
pueden causar enfermedad, existen diferencias en
la virulencia.60]. En la mayoría de los rebaños
predomina un serotipo, aunque se han demostrado
varios serotipos diferentes en una misma
explotación [31]. Los rebaños con un alto tráfico de
animales tienen un mayor riesgo de infectarse con
nuevos serotipos.
Los brotes de pleuroneumonía aguda pueden
ocurrir en todos los grupos de edad, pero se observan
principalmente en los cebadores. Los animales de 12
semanas de edad parecen ser los más susceptibles [35].
En rebaños endémicamente infectados,A.
pleuropneumoniaepuede detectarse en muestras de
amígdalas tomadas de lechones de menos de 4
semanas de edad, mientras que su presencia en el
tejido pulmonar y la inducción de lesiones pulmonares a
menudo solo se observa a partir de las 12-16 semanas
de edad.31]. El patógeno se detecta con poca frecuencia
en muestras nasales.31]. Los factores que permitenA.
pleuropneumoniaeno se conocen bien la propagación y
la colonización del tejido pulmonar en cerdos que
portan el patógeno en las amígdalas. Los factores de
riesgo como el estrés, el hacinamiento y el movimiento
y la mezcla de cerdos, así como las condiciones
climáticas adversas pueden estar involucrados y
contribuir al desarrollo y propagación de la enfermedad,
afectando así la tasa de morbilidad y mortalidad.85].
Infecciones concurrentes o previas con otros patógenos
respiratorios comoMycoplasma hyopneumoniae [28,77,
123] y el virus de la enfermedad de Aujeszky [100]
puede exacerbar los síntomas de la pleuroneumonía.
Página 2 de 16 (número de página no para fines de citación)
K. Chiers et al.
Sin embargo, esto no se observó con una infección
experimental por PRRSV.91].
La patogénesis de la pleuroneumonía contagiosa
porcina es compleja, involucrando diferentes
factores de virulencia de la bacteria. Este artículo
tiene como objetivo presentar una visión general de
los factores de virulencia deA. pleuropneumoniae
que permiten al patógeno colonizar el tracto
respiratorio superior e inferior, persistir allí e inducir
lesiones.
2. INTERACCIONES DE
A. PLEUROPNEUMONIAECON EL
TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR
El tracto respiratorio inferior es el sitio donde
A. pleuropneumoniaecausa daño tisular que conduce a la
enfermedad clínica y la mortalidad. En general, el agente
ingresa a los pulmones después de la inhalación en forma
de aerosol. Coloniza este tejido uniéndose a la mucosidad,
las proteínas y las células huésped, lo que permite la
multiplicación y la producción de sustancias que provocan
daños graves en estos sitios.
2.1. Factores de virulencia implicados en la adhesión
Las bacterias se unen preferentemente a la mucosidad,
las proteínas y las células del tracto respiratorio inferior.
Estos últimos incluyen células ciliadas de los bronquiolos
terminales y células epiteliales alveolares.44]. Varios factores
de virulencia pueden desempeñar un papel en este
fenómeno de adhesión. EnTabla I, se proporciona una
descripción general de estos factores y los genes
correspondientes.
Se sabe que las fimbrias están involucradas en la
adherencia de varios patógenos. Se han demostrado
fimbrias tipo 4 enA. pleuropneumoniae [44,114,116],
las subunidades fimbriales han sido purificadas [125
] y el gen estructural fimbrial tipo 4 (apfA)ha sido
clonado y caracterizado [108]. Boekema et al. [18,19]
demostraron que la producción de fimbrias tipo 4 es
inducida por el contacto con células epiteliales in
vitro y durante la infección pulmonar in vivo, lo que
sugiere su posible papel en la adhesión.
Varios estudios han demostrado el papel de los
lipopolisacáridos en la adhesión al moco traqueal y a
los anillos traqueales porcinos mantenidos en
A. pleuropneumoniaefactores virulentos Veterinario. Res. (2010) 41:65

Tabla I.Factores de virulencia con participación confirmada o putativa en la adhesión deA. pleuropneumoniae al
tracto respiratorio inferior y los genes correspondientes.

Factor de virulencia (putativo) Gene Referencia

Fimbrias tipo IV (subunidad estructural, 3 apfABCD [18,19,44,108,114,

componentes de biogénesis) 116,125]
Biosíntesis de lipopolisacáridos galU, rmlC, rfbN, [1,13,14,89,90,
rfbP, rfbU, rfaE 92,93,97]
Supuesta adhesina (homólogo de proteína de N / A* [33]
membrana externa YadA)
Proteína de membrana externa de 55 kDa Proteína de N/A [116]
membrana externa de 60 kDa Adherencia putativa N/A [46]
(homólogo de proteína de membrana externa OmpA) pomA [8,53]

Proteína de membrana externa de unión a comE1 [80]

fibronectina
Formación de biopelículas pgaA, pgaC, tadF, [5,27,62,68–70,75]
apfB
Proteína de adherencia estrecha (posiblemente involucrada en la tadC, tadD [5,70]
formación de biopelículas)

Proteína estructurante de nucleoide similar a histonas hns [38]

(regulador de la formación de biopelículas)

Serina proteasa autotransportadora aasP [3,111]

(implicada en la formación de biopelículas)
Adhesina autotransportadora putativa hsf [5,8]
Proteína similar a la fimbria putativa flpD [8]
(posiblemente involucrado en la formación de
microcolonias) Unión putativa de fibronectina toba [8]
* Información no disponible.

cultivo, así como a secciones traqueales y
pulmonares congeladas [13,14,89,90]. Los
glicoesfingolípidos se identificaron como receptores
en las células epiteliales respiratorias.1]. Aunque se
ha cuestionado la participación de los
lipopolisacáridos en la adherencia.97], y la adhesión
deA. pleuropneumoniae a las células epiteliales
pulmonares se ha encontrado que es independiente
de los lipopolisacáridos.18], un estudio que utilizó
cepas mutantes con estructuras de lipopolisacáridos
alteradas confirmó su papel en la adhesión [93]. El
núcleo de oligosacáridos de los lipopolisacáridos
parece desempeñar un papel en este fenómeno.
noqueando elrfaEEl gen, que está involucrado en la
biosíntesis de lipopolisacáridos, resultó en una cepa
mutante que ya no podía adherirse.92].
Se han identificado muchas proteínas de la
membrana externa enA. pleuropneumoniae [33]. El
análisis proteómico demostró una membrana externa
proteína con similitud a la adhesina YadA, que está
involucrada en la unión e invasión de Yersinia [33]. Una
proteína de membrana externa aparentemente única
con un peso molecular de 55 kDa se expresó en
bacterias que presentaban un alto grado de adhesión a
las células epiteliales alveolares.116]. Sin embargo, aún
no se ha dilucidado el papel exacto de estas proteínas
en la adhesión. Se encontró que una proteína de la
membrana externa de 60 kDa estaba involucrada en la
adhesión al colágeno de pulmón porcino.46], y se
demostró que una proteína pequeña, comE1, se une a la
fibronectina [80]. Un gen que codifica una supuesta
adhesina (pomA)fue regulado al alza enA.
pleuropneumoniaerecuperado de tejido pulmonar
necrótico [8] e identificado como importante en la
virulencia usando mutagénesis marcada con firma [53].
Los polisacáridos capsulares probablemente no están
involucrados en la adherencia, sino que enmascaran, al menos

(número de página no para fines de citación)Página 3 de 16

Veterinario. Res. (2010) 41:65
en parte, las funciones adhesivas [98,116]. De hecho, los
genes asociados a los polisacáridos capsulares están
regulados a la baja durante la adhesión in vitro de
A. pleuropneumoniae [5]. La colonización invivo de los
tejidos del huésped por bacterias a menudo está
mediada por la formación de biopelículas. Las
biopelículas son colonias de bacterias asociadas a la
superficie incrustadas en una sustancia polimérica
extracelular que permite la autoagregación y la unión a
la superficie subyacente. La producción de biopelículas
se ha descrito en muchosA. pleuropneumoniaeserotipos
y se cree que juega un papel en la colonización.68–70].
Izano et al. [62] identificado poli-NORTE-
acetilglucosamina (PGA) como la principal adhesina del
biofilm enA. pleuropneumoniae.Buttner et al. [27]
demostraron que una cepa mutante deficiente en la
formación de biopelículas era menos virulenta. La
importancia de una proteína tipo histona H-NS en la
formación de biopelículas y la virulencia deA.
pleuropneumoniaeha sido demostrado por Dalai et al. [
38]. Los genes involucrados en la formación de
biopelículas se regularon al alza in vitro en unmalta
(regulador transcripcional positivo del regulón de
maltosa) cepa mutante, que imita una respuesta de
expresión génica estricta durante la privación de
nutrientes [75]. Esta regulación al alza también se
observó después del contacto deA. pleuropneumoniae
con células epiteliales de pulmón porcino [5]. El papel de
la formación de biopelículas en la colonización necesita
un examen más detenido.
UnA. pleuropneumoniae aasPLa cepa mutante de
proteasa de serina autotransportadora mostró una
disminución de la adhesión a las superficies abióticas,
pero aún retuvo su virulencia completa, lo que indica
que AasP no es necesaria para una patogenicidad
completa.111]. Dado que los autotransportadores
pueden participar en el procesamiento de adhesinas, la
función de AasP podría ser "afinar" los mecanismos de
adhesión. Hasta ahora, se ha demostrado que AasP
participa en la escisión y liberación de fragmentos de
OmlA de la superficie celular.3]. Una supuesta adhesina
autotransportadora, similar aHaemophilus fibrillas
superficiales (hsf), se reguló in vitro después del
contacto deA. pleuropneumoniaecon líneas celulares
traqueales y pulmonares porcinas [5] e in vivo en tejido
pulmonar necrótico porcino [8]. En Haemophilus
influenzaeserotipo b, se considera que es la principal
adhesina distinta del pilus y se encontró que estaba
asociada con la adherencia a las células epiteliales
humanas. Si esta proteína en
Página 4 de 16 (número de página no para fines de citación)
K. Chiers et al.
A. pleuropneumoniaejuega un papel similar, todavía
necesita ser dilucidado.
Genes homólogos a los que juegan un papel en
la adhesión en otras bacterias, como flPDytoba, han
sido demostrados enA. pleuropneumoniae [8]. Su
posible papel en la patogenia de la pleuroneumonía
porcina necesita más investigación.
A. pleuropneumoniaees capaz de adherirse a
proteínas tensioactivas porcinas B y C in vitro, pero es
necesario dilucidar los factores implicados (resultados
no publicados). Sin embargo, esta asociación podría ser
el primer paso en la colonización de los alvéolos,
seguido de la adhesión a la membrana plasmática de las
células epiteliales alveolares.
En conclusión, lo más probable es que varios
mecanismos y antígenos estén involucrados en la
adhesión deA. pleuropneumoniaeal tracto
respiratorio inferior. Se ha propuesto un proceso de
unión de múltiples pasos a las células epiteliales:
A. pleuropneumoniaepodría usar primero la unión de baja
afinidad entre el antígeno O de sus lipopolisacáridos de la
pared celular y los fosfolípidos o glicolípidos cortos en la
célula huésped. A partir de entonces, podría depender del
oligosacárido central de sus lipopolisacáridos y/o proteínas
de la superficie bacteriana (proteína de membrana externa
de 55 kDa, fimbrias tipo 4) para interactuar más ávidamente
con otros receptores de la célula huésped.sesenta y cinco].
2.2. Factores de virulencia implicados en la adquisición de
nutrientes esenciales
Los factores de virulencia confirmados o putativos
involucrados en la adquisición de nutrientes y sus genes
correspondientes se resumen enTabla II.
En el tracto respiratorio inferior, hay un suministro
limitado de nutrientes esenciales para el crecimiento de
bacterias. Sin embargo,A. pleuropneumoniaeha
desarrollado una serie de características para superar
este impedimento. Por ejemplo, el patógeno puede
inducir la lisis de varias células, lo que da como
resultado la liberación de nutrientes al medio ambiente.
Los lipopolisacáridos y las exotoxinas secretadas (ver
más adelante) pueden estar involucrados en este
fenómeno.
El hierro se puede adquirir por medio de
proteínas de unión a transferrina.6,8,12,37,54–56
,88,96, 112,121], receptores de sideróforos como
los receptores de ferricromo [41,78,79,103], y la
unión de la hemoglobina porcina por ambos
A. pleuropneumoniaefactores virulentos Veterinario. Res. (2010) 41:65

Tabla II.Factores de virulencia confirmados o putativos deA. pleuropneumoniaeinvolucrados en la adquisición de

nutrientes esenciales y sus genes correspondientes.

Función (putativa) Gene Referencia

Clúster TonB1 de adquisición de hierro tonB1-exbB1- [5,6,8,37,40,54–56,

exbD1-tpbB-tbpA 88,96,112,121] [
Adquisición de hierro Grupo TonB2 exbB2-exbD2-tonB2 12,40]
Captación de hidroxamato férrico fhuA, fhuB, fhuC, fhuD [41,70,78,79,103] [4,
Precursor de la proteína A de unión a hgbA 5,15,40,103,107]
hemoglobina
Sistema putativo de permeasa periplásmica de cbiKLMQO [5,22]
níquel y cobalto
regulón de maltosa malEFG, malK-cordero-malM, [39,75,76]
malT, malPQ
Transportador férrico de unión a ADN comE1 [80]
de doble cadena afuB, afuC [70,75]
Antiportador putativo de arginina/ornitina arcD [70]
Sistema de transporte de arginina arteQ [40]
proteína permeasa
Proteína portadora del sistema de transporte de brnQ [75,76]
aminoácidos de cadena ramificada Supuesta proteína
de unión al transportador de enterobactina férrica fetB2 [40]
Proteína B de la membrana externa regulada por hierro
Facilitador y transportador de la captación de glicerol frpB [75,76]
Unión de D-ribosa periplásmica y glpF, glpT [5,40,70,75,76]
rbsB, rbsD [40,75,76]
proteína de transporte

Sistema de transporte de péptidos Proteína permeasa SAPC [40]

Transportador de serina sdac [75,76]
Transporte de tiamina Proteína de unión a ATP esto [70]
Proteínas de transporte de colicina tolQ, tolR [5,76]
Transporte de urea upp [22]
Transportador ABC de hierro (quelado), yfeA, yfeB, yfeC, yfeD [5,40,75], [105]
proteína de unión periplásmica

lipopolisacáridos y proteínas de la membrana externa [4 su transporte (cbiKLMQO)ha sido

,15,103,107]. Se demostró que los ácidos grasos del
lípido A de los lipopolisacáridos se unen a la
hemoglobina porcina. El lípido A normalmente está
anclado en la membrana externa. Sin embargo, durante
la formación de vesículas en la membrana externa, este
resto hidrofóbico está mejor expuesto, lo que permite la
unión de la hemoglobina.15]. Durante el crecimiento in
vitro deA. pleuropneumoniaebajo restricción de hierro,
varios genes con participación confirmada o supuesta
en la adquisición de hierro fueron regulados al alza.40].
El mecanismo para la captación de níquel y
cobalto aún no se conoce, aunque un operón para
demostrado [22].
Una proteína de membrana externa de 42 kDa
puede estar involucrada en la absorción de maltosa.39].
Se demostró que los genes implicados en la regulación
de la maltosa están sobrerregulados enA.
pleuropneumoniaeexpuestos a líquido de lavado
broncoalveolar [76]. Además, unmaltacepa mutante
expuesta al líquido broncoalveolar, expresó un perfil
genético que se asemeja a la respuesta estricta durante
la privación de nutrientes: regulación positiva de genes
involucrados en la biosíntesis de aminoácidos y
nucleótidos, formación de biopelículas, transformación
de ADN y respuesta al estrés.75].

(número de página no para fines de citación)Página 5 de 16

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Cuadro III.Factores de virulencia con participación confirmada o putativa en la inducción de lesiones por
A. pleuropneumoniaey los genes correspondientes.
Factor de virulencia (putativo) Gene
Toxina I RTX formadora de poros apxICABD
(activador, unidad estructural,
proteínas de secreción)
Toxina RTX formadora de poros II apxIICA
(activador, unidad estructural)
Toxina RTX III formadora de poros apxIIICABD
(activador, unidad estructural,
proteínas de secreción)
formación de poros putativos apxIVA
Toxina RTX IV
lipopolisacárido galU, rmlC, rfbN,
biosíntesis rfbP, rfbU, rfaE
Proteasas N / A*
* Información no disponible.
Se ha demostrado que algunas bacterias pueden
utilizar ácidos nucleicos como nutrientes.49]. En
A. pleuropneumoniae,una pequeña proteína, Com
E1, es capaz de unirse al ADN de doble cadena y
podría estar involucrada en esta vía alternativa del
metabolismo de nutrientes.80].
En diferentes configuraciones experimentales, se
han demostrado genes similares a los descritos
anteriormente y varios otros genes que codifican
factores putativos involucrados en la absorción de
nutrientes (Pestaña. Yo) [5,22,40,70,75,76,105].
2.3. Factores de virulencia implicados en la inducción de
lesiones
La primera, y probablemente la más importante, son
las exotoxinas formadoras de poros ApxI, ApxII y ApxIII
[52] (Pestaña. tercero). todo virulentoA.
pleuropneumoniaecepas expresan 1 o 2 de estas
toxinas. Los genes involucrados en la producción y
secreción de toxinas Apx han sido bien caracterizados.
52]. La secreción de toxinas Apx resulta en la lisis de las
células epiteliales alveolares, endo-
Página 6 de 16 (número de página no para fines de citación)
K. Chiers et al.
Función Referencia
Fuertemente hemolítico; fuertemente [42,50–52,
citotóxico para macrófagos alveolares y 59,115]
neutrófilos
Débilmente hemolítico; moderadamente [42,43,50–52,
citotóxico para macrófagos alveolares y 59,102,115]
neutrófilos
No hemolítico, fuertemente [42,43,50–52,
citotóxico para alveolar 59,115]
macrófagos y neutrófilos Incierto,
requerido para la virulencia completa [8,32,74–76,101]
Efecto mejorado de las toxinas Apx [5,47,48,
en los fagocitos, activación 93,94]
de producción de citocinas inflamatorias,
inducción de necrosis
en células epiteliales de pulmón
porcino Degradación de gelatina [81–83]
porcina, actina, hemoglobina
células thelial, glóbulos rojos, neutrófilos y macrófagos [
42,43,50,51,102,115]. La adhesión deA.
pleuropneumoniaea las células del huésped puede
permitir que las bacterias liberen sus toxinas
directamente a la superficie de la membrana de la célula
huésped, lo que resulta en la destrucción de estas
células, incluso en presencia de anticuerpos
neutralizantes de la toxina Apx.59]. Una cuarta toxina
(ApxIV), que se ha demostrado en todosA.
pleuropneumoniaepresiones [101], es esencial para la
plena virulencia [74]. Solo se expresa en condiciones in
vivo [32, 101]. ElapxIVAEl gen se reguló durante el
contacto con el líquido broncoalveolar in vitro.75,76] y
expresado en tejido pulmonar porcino necrótico in vivo [
8]. Su papel exacto en la patogenia, sin embargo, aún
debe dilucidarse.
Los lipopolisacáridos también tienen el
potencial de causar daño a las células huésped.
Son un constituyente principal de la membrana
externa de las bacterias Gram-negativas. Los
lipopolisacáridos deA. pleuropneumoniaepuede
contribuir a la formación de lesiones. Potencian
los efectos de las toxinas Apx sobre los fagocitos,
A. pleuropneumoniaefactores virulentos Veterinario. Res. (2010) 41:65

Tabla IV.Factores de virulencia confirmados o putativos deA. pleuropneumoniaeimplicados en evitar el mecanismo de defensa
del huésped y los genes correspondientes.

Factor de virulencia (putativo) Gene Función Referencia

Proteasas N / A* Degradación del porcino [81,82]

IgA e IgG
toxinas apx verCuadro III Citólisis de neutrófilos y [29,34,36,42,
macrófagos, apoptosis 43,110]
de macrófagos alveolares, alteración
de la función quimiotáctica y
fagocítica de los macrófagos,
supervivencia intracelular
ureasa ureabc, Supervivencia intracelular, [20,21]
ureDEFG deterioro de
función de los macrófagos,
tóxico para los macrófagos
Carbohidratos en cápsula y N/A supervivencia intracelular [dieciséis]

lipopolisacáridos Proteína
de choque térmico ADNK supervivencia intracelular [53]
Cu-Zn superóxido dismutasa sodC supervivencia intracelular [71,104]
Polisacárido capsular cpxDCBA Antifagocítica, resistencia sérica [8,11,61,66,75, 97–
99,113,118–120]
Regulador del regulón de maltosa malta Resistencia al suero [75]
* Información no disponible.

activar la producción de citoquinas inflamatorias [47, componente (productos antimicrobianos secretados en el

48,93] e inducen necrosis en líneas de células
epiteliales de pulmón porcino a través de la unión a
receptores tipo Toll [5]. La unión directa del núcleo
externo del lipopolisacárido (GalNAc-Gal II-Gal I) a
las toxinas ApxI y II podría explicar el aumento de la
citotoxicidad.94].
Otros factores que pueden jugar un papel en el
daño tisular son las diferentes proteasas secretadas por
A. pleuropneumoniae,que degradan gelatina
porcina, actina y hemoglobina [81–83].
2.4. Factores de virulencia implicados en evitar los
mecanismos de defensa del huésped
La efectividad de la defensa del huésped contra las
infecciones bacterianas pulmonares depende de la
rápida eliminación de los microorganismos del tracto
respiratorio.23]. Además de factores inespecíficos como
el latido ciliar, el reflejo de la tos y la eliminación de
moco, la inmunidad pulmonar innata se compone de
una porción celular (células epiteliales de las vías
respiratorias y alveolares, leucocitos residentes y
reclutados) y una porción humoral.
líquido de revestimiento epitelial) [124].A.
pleuropneumoniae,sin embargo, posee varias propiedades
que le permiten evitar el sistema inmunológico del huésped
(Pestaña. IV).
A. pleuropneumoniaepuede sobrevivir 30 min
exposición al líquido de lavado broncoalveolar mientras que
el 70% deEscherichia colilas células fueron muertas [76]. Los
genes implicados en la envoltura celular, el ADN y la
biosíntesis de proteínas, así como los que desempeñan un
papel en el metabolismo energético de la bacteria, estaban
regulados al alza con mayor frecuencia. Los genes que
codifican proteínas para la biosíntesis de cofactores, la
producción y secreción de toxinas y el tráfico de iones y
biomoléculas también se regularon al alza, mientras que los
genes que codifican proteínas involucradas en el
plegamiento y la estabilización de proteínas, la biosíntesis de
nucleótidos y los elementos móviles se regularon a la baja.
75,76].
El patógeno secreta proteasas que degradan
IgA e IgG porcina.81,82]. No se sabe si estas
proteasas alteran las defensas del huésped
contra la adhesión bacteriana, las toxinas o la
opsonización in vivo.

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Las toxinas ApxI, II y III tienen efectos letales sobre
neutrófilos y macrófagos.36,42,43] y, por lo tanto,
también puede desempeñar un papel en el deterioro de
las defensas del huésped. Chien et al. [29] demostró que
ApxI induce la apoptosis de los macrófagos alveolares
pulmonares. En dosis sublíticas, las toxinas alteran las
funciones quimiotácticas y fagocíticas de los
macrófagos.110].
UnA. pleuropneumoniaeLa cepa mutante del
serotipo 2, deficiente en la producción de ApxII y ApxIII,
todavía era capaz de dañar los macrófagos alveolares
porcinos in vitro.36]. Por lo tanto, podrían estar
involucrados otros factores citotóxicos, como el
amoníaco. De hecho, la actividad de la ureasa está
presente en todosA. pleuropneumoniaelos serotipos y el
amoníaco pueden actuar sinérgicamente con las toxinas
Apx. Esto puede contribuir a la citotoxicidad, así como al
deterioro de la función de los macrófagos.20,21].
posfagocitosis,A. pleuropneumoniaepuede
sobrevivir hasta 90 min en macrófagos [34]. Varios
factores pueden contribuir a esta supervivencia
intracelular, como los carbohidratos superficiales de
alto peso molecular presentes en la cápsula y los
lipopolisacáridos.dieciséis], secreción de toxinas Apx
[34], proteínas de choque térmico [53], amoníaco [21
] y superóxido dismutasa de cobre-zinc [71,104].
Polisacáridos capsulares y/o lipopolisacáridos deA.
pleuropneumoniaeejercer propiedades antifagocíticas [
61,97–99,113,118, 120]. Además, Ward et al. [118]
demostró que encapsulado (A. pleuropneumoniae las
cepas del serotipo 5a) fueron resistentes a la muerte
mediada por el complemento, mientras que las cepas
no encapsuladas fueron muertas. Sin embargo, esto
puede depender del serotipo o la cepa, ya que un
mutante de la cápsula del serotipo 1 aún era resistente.
98]. Amalta la cepa mutante no pudo sobrevivir después
de la incubación con suero porcino. Esto puede deberse
a cambios en la composición de polisacáridos de la
superficie celular.75]. De todos modos, la virulencia de
un
A. pleuropneumoniaeLa cepa está influenciada por
la cantidad y el tipo de polisacáridos capsulares, así
como por su mecanismo de expresión.11]. La
organización genética de la región de biosíntesis de
la cápsula de variosA. pleuropneumoniaeserotipos
ha sido descrito [66,119, 120]. Varios de estos genes
estaban regulados al alza en tejido pulmonar
necrótico.8] y durante el contacto con líquido de
lavado broncoalveal [75].
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K. Chiers et al.
Finalmente, la formación de biopelículas también
puede aumentar la resistencia al sistema inmunológico
del huésped al interferir con la actividad fagocítica de
los macrófagos para evitar que los anticuerpos lleguen
a la superficie de las células bacterianas y, por lo tanto,
disminuya la sensibilidad de estas células para matar
por los leucocitos polimorfonucleares.25,45]. Sin
embargo, esto aún debe demostrarse en
A. pleuropneumoniae.
2.5. Factores de virulencia implicados en la persistencia
Un resumen de los factores de virulencia
posiblemente involucrados en la persistencia y los
genes correspondientes se presenta enCuadro V.
A. pleuropneumoniaepuede persistir durante
períodos prolongados de tiempo en el tejido
pulmonar necrótico [8]. En este sitio, la
disponibilidad de oxígeno es baja. En tales
condiciones,A. pleuropneumoniae expresa un gen
regulador global (hlyX)que activa la producción de
varias enzimas como la dimetilsulfóxido reductasa y
la aspartato amoníaco liasa, que permiten la
respiración anaeróbica de la bacteria [7,9,10,64].
También se estimula la expresión de genes que
codifican proteínas de unión a hemoglobina y
dimetilsulfóxido reductasa.7,8].
Sheehan et al. [105] demostraron que varios
genes son necesarios para la supervivencia de
A. pleuropneumoniaeen su huésped porcino, incluidos los
genes implicados en la biosíntesis de las estructuras de la
superficie celular, el metabolismo energético, la absorción
de nutrientes y la respuesta al estrés. Además, Baltes et al. [
10] demostraron la regulación positiva de diferentes genes
implicados en el transporte de nutrientes, la respuesta al
estrés, el metabolismo energético y la síntesis de ácidos
nucleicos o componentes celulares en la etapa crónica de la
enfermedad.
Flagelos y motilidad enA. pleuropneumoniae
se han demostrado, pero su papel en la
patogenia y la supervivencia en el huésped aún
no se ha dilucidado.84].
En el líquido pulmonar, los aminoácidos esenciales
de cadena ramificada, como la isoleucina, la leucina y la
valina, son limitados. Subashchandrabose et al. [109]
demostraron que un gen que codifica una enzima
(acetohidroxiácido sintasa) necesaria para la biosíntesis
de aminoácidos de cadena ramificada se expresó enA.
pleuropneumoniaeen vivo,
A. pleuropneumoniaefactores virulentos
Cuadro V.factores de virulencia deA. pleuropneumoniaecon participación putativa en la persistencia en el tracto
respiratorio superior y los genes correspondientes.
Factor de virulencia (putativo)
Aspartato amoniaco-liasa Regulador
anaeróbico global Dimetilsulfóxido
reductasa Proteína fijadora de
hemoglobina Exportación de
polisacáridos capsulares Biosíntesis de
lipopolisacáridos Autotransportador
serina proteasa Proteína de estrés
Biosíntesis de aminoácidos de cadena ramificada
Proteína de control de la respiración aeróbica
y que esto era necesario para la supervivencia y plena
virulencia.
En un estudio reciente, Buettner et al. [26]
demostraron la importancia de ArcA (un regulador de la
respuesta citosólica global que facilita la adaptación
metabólica a la anaerobicidad y al cambio del potencial
redox) en la formación de biopelículas y la
autoagregación, y plantearon la hipótesis de que ArcA
juega un papel esencial en la persistencia de la
A. pleuropneumoniae.La formación de biopelículas no solo
permite la colonización. Las bacterias en una biopelícula
también suelen exhibir una mayor resistencia a los agentes
antimicrobianos, lo que dificulta su erradicación.68]. Sin
embargo, aún no hay datos genéticos disponibles que
confirmen esta hipótesis.
Se ha demostrado que ComE1 juega un papel importante en
la transformación natural de algunosA. pleuropneumoniaecepas,
lo que podría permitir la adaptación de la bacteria y la
persistencia en el huésped [24,80].
En conjunto, toda esta evidencia indica que el
patógeno tiene la capacidad de adaptarse a diferentes
condiciones ambientales, lo que permite una
supervivencia prolongada en el huésped.
3. INTERACCIONES DE
A. PLEUROPNEUMONIAECON EL TRACTO
RESPIRATORIO SUPERIOR Y LAS
AMÍGDALAS
A. pleuropneumoniaepuede colonizar el ton-
sils y, aunque en menor medida, la mucosa
nasal en presencia o ausencia de pulmón
(número de página no para fines de citación)Página 9 de 16
Veterinario. Res. (2010) 41:65
Gene Referencia
un spa [64]
hlyX [7,9,10]
dmsA, dmsB, dmsC [7,8]
hgbA [8]
cpxB, cpxC, cpx D galU, [10,105]
rmlC, rfbN, rfbP, rfbU [105]
aasP [10]
ADNK [10]
ilvi [109]
acra [26]
colonización [63,86,106]. De hecho, en algunas
infecciones subclínicas, la bacteria no ingresa a los
pulmones sino que persiste en las amígdalas, lo que
resulta en portadores sin síntomas.31,58,67,106, 117
,122]. En tales animales, los anticuerpos contra
A. pleuropneumoniaepor lo general no se detectan [
31,73,106].
Aunque los animales sanos pueden portar
A. pleuropneumoniaeen su nariz, falta
información sobre los mecanismos por los cuales
la bacteria reside en este órgano.
Adhesión deA. pleuropneumoniaeal moco crudo
traqueal ha sido bien documentado y se encontró que
los lipopolisacáridos están involucrados.14]. Dado que el
epitelio de las amígdalas también está cubierto por una
capa de moco, tal interacción puede constituir un
primer paso en la colonización. Sin embargo, la
mucosidad (y las bacterias adheridas) se elimina
continuamente y, por lo tanto, las bacterias necesitan
otros mecanismos para persistir. Tal mecanismo podría
involucrar una unión específica de bacterias a células
epiteliales. En efecto,
A. pleuropneumoniaeSe adhiere a las células epiteliales
de las amígdalas de la superficie y de las criptas. Se
supuso que se trataba de una interacción específica ya
que las bacterias estaban estrechamente asociadas con
microproyecciones de células epiteliales.30]. Se ha
descrito un mecanismo similar de dos pasos en la
patogenia deStreptococcus pyogenesfaringoamigdalitis
en humanos [72]. Se ha demostrado que las biopelículas
adherentes están asociadas con amigdalitis crónica en
niños.2]. Si
Veterinario. Res. (2010) 41:65
La formación de biopelículas contribuye a la
colonización deA. pleuropneumoniaeen las amígdalas
porcinas, sin embargo, aún debe dilucidarse.
Se especula que las criptas amigdalinas son el nicho en
el queA. pleuropneumoniaepuede persistir [30]. Se
desconoce el mecanismo por el cual esto sucede, pero dado
que las bacterias se localizan en las partes más profundas de
las criptas y las amígdalas están cubiertas por mucosidad, es
probable que la disponibilidad de oxígeno sea baja en estos
sitios. Por lo tanto, mecanismos similares a los que se han
propuesto para la persistencia en el tejido pulmonar
necrótico pueden desempeñar un papel.7,64]. Por ejemplo,
se demostró que unhlyX (gen implicado en la respiración
anaeróbica) mutante es incapaz de persistir en las amígdalas
[9]. Además, el metabolismo de los carbohidratos de la
maltodextrina también podría desempeñar un papel en la
persistencia de las amígdalas, ya que todos los serotipos de
A. pleuropneumoniaeposeen los genes de maltosa-regulon y
las maltodextrinas se pueden encontrar en la orofaringe.75].
en naturalA. pleuropneumoniaeinfecciones, las
amígdalas y la mucosa nasal no se examinan de forma
rutinaria para detectar la presencia de lesiones, por lo
que se carece de información al respecto. Sin embargo,
la inoculación experimental de amígdalas en lechones
gnotobióticos resultó en vacuolización, disrupción
localizada y necrosis del epitelio superficial con
hiperemia e inflamación neutrofílica subsiguientes.30].
Los factores involucrados en estos hallazgos no fueron
examinados. Dado que los eventos son muy similares a
los que inducen lesiones pulmonares, es tentativo
especular que factores de virulencia similares pueden
desempeñar un papel.
4. CONCLUSIONES
Los factores de virulencia y sus correspondientes genes
implicados en la colonización pulmonar y la inducción de
lesiones pulmonares porA. pleuropneumoniaehan sido
estudiados a fondo y algunos han sido bien caracterizados.
Esta información se ha utilizado para diseñar nuevas
vacunas que inducen una protección parcial contra la
enfermedad [60,95].A. pleuropneumoniaetiene la capacidad
de persistir en su huésped durante períodos prolongados de
tiempo, y este factor juega un papel en la propagación de la
infección. Además de la persistencia de las lesiones
pulmonares, la colonización de las vías respiratorias
superiores y de las amígdalas, en particular,
Página 10 de 16 (número de página no para fines de citación)
K. Chiers et al.
es importante para la infección asintomática persistente a
largo plazo. La información sobre los factores de virulencia
involucrados en la colonización y persistencia de las
amígdalas y la cavidad nasal es escasa.
La disponibilidad de genomas completos de
A. pleuropneumoniaedebería permitir nuevos
enfoques para aclarar aún más el papel de los genes
selectivos en la patogenia de la pleuroneumonía
porcina y la persistencia del microorganismo en su
huésped. También puede ayudar a dilucidar los
mecanismos celulares y las vías involucradas en
estos procesos.
Agradecimientos.Los autores agradecen a Marleen
Foubert por su excelente asistencia secretarial.
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