Q7 Guideline

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CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE TECNOLOGÍA

REQUISITOS PARA EL REGISTRO DE FARMACÉUTICOS DE USO HUMANO
DIRECTRIZ TRIPARTITA ARMONIZADA ICH
GUÍA DE BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN PARA

PRINCIPIOS FARMACÉUTICOS ACTIVOS
P7
Versión actual del Paso 4

del 10 de noviembre de 2000
Esta Guía ha sido desarrollada por el Grupo de Trabajo de Expertos de ICH correspondiente y ha sido
objeto de consulta por parte de las partes reguladoras, de acuerdo con el Proceso de ICH.
En el Paso 4 del Proceso, se recomienda la adopción del borrador final a los organismos reguladores de la
Unión Europea, Japón y EE. UU.
P7
Historia del documento
Nuevo
Primero Codificación
Historia Fecha
Codificación noviembre de
2005
Q7A Aprobación por el Comité Directivo en el Paso 2 y publicación para consulta 19 P7

pública. Julio
2000
Versión actual del Paso 4
Q7A Aprobación por el Comité Directivo en el Paso 4 y recomendación para 10 P7

adopción a los tres organismos reguladores de ICH. noviembre
de 2000

Directriz Tripartita Armonizada de la ICH

Habiendo alcanzado el Paso 4 del Proceso ICH en la reunión del Comité Directivo de ICH el 10 de noviembre
de 2000, se recomienda la adopción de esta directriz a las tres partes reguladoras de ICH.
TABLA DE CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN ............................................... .................................................... ..........1
1.1 Objetivo ................................................. .................................................... ........... 1

1.2 Aplicabilidad reglamentaria .............................................. ...................................... 1
1.3 Alcance ................................................. .................................................... .......... 1
2. GESTIÓN DE LA CALIDAD ............................................... .............................................4

2.1 Principios .................................................. .................................................... .......... 4
2.2 Responsabilidades de la(s) Unidad(es) de Calidad ........................................... ..................... 4
2.3 Responsabilidad por las actividades de producción ............................................... ............... 5

2.4 Auditorías Internas (Auto Inspección) ............................................... ............................. 5
2.5 Revisión de la calidad del producto................................................. ........................................ 6
3. PERSONAL ............................................... .................................................... ..............6
3.1 Cualificaciones del personal .............................................. ..................................... 6

3.2 Higiene del personal .............................................. ............................................... 6
3.3 Consultores.................................................. .................................................... ....... 7
4. EDIFICIOS E INSTALACIONES ............................................... ......................................7
4.1 Diseño y construcción............................................... ...................................... 7

4.2 Utilidades .................................................. .................................................... ............. 8
4.3 Agua ................................................. .................................................... .......... 8
4.4 Contención................................................. .................................................... ..... 8
4.5 Encendiendo................................................. .................................................... ............. 9

4.6 Aguas Residuales y Residuos ............................................... ............................................... 9
4.7 Saneamiento y Mantenimiento .................................................. ............................. 9
5. EQUIPOS DE PROCESO .................................................. ..........................................................9

5.1 Diseño y construcción............................................... ...................................... 9
5.2 Mantenimiento y limpieza de equipos ............................................... ............. 10
5.3 Calibración................................................. .................................................... ...... 11
5.4 Sistemas informatizados ................................................. ...................................... 11
i
Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos
6. DOCUMENTACIÓN Y REGISTROS ............................................... ......................... 12
6.1 Sistema de documentación y especificaciones ............................................... ........12

6.2 Registro de uso y limpieza del equipo ............................................... ....................12
6.3 Registros de Materias Primas, Intermedios, Etiquetado API y Materiales de
Empaque .................................. .................................................... ....................13
6.4 Instrucciones Maestras de Producción (Registros Maestros de Producción y Control) ....13

6.5 Registros de producción por lotes (Registros de control y producción por lotes) ...............14
6.6 Registros de control de laboratorio .............................................. .............................14
6.7 Revisión del registro de producción por lotes .................................. .........................15
7. GESTIÓN DE MATERIALES ............................................... ..................................... dieciséis
7.1 Controles generales .................................................. ................................................dieciséis
7.2 Recepción y Cuarentena.................................................... ......................................dieciséis

7.3 Muestreo y prueba de materiales de producción entrantes ..........................16
7.4 Almacenamiento................................................. .................................................... .............17
7.5 Reevaluación .............................................................. .................................................... ....17
8. CONTROLES DE PRODUCCIÓN Y EN PROCESO ........................................... ........ 18
8.1 Operaciones de producción ................................................ ..........................................18

8.2 Límites de tiempo ................................................ .................................................... ......18
8.3 Muestreo y controles en proceso .................................................. .........................18

8.4 Mezclar lotes de intermediarios o API .................................................. ..........19
8.5 Control de Contaminación ................................................ ..........................................20
9. EMBALAJE Y ETIQUETADO DE IDENTIFICACIÓN DE APIS Y

INTERMEDIOS ............................................................. .................................................... .... 20
9.1 General................................................. .................................................... ............20
9.2 Materiales de embalaje ................................................ ..........................................20

9.3 Emisión y control de etiquetas .............................................. ..........................20
9.4 Operaciones de embalaje y etiquetado ............................................... ....................21

10. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN ............................................... ............................. 22
10.1 Procedimientos de almacenamiento ............................................... ..................................22

10.2 Procedimientos de distribución................................................. .....................................22
11. CONTROLES DE LABORATORIO ............................................... .......................................... 22
11.1 Controles generales ............................................... ..........................................................22
11.2 Pruebas de Intermedios y APIs.................................................... .......................23
11.3 Validación de Procedimientos Analíticos - ver Sección 12..........................................24

11.4 Certificados de análisis ............................................................. ..........................................24
11.5 Supervisión de la estabilidad de las API ............................................... ..........................24
11.6 Fecha de caducidad y nueva prueba ........................................... .....................................25
yo
11.7 Muestras de reserva/retención ........................................... .................................... 25

12. VALIDACIÓN.................................................... .................................................... ...............25
12.1 Política de Validación.................................................... .................................................. 25

12.2 Documentación de validación ............................................... ............................. 26
12.3 Calificación ................................................. .................................................... ... 26
12.4 Enfoques para la Validación de Procesos........................................... .......................... 26

12.5 Programa de Validación de Procesos.................................................. ............................... 27
12.6 Revisión Periódica de Sistemas Validados.................................................... .......... 27
12.7 Validación de limpieza ............................................... ............................................. 28
12.8 Validación de Métodos Analíticos.................................................. ......................... 28

13. CONTROL DE CAMBIOS ............................................... .................................................... ...29
14. RECHAZO Y REUTILIZACIÓN DE MATERIALES ....................................... ..........29
14.1 Rechazo................................................. .................................................... .......... 29

14.2 Reprocesamiento .................................................. .................................................... ... 30
14.3 Reelaboración.................................................. .................................................... ....... 30
14.4 Recuperación de Materiales y Disolventes ............................................... ...................... 30

14.5 Devoluciones ............................................. .................................................... ............. 31
15. QUEJAS Y RETIROS ............................................... ....................................31
16. FABRICANTES CONTRATADOS (INCLUYENDO LABORATORIOS) .................31
17. AGENTES, CORREDORES, COMERCIANTES, DISTRIBUIDORES, REENVASADORES Y

REETIQUETADORES................................................... .................................................... .........32
17.1 Aplicabilidad................................................. .................................................... .... 32

17.2 Trazabilidad de API e intermedios distribuidos ........................................... 32
17.3 Gestión de la calidad................................................ .......................................... 33
17.4 Reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de API e intermedios .................. 33

17.5 Estabilidad .................................................. .................................................... .......... 33
17.6 Transferencia de Información ........................................... .......................................... 33
17.7 Manejo de quejas y retiros.................................................. ..................... 33
17.8 Gestión de devoluciones ............................................... ............................................. 34

18. ORIENTACIÓN ESPECÍFICA PARA APIS FABRICADAS POR CELL
CULTIVO/FERMENTACIÓN ............................................... .....................................34
18.1 General................................................. .................................................... ............. 34
18.2 Mantenimiento de bancos de células y mantenimiento de registros .................................. ....... 35

18.3 Cultivo Celular/Fermentación .................................................. .................................... 35
18.4 Cosecha, Aislamiento y Purificación .................................................. .......... 36

18.5 Pasos para la eliminación/desactivación viral.................................... ......................... 36
iii
19. APIS PARA USO EN ENSAYOS CLÍNICOS ........................................... ......................... 37
19.1 General................................................. .................................................... .............37

19.2 Calidad................................................. .................................................... .............37
19.3 Equipos e Instalaciones ............................................... .....................................37
19.4 Control de Materias Primas ............................................... .....................................37
19.5 Producción .................................................. .................................................... ........38
19.6 Validación................................................. .................................................... ........38
19.7 Cambios .............................................. .................................................... .............38
19.8 Controles de laboratorio ............................................... ............................................38
19.9 Documentación ................................................ .................................................... .38
20. GLOSARIO ............................................... .................................................... .................... 39
IV

1. INTRODUCCIÓN
1.1 Objetivo
Este documento (Guía) tiene como objetivo brindar orientación sobre las buenas prácticas de manufactura (GMP) para
la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos (API) bajo un sistema adecuado para la gestión de la calidad.
También pretende ayudar a garantizar que los API cumplan con los requisitos de calidad y pureza que pretenden o
representan.
poseer.
En esta Guía, “fabricación” se define para incluir todas las operaciones de recepción de materiales, producción,
empaque, reempaque, etiquetado, reetiquetado, control de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de API y
los controles relacionados. En esta Guía, el término “debería” indica recomendaciones que se espera que se apliquen
a menos que se demuestre que no son aplicables o que se reemplacen por una alternativa que se demuestre que
proporciona al menos un nivel equivalente de garantía de calidad. A los efectos de esta Guía, los términos “buenas
prácticas de fabricación vigentes” y “buenas prácticas de fabricación” son equivalentes.
La Guía en su conjunto no cubre aspectos de seguridad para el personal involucrado en la fabricación, ni aspectos de
protección del medio ambiente. Estos controles son responsabilidades inherentes del fabricante y se rigen por las leyes
nacionales.
Esta Guía no pretende definir los requisitos de registro/presentación ni modificar los requisitos de la farmacopea. Esta
Guía no afecta la capacidad de la agencia reguladora responsable para establecer requisitos específicos de registro/
archivo con respecto a las API dentro del contexto de las autorizaciones de comercialización/fabricación o solicitudes
de medicamentos. Se deben cumplir todos los compromisos en los documentos de registro/archivo.
1.2 Aplicabilidad reglamentaria Dentro de

la comunidad mundial, los materiales pueden variar en cuanto a la clasificación legal como API.
Cuando un material se clasifica como API en la región o país en el que se fabrica o utiliza en un producto farmacéutico,
debe fabricarse de acuerdo con esta Guía.
1.3 Alcance
Esta Guía se aplica a la fabricación de API para su uso en productos farmacéuticos (medicinales) para humanos.
Se aplica a la fabricación de API estériles solo hasta el punto inmediatamente anterior a la esterilización de los API. La
esterilización y el procesamiento aséptico de API estériles no están cubiertos por esta guía, pero deben realizarse de
acuerdo con las pautas de GMP para productos farmacéuticos (medicinales) según lo definido por las autoridades
locales.
Esta Guía cubre los API que se fabrican mediante síntesis química, extracción, cultivo/fermentación celular, recuperación
de fuentes naturales o mediante cualquier combinación de estos procesos. En la Sección 18 se describe una guía
específica para los API fabricados por cultivo celular/fermentación.
Esta Guía excluye todas las vacunas, células completas, sangre completa y plasma, derivados de sangre y plasma
(fraccionamiento de plasma) y API de terapia génica. Sin embargo, incluye API
1
que se producen utilizando sangre o plasma como materia prima. Tenga en cuenta que los sustratos celulares
(células de mamíferos, plantas, insectos o microbios, tejidos o fuentes animales, incluidos los animales
transgénicos) y los primeros pasos del proceso pueden estar sujetos a BPF, pero no están cubiertos por esta Guía.
Además, la Guía no se aplica a los gases medicinales, los productos farmacéuticos (medicinales) envasados
a granel ni los aspectos de fabricación/control específicos de los radiofármacos.
La Sección 19 contiene una guía que solo se aplica a la fabricación de API utilizados en la producción de
productos farmacéuticos (medicinales) específicamente para ensayos clínicos (medicamentos en investigación).
Un "material de partida de API" es una materia prima, un producto intermedio o un API que se utiliza en la
producción de un API y que se incorpora como un fragmento estructural significativo en la estructura del API.
Un material de partida API puede ser un artículo de comercio, un material comprado a uno o más proveedores
bajo contrato o acuerdo comercial, o producido internamente. Los materiales de partida API normalmente
tienen propiedades químicas y estructura definidas.
La empresa debe designar y documentar la justificación del punto en el que comienza la producción de la API.
Para los procesos sintéticos, esto se conoce como el punto en el que se introducen los "materias primas API"
en el proceso. Para otros procesos (p. ej., fermentación, extracción, purificación, etc.), esta justificación debe
establecerse caso por caso. La Tabla 1 brinda orientación sobre el punto en el que normalmente se introduce
el material de partida API en el proceso.
A partir de este momento, se deben aplicar las GMP apropiadas, tal como se definen en esta Guía, a estos
pasos de fabricación intermedios y/o API. Esto incluiría la validación de los pasos críticos del proceso
determinados para impactar la calidad de la API. Sin embargo, cabe señalar que el hecho de que una empresa
opte por validar un paso del proceso no necesariamente define ese paso como crítico.
La guía de este documento normalmente se aplicaría a los pasos que se muestran en gris en la Tabla 1. No
implica que se deban completar todos los pasos que se muestran. La rigurosidad de GMP en la fabricación de
API debería aumentar a medida que el proceso avanza desde los primeros pasos de API hasta los pasos
finales, la purificación y el envasado. El procesamiento físico de los API, como la granulación, el recubrimiento
o la manipulación física del tamaño de las partículas (p. ej., molienda, micronización), debe realizarse al
menos según los estándares de esta Guía.
Esta Guía GMP no se aplica a los pasos previos a la introducción del "Material de partida API" definido.
2
Tabla 1: Aplicación de esta Guía para la Fabricación de API
Tipo de Aplicación de esta Guía a los pasos (mostrado en gris) utilizados en este tipo
Fabricación de fabricación
Químico Producción de Introducción Produccion de Aislamiento
Fabricación la API de la API Intermedio(s) y Procesamiento
Comenzando Comenzando purificación físico y
Material Material en empaque
proceso
API derivado de Colección de Corte, Introducción de la Aislamiento
fuentes animales órganos, fluidos mezcla y/o API y Procesamiento
o tejidos procesamiento Comenzando purificación físico y
inicial Material en empaque
proceso
API extraído de colección de Corte y Introducción de la Aislamiento
la planta plantas extracción(es) API y Procesamiento
fuentes inicial(es) Comenzando purificación físico y
Material en empaque
proceso
Extractos de hierbas colección de Corte y Extracción
utilizados como API plantas extracción adicional Procesamiento
inicial físico y
empaque
API consistente en Recolección Cortar/

hierbas trituradas o de plantas y/o triturar Procesamiento
en polvo cultivo y cosecha físico y
empaque
Biotecnología: Establecimiento de Mantenimiento del Cultivo celular Aislamiento

fermentación/ un banco celular banco de células y/o fermentación y Procesamiento
cultivo de células maestro y un banco de trabajo purificación físico y
celular de trabajo empaque
"Clásico" Establecimiento Mantenimiento Introducción de Aislamiento

Fermentación para de banco celular. del banco las células en la y Procesamiento
producir una API celular. fermentación. purificación físico y
empaque
Aumento de los requisitos de GMP
3
2. GESTIÓN DE LA CALIDAD
2.1 Principios 2.10 La

calidad debe ser responsabilidad de todas las personas involucradas en la fabricación.
2.11 Cada fabricante debe establecer, documentar e implementar un sistema efectivo para gestionar la calidad que
involucre la participación activa de la gerencia y el personal de fabricación apropiado.
2.12 El sistema para gestionar la calidad debe abarcar la estructura organizativa, los procedimientos, los procesos y
los recursos, así como las actividades necesarias para garantizar la confianza de que el API cumplirá con las
especificaciones previstas de calidad y pureza.
Todas las actividades relacionadas con la calidad deben definirse y documentarse.
2.13 Debe haber una o varias unidades de calidad que sean independientes de la producción y que cumplan con las
responsabilidades de garantía de calidad (QA) y control de calidad (QC). Esto puede ser en forma de unidades
separadas de QA y QC o de un solo individuo o grupo, según el tamaño y la estructura de la organización.
2.14 Deben especificarse las personas autorizadas para liberar intermediarios y API.
2.15 Todas las actividades relacionadas con la calidad deben registrarse en el momento en que se realizan.
2.16 Cualquier desviación de los procedimientos establecidos debe documentarse y explicarse.

Las desviaciones críticas deben investigarse y la investigación y sus conclusiones deben documentarse.
2.17 No se debe liberar o usar ningún material antes de que la(s) unidad(es) de calidad complete satisfactoriamente la
evaluación, a menos que existan sistemas apropiados para permitir tal uso (por ejemplo, liberación bajo
cuarentena como se describe en la Sección 10.20 o el uso de materias primas o intermedios pendientes de
finalización de la evaluación).
2.18 Deben existir procedimientos para notificar a la gerencia responsable de manera oportuna sobre inspecciones
reglamentarias, deficiencias graves de GMP, defectos de productos y acciones relacionadas (p. ej., quejas
relacionadas con la calidad, retiros del mercado, acciones reglamentarias, etc.).
2.2 Responsabilidades de la(s) Unidad(es) de Calidad

2.20 La(s) unidad(es) de calidad deben participar en todos los asuntos relacionados con la calidad.
2.21 La(s) unidad(es) de calidad debe(n) revisar y aprobar todos los

documentos.
2.22 Las principales responsabilidades de la(s) unidad(es) de calidad independientes no deben delegarse.
Estas responsabilidades deben describirse por escrito y deben incluir, entre otras, las siguientes:
1. Liberar o rechazar todas las API. Liberar o rechazar productos intermedios para su uso fuera del control
de la empresa fabricante;
2. Establecer un sistema para liberar o rechazar materias primas, productos intermedios,

materiales de embalaje y etiquetado;
3. Revisar los registros de control de laboratorio y producción por lotes completos de los pasos críticos del
proceso antes de la liberación del API para su distribución;
4. Asegurarse de que las desviaciones críticas se investiguen y resuelvan;
5. Aprobar todas las especificaciones e instrucciones maestras de producción;
6. Aprobar todos los procedimientos que afecten la calidad de los intermedios o API;
4
7. Asegurarse de que se realicen auditorías internas (autoinspecciones);
8. Aprobar fabricantes de contratos intermedios y API;
9. Aprobar cambios que potencialmente impacten la calidad intermedia o API;
10. Revisar y aprobar protocolos e informes de validación;
11. Asegurarse de que las quejas relacionadas con la calidad se investiguen y resuelvan;
12. Asegurarse de que se utilicen sistemas efectivos para mantener y calibrar

equipo crítico;
13. Asegurarse de que los materiales se prueben adecuadamente y los resultados sean
informado;
14. Asegurarse de que haya datos de estabilidad que respalden fechas de repetición de pruebas o de
caducidad y condiciones de almacenamiento en API y/o productos intermedios cuando corresponda; y
15. Realizar revisiones de calidad del producto (como se define en la Sección 2.5).
2.3 Responsabilidad por las Actividades de Producción

La responsabilidad de las actividades de producción debe describirse por escrito y debe incluir, pero no
necesariamente limitarse a:
1. Elaborar, revisar, aprobar y distribuir las instrucciones para la

producción de productos intermedios o API según procedimientos escritos;
2. Producir API y, cuando corresponda, productos intermedios de acuerdo con instrucciones

preaprobadas;
3. Revisar todos los registros de lotes de producción y asegurarse de que estén completos
y firmado;
4. Asegurarse de que se notifiquen y evalúen todas las desviaciones de producción y que se investiguen
las desviaciones críticas y se registren las conclusiones;
5. Asegurarse de que las instalaciones de producción estén limpias y cuando corresponda

desinfectado;
6. Asegurarse de que se realicen las calibraciones necesarias y se mantengan registros;
7. Asegurarse de que las instalaciones y el equipo se mantengan y los registros

mantuvo;
8. Asegurarse de que los protocolos e informes de validación sean revisados y aprobados;
9. Evaluar cambios propuestos en productos, procesos o equipos; y
10. Asegurarse de que las instalaciones nuevas y, en su caso, modificadas y

los equipos están calificados.
2.4 Auditorías Internas (Auto Inspección)

2.40 Para verificar el cumplimiento de los principios de GMP para API, se deben realizar auditorías internas
periódicas de acuerdo con un programa aprobado.
2.41 Los hallazgos de la auditoría y las acciones correctivas deben documentarse y señalarse a la atención de
la gerencia responsable de la firma. Las acciones correctivas acordadas deben completarse de manera
oportuna y efectiva.
5
2.5 Revisión de la calidad del producto

2.50 Se deben realizar revisiones periódicas de la calidad de los API con el objetivo de verificar la consistencia del
proceso. Dichas revisiones normalmente deben realizarse y documentarse anualmente y deben incluir al
menos:
ÿ Una revisión del control crítico en proceso y los resultados críticos de las pruebas API;
ÿ Una revisión de todos los lotes que no cumplieron con las especificaciones establecidas;
ÿ Una revisión de todas las desviaciones críticas o no conformidades y
investigaciones;
ÿ Una revisión de cualquier cambio realizado en los procesos o métodos analíticos;
ÿ Una revisión de los resultados del programa de monitoreo de estabilidad;
ÿ Una revisión de todas las devoluciones, quejas y retiradas relacionadas con la calidad; y
ÿ Una revisión de la adecuación de las acciones correctivas.

2.51 Se deben evaluar los resultados de esta revisión y se debe evaluar si se debe emprender una acción correctiva o
alguna revalidación. Las razones para tal acción correctiva deben ser documentadas. Las acciones correctivas
acordadas deben completarse de manera oportuna y efectiva.
3. PERSONAL
3.1 Cualificaciones del personal

3.10 Debe haber una cantidad adecuada de personal calificado con educación, capacitación y/o experiencia apropiadas
para realizar y supervisar la fabricación de
intermedios y API.
3.11 Las responsabilidades de todo el personal involucrado en la fabricación de productos intermedios y API deben
especificarse por escrito.
3.12 La capacitación debe ser realizada regularmente por personas calificadas y debe cubrir, como mínimo, las
operaciones particulares que realiza el empleado y las GMP en relación con las funciones del empleado. Se
deben mantener registros de la capacitación.
La formación debe evaluarse periódicamente.
3.2 Higiene del Personal

3.20 El personal debe practicar buenos hábitos de higiene y salud.
3.21 El personal debe usar ropa limpia adecuada para la actividad de fabricación en la que está involucrado y esta ropa
debe cambiarse cuando sea apropiado.
Cuando sea necesario, se debe usar ropa de protección adicional, como cubiertas para la cabeza, la cara, las
manos y los brazos, para proteger los intermedios y los API de la contaminación.
3.22 El personal debe evitar el contacto directo con intermediarios o API.
3.23 Fumar, comer, beber, masticar y almacenar alimentos debe estar restringido a ciertas áreas designadas separadas
de las áreas de fabricación.
3.24 El personal que padezca una enfermedad infecciosa o tenga lesiones abiertas en la superficie expuesta del cuerpo
no debe participar en actividades que puedan comprometer la calidad de los API. Cualquier persona que
demuestre en cualquier momento (ya sea por examen médico u observación de supervisión) que tiene una
enfermedad aparente o lesiones abiertas debe ser excluida de actividades donde la condición de salud podría
afectar negativamente la calidad de los API hasta que la condición sea corregida o personal médico calificado.
6
determinar que la inclusión de la persona no pondría en peligro la seguridad o la calidad de las API.
3.3 Consultores
3.30 Los consultores que asesoren sobre la fabricación y el control de productos intermedios o API deben tener
suficiente educación, capacitación y experiencia, o cualquier combinación de los mismos, para asesorar
sobre el tema por el que se contratan.
3.31 Se deben mantener registros que indiquen el nombre, la dirección, las calificaciones y el tipo de servicio prestado
por estos consultores.
4. EDIFICIOS E INSTALACIONES
4.1 Diseño y construcción 4.10 Los edificios

e instalaciones utilizados en la fabricación de productos intermedios y API deben estar ubicados, diseñados y
construidos para facilitar la limpieza, el mantenimiento y las operaciones según corresponda al tipo y etapa
de fabricación. Las instalaciones también deben estar diseñadas para minimizar la posible contaminación.
Cuando se hayan establecido especificaciones microbiológicas para el producto intermedio o API, las
instalaciones también deben diseñarse para limitar la exposición a contaminantes microbiológicos objetables,
según corresponda.
4.11 Los edificios e instalaciones deben tener espacio adecuado para la colocación ordenada de equipos y materiales
para evitar confusiones y contaminación.
4.12 Cuando el equipo en sí mismo (p. ej., sistemas cerrados o contenidos) proporcione una protección adecuada del
material, dicho equipo puede ubicarse al aire libre.
4.13 El flujo de materiales y personal a través del edificio o las instalaciones debe ser
diseñado para evitar confusiones o contaminación.
4.14 Deben existir áreas definidas u otros sistemas de control para las siguientes actividades:
ÿ Recepción, identificación, muestreo y cuarentena de materiales entrantes, pendientes

liberación o rechazo;
ÿ Cuarentena antes de la liberación o el rechazo de productos intermedios y API;
ÿ Muestreo de intermedios y APIs;
ÿ Retener los materiales rechazados antes de su posterior eliminación (p. ej., devolución, reprocesamiento)
o destrucción);
ÿ Almacenamiento de materiales liberados;
ÿ operaciones de producción;
ÿ operaciones de envasado y etiquetado; y
ÿ Operaciones de laboratorio.
4.15 Deben proporcionarse instalaciones sanitarias y de aseo adecuadas y limpias para el personal.
Estas instalaciones de lavado deben estar equipadas con agua fría y caliente según corresponda, jabón o
detergente, secadores de aire o toallas de un solo uso. Las instalaciones de lavado y retrete deben estar
separadas de las áreas de fabricación, pero de fácil acceso a ellas.
Deben proporcionarse instalaciones adecuadas para ducharse y/o cambiarse de ropa, cuando corresponda.
4.16 Las áreas/operaciones de laboratorio normalmente deben estar separadas de las áreas de producción.
Algunas áreas de laboratorio, en particular las que se utilizan para controles en proceso, pueden
7
ubicados en áreas de producción, siempre que las operaciones del proceso de producción no afecten
adversamente la precisión de las mediciones del laboratorio, y el laboratorio y sus operaciones no afecten
adversamente el proceso de producción, el intermedio o el API.
4.2 Utilidades
4.20 Todos los servicios públicos que podrían afectar la calidad del producto (por ejemplo, vapor, gases, aire comprimido
y calefacción, ventilación y aire acondicionado) deben calificarse y monitorearse adecuadamente, y se deben
tomar medidas cuando se excedan los límites. Los dibujos para estos sistemas de servicios públicos deben
estar disponibles.
4.21 Deben proporcionarse sistemas adecuados de ventilación, filtración de aire y escape, cuando corresponda. Estos
sistemas deben estar diseñados y construidos para minimizar los riesgos de contaminación y contaminación
cruzada y deben incluir equipos para el control de la presión del aire, microorganismos (si corresponde), polvo,
humedad y temperatura, según corresponda a la etapa de fabricación. Se debe prestar especial atención a las
áreas donde los API están expuestos al medio ambiente.
4.22 Si el aire se recircula a las áreas de producción, se deben tomar las medidas apropiadas para
controlar los riesgos de contaminación y contaminación cruzada.
4.23 Las tuberías instaladas de manera permanente deben estar debidamente identificadas. Esto se puede lograr
mediante la identificación de líneas individuales, documentación, sistemas de control por computadora o medios
alternativos. Las tuberías deben ubicarse para evitar riesgos de contaminación del intermedio o API.
4.24 Los desagües deberían ser del tamaño adecuado y estar provistos de una válvula de aire o de un dispositivo
adecuado para evitar el retrosifonaje, cuando corresponda.
4.3 Agua
4.30 Se debe demostrar que el agua utilizada en la fabricación de API es adecuada para su
Uso previsto.
4.31 A menos que se justifique lo contrario, el agua de proceso debe, como mínimo, cumplir con las pautas de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) para la calidad del agua potable (potable).
4.32 Si el agua potable (potable) es insuficiente para asegurar la calidad del API y se requieren especificaciones químicas
y/o microbiológicas más estrictas para la calidad del agua, se deben establecer especificaciones apropiadas
para los atributos físicos/químicos, recuentos microbianos totales, organismos objetables y/o endotoxinas.
4.33 Cuando el agua utilizada en el proceso sea tratada por el fabricante para lograr una calidad definida, el proceso de
tratamiento debe ser validado y monitoreado con límites de acción apropiados.
4.34 Cuando el fabricante de un API no estéril tenga la intención o afirme que es adecuado para su uso en el
procesamiento posterior para producir un producto farmacéutico (medicinal) estéril, el agua utilizada en los
pasos finales de aislamiento y purificación debe ser monitoreada y controlada para detectar microbios totales.
recuentos, organismos objetables y endotoxinas.
4.4 Contención
4.40 Las áreas de producción dedicadas, que pueden incluir instalaciones, equipos de manejo de aire y/o equipos de
proceso, deben emplearse en la producción de materiales altamente sensibilizantes, como penicilinas o
cefalosporinas.
4.41 También se deben considerar áreas de producción dedicadas cuando se trata de material de naturaleza infecciosa
o de alta actividad farmacológica o toxicidad (p. ej., ciertos esteroides
8
o agentes anticancerígenos citotóxicos) a menos que se establezcan y mantengan procedimientos

validados de inactivación y/o limpieza.
4.42 Se deben establecer e implementar medidas apropiadas para evitar la contaminación cruzada del personal,
los materiales, etc. que se mueven de un área dedicada a otra.
4.43 Cualquier actividad de producción (incluido el pesaje, la molienda o el envasado) de materiales no

farmacéuticos altamente tóxicos, como herbicidas y pesticidas, no debe realizarse en los edificios y/o
equipos que se utilizan para la producción de API. El manejo y almacenamiento de estos materiales no
farmacéuticos altamente tóxicos debe estar separado de los API.
4.5 Iluminación
4.50 Se debe proporcionar iluminación adecuada en todas las áreas para facilitar la limpieza,
mantenimiento y operaciones adecuadas.
4.6 Aguas residuales y basura

4.60 Las aguas residuales, los desechos y otros desechos (p. ej., sólidos, líquidos o subproductos gaseosos de la
fabricación) dentro y desde los edificios y el área circundante inmediata deben eliminarse de manera
segura, oportuna e higiénica. Los contenedores y/o conductos para material de desecho deben estar
claramente identificados.
4.7 Saneamiento y Mantenimiento
4.70 Los edificios utilizados en la fabricación de productos intermedios y API deben estar adecuadamente
mantenidas y reparadas y mantenidas en condiciones limpias.
4.71 Deben establecerse procedimientos escritos que asignen la responsabilidad del saneamiento y describan los
programas, métodos, equipos y materiales de limpieza que se utilizarán en la limpieza de edificios e
instalaciones.
4.72 Cuando sea necesario, también se deben establecer procedimientos escritos para el uso de rodenticidas,
insecticidas, fungicidas, agentes fumigantes y agentes de limpieza y desinfección adecuados para evitar
la contaminación de equipos, materias primas, materiales de empaque/etiquetado, productos intermedios
y API.
5. EQUIPOS DE PROCESO
5.1 Diseño y construcción 5.10 El equipo

utilizado en la fabricación de productos intermedios y API debe tener un diseño adecuado y un tamaño adecuado,
y estar convenientemente ubicado para su uso previsto, limpieza, sanitización (cuando corresponda) y
mantenimiento.
5.11 El equipo debe construirse de modo que las superficies que entren en contacto con las materias primas, los
productos intermedios o los API no alteren la calidad de los productos intermedios y los API más allá de
las especificaciones oficiales u otras especificaciones establecidas.
5.12 El equipo de producción solo debe usarse dentro de su rango operativo calificado.
5.13 Los equipos principales (p. ej., reactores, contenedores de almacenamiento) y las líneas de procesamiento
instaladas permanentemente que se utilizan durante la producción de un producto intermedio o API deben
estar debidamente identificados.
5.14 Cualquier sustancia asociada con la operación del equipo, como lubricantes, fluidos de calefacción o
refrigerantes, no debe entrar en contacto con intermediarios o APIs para alterar su calidad más allá de las
especificaciones oficiales u otras establecidas. Cualquier desviación
9
de esto debe ser evaluado para asegurar que no haya efectos perjudiciales sobre la idoneidad para el
propósito del material. Siempre que sea posible, se deben usar lubricantes y aceites de calidad alimentaria.
5.15 Siempre que sea apropiado, se debe usar equipo cerrado o contenido. Cuando se utilice equipo abierto, o se
abra el equipo, se deben tomar las precauciones adecuadas para minimizar el riesgo de contaminación.
5.16 Se debe mantener un conjunto de planos actuales para equipos y elementos críticos.
instalaciones (por ejemplo, instrumentación y sistemas de servicios públicos).
5.2 Mantenimiento y Limpieza de Equipos

5.20 Deben establecerse programas y procedimientos (incluida la asignación de responsabilidades) para el
mantenimiento preventivo de los equipos.
5.21 Deben establecerse procedimientos escritos para la limpieza del equipo y su posterior liberación para su uso
en la fabricación de productos intermedios y API. Los procedimientos de limpieza deben contener detalles
suficientes para permitir a los operadores limpiar cada tipo de equipo de manera reproducible y eficaz.
Estos procedimientos deben incluir:
ÿ Asignación de responsabilidad por limpieza de equipos;
ÿ Horarios de limpieza, incluidos, en su caso, horarios de sanitización;
ÿ Una descripción completa de los métodos y materiales, incluida la dilución de

agentes de limpieza utilizados para limpiar equipos;
ÿ Cuando corresponda, instrucciones para el desmontaje y montaje de cada elemento del equipo para
garantizar una limpieza adecuada;
ÿ Instrucciones para la eliminación u obliteración de la identificación del lote anterior;
ÿ Instrucciones para la protección de equipos limpios contra la contaminación antes de

usar;
ÿ Inspección de limpieza del equipo inmediatamente antes de su uso, si es práctico; y
ÿ Establecer el tiempo máximo que puede transcurrir entre la realización de

procesamiento y limpieza de equipos, cuando corresponda.
5.22 El equipo y los utensilios deben limpiarse, almacenarse y, cuando corresponda, desinfectarse o esterilizarse
para evitar la contaminación o el arrastre de un material que alteraría la calidad del intermediario o API
más allá de las especificaciones oficiales u otras establecidas.
5.23 Cuando el equipo se asigne a la producción continua o campaña de producción de lotes sucesivos del mismo
intermedio o API, el equipo debe limpiarse a intervalos apropiados para evitar la acumulación y el arrastre
de contaminantes (por ejemplo, degradantes o niveles objetables de microorganismos). .
5.24 El equipo no dedicado debe limpiarse entre la producción de diferentes

materiales para evitar la contaminación cruzada.
5.25 Deben definirse y justificarse los criterios de aceptación de los residuos y la elección de los procedimientos
de limpieza y los agentes de limpieza.
5.26 El equipo debe identificarse en cuanto a su contenido y su estado de limpieza mediante

medios apropiados.
10
5.3 Calibración
5.30 Los equipos de control, pesaje, medición, monitoreo y prueba que son críticos para asegurar la calidad de los
intermedios o API deben calibrarse de acuerdo con procedimientos escritos y un cronograma establecido.
5.31 Las calibraciones de los equipos se deben realizar usando estándares trazables a estándares certificados, si existen.
5.32 Se deben mantener registros de estas calibraciones.
5.33 El estado de calibración actual de los equipos críticos debe ser conocido y verificable.
5.34 No se deben utilizar instrumentos que no cumplan con los criterios de calibración.
5.35 Se deben investigar las desviaciones de los estándares de calibración aprobados en instrumentos críticos para
determinar si podrían haber tenido un impacto en la calidad de los intermedios o API fabricados con este equipo
desde la última calibración exitosa.
5.4 Sistemas computarizados 5.40 Los

sistemas computarizados relacionados con GMP deben ser validados. La profundidad y alcance de la validación depende
de la diversidad, complejidad y criticidad de la aplicación computarizada.
5.41 La calificación de instalación y la calificación operativa adecuadas deben demostrar la idoneidad del hardware y el
software de la computadora para realizar las tareas asignadas.
5.42 El software disponible comercialmente que ha sido calificado no requiere el mismo nivel de prueba. Si un sistema
existente no se validó en el momento de la instalación, se podría realizar una validación retrospectiva si se
dispone de la documentación adecuada.
5.43 Los sistemas computarizados deben tener suficientes controles para evitar el acceso no autorizado o cambios en
los datos. Debe haber controles para evitar omisiones en los datos (por ejemplo, sistema apagado y datos no
capturados). Debe haber un registro de cualquier cambio de datos realizado, la entrada anterior, quién realizó
el cambio y cuándo se realizó el cambio.
5.44 Deben estar disponibles procedimientos escritos para la operación y mantenimiento de los sistemas computarizados.
5.45 Cuando los datos críticos se ingresan manualmente, debe haber una verificación adicional de la precisión de la
entrada. Esto puede ser realizado por un segundo operador o por el propio sistema.
5.46 Se deben registrar e investigar los incidentes relacionados con los sistemas computarizados que puedan afectar la
calidad de los intermedios o API o la confiabilidad de los registros o resultados de las pruebas.
5.47 Los cambios al sistema computarizado deben realizarse de acuerdo con un procedimiento de cambio y deben ser
formalmente autorizados, documentados y probados. Se deben mantener registros de todos los cambios,
incluidas las modificaciones y mejoras realizadas en el hardware, el software y cualquier otro componente crítico
del sistema. Estos registros deben demostrar que el sistema se mantiene en un estado validado.
5.48 Si las averías o fallas del sistema resultaran en la pérdida permanente de registros, se debe proporcionar un sistema
de respaldo. Debería establecerse un medio para garantizar la protección de datos para todos los sistemas
informáticos.
11
5.49 Los datos pueden registrarse por un segundo medio además del sistema informático.
6. DOCUMENTACIÓN Y REGISTROS
6.1 Sistema de documentación y especificaciones 6.10 Todos los

documentos relacionados con la fabricación de productos intermedios o API deben prepararse, revisarse, aprobarse y
distribuirse de acuerdo con procedimientos escritos.
Dichos documentos pueden estar en papel o en formato electrónico.
6.11 La emisión, revisión, sustitución y retiro de todos los documentos debe ser
controlado con mantenimiento de historiales de revisión.
6.12 Debe establecerse un procedimiento para conservar todos los documentos apropiados (p. ej., informes de historial
de desarrollo, informes de ampliación, informes de transferencia técnica, informes de validación de procesos,
registros de capacitación, registros de producción, registros de control y registros de distribución). Deben
especificarse los períodos de conservación de estos documentos.
6.13 Todos los registros de producción, control y distribución deben conservarse durante al menos 1 año después de
la fecha de vencimiento del lote. Para las API con fechas de repetición de pruebas, los registros deben
conservarse durante al menos 3 años después de que el lote se distribuya por completo.
6.14 Cuando se realicen anotaciones en registros, estos deberán hacerse de manera indeleble en los espacios previstos
para tales anotaciones, inmediatamente después de realizadas las actividades, y deberán identificar a la
persona que realiza la anotación. Las correcciones a las entradas deben estar fechadas y firmadas y dejar la
entrada original aún legible.
6.15 Durante el período de retención, los originales o copias de los registros deben estar fácilmente disponibles en el
establecimiento donde ocurrieron las actividades descritas en dichos registros. Se aceptan los registros que
se pueden recuperar rápidamente desde otra ubicación por medios electrónicos o de otro tipo.
6.16 Las especificaciones, instrucciones, procedimientos y registros pueden conservarse como

originales o como copias fieles, como fotocopias, microfilmes, microfichas u otras reproducciones precisas de
los registros originales. Cuando se utilicen técnicas de reducción, como la microfilmación o los registros
electrónicos, debe disponerse fácilmente de un equipo de recuperación adecuado y de un medio para producir
una copia impresa.
6.17 Deben establecerse y documentarse especificaciones para las materias primas, los productos intermedios cuando
sea necesario, los API y los materiales de etiquetado y envasado. Además, las especificaciones pueden ser
apropiadas para ciertos otros materiales, como auxiliares de proceso, juntas u otros materiales utilizados
durante la producción de productos intermedios o API que podrían tener un impacto crítico en la calidad. Los
criterios de aceptación deben establecerse y documentarse para los controles en proceso.
6.18 Si se utilizan firmas electrónicas en los documentos, deben autenticarse y

seguro.
6.2 Registro de uso y limpieza del equipo

6.20 Los registros de uso, limpieza, sanitización y/o esterilización y mantenimiento de los equipos principales deben
mostrar la fecha, la hora (si corresponde), el producto y el número de lote de cada lote procesado en el equipo,
y la persona que realizó la limpieza y el mantenimiento.
6.21 Si el equipo se dedica a la fabricación de un producto intermedio o API, entonces los registros de equipos
individuales no son necesarios si los lotes del producto intermedio o API siguen una secuencia rastreable. En
los casos en que se emplee equipo dedicado,
12
los registros de limpieza, mantenimiento y uso pueden ser parte del registro del lote o mantenerse por
separado.
6.3 Registros de Materias Primas, Intermedios, Etiquetado API y Envasado

Materiales
6.30 Se deben mantener registros que incluyan:
ÿ El nombre del fabricante, identidad y cantidad de cada envío de cada lote de materias primas,
intermedios o materiales de etiquetado y empaque para
API; el nombre del proveedor; el o los números de control del proveedor, si se conocen, u otro
número de identificación; el número asignado en el recibo; y la fecha de recepción;
ÿ Los resultados de cualquier prueba o examen realizado y las conclusiones derivadas

de esto;
ÿ Registros que rastrean el uso de materiales;
ÿ Documentación del examen y revisión del etiquetado API y materiales de empaque para conformidad
con las especificaciones establecidas; y
ÿ La decisión final con respecto a materias primas rechazadas, intermedios o materiales de etiquetado
y empaque API.
6.31 Las etiquetas maestras (aprobadas) deben mantenerse para compararlas con las etiquetas emitidas.
6.4 Instrucciones Maestras de Producción (Registros Maestros de Producción y Control)

6.40 Para garantizar la uniformidad de un lote a otro, una persona debe preparar, fechar y firmar instrucciones
maestras de producción para cada producto intermedio y API, y una persona de la(s) unidad(es) de
calidad debe verificar, fechar y firmar de forma independiente.
6.41 Las instrucciones maestras de producción deben incluir:
ÿ El nombre del intermedio o API que se está fabricando y un código de referencia del documento de
identificación, si corresponde;
ÿ Una lista completa de materias primas y productos intermedios designados por nombres o códigos
suficientemente específicos para identificar cualquier característica de calidad especial;
ÿ Una declaración precisa de la cantidad o proporción de cada materia prima o producto intermedio a
utilizar, incluida la unidad de medida. Cuando la cantidad no sea fija, se debe incluir el cálculo para
cada tamaño de lote o tasa de producción. Las variaciones de las cantidades deben incluirse
cuando estén justificadas;
ÿ El lugar de producción y el principal equipo de producción que se utilizará;
ÿ Instrucciones detalladas de producción, incluyendo:
ÿ secuencias a seguir,
ÿ intervalos de parámetros de proceso a utilizar,
ÿ instrucciones de muestreo y controles en proceso con su aceptación

criterios, en su caso,
ÿ plazos para completar los pasos de procesamiento individuales y/o el proceso total, cuando
corresponda; y
ÿ rangos de rendimiento esperados en las fases apropiadas de procesamiento o tiempo;
ÿ En su caso, anotaciones especiales y precauciones a seguir, o referencias cruzadas a éstas; y
13
ÿ Las instrucciones de almacenamiento del intermedio o API para asegurar su idoneidad para el uso,
incluidos los materiales de etiquetado y envasado y las condiciones especiales de almacenamiento con
límites de tiempo, cuando corresponda.
6.5 Registros de producción por lotes (Registros de control y producción por lotes)
6.50 Se deben preparar registros de producción de lotes para cada intermedio y API y deben incluir información
completa relacionada con la producción y el control de cada lote. El registro de producción del lote debe
verificarse antes de su emisión para garantizar que sea la versión correcta y una reproducción precisa y
legible de la instrucción maestra de producción adecuada. Si el registro de producción por lotes se produce
a partir de una parte separada del documento maestro, ese documento debe incluir una referencia a la
instrucción de producción maestra actual que se está utilizando.
6.51 Estos registros deben estar numerados con un lote único o número de identificación, fechados y firmados
cuando se emitan. En producción continua, el código del producto junto con la fecha y la hora pueden servir
como identificador único hasta que se asigna el número final.
6.52 La documentación de la finalización de cada paso significativo en los registros de producción de lotes (registros
de control y producción de lotes) debe incluir:
ÿ Fechas y, en su caso, horas;
ÿ Identificación de los principales equipos (p. ej., reactores, secadores, molinos, etc.) utilizados;
ÿ Identificación específica de cada lote, incluidos pesos, medidas y números de lote de materias primas,
productos intermedios o cualquier material reprocesado utilizado durante la fabricación;
ÿ Resultados reales registrados para parámetros críticos del proceso;
ÿ Cualquier muestreo realizado;
ÿ Firmas de las personas que realizan y supervisan o verifican directamente cada

paso crítico en la operación;
ÿ Resultados de pruebas en proceso y de laboratorio;
ÿ rendimiento real en las fases o momentos apropiados;
ÿ Descripción del empaque y etiqueta para intermedio o API;
ÿ Etiqueta representativa de API o intermedio si está disponible comercialmente;
ÿ Cualquier desviación constatada, su evaluación, investigación realizada (si procede) o

referencia a esa investigación si se almacena por separado; y
ÿ Resultados de las pruebas de liberación.
6.53 Se deben establecer y seguir procedimientos escritos para investigar desviaciones críticas o la falla de un lote
de intermedio o API para cumplir con las especificaciones.
La investigación debe extenderse a otros lotes que puedan haber estado asociados con la falla o desviación
específica.
6.6 Registros de control de laboratorio 6.60 Los

registros de control de laboratorio deben incluir datos completos derivados de todas las pruebas realizadas para
garantizar el cumplimiento de las especificaciones y normas establecidas, incluidos los exámenes y ensayos,
de la siguiente manera:
14
ÿ Una descripción de las muestras recibidas para la prueba, incluido el nombre o la fuente del material, el
número de lote u otro código distintivo, la fecha en que se tomó la muestra y, cuando corresponda, la
cantidad y la fecha en que se recibió la muestra para la prueba;
ÿ una declaración o referencia a cada método de prueba utilizado;
ÿ Una declaración del peso o medida de la muestra utilizada para cada prueba según lo descrito por el método;
datos o referencias cruzadas a la preparación y análisis de estándares de referencia, reactivos y soluciones
estándar;
ÿ Un registro completo de todos los datos brutos generados durante cada prueba, además de gráficos, tablas y
espectros de instrumentación de laboratorio, debidamente identificados para mostrar el material específico
y el lote probado;
ÿ Un registro de todos los cálculos realizados en relación con la prueba, incluidos, por ejemplo, unidades de
medida, factores de conversión y factores de equivalencia;
ÿ Una declaración de los resultados de la prueba y cómo se comparan con los establecidos.
criterios de aceptación;
ÿ La firma de la persona que realizó cada prueba y la(s) fecha(s) de las pruebas
fueron realizados; y
ÿ La fecha y la firma de una segunda persona que demuestre que los registros originales han sido revisados
para verificar su precisión, integridad y cumplimiento con los estándares establecidos.
6.61 También se deben mantener registros completos para:
ÿ Cualquier modificación a un método analítico establecido;
ÿ Calibración periódica de instrumentos de laboratorio, aparatos, medidores y registro

dispositivos;
ÿ Todas las pruebas de estabilidad realizadas en las API; y
ÿ Investigaciones fuera de especificación (OOS).
6.7 Revisión del registro de producción por lotes
6.70 Deben establecerse y seguirse procedimientos escritos para la revisión y aprobación de la producción de lotes y los
registros de control de laboratorio, incluidos el empaque y el etiquetado, para determinar el cumplimiento del
producto intermedio o API con las especificaciones establecidas antes de que se libere o distribuya un lote.
6.71 Los registros de control de laboratorio y producción de lotes de los pasos críticos del proceso deben ser revisados y
aprobados por la(s) unidad(es) de calidad antes de que se libere o distribuya un lote de API. Los registros de
control de producción y laboratorio de los pasos no críticos del proceso pueden ser revisados por personal de
producción calificado u otras unidades siguiendo los procedimientos aprobados por la(s) unidad(es) de calidad.
6.72 Todos los informes de desviación, investigación y OOS deben revisarse como parte del
revisión del registro del lote antes de que se libere el lote.
6.73 La(s) unidad(es) de calidad puede(n) delegar(n) en la unidad de producción la responsabilidad y autoridad para la
liberación de productos intermedios, excepto aquellos enviados fuera del control de la empresa fabricante.
15
7. GESTIÓN DE MATERIALES
7.1 Controles generales
7.10 Debe haber procedimientos escritos que describan la recepción, identificación, cuarentena, almacenamiento,
manejo, muestreo, prueba y aprobación o rechazo de materiales.
7.11 Los fabricantes de intermedios y/o API deben tener un sistema para evaluar a los proveedores de materiales críticos.
7.12 Los materiales deben comprarse contra una especificación acordada, de un proveedor o
proveedores aprobados por la(s) unidad(es) de calidad.
7.13 Si el proveedor de un material crítico no es el fabricante de ese material, el fabricante del intermediario y/o del API
debe conocer el nombre y la dirección de ese fabricante.
7.14 El cambio de la fuente de suministro de materias primas críticas debe tratarse de acuerdo con la Sección 13,
Control de Cambios.
7.2 Recepción y Cuarentena

7.20 Una vez recibido y antes de la aceptación, cada contenedor o grupo de contenedores de materiales debe examinarse
visualmente para verificar que tenga el etiquetado correcto (incluida la correlación entre el nombre utilizado por
el proveedor y el nombre interno, si estos son diferentes), daños en el contenedor, sellos rotos y evidencia de
manipulación o contaminación. Los materiales deben mantenerse en cuarentena hasta que hayan sido
muestreados, examinados o probados, según corresponda, y liberados para su uso.
7.21 Antes de que los materiales entrantes se mezclen con las existencias existentes (p. ej., solventes o existencias en
silos), deben identificarse como correctos, probarse, si corresponde, y liberarse.
Los procedimientos deben estar disponibles para evitar la descarga incorrecta de materiales entrantes en el
stock existente.
7.22 Si las entregas a granel se realizan en camiones cisterna no exclusivos, debe garantizarse que no haya
contaminación cruzada desde el camión cisterna. Los medios para proporcionar esta garantía podrían incluir
uno o más de los siguientes:
ÿ certificado de limpieza
ÿ análisis de trazas de impurezas
ÿ auditoría del proveedor.
7.23 Los contenedores de almacenamiento grandes y sus correspondientes colectores, líneas de llenado y descarga
deberían estar debidamente identificados.
7.24 Cada contenedor o grupo de contenedores (lotes) de materiales debe ser asignado e identificado con un código
distintivo, lote o número de recibo. Este número debe usarse para registrar la disposición de cada lote. Debe
existir un sistema para identificar el estado de cada lote.
7.3 Muestreo y prueba de materiales de producción entrantes

7.30 Debe realizarse al menos una prueba para verificar la identidad de cada lote de material, con la excepción de los
materiales descritos a continuación en 7.32. El Certificado de análisis de un proveedor se puede utilizar en
lugar de realizar otras pruebas, siempre que el fabricante tenga un sistema para evaluar a los proveedores.
dieciséis
7.31 La aprobación del proveedor debe incluir una evaluación que brinde evidencia adecuada (p. ej., historial de calidad
anterior) de que el fabricante puede proporcionar consistentemente material que cumpla con las especificaciones.
Se deben realizar análisis completos en al menos tres lotes antes de reducir las pruebas internas. Sin embargo,
como mínimo, se debe realizar un análisis completo a intervalos apropiados y compararlo con los Certificados
de análisis.
La confiabilidad de los certificados de análisis debe verificarse a intervalos regulares.
7.32 Los auxiliares de procesamiento, las materias primas peligrosas o altamente tóxicas, otros materiales especiales o
los materiales transferidos a otra unidad bajo el control de la empresa no necesitan someterse a prueba si se
obtiene el Certificado de Análisis del fabricante, que demuestre que estas materias primas se ajustan a las
especificaciones establecidas. El examen visual de los contenedores, las etiquetas y el registro de los números
de lote deberían ayudar a establecer la identidad de estos materiales. La falta de pruebas in situ para estos
materiales debe justificarse y documentarse.
7.33 Las muestras deben ser representativas del lote de material del que se toman. Los métodos de muestreo deben
especificar el número de contenedores que se muestrearán, qué parte del contenedor se muestreará y la
cantidad de material que se tomará de cada contenedor. La cantidad de contenedores para muestrear y el
tamaño de la muestra deben basarse en un plan de muestreo que tenga en cuenta la criticidad del material, la
variabilidad del material, el historial de calidad anterior del proveedor y la cantidad necesaria para el análisis.
7.34 El muestreo debe realizarse en lugares definidos y mediante procedimientos diseñados para evitar la contaminación
del material muestreado y la contaminación de otros materiales.
7.35 Los recipientes de los que se extraen las muestras deben abrirse con cuidado y luego volver a cerrarse. Deben
marcarse para indicar que se ha tomado una muestra.
7.4 Almacenamiento
7.40 Los materiales deben manipularse y almacenarse de manera que se evite la degradación,
contaminación y contaminación cruzada.
7.41 Los materiales almacenados en tambores, sacos o cajas de fibra deben almacenarse separados del piso y, cuando
corresponda, espaciados adecuadamente para permitir la limpieza y la inspección.
7.42 Los materiales deben almacenarse en condiciones y durante un período que no afecte negativamente a su calidad,
y normalmente deben controlarse para que se utilicen primero las existencias más antiguas.
7.43 Ciertos materiales en recipientes adecuados pueden almacenarse al aire libre, siempre que las etiquetas de
identificación permanezcan legibles y los recipientes se limpien adecuadamente antes de abrirlos y retirarlos.
usar.
7.44 Los materiales rechazados deben identificarse y controlarse mediante un sistema de cuarentena diseñado para
evitar su uso no autorizado en la fabricación.
7.5 Reevaluación
7.50 Los materiales deben reevaluarse según corresponda para determinar su idoneidad para el uso (p. ej., después de
un almacenamiento prolongado o exposición al calor o la humedad).
17
8. CONTROLES DE PRODUCCIÓN Y EN PROCESO
8.1 Operaciones de producción

8.10 Las materias primas para la fabricación de API e intermedios deben pesarse o medirse en condiciones apropiadas
que no afecten su idoneidad para el uso.
Los dispositivos de pesaje y medición deberían tener la precisión adecuada para el uso previsto.
usar.
8.11 Si se subdivide un material para su uso posterior en las operaciones de producción, el contenedor que recibe el
material debe ser adecuado y debe identificarse de manera que esté disponible la siguiente información:
ÿ Nombre del material y/o código del artículo;
- Número de recepción o de control;
ÿ Peso o medida del material en el nuevo contenedor; y
ÿ Fecha de reevaluación o nueva prueba si corresponde.
8.12 Las operaciones críticas de pesaje, medición o subdivisión deben ser presenciadas o sujetas a un control equivalente.
Antes del uso, el personal de producción debe verificar que los materiales sean los especificados en el registro
del lote para el producto intermedio o API previsto.
8.13 Otras actividades críticas deben ser presenciadas o sujetas a un control equivalente.
8.14 Los rendimientos reales deben compararse con los rendimientos esperados en los pasos designados en el proceso
de producción. Los rendimientos esperados con rangos apropiados deben establecerse en base a datos previos
de laboratorio, escala piloto o fabricación. Las desviaciones en el rendimiento asociadas con los pasos críticos
del proceso deben investigarse para determinar su impacto o impacto potencial en la calidad resultante de los
lotes afectados.
8.15 Cualquier desviación debe documentarse y explicarse. Cualquier desviación crítica debe
ser investigado.
8.16 El estado de procesamiento de las principales unidades de equipo debe indicarse en las unidades individuales de
equipo o mediante la documentación adecuada, sistemas de control por computadora o medios alternativos.
8.17 Los materiales a ser reprocesados o reprocesados deben controlarse adecuadamente para
evitar el uso no autorizado.
8.2 Límites de tiempo
8.20 Si se especifican límites de tiempo en la instrucción maestra de producción (ver 6.41), estos límites de tiempo deben
cumplirse para garantizar la calidad de los intermedios y API.
Las desviaciones deben documentarse y evaluarse. Los límites de tiempo pueden ser inapropiados cuando se
procesa a un valor objetivo (p. ej., ajuste de pH, hidrogenación, secado a especificación predeterminada) porque
la finalización de las reacciones o los pasos de procesamiento están determinados por el muestreo y las pruebas
durante el proceso.
8.21 Los productos intermedios retenidos para procesamiento posterior deben almacenarse en
condiciones para asegurar su idoneidad para el uso.
8.3 Muestreo y controles durante el proceso 8.30 Deben

establecerse procedimientos escritos para monitorear el progreso y controlar el desempeño de los pasos de procesamiento
que causan variabilidad en las características de calidad de los intermedios y los API. Los controles en proceso
y sus criterios de aceptación deben
18
definirse en base a la información obtenida durante la etapa de desarrollo o datos históricos.
8.31 Los criterios de aceptación y el tipo y el alcance de las pruebas pueden depender de la naturaleza del intermedio
o API que se fabrica, la reacción o el paso del proceso que se lleva a cabo y el grado en que el proceso
introduce variabilidad en la calidad del producto. Los controles en proceso menos estrictos pueden ser
apropiados en los primeros pasos de procesamiento, mientras que los controles más estrictos pueden ser
apropiados para los pasos de procesamiento posteriores (p. ej., pasos de aislamiento y purificación).
8.32 Los controles críticos en proceso (y el monitoreo de procesos críticos), incluidos los puntos y métodos de control,
deben establecerse por escrito y ser aprobados por la(s) unidad(es) de calidad.
8.33 Los controles en proceso pueden ser realizados por personal calificado del departamento de producción y el
proceso puede ajustarse sin la aprobación previa de la(s) unidad(es) de calidad si los ajustes se realizan
dentro de los límites preestablecidos aprobados por la(s) unidad(es) de calidad. Todas las pruebas y
resultados deben documentarse completamente como parte del registro del lote.
8.34 Los procedimientos escritos deben describir los métodos de muestreo para materiales en proceso, intermedios y
API. Los planes y procedimientos de muestreo deben basarse en prácticas de muestreo científicamente
sólidas.
8.35 El muestreo durante el proceso debe realizarse utilizando procedimientos diseñados para evitar la contaminación
del material muestreado y otros productos intermedios o API.
Deben establecerse procedimientos para asegurar la integridad de las muestras después de su recolección.
8.36 Las investigaciones fuera de especificación (OOS) normalmente no son necesarias para las pruebas en proceso
que se realizan con el propósito de monitorear y/o ajustar el proceso.
8.4 Mezcla de lotes de intermedios o API 8.40 Para los fines de este
documento, la mezcla se define como el proceso de combinación de materiales dentro de la misma especificación
para producir un intermedio homogéneo o API. La mezcla durante el proceso de fracciones de lotes
individuales (p. ej., la recolección de varias cargas centrífugas de un solo lote de cristalización) o la
combinación de fracciones de varios lotes para su posterior procesamiento se considera parte del proceso
de producción y no se considera mezcla.
8.41 Los lotes fuera de especificación no deben mezclarse con otros lotes con el fin de cumplir con las especificaciones.
Cada lote incorporado a la mezcla debe haber sido fabricado usando un proceso establecido y debe haber
sido probado individualmente y encontrado que cumple con las especificaciones apropiadas antes de la
mezcla.
8.42 Las operaciones de mezcla aceptables incluyen pero no se limitan a:
ÿ Mezcla de lotes pequeños para aumentar el tamaño del lote
ÿ Mezcla de relaves (es decir, cantidades relativamente pequeñas de material aislado) de

lotes del mismo intermedio o API para formar un solo lote.
8.43 Los procesos de mezcla deben controlarse y documentarse adecuadamente y el lote mezclado debe someterse
a prueba para determinar si cumple con las especificaciones establecidas cuando corresponda.
8.44 El registro de lotes del proceso de mezcla debe permitir la trazabilidad hasta el
lotes individuales que componen la mezcla.
8.45 Cuando los atributos físicos del API sean críticos (p. ej., API previstos para uso en suspensiones o formas
farmacéuticas orales sólidas), las operaciones de mezcla deben validarse para mostrar
19
homogeneidad del lote combinado. La validación debe incluir pruebas de atributos críticos (p. ej., distribución
del tamaño de las partículas, densidad aparente y densidad del grifo) que pueden verse afectados por el
proceso de mezcla.
8.46 Si la mezcla pudiera afectar negativamente la estabilidad, se deben realizar pruebas de estabilidad de los lotes
mezclados finales.
8.47 La fecha de caducidad o nueva prueba del lote mezclado debe basarse en la fabricación
fecha de los relaves o lotes más antiguos en la mezcla.
8.5 Control de contaminación

8.50 Los materiales residuales pueden transferirse a lotes sucesivos del mismo producto intermedio o API si existe un
control adecuado. Los ejemplos incluyen residuos que se adhieren a la pared de un micronizador, una capa
residual de cristales húmedos que quedan en un recipiente de centrífuga después de la descarga y una
descarga incompleta de fluidos o cristales de un recipiente de procesamiento al transferir el material al
siguiente paso del proceso. Dicho arrastre no debe resultar en el arrastre de degradantes o contaminación
microbiana que pueda alterar negativamente el perfil de impurezas del API establecido.
8.51 Las operaciones de producción deben llevarse a cabo de manera que se prevenga la contaminación de los
intermedios o API por otros materiales.
8.52 Se deben tomar precauciones para evitar la contaminación cuando los API se manipulan después
purificación.
9. ENVASADO Y ETIQUETADO DE IDENTIFICACIÓN DE APIs E INTERMEDIOS
9.1 Generalidades
9.10 Debe haber procedimientos escritos que describan la recepción, identificación, cuarentena, muestreo, examen y/
o prueba y liberación, y manejo de materiales de empaque y etiquetado.
9.11 Los materiales de empaque y etiquetado deben cumplir con las especificaciones establecidas.
Los que no cumplan con dichas especificaciones deben rechazarse para evitar su uso en operaciones para
las que no son adecuados.
9.12 Se deben mantener registros para cada envío de etiquetas y materiales de empaque.
que muestre la recepción, el examen o la prueba, y si se acepta o se rechaza.
9.2 Materiales de embalaje

9.20 Los contenedores deben proporcionar una protección adecuada contra el deterioro o la contaminación del producto
intermedio o API que pueda ocurrir durante el transporte y el almacenamiento recomendado.
9.21 Los contenedores deben estar limpios y, cuando así lo indique la naturaleza del intermedio o API, desinfectados
para garantizar que sean adecuados para el uso previsto. Estos contenedores no deben ser reactivos, aditivos
o absorbentes para alterar la calidad del intermedio o API más allá de los límites especificados.
9.22 Si los contenedores se reutilizan, deben limpiarse de acuerdo con los procedimientos documentados y todas las
etiquetas anteriores deben quitarse o desfigurarse.
9.3 Emisión y control de etiquetas
9.30 El acceso a las áreas de almacenamiento de etiquetas debe estar limitado al personal autorizado.
20
9.31 Se deben utilizar procedimientos para conciliar las cantidades de etiquetas emitidas, utilizadas y devueltas y para
evaluar las discrepancias encontradas entre el número de envases etiquetados y el número de etiquetas
emitidas. Tales discrepancias deben ser investigadas y la investigación debe ser aprobada por la(s) unidad(es)
de calidad.
9.32 Todas las etiquetas sobrantes que lleven números de lote u otra impresión relacionada con el lote deben destruirse.
Las etiquetas devueltas deben mantenerse y almacenarse de manera que se eviten confusiones y se
proporcione una identificación adecuada.
9.33 Las etiquetas obsoletas y caducadas deben destruirse.
9.34 Los dispositivos de impresión utilizados para imprimir etiquetas para las operaciones de empaque deben controlarse
para garantizar que todas las impresiones se ajusten a la impresión especificada en el registro de producción
del lote.
9.35 Las etiquetas impresas emitidas para un lote deben examinarse cuidadosamente para verificar su identidad y
conformidad con las especificaciones del registro maestro de producción. Los resultados de este examen
deben ser documentados.
9.36 Debe incluirse en el lote una etiqueta impresa representativa de las utilizadas.
récord de producción.
9.4 Operaciones de embalaje y etiquetado

9.40 Deben existir procedimientos documentados diseñados para garantizar que se utilicen los materiales de embalaje
y las etiquetas correctos.
9.41 Las operaciones de etiquetado deben estar diseñadas para evitar confusiones. Debe haber una separación física
o espacial de las operaciones que involucren otros intermediarios o API.
9.42 Las etiquetas utilizadas en los contenedores de los intermedios o API deben indicar el nombre o código de
identificación, el número de lote del producto y las condiciones de almacenamiento, cuando dicha información
sea crítica para asegurar la calidad del intermedio o API.
9.43 Si se pretende transferir el intermedio o el API fuera del control del sistema de gestión de materiales del fabricante,
también se debe incluir en la etiqueta el nombre y la dirección del fabricante, la cantidad del contenido, las
condiciones especiales de transporte y cualquier requisito legal especial. Para los intermedios o API con fecha
de caducidad, la fecha de caducidad debe indicarse en la etiqueta y el Certificado de análisis. Para los
intermedios o API con fecha de repetición de la prueba, la fecha de repetición de la prueba debe indicarse en
la etiqueta y/o el Certificado de análisis.
9.44 Las instalaciones de envasado y etiquetado deben inspeccionarse inmediatamente antes de su uso para asegurarse
de que se hayan retirado todos los materiales que no sean necesarios para la próxima operación de envasado.
Este examen debe documentarse en los registros de producción de lotes, el registro de la instalación u otro
sistema de documentación.
9.45 Los productos intermedios o API empaquetados y etiquetados deben examinarse para asegurarse de que los
contenedores y paquetes del lote tengan la etiqueta correcta. Este examen debería formar parte de la operación
de envasado. Los resultados de estos exámenes deben registrarse en los registros de producción o control del
lote.
9.46 Los contenedores intermedios o API que se transportan fuera del control del fabricante deben sellarse de tal
manera que, si el sello se rompe o falta, se alertará al destinatario sobre la posibilidad de que el contenido
haya sido alterado.
21
10. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN
10.1 Procedimientos de almacenamiento

10.10 Debe haber instalaciones disponibles para el almacenamiento de todos los materiales en condiciones apropiadas
(por ejemplo, temperatura y humedad controladas cuando sea necesario). Se deben mantener registros de
estas condiciones si son críticas para el mantenimiento de las características del material.
10.11 A menos que exista un sistema alternativo para evitar el uso no intencional o no autorizado de materiales en
cuarentena, rechazados, devueltos o retirados del mercado, se deben asignar áreas de almacenamiento
separadas para su almacenamiento temporal hasta que se tome una decisión sobre su uso futuro.
10.2 Procedimientos de distribución
10.20 Los API e intermedios solo deben liberarse para su distribución a terceros después de que hayan sido liberados
por la(s) unidad(es) de calidad. Los API y los intermedios pueden transferirse en cuarentena a otra unidad
bajo el control de la empresa cuando lo autoricen las unidades de calidad y si se cuenta con los controles y la
documentación adecuados.
10.21 Los API y los intermedios deben transportarse de manera que no perjudiquen
afectar su calidad.
10.22 Deben indicarse las condiciones especiales de transporte o almacenamiento para un API o intermedio
en la etiqueta.
10.23 El fabricante debe asegurarse de que el aceptante del contrato (contratista) para el transporte del API o intermedio
conozca y siga las condiciones apropiadas de transporte y almacenamiento.
10.24 Debe existir un sistema por el cual la distribución de cada lote de productos intermedios
y/o API se puede determinar fácilmente para permitir su recuperación.
11. CONTROLES DE LABORATORIO
11.1 Controles generales
11.10 La(s) unidad(es) de calidad independiente(s) debe(n) tener a su disposición laboratorio adecuado
comodidades.
11.11 Debe haber procedimientos documentados que describan el muestreo, las pruebas, la aprobación o el rechazo
de materiales y el registro y almacenamiento de datos de laboratorio. Los registros de laboratorio deben
mantenerse de acuerdo con la Sección 6.6.
11.12 Todas las especificaciones, planes de muestreo y procedimientos de prueba deben ser científicamente sólidos y
apropiados para garantizar que las materias primas, los productos intermedios, los API y las etiquetas y los
materiales de empaque cumplan con los estándares establecidos de calidad y/o pureza.
Las especificaciones y los procedimientos de prueba deben ser consistentes con los incluidos en el registro/
archivo. Puede haber especificaciones además de las del registro/presentación. Las
especificaciones, los planes de muestreo y los procedimientos de prueba, incluidos los cambios a los mismos,
deben ser redactados por la unidad organizativa correspondiente y revisados y aprobados por la(s) unidad(es)
de calidad.
11.13 Deben establecerse especificaciones apropiadas para API de acuerdo con los estándares aceptados y
consistentes con el proceso de fabricación. Las especificaciones deben incluir un control de las impurezas (por
ejemplo, impurezas orgánicas, impurezas inorgánicas y solventes residuales). Si el API tiene una especificación
de pureza microbiológica, los límites de acción apropiados para los recuentos microbianos totales y
22
deben establecerse y cumplirse los organismos objetables. Si el API tiene una especificación para
endotoxinas, se deben establecer límites de acción apropiados y
de.
11.14 Los controles de laboratorio deben seguirse y documentarse en el momento de la ejecución.

Cualquier desviación de los procedimientos descritos anteriormente debe documentarse y
explicarse.
11.15 Cualquier resultado obtenido fuera de especificación debe investigarse y documentarse de acuerdo
con un procedimiento. Este procedimiento debe requerir el análisis de los datos, la evaluación de
si existe un problema significativo, la asignación de tareas para las acciones correctivas y las
conclusiones. Cualquier remuestreo y/o nueva prueba después de los resultados OOS debe
realizarse de acuerdo con un procedimiento documentado.
11.16 Los reactivos y las soluciones estándar deben prepararse y etiquetarse siguiendo procedimientos
escritos. Las fechas de caducidad deben aplicarse según corresponda para los reactivos analíticos
o las soluciones estándar.
11.17 Se deben obtener patrones de referencia primarios según corresponda para la fabricación de API.
Se debe documentar la fuente de cada patrón de referencia primario.
Se deben mantener registros del almacenamiento y uso de cada patrón de referencia primario de
acuerdo con las recomendaciones del proveedor. Los patrones de referencia primarios obtenidos
de una fuente reconocida oficialmente se utilizan normalmente sin pruebas si se almacenan en
condiciones compatibles con las recomendaciones del proveedor.
11.18 Cuando no se disponga de un patrón primario de referencia de una fuente oficialmente reconocida,
se debe establecer un “patrón primario interno”. Se deben realizar las pruebas adecuadas para
establecer completamente la identidad y la pureza del patrón de referencia primario. Se debe
mantener la documentación adecuada de estas pruebas.
11.19 Los estándares de referencia secundarios deben prepararse, identificarse, probarse, aprobarse y
almacenarse adecuadamente. La idoneidad de cada lote de patrón de referencia secundario debe
determinarse antes del primer uso comparándolo con un patrón de referencia primario. Cada lote
de patrón de referencia secundario debe recalificarse periódicamente de acuerdo con un protocolo
escrito.
11.2 Pruebas de intermediarios y API

11.20 Para cada lote de intermedio y API, se deben realizar pruebas de laboratorio apropiadas para
determinar la conformidad con las especificaciones.
11.21 Normalmente se debe establecer para cada API un perfil de impurezas que describa las impurezas
identificadas y no identificadas presentes en un lote típico producido por un proceso de producción
controlado específico. El perfil de impurezas debe incluir la identidad o alguna designación analítica
cualitativa (p. ej., tiempo de retención), el rango de cada impureza observada y la clasificación de
cada impureza identificada (p. ej., inorgánica, orgánica, solvente). El perfil de impurezas
normalmente depende del proceso de producción y el origen del API. Los perfiles de impurezas
normalmente no son necesarios para los API de origen vegetal o de tejido animal. Las
consideraciones de biotecnología están cubiertas en la directriz ICH Q6B.
11.22 El perfil de impurezas debe compararse a intervalos apropiados con el perfil de impurezas en la
presentación reglamentaria o con datos históricos para detectar cambios en el API como resultado
de modificaciones en las materias primas, los parámetros operativos del equipo o el proceso de
producción.
23
11.23 Se deben realizar pruebas microbiológicas apropiadas en cada lote de productos intermedios.
y API donde se especifica la calidad microbiana.
11.3 Validación de Procedimientos Analíticos - ver Sección 12.
11.4 Certificados de análisis

11.40 Se deben emitir certificados de análisis auténticos para cada lote de intermedio o API a pedido.
11.41 La información sobre el nombre del producto intermedio o API, incluido, cuando corresponda, su grado,
el número de lote y la fecha de liberación debe proporcionarse en el Certificado de análisis. Para
productos intermedios o API con fecha de caducidad, la fecha de caducidad debe indicarse en la
etiqueta y el Certificado de análisis. Para los intermedios o API con fecha de repetición de la prueba, la
fecha de repetición de la prueba debe indicarse en la etiqueta y/o el Certificado de análisis.
11.42 El certificado debe enumerar cada prueba realizada de acuerdo con los requisitos compendiales o del
cliente, incluidos los límites de aceptación y los resultados numéricos obtenidos (si los resultados de la
prueba son numéricos).
11.43 Los certificados deben estar fechados y firmados por personal autorizado de la(s) unidad(es) de calidad
y deben mostrar el nombre, la dirección y el número de teléfono del fabricante original. Cuando el
análisis lo haya realizado un reenvasador o reprocesador, el certificado de análisis debe mostrar el
nombre, la dirección y el número de teléfono del reenvasador/reprocesador y una referencia al nombre
del fabricante original.
11.44 Si se emiten nuevos Certificados por o en nombre de reempacadores/reprocesadores, agentes o

corredores, estos Certificados deben mostrar el nombre, la dirección y el número de teléfono del
laboratorio que realizó el análisis. También deben contener una referencia al nombre y la dirección del
fabricante original y al Certificado del lote original, del cual se debe adjuntar una copia.
11.5 Supervisión de la estabilidad de los

API 11.50 Se debe diseñar un programa de pruebas continuo y documentado para monitorear las características
de estabilidad de los API, y los resultados se deben usar para confirmar las condiciones de
almacenamiento apropiadas y las fechas de reevaluación o caducidad.
11.51 Los procedimientos de prueba utilizados en las pruebas de estabilidad deben validarse y ser estables.
indicando.
11.52 Las muestras de estabilidad deben almacenarse en contenedores que simulen el contenedor del mercado.
Por ejemplo, si el API se comercializa en bolsas dentro de tambores de fibra, las muestras de estabilidad
se pueden empacar en bolsas del mismo material y en tambores de menor escala de composición de
material similar o idéntica a los tambores del mercado.
11.53 Normalmente, los primeros tres lotes de producción comercial deben colocarse en el programa de
monitoreo de estabilidad para confirmar la nueva prueba o la fecha de vencimiento. Sin embargo,
cuando los datos de estudios anteriores muestran que se espera que el API permanezca estable
durante al menos dos años, se pueden usar menos de tres lotes.
11.54 A partir de entonces, al menos un lote por año de API fabricado (a menos que no se produzca ninguno
ese año) debe agregarse al programa de monitoreo de estabilidad y probarse al menos una vez al año
para confirmar la estabilidad.
11.55 Para las API con una vida útil corta, las pruebas deben realizarse con mayor frecuencia. Por ejemplo,
para aquellos API biotecnológicos/biológicos y otros con una vida útil de un
24
año o menos, se deben obtener muestras de estabilidad y se deben analizar mensualmente durante los
primeros tres meses, y luego a intervalos de tres meses. Cuando existen datos que confirman que la estabilidad
de la API no se ve comprometida, se puede considerar la eliminación de intervalos de prueba específicos (por
ejemplo, pruebas de 9 meses).
11.56 Cuando sea apropiado, las condiciones de almacenamiento de estabilidad deben ser consistentes con las
Directrices de la ICH sobre estabilidad.
11.6 Fecha de caducidad y nueva prueba

11.60 Cuando se pretende transferir un producto intermedio fuera del control del sistema de gestión de materiales del
fabricante y se asigna una fecha de caducidad o nueva prueba, se debe disponer de información de estabilidad
de apoyo (p. ej., datos publicados, resultados de pruebas).
11.61 La fecha de caducidad o nueva prueba del API debe basarse en una evaluación de los datos derivados de los estudios
de estabilidad. La práctica común es utilizar una fecha de repetición de la prueba, no una fecha de caducidad.
11.62 Las fechas preliminares de caducidad o reevaluación del API se pueden basar en lotes a escala piloto si (1) los
lotes piloto emplean un método de fabricación y un procedimiento que simula el proceso final que se utilizará
en una escala de fabricación comercial; y (2) la calidad del API representa el material que se fabricará a escala
comercial.
11.63 Se debe tomar una muestra representativa con el fin de realizar una nueva prueba.
11.7 Muestras de reserva/retención

11.70 El empaque y almacenamiento de las muestras de reserva es con el propósito de una posible evaluación futura
de la calidad de los lotes de API y no para futuras pruebas de estabilidad.
propósitos
11.71 Las muestras de reserva debidamente identificadas de cada lote de API deben conservarse durante un año
después de la fecha de vencimiento del lote asignada por el fabricante, o durante tres años después de la
distribución del lote, lo que sea más largo. Para los API con fechas de repetición de pruebas, se deben
conservar muestras de reserva similares durante tres años después de que el fabricante haya distribuido
completamente el lote.
11.72 La muestra de reserva debe almacenarse en el mismo sistema de empaque en el que se almacena el API o en
uno que sea equivalente o más protector que el sistema de empaque comercializado. Deben conservarse
cantidades suficientes para realizar al menos dos análisis compendiales completos o, cuando no haya una
monografía de farmacopea, dos análisis de especificaciones completas.
12. VALIDACIÓN
12.1 Política de validación 12.10

La política general, las intenciones y el enfoque de validación de la empresa, incluida la validación de los procesos de
producción, los procedimientos de limpieza, los métodos analíticos, los procedimientos de prueba de control
del proceso, los sistemas computarizados y las personas responsables del diseño, la revisión, la aprobación y
la documentación de cada fase de validación, debe ser documentada.
12.11 Los parámetros/atributos críticos normalmente deben identificarse durante la etapa de desarrollo oa partir de
datos históricos, y deben definirse los rangos necesarios para la operación reproducible. Esto debería incluir:
ÿ Definir la API en términos de sus atributos críticos del producto;
25
ÿ Identificar los parámetros del proceso que podrían afectar los atributos críticos de calidad de
la API;
ÿ Determinar el rango para cada parámetro crítico del proceso que se espera utilizar durante la
fabricación de rutina y el control del proceso.
12.12 La validación debe extenderse a aquellas operaciones que se determine que son críticas para la
calidad y pureza del API.
12.2 Documentación de validación

12.20 Debe establecerse un protocolo de validación por escrito que especifique cómo se llevará a cabo
la validación de un proceso en particular. El protocolo debe ser revisado y aprobado por la(s)
unidad(es) de calidad y otras unidades designadas.
12.21 El protocolo de validación debe especificar los pasos críticos del proceso y los criterios de
aceptación, así como el tipo de validación que se llevará a cabo (p. ej., retrospectiva, prospectiva,
simultánea) y el número de ejecuciones del proceso.
12.22 Se debe preparar un informe de validación que cruce el protocolo de validación, resumiendo los
resultados obtenidos, comentando las desviaciones observadas, y
sacar las conclusiones apropiadas, incluida la recomendación de cambios para corregir las
deficiencias.
12.23 Cualquier variación del protocolo de validación debe documentarse con las
justificación.
12.3 Calificación
12.30 Antes de comenzar las actividades de validación del proceso, se debe completar la calificación
adecuada de los equipos críticos y los sistemas auxiliares. La cualificación se suele llevar a
cabo mediante la realización de las siguientes actividades, de forma individual o combinada:
ÿ Design Qualification (DQ): verificación documentada de que el diseño propuesto de las
instalaciones, equipos o sistemas es adecuado para el propósito previsto.
ÿ Calificación de la instalación (IQ): verificación documentada de que los equipos o sistemas,
instalados o modificados, cumplen con el diseño aprobado, las recomendaciones del
fabricante y/o los requisitos del usuario.
ÿ Cualificación operativa (OQ): verificación documentada de que el equipo o los sistemas,
instalados o modificados, funcionan según lo previsto en los rangos operativos previstos.
ÿ Cualificación del rendimiento (PQ): verificación documentada de que el equipo y los sistemas
auxiliares, conectados entre sí, pueden funcionar de manera eficaz y reproducible según el
método y las especificaciones del proceso aprobado.
12.4 Enfoques para la validación del proceso

12.40 La validación del proceso (PV) es la evidencia documentada de que el proceso, operado dentro
de los parámetros establecidos, puede funcionar de manera efectiva y reproducible para producir
un intermedio o API que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.
12.41 Hay tres enfoques para la validación. La validación prospectiva es el enfoque preferido, pero hay
excepciones en las que se pueden usar los otros enfoques. Estos enfoques y su aplicabilidad
se enumeran a continuación.
12.42 La validación prospectiva normalmente se debe realizar para todos los procesos API como se
define en 12.12. La validación prospectiva realizada en un proceso API debe ser
26
completado antes de la distribución comercial del producto farmacéutico final fabricado a partir
de ese API.
12.43 La validación concurrente se puede realizar cuando los datos de las ejecuciones de producción
replicadas no están disponibles porque solo se ha producido una cantidad limitada de lotes de
API, los lotes de API se producen con poca frecuencia o los lotes de API se producen mediante
un proceso validado que se ha modificado. Antes de completar la validación concurrente, los
lotes pueden liberarse y usarse en el producto farmacéutico final para su distribución comercial
en función de un control y una prueba exhaustivos de los lotes del API.
12.44 Se puede hacer una excepción para la validación retrospectiva de procesos bien establecidos que
se han utilizado sin cambios significativos en la calidad del API debido a cambios en las materias
primas, equipos, sistemas, instalaciones o el proceso de producción. Este enfoque de validación
se puede utilizar cuando:
(1) Se han identificado los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos del proceso;
(2) Se han establecido criterios y controles de aceptación en proceso apropiados;
(3) No ha habido fallas significativas en el proceso/producto atribuibles a causas que no sean
errores del operador o fallas del equipo no relacionadas con la idoneidad del equipo; y
(4) Se han establecido perfiles de impurezas para la API existente.

12.45 Los lotes seleccionados para la validación retrospectiva deben ser representativos de todos los
lotes realizados durante el período de revisión, incluidos los lotes que no cumplieron con las
especificaciones, y deben ser suficientes en número para demostrar la consistencia del proceso.
Las muestras retenidas se pueden analizar para obtener datos para validar retrospectivamente
el proceso.
12.5 Programa de Validación de Procesos

12.50 El número de ejecuciones del proceso para la validación debe depender de la complejidad del
proceso o de la magnitud del cambio de proceso que se esté considerando. Para la validación
prospectiva y concurrente, se deben usar tres lotes de producción exitosos consecutivos como
guía, pero puede haber situaciones en las que se justifiquen ejecuciones de procesos adicionales
para demostrar la consistencia del proceso (por ejemplo, procesos API complejos o procesos
API con tiempos de finalización prolongados). Para la validación retrospectiva, generalmente se
deben examinar los datos de diez a treinta lotes consecutivos para evaluar la consistencia del
proceso, pero se pueden examinar menos lotes si está justificado.
12.51 Los parámetros críticos del proceso deben controlarse y monitorearse durante los estudios de
validación del proceso. Los parámetros del proceso no relacionados con la calidad, como las
variables controladas para minimizar el consumo de energía o el uso del equipo, no necesitan
incluirse en la validación del proceso.
12.52 La validación del proceso debe confirmar que el perfil de impurezas de cada API se encuentra
dentro de los límites especificados. El perfil de impurezas debe ser comparable o mejor que los
datos históricos y, cuando corresponda, el perfil determinado durante el desarrollo del proceso o
para lotes utilizados para estudios clínicos y toxicológicos fundamentales.
12.6 Revisión periódica de sistemas validados

12.60 Los sistemas y procesos deben evaluarse periódicamente para verificar que aún funcionan de
manera válida. Cuando no se han realizado cambios significativos en el sistema o proceso, y
una revisión de calidad confirma que el sistema o proceso está produciendo material que cumple
con sus especificaciones de manera consistente, normalmente no hay necesidad de revalidación.
27
12.7 Validación de limpieza 12.70

Normalmente, los procedimientos de limpieza deben validarse. En general, la validación de la limpieza debe
dirigirse a situaciones o pasos del proceso donde la contaminación o el arrastre de materiales presenta
el mayor riesgo para la calidad del API. Por ejemplo, en las primeras etapas de la producción puede
ser innecesario validar los procedimientos de limpieza del equipo en los que los residuos se eliminan
mediante etapas de purificación posteriores.
12.71 La validación de los procedimientos de limpieza debe reflejar los patrones reales de uso del equipo.
Si se fabrican varios API o productos intermedios en el mismo equipo y el equipo se limpia mediante
el mismo proceso, se puede seleccionar un producto intermedio o API representativo para la validación
de la limpieza. Esta selección debe basarse en la solubilidad y dificultad de limpieza y el cálculo de
límites de residuos basados en potencia, toxicidad y estabilidad.
12.72 El protocolo de validación de limpieza debe describir el equipo que se limpiará, los procedimientos, los
materiales, los niveles de limpieza aceptables, los parámetros que se monitorearán y controlarán y los
métodos analíticos. El protocolo también debe indicar el tipo de muestras que se obtendrán y cómo se
recolectan y etiquetan.
12.73 El muestreo debe incluir frotamiento, enjuague o métodos alternativos (p. ej., extracción directa), según
corresponda, para detectar residuos solubles e insolubles. Los métodos de muestreo utilizados deben
ser capaces de medir cuantitativamente los niveles de residuos que quedan en las superficies del
equipo después de la limpieza. El muestreo con frotis puede ser poco práctico cuando las superficies
de contacto con el producto no son fácilmente accesibles debido al diseño del equipo y/o las limitaciones
del proceso (p. ej., superficies internas de mangueras, tuberías de transferencia, tanques de reactores
con puertos pequeños o manejo de materiales tóxicos y equipos pequeños e intrincados, como
micronizadores). y microfluidizadores).
12.74 Deben utilizarse métodos analíticos validados que tengan sensibilidad para detectar residuos o
contaminantes. El límite de detección para cada método analítico debe ser lo suficientemente sensible
para detectar el nivel aceptable establecido del residuo o contaminante.
Debe establecerse el nivel de recuperación alcanzable del método. Los límites de residuos deben ser
prácticos, alcanzables, verificables y basados en los residuos más nocivos.
Los límites pueden establecerse en función de la actividad farmacológica, toxicológica o fisiológica
mínima conocida del API o de su componente más nocivo.
12.75 Los estudios de limpieza/desinfección de equipos deben abordar la contaminación microbiológica y de

endotoxinas para aquellos procesos en los que es necesario reducir el recuento microbiológico total o
las endotoxinas en el API, u otros procesos en los que dicha contaminación podría ser motivo de
preocupación (p. ej., API no estériles utilizados para fabricar productos estériles).
12.76 Los procedimientos de limpieza deben monitorearse a intervalos apropiados después de la validación
para garantizar que estos procedimientos sean efectivos cuando se usan durante la producción de rutina.
La limpieza del equipo se puede monitorear mediante pruebas analíticas y exámenes visuales, cuando
sea factible. La inspección visual puede permitir la detección de contaminación grave concentrada en
áreas pequeñas que, de otro modo, podrían pasar desapercibidas mediante muestreo y/o análisis.
12.8 Validación de métodos analíticos 12.80 Los

métodos analíticos deben validarse a menos que el método empleado esté incluido en la farmacopea pertinente
u otra referencia estándar reconocida. No obstante, la idoneidad de todos los métodos de prueba
utilizados debe verificarse en las condiciones reales de uso y documentarse.
28
12.81 Los métodos deben validarse para incluir la consideración de las características incluidas en las
directrices de la ICH sobre validación de métodos analíticos. El grado de validación analítica realizado
debe reflejar el propósito del análisis y la etapa del proceso de producción del API.
12.82 Se debe considerar la calificación adecuada del equipo analítico antes

iniciar la validación de los métodos analíticos.
12.83 Se deben mantener registros completos de cualquier modificación de un método analítico validado.
Dichos registros deben incluir el motivo de la modificación y
datos apropiados para verificar que la modificación produce resultados tan precisos y confiables
como el método establecido.
13. CONTROL DE CAMBIOS

13.10 Debe establecerse un sistema formal de control de cambios para evaluar todos los cambios que
puedan afectar la producción y el control del intermedio o API.
13.11 Los procedimientos escritos deben contemplar la identificación, documentación, revisión apropiada y
aprobación de cambios en materias primas, especificaciones, métodos analíticos, instalaciones,
sistemas de soporte, equipo (incluido el hardware de la computadora), pasos de procesamiento,
etiquetado y materiales de empaque, y software de computadora. .
13.12 Cualquier propuesta de cambios relevantes a las GMP debe ser redactada, revisada y aprobada por
las unidades organizativas apropiadas, y revisada y aprobada por la(s) unidad(es) de calidad.
13.13 Se debe evaluar el impacto potencial del cambio propuesto en la calidad del intermedio o API. Un
procedimiento de clasificación puede ayudar a determinar el nivel de prueba, validación y
documentación necesarios para justificar los cambios en un proceso validado. Los cambios se
pueden clasificar (p. ej., como menores o mayores) según la naturaleza y el alcance de los cambios,
y los efectos que estos cambios pueden tener en el proceso. El juicio científico debe determinar qué
pruebas adicionales y estudios de validación son apropiados para justificar un cambio en un proceso
validado.
13.14 Al implementar cambios aprobados, se deben tomar medidas para asegurar que todos
se revisan los documentos afectados por los cambios.
13.15 Después de implementar el cambio, debe haber una evaluación del primer
lotes producidos o probados bajo el cambio.
13.16 Se debe evaluar la posibilidad de cambios críticos que afecten las fechas establecidas de repetición
de la prueba o de caducidad. Si es necesario, las muestras del producto intermedio o API producido
por el proceso modificado pueden colocarse en un programa de estabilidad acelerado y/o pueden
agregarse al programa de monitoreo de estabilidad.
13.17 Los fabricantes de formas de dosificación actuales deben ser notificados de los cambios en los
procedimientos de control de procesos y producción establecidos que pueden afectar la calidad del API.
14. RECHAZO Y REUTILIZACIÓN DE MATERIALES
14.1 Rechazo
14.10 Los intermediarios y los API que no cumplan con las especificaciones establecidas deben identificarse
como tales y ponerse en cuarentena. Estos intermedios o API se pueden reprocesar o volver a
trabajar como se describe a continuación. Se debe registrar la disposición final de los materiales
rechazados.
29
14.2 Reprocesamiento
14.20 Introducir un intermedio o API, incluido uno que no cumpla con las normas o especificaciones, de nuevo
en el proceso y reprocesarlo repitiendo un paso de cristalización u otros pasos de manipulación química
o física apropiados (p. ej., destilación, filtración, cromatografía, molienda) que forman parte del proceso
de fabricación establecido generalmente se considera aceptable. Sin embargo, si dicho reprocesamiento
se utiliza para la mayoría de los lotes, dicho reprocesamiento debe incluirse como parte del proceso de
fabricación estándar.
14.21 La continuación de un paso del proceso después de que una prueba de control en proceso haya
demostrado que el paso está incompleto se considera parte del proceso normal. Esto no se considera
reprocesamiento.
14.22 La introducción de material sin reaccionar nuevamente en un proceso y la repetición de una reacción
química se considera reprocesamiento a menos que sea parte del proceso establecido.
Dicho reprocesamiento debe estar precedido por una evaluación cuidadosa para garantizar que la
calidad del intermedio o API no se vea afectada negativamente debido a la posible formación de
subproductos y materiales que reaccionan en exceso.
14.3 Reelaboración
14.30 Antes de tomar la decisión de reprocesar lotes que no cumplen con las normas o especificaciones
establecidas, se debe realizar una investigación sobre el motivo de la no conformidad.
14.31 Los lotes que han sido reelaborados deben someterse a una evaluación, prueba y prueba de estabilidad
adecuadas, si se justifica, y a la documentación que demuestre que el producto reelaborado es de
calidad equivalente al producido por el proceso original.
La validación concurrente suele ser el enfoque de validación adecuado para los procedimientos de
reelaboración. Esto permite que un protocolo defina el procedimiento de retrabajo, cómo se llevará a
cabo y los resultados esperados. Si solo hay un lote para reprocesar, entonces se puede escribir un
informe y liberar el lote una vez que se determine que es aceptable.
14.32 Los procedimientos deben contemplar la comparación del perfil de impurezas de cada lote reprocesado
con los lotes fabricados por el proceso establecido. Cuando los métodos analíticos de rutina sean
inadecuados para caracterizar el lote reelaborado, se deben usar métodos adicionales.
14.4 Recuperación de Materiales y Disolventes

14.40 La recuperación (p. ej., de licor madre o filtrados) de reactivos, intermedios o API se considera aceptable,
siempre que existan procedimientos aprobados para la recuperación y los materiales recuperados
cumplan con las especificaciones adecuadas para su uso previsto.
usar.
14.41 Los solventes pueden recuperarse y reutilizarse en el mismo proceso o en diferentes procesos, siempre
que los procedimientos de recuperación estén controlados y monitoreados para garantizar que los
solventes cumplan con los estándares apropiados antes de reutilizarlos o mezclarlos con otros materiales
aprobados.
14.42 Los solventes y reactivos frescos y recuperados pueden combinarse si las pruebas adecuadas han
demostrado su idoneidad para todos los procesos de fabricación en los que pueden usarse.
14.43 El uso de solventes recuperados, licores madre y otros materiales recuperados debe
documentarse adecuadamente.
30
14.5 Devoluciones
14.50 Los productos intermedios o API devueltos deben identificarse como tales y ponerse en cuarentena.
14.51 Si las condiciones bajo las cuales los productos intermedios o API devueltos se almacenaron o enviaron antes o
durante su devolución o la condición de sus contenedores genera dudas sobre su calidad, los productos
intermedios o API devueltos deben ser reprocesados, reprocesados o destruidos, según corresponda.
14.52 Deben mantenerse registros de los productos intermedios o API devueltos. Por cada devolución,
la documentación debe incluir:
ÿ Nombre y domicilio del destinatario
ÿ Intermedio o API, número de lote y cantidad devuelta

ÿ Motivo de la devolución
ÿ Uso o eliminación del intermedio o API devuelto
15. QUEJAS Y RETIROS
15.10 Todas las quejas relacionadas con la calidad, ya sean recibidas oralmente o por escrito, deben registrarse e
investigarse de acuerdo con un procedimiento escrito.
15.11 Los registros de quejas deben incluir:
- Nombre y dirección del denunciante;
ÿ Nombre (y, en su caso, cargo) y número de teléfono de la persona que presenta

la queja;
ÿ Naturaleza de la queja (incluido el nombre y el número de lote de la API);
ÿ Fecha de recepción de la denuncia;
ÿ Acción tomada inicialmente (incluidas las fechas y la identidad de la persona que tomó la acción);
ÿ Cualquier acción de seguimiento tomada;
ÿ Respuesta proporcionada al autor de la queja (incluida la fecha de envío de la respuesta);

y
ÿ Decisión final sobre lote o lote intermedio o API.
15.12 Deben conservarse registros de quejas para evaluar las tendencias, las frecuencias relacionadas con el producto
y la gravedad con miras a tomar medidas correctivas adicionales y, si corresponde, inmediatas.
15.13 Debe haber un procedimiento escrito que defina las circunstancias bajo las cuales se debe considerar el retiro de
un producto intermedio o API.
15.14 El procedimiento de retiro debe designar quién debe participar en la evaluación de la información, cómo se debe
iniciar un retiro, a quién se debe informar sobre el retiro y cómo se debe tratar el material retirado.
15.15 En caso de una situación grave o potencialmente mortal, se debe informar a las autoridades locales, nacionales
y/o internacionales y solicitar su asesoramiento.
16. FABRICANTES CONTRATADOS (INCLUYENDO LABORATORIOS)

16.10 Todos los fabricantes por contrato (incluidos los laboratorios) deben cumplir con las GMP definidas en esta Guía.
Se debe prestar especial atención a la prevención de la contaminación cruzada y al mantenimiento de la
trazabilidad.
31
16.11 Los fabricantes por contrato (incluidos los laboratorios) deben ser evaluados por el contratante para garantizar
el cumplimiento de las BPM de las operaciones específicas que se realizan en los sitios del contrato.
16.12 Debe haber un contrato escrito y aprobado o un acuerdo formal entre el contratante y el contratante que define
en detalle las responsabilidades de GMP, incluidas las medidas de calidad, de cada parte.
16.13 El contrato debe permitir que el contratante audite los datos del aceptante del contrato.
instalaciones para el cumplimiento de GMP.
16.14 Cuando se permita la subcontratación, el contratante no debe pasar a un tercero ningún trabajo que se le haya
encomendado en virtud del contrato sin la previa evaluación y aprobación de los arreglos por parte del
contratante.
16.15 Los registros de fabricación y laboratorio deben mantenerse en el sitio donde se realiza la actividad y estar
fácilmente disponibles.
16.16 No se deben realizar cambios en el proceso, equipo, métodos de prueba, especificaciones u otros requisitos
contractuales a menos que se informe al contratante y apruebe los cambios.
17. AGENTES, CORREDORES, COMERCIANTES, DISTRIBUIDORES, REENVASADORES Y

REETIQUETADORES
17.1 Aplicabilidad
17.10 Esta sección se aplica a cualquier parte que no sea el fabricante original que pueda comercializar y/o tomar
posesión, reempacar, reetiquetar, manipular, distribuir o almacenar un API o un intermediario.
17.11 Todos los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, reempacadores y reetiquetadores deben cumplir
con GMP como se define en esta Guía.
17.2 Trazabilidad de API e intermedios distribuidos

17.20 Los agentes, intermediarios, comerciantes, distribuidores, reempacadores o reetiquetadores deben mantener
una trazabilidad completa de los API y los productos intermedios que distribuyen. Los documentos que deben
conservarse y estar disponibles incluyen:
ÿ Identidad del fabricante original
ÿ Dirección del fabricante original

ÿ Órdenes de compra
ÿ Conocimientos de embarque (documentación de transporte)
ÿ Documentos de recepción
ÿ Nombre o designación de API o intermedio

ÿ Número de lote del fabricante
ÿ Registros de transporte y distribución
ÿ Todos los Certificados de Análisis auténticos, incluidos los del original

fabricante
ÿ Retest o fecha de caducidad
32
17.3 Gestión de la calidad

17.30 Los agentes, corredores, comerciantes, distribuidores, reempacadores o reetiquetadores deben
establecer, documentar e implementar un sistema eficaz de gestión de la calidad, como se especifica
en la Sección 2.
17.4 Reenvasado, reetiquetado y conservación de API e intermedios 17.40 El reenvasado,

reetiquetado y conservación de API e intermedios debe realizarse bajo los controles GMP apropiados, según
lo estipulado en esta Guía, para evitar confusiones y pérdidas de API o identidad o pureza intermedia.
17.41 El reenvasado debe realizarse en condiciones ambientales apropiadas para

evitar la contaminación y la contaminación cruzada.
17.5 Estabilidad
17.50 Se deben realizar estudios de estabilidad para justificar las fechas de caducidad asignadas o la repetición de
la prueba si el API o el producto intermedio se vuelve a empaquetar en un tipo de contenedor diferente al
utilizado por el fabricante del API o del producto intermedio.
17.6 Transferencia de Información

17.60 Los agentes, intermediarios, distribuidores, reempacadores o reetiquetadores deben transferir toda la
información sobre calidad o normativa recibida de un API o fabricante intermedio al cliente, y del
cliente al API o fabricante intermedio.
17.61 El agente, corredor, comerciante, distribuidor, reempacador o reetiquetador que suministra el API o el
intermedio al cliente debe proporcionar el nombre del fabricante del API o intermedio original y los
números de lote proporcionados.
17.62 El agente también debe proporcionar la identidad del API original o del fabricante intermedio a las
autoridades reguladoras cuando así lo soliciten. El fabricante original puede responder ante la
autoridad reguladora directamente o a través de sus agentes autorizados, dependiendo de la relación
jurídica entre los agentes autorizados y el API original o fabricante intermedio. (En este contexto,
"autorizado" se refiere a autorizado por el fabricante).
17.63 La guía específica para Certificados de Análisis incluida en la Sección 11.4 debe ser
de.
17.7 Manejo de quejas y retiros 17.70 Los agentes,

corredores, comerciantes, distribuidores, reempacadores o reetiquetadores deben mantener registros de
quejas y retiros, como se especifica en la Sección 15, para todas las quejas y retiros que les lleguen.
17.71 Si la situación lo amerita, los agentes, intermediarios, comerciantes, distribuidores, reempacadores o

reetiquetadores deben revisar la queja con el API original o el fabricante intermedio para determinar
si se requiere alguna otra acción, ya sea con otros clientes que hayan recibido este API o debe
iniciarse con el intermediario o con la autoridad reguladora, o ambos. La parte correspondiente debe
realizar y documentar la investigación sobre la causa de la queja o el retiro.
17.72 Cuando una queja se remita al API original o al fabricante intermedio, el registro mantenido por los
agentes, intermediarios, comerciantes, distribuidores, reempacadores o reetiquetadores debe incluir
cualquier respuesta recibida del API original o fabricante intermedio (incluida la fecha y la información
proporcionada). .
33
17.8 Gestión de devoluciones

17.80 Las devoluciones deben manejarse como se especifica en la Sección 14.52. Los agentes, corredores,
comerciantes, distribuidores, reempacadores o reetiquetadores deben mantener la documentación de los API
e intermedios devueltos.
18. ORIENTACIÓN ESPECÍFICA PARA API FABRICADAS POR CELL

CULTIVO/FERMENTACIÓN
18.1 Generalidades
18.10 La Sección 18 tiene por objeto abordar los controles específicos para API o productos intermedios fabricados por
cultivo celular o fermentación utilizando organismos naturales o recombinantes y que no se han cubierto
adecuadamente en las secciones anteriores. No pretende ser una Sección independiente. En general, se
aplican los principios GMP en las otras secciones de este documento. Tenga en cuenta que los principios de
fermentación para los procesos "clásicos" para la producción de moléculas pequeñas y para los procesos que
utilizan organismos recombinantes y no recombinantes para la producción de proteínas y/o polipéptidos son
los mismos, aunque el grado de control diferirá. Cuando sea práctico, esta sección abordará estas diferencias.
En general, el grado de control de los procesos biotecnológicos utilizados para producir proteínas y polipéptidos
es mayor que el de los procesos de fermentación clásicos.
18.11 El término “proceso biotecnológico” (biotecnología) se refiere al uso de células u organismos que han sido
generados o modificados por ADN recombinante, hibridoma u otra tecnología para producir API. Los API
producidos por procesos biotecnológicos normalmente consisten en sustancias de alto peso molecular, como
proteínas y polipéptidos, para las cuales se brinda orientación específica en esta Sección. Ciertos API de bajo
peso molecular, como antibióticos, aminoácidos, vitaminas y carbohidratos, también se pueden producir
mediante tecnología de ADN recombinante. El nivel de control para este tipo de API es similar al empleado
para la fermentación clásica.
18.12 El término “fermentación clásica” se refiere a procesos que utilizan microorganismos existentes en la naturaleza
y/o modificados por métodos convencionales (p. ej., irradiación o mutagénesis química) para producir API. Los
API producidos por “fermentación clásica” son normalmente productos de bajo peso molecular como
antibióticos, aminoácidos, vitaminas y carbohidratos.
18.13 La producción de API o productos intermedios a partir de cultivos celulares o fermentación implica procesos
biológicos como el cultivo de células o la extracción y purificación de material de organismos vivos. Tenga en
cuenta que puede haber pasos de proceso adicionales, como la modificación fisicoquímica, que forman parte
del proceso de fabricación.
Las materias primas utilizadas (medios, componentes tampón) pueden proporcionar el potencial para el
crecimiento de contaminantes microbiológicos. Dependiendo de la fuente, el método de preparación y el uso
previsto del API o intermedio, puede ser necesario controlar la carga biológica, la contaminación viral y/o las
endotoxinas durante la fabricación y monitorear el proceso en las etapas apropiadas.
18.14 Se deben establecer controles apropiados en todas las etapas de fabricación para asegurar la calidad intermedia
y/o API. Si bien esta guía comienza en el paso de fermentación/cultivo celular, los pasos anteriores (p. ej.,
banco de células) deben realizarse bajo los controles de proceso apropiados. Esta Guía cubre el cultivo/
fermentación celular desde el punto en que se recupera un vial del banco de células para su uso en la
fabricación.
18.15 Se deben usar equipos y controles ambientales apropiados para minimizar el riesgo de contaminación. Los
criterios de aceptación de la calidad del medio ambiente y
34
la frecuencia de monitoreo debe depender del paso en la producción y las condiciones de producción (sistemas
abiertos, cerrados o contenidos).
18.16 En general, los controles de proceso deben tener en cuenta:
ÿ Mantenimiento del Banco de Células de Trabajo (cuando corresponda);
ÿ Adecuada inoculación y expansión del cultivo;
ÿ Control de los parámetros operativos críticos durante la fermentación/cultivo celular;
ÿ Seguimiento del proceso de crecimiento celular, viabilidad (para la mayoría de los cultivos celulares)
procesos) y la productividad en su caso;
ÿ Procedimientos de recolección y purificación que eliminen las células, los desechos celulares y los
componentes de los medios mientras se protege el producto intermedio o API de la contaminación
(particularmente de naturaleza microbiológica) y de la pérdida de calidad;
ÿ Vigilancia de la carga biológica y, cuando sea necesario, de los niveles de endotoxinas en las etapas
apropiadas de producción; y
ÿ Inquietudes sobre la seguridad viral, tal como se describe en la directriz Q5A de la ICH Calidad de los
productos biotecnológicos: Evaluación de la seguridad viral de los productos biotecnológicos derivados de
líneas celulares de origen humano o animal.
18.17 Cuando corresponda, se debe demostrar la eliminación de componentes del medio, proteínas de la célula
huésped, otras impurezas relacionadas con el proceso, impurezas relacionadas con el producto y contaminantes.
18.2 Mantenimiento de bancos de células y mantenimiento de registros

18.20 El acceso a los bancos de células debe limitarse al personal autorizado.
18.21 Los bancos de células deben mantenerse en condiciones de almacenamiento diseñadas para mantener
viabilidad y prevenir la contaminación.
18.22 Deben mantenerse registros del uso de los viales de los bancos de células y las condiciones de almacenamiento.
mantenido
18.23 Cuando corresponda, los bancos de células deben ser monitoreados periódicamente para determinar
idoneidad para el uso.
18.24 Consulte la directriz Q5D de la ICH Calidad de los productos biotecnológicos: Derivación y caracterización
de sustratos celulares utilizados para la producción de productos biotecnológicos/ biológicos para
obtener una discusión más completa sobre los bancos de células.
18.3 Cultivo celular/Fermentación
18.30 Cuando sea necesaria la adición aséptica de sustratos celulares, medios, tampones y gases, se deben utilizar
sistemas cerrados o confinados cuando sea posible. Si la inoculación del recipiente inicial o las transferencias
o adiciones subsiguientes (medios, tampones) se realizan en recipientes abiertos, deben existir controles y
procedimientos para minimizar el riesgo de contaminación.
18.31 Cuando la calidad del API pueda verse afectada por la contaminación microbiana, las manipulaciones con
recipientes abiertos deben realizarse en una cabina de bioseguridad o en un entorno controlado similar.
18.32 El personal debe estar vestido apropiadamente y tomar precauciones especiales al manipular
las culturas
18.33 Los parámetros operativos críticos (por ejemplo, temperatura, pH, tasas de agitación, adición de gases, presión)
deben monitorearse para garantizar la consistencia con el
35
proceso establecido. También se debe monitorear el crecimiento celular, la viabilidad (para la mayoría de los
procesos de cultivo celular) y, cuando corresponda, la productividad. Los parámetros críticos variarán de un
proceso a otro, y para la fermentación clásica, es posible que no sea necesario monitorear ciertos parámetros
(por ejemplo, la viabilidad celular).
18.34 El equipo de cultivo celular debe limpiarse y esterilizarse después de su uso. Según sea apropiado,
el equipo de fermentación debe limpiarse y desinfectarse o esterilizarse.
18.35 Los medios de cultivo deben esterilizarse antes de su uso cuando sea apropiado para proteger la
calidad de la API.
18.36 Deben existir procedimientos apropiados para detectar la contaminación y determinar el curso de acción a tomar.
Esto debe incluir procedimientos para determinar el impacto de la contaminación en el producto y aquellos para
descontaminar el equipo y devolverlo a una condición para ser utilizado en lotes posteriores. Los organismos
extraños observados durante los procesos de fermentación deben identificarse según corresponda y, si es
necesario, debe evaluarse el efecto de su presencia en la calidad del producto. Los resultados de dichas
evaluaciones deben tenerse en cuenta en la disposición del material producido.
18.37 Deben mantenerse registros de los eventos de contaminación.
18.38 El equipo compartido (multiproducto) puede justificar pruebas adicionales después de la limpieza entre campañas
de productos, según corresponda, para minimizar el riesgo de contaminación cruzada.
18.4 Recolección, aislamiento y purificación 18.40 Los pasos

de recolección, ya sea para eliminar células o componentes celulares o para recolectar componentes celulares después
de la interrupción, deben realizarse en equipos y áreas diseñadas para minimizar el riesgo de contaminación.
18.41 Los procedimientos de recolección y purificación que eliminen o inactiven el organismo productor, los desechos
celulares y los componentes del medio (al tiempo que minimizan la degradación, la contaminación y la pérdida
de calidad) deben ser adecuados para garantizar que el producto intermedio o API se recupere con una calidad
uniforme.
18.42 Todo el equipo debe limpiarse adecuadamente y, según corresponda, desinfectarse después de su uso.
Se pueden usar varios lotes sucesivos sin limpieza si la calidad intermedia o API no se ve comprometida.
18.43 Si se utilizan sistemas abiertos, la purificación debe realizarse en condiciones ambientales apropiadas para la
preservación de la calidad del producto.
18. 44 Los controles adicionales, como el uso de resinas de cromatografía dedicadas o pruebas adicionales, pueden ser
apropiados si el equipo se va a usar para múltiples productos.
18.5 Pasos de eliminación/inactivación viral 18.50

Consulte la directriz Q5A de la ICH sobre la calidad de los productos biotecnológicos: evaluación de la seguridad viral
de los productos biotecnológicos derivados de líneas celulares de origen humano o animal para obtener
información más específica.
18.51 Los pasos de eliminación e inactivación viral son pasos de procesamiento críticos para algunos
procesos y deben realizarse dentro de sus parámetros validados.
18.52 Se deben tomar las precauciones adecuadas para evitar la posible contaminación viral desde los pasos de
eliminación/inactivación previrales a postvirales. Por lo tanto, el procesamiento abierto
36
debe realizarse en áreas que estén separadas de otras actividades de procesamiento y tengan unidades de
tratamiento de aire separadas.
18.53 Normalmente no se utiliza el mismo equipo para diferentes etapas de purificación. Sin embargo, si se va a usar el
mismo equipo, el equipo debe limpiarse y desinfectarse adecuadamente antes de volver a usarlo. Se deben
tomar las precauciones adecuadas para evitar la transmisión potencial del virus (por ejemplo, a través del
equipo o el entorno) de los pasos anteriores.
19. API PARA USO EN ENSAYOS CLÍNICOS
19.1 Generalidades
19.10 No todos los controles en las secciones anteriores de esta Guía son apropiados para la fabricación de un nuevo
API para uso en investigación durante su desarrollo. La Sección 19 proporciona una guía específica única para
estas circunstancias.
19.11 Los controles utilizados en la fabricación de API para uso en ensayos clínicos deben ser consistentes con la etapa
de desarrollo del producto farmacéutico que incorpora el API.
Los procedimientos de proceso y prueba deben ser flexibles para permitir cambios a medida que aumenta el
conocimiento del proceso y las pruebas clínicas de un producto farmacéutico avanzan desde las etapas
preclínicas hasta las etapas clínicas. Una vez que el desarrollo de fármacos llega a la etapa en la que se
produce el API para su uso en productos farmacéuticos destinados a ensayos clínicos, los fabricantes deben
asegurarse de que los API se fabriquen en instalaciones adecuadas utilizando procedimientos de control y
producción apropiados para garantizar la calidad del API.
19.2 Calidad 19.20

Se deben aplicar conceptos GMP apropiados en la producción de API para su uso en ensayos clínicos con un mecanismo
adecuado de aprobación de cada lote.
19.21 Deben establecerse unidades de calidad independientes de la producción para la aprobación o el rechazo de
cada lote de API para su uso en ensayos clínicos.
19.22 Algunas de las funciones de prueba comúnmente realizadas por la(s) unidad(es) de calidad pueden ser
realizado dentro de otras unidades organizativas.
19.23 Las medidas de calidad deben incluir un sistema para probar las materias primas, el empaque
materiales, intermedios y API.
19.24 Deben evaluarse los problemas de proceso y calidad.
19.25 El etiquetado de los API previstos para su uso en ensayos clínicos debe controlarse adecuadamente y debe
identificar el material como para uso en investigación.
19.3 Equipos e Instalaciones

19.30 Durante todas las fases del desarrollo clínico, incluido el uso de instalaciones o laboratorios a pequeña escala
para fabricar lotes de API para su uso en ensayos clínicos, deben existir procedimientos para garantizar que el
equipo esté calibrado, limpio y sea adecuado para el uso previsto.
19.31 Los procedimientos para el uso de las instalaciones deben garantizar que los materiales se manipulen de manera
manera que minimice el riesgo de contaminación y contaminación cruzada.
19.4 Control de Materias Primas
19.40 Las materias primas utilizadas en la producción de API para su uso en ensayos clínicos deben evaluarse mediante
pruebas o recibirse con un análisis del proveedor y someterse a identificación.
37
pruebas. Cuando un material se considera peligroso, el análisis de un proveedor debería ser

suficiente.
19.41 En algunos casos, la idoneidad de una materia prima puede determinarse antes de su uso en
función de la aceptabilidad en reacciones a pequeña escala (es decir, pruebas de uso) en lugar
de solo en pruebas analíticas.
19.5 Producción
19.50 La producción de API para su uso en ensayos clínicos debe documentarse en cuadernos de
laboratorio, registros de lotes o por otros medios apropiados. Estos documentos deben incluir
información sobre el uso de materiales de producción, equipos, procesamiento y observaciones
científicas.
19.51 Los rendimientos esperados pueden ser más variables y menos definidos que los rendimientos esperados
utilizados en los procesos comerciales. No se esperan investigaciones sobre las variaciones de rendimiento.
19.6 Validación
19.60 La validación del proceso para la producción de API para su uso en ensayos clínicos normalmente
es inapropiada, cuando se produce un solo lote de API o cuando los cambios en el proceso
durante el desarrollo del API hacen que la replicación del lote sea difícil o inexacta. La
combinación de controles, calibración y, en su caso, calificación de equipos asegura la calidad
API durante esta fase de desarrollo.
19.61 La validación del proceso debe realizarse de acuerdo con la Sección 12 cuando los lotes se
producen para uso comercial, incluso cuando dichos lotes se producen a escala piloto o
pequeña.
19.7 Cambios
19.70 Se esperan cambios durante el desarrollo, a medida que se adquieren conocimientos y se amplía
la producción. Todo cambio en la producción, las especificaciones o los procedimientos de
prueba debe registrarse adecuadamente.
19.8 Controles de laboratorio

19.80 Si bien es posible que aún no se validen los métodos analíticos realizados para evaluar un lote
de API para ensayos clínicos, deben ser científicamente sólidos.
19.81 Debe existir un sistema para retener muestras de reserva de todos los lotes. Este sistema debe
garantizar que se retenga una cantidad suficiente de cada muestra de reserva durante un
período de tiempo adecuado después de la aprobación, terminación o suspensión de una
solicitud.
19.82 La fecha de caducidad y nueva prueba, tal como se define en la Sección 11.6, se aplica a los API existentes utilizados
en ensayos clínicos. Para los API nuevos, la Sección 11.6 normalmente no se aplica en las primeras etapas de los
ensayos clínicos.
19.9 Documentación
19.90 Debe existir un sistema para garantizar que la información obtenida durante el desarrollo y la
fabricación de API para su uso en ensayos clínicos esté documentada y disponible.
19.91 El desarrollo y la implementación de los métodos analíticos utilizados para respaldar la liberación
de un lote de API para su uso en ensayos clínicos deben documentarse adecuadamente.
38
19.92 Se debe utilizar un sistema para conservar registros y documentos de producción y control.
Este sistema debe garantizar que los registros y documentos se conserven durante un
período de tiempo adecuado después de la aprobación, finalización o interrupción de una
solicitud.
20. GLOSARIO
Criterios de aceptación
Límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptación de los resultados de las pruebas.
Ingrediente farmacéutico activo (API) (o principio activo)

Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación de un
medicamento (medicamento) y que, cuando se utiliza en la producción de un medicamento, se
convierte en un ingrediente activo del medicamento. Dichas sustancias están destinadas a
proporcionar actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación,
tratamiento o prevención de enfermedades o para afectar la estructura y función del cuerpo.
Material de partida API

Materia prima, producto intermedio o API que se utiliza en la producción de un API y que se incorpora
como un fragmento estructural importante en la estructura del API. Un material de partida API puede
ser un artículo de comercio, un material comprado a uno o más proveedores bajo contrato o acuerdo
comercial, o producido internamente. Los materiales de partida API normalmente tienen propiedades
y estructuras químicas definidas.
Lote (o Lote)
Una cantidad específica de material producido en un proceso o serie de procesos de modo que se
espera que sea homogéneo dentro de los límites especificados. En el caso de producción continua,
un lote puede corresponder a una fracción definida de la producción. El tamaño del lote se puede
definir por una cantidad fija o por la cantidad producida en un intervalo de tiempo fijo.
Número de lote (o número de lote)

Una combinación única de números, letras y/o símbolos que identifica un lote (o lote) ya partir de la
cual se puede determinar el historial de producción y distribución.
carga biológica
El nivel y el tipo (por ejemplo, objetable o no) de microorganismos que pueden estar presentes en
las materias primas, materias primas API, productos intermedios o API. La carga biológica no debe
considerarse contaminación a menos que se hayan excedido los niveles o se hayan detectado
organismos objetables definidos.
Calibración
La demostración de que un instrumento o dispositivo en particular produce resultados dentro de los
límites especificados en comparación con los producidos por un estándar de referencia o rastreable
en un rango apropiado de mediciones.
Sistema informático
Un grupo de componentes de hardware y software asociado, diseñados y ensamblados para realizar
una función específica o un grupo de funciones.
Sistema computarizado
Un proceso u operación integrada con un sistema informático.
39
Contaminación
La introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o microbiológica, o de materia extraña, en o sobre

una materia prima, producto intermedio o API durante la producción, el muestreo, el envasado o reenvasado, el
almacenamiento o el transporte.
Fabricante por contrato
Un fabricante que realiza algún aspecto de la fabricación en nombre del fabricante original.
Crítico
Describe un paso del proceso, una condición del proceso, un requisito de prueba u otro parámetro o elemento
relevante que debe controlarse dentro de criterios predeterminados para garantizar que la API cumpla con su
especificación.
Contaminación cruzada
Contaminación de un material o producto con otro material o producto.
Desviación
Desviación de una instrucción aprobada o norma establecida.
Producto farmacológico (medicinal)

La forma farmacéutica en el envase inmediato final destinado a la comercialización. (Referencia Q1A)
Substancia de droga
Ver Ingrediente Farmacéutico Activo
Fecha de vencimiento (o fecha de vencimiento)

La fecha colocada en el contenedor/etiquetas de un API que designa el tiempo durante el cual se espera que el API
permanezca dentro de las especificaciones de vida útil establecidas si se almacena en condiciones definidas, y
después del cual no debe utilizarse.
Impureza
Cualquier componente presente en el intermedio o API que no sea la entidad deseada.
Perfil de impurezas
Una descripción de las impurezas identificadas y no identificadas presentes en un API.
Control en Proceso (o Control de Proceso)

Comprobaciones realizadas durante la producción con el fin de controlar y, en su caso, ajustar el proceso y/o
asegurar que el intermedio o API se ajusta a sus especificaciones.
Intermedio
Un material producido durante los pasos del procesamiento de un API que sufre más cambios moleculares o
purificación antes de convertirse en un API. Los intermedios pueden o no estar aislados. (Nota: esta Guía solo
aborda los productos intermedios producidos después del punto que la empresa ha definido como el punto en el que
comienza la producción del API).
Lote
Ver Lote
40
Numero de lote
Ver número de lote
Fabricar
Todas las operaciones de recepción de materiales, producción, empaque, reempaque, etiquetado, reetiquetado, control
de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de APIs y controles relacionados.
Material
Término general utilizado para indicar materias primas (materias primas, reactivos, disolventes), auxiliares de proceso,
productos intermedios, API y materiales de envasado y etiquetado.
Licor madre
El líquido residual que queda después de los procesos de cristalización o aislamiento. Un licor madre puede contener
materiales sin reaccionar, productos intermedios, niveles de API y/o impurezas.
Puede ser utilizado para un procesamiento posterior.
Material de embalaje
Cualquier material destinado a proteger un intermedio o API durante el almacenamiento y el transporte.
Procedimiento
Una descripción documentada de las operaciones a realizar, las precauciones a tomar y las medidas a aplicar
relacionadas directa o indirectamente con la fabricación de un intermedio o API.
Ayudas de proceso
Materiales, excluidos los solventes, utilizados como ayuda en la fabricación de un intermediario o API que no participan
en una reacción química o biológica (por ejemplo, ayuda de filtración, carbón activado, etc.).
Control de procesos
Consulte Control en proceso.
Producción
Todas las operaciones involucradas en la preparación de un API desde la recepción de materiales hasta el
procesamiento y empaque del API.
Calificación
Acción de probar y documentar que los equipos o sistemas auxiliares están correctamente instalados, funcionan
correctamente y realmente conducen a los resultados esperados. La calificación es parte de la validación, pero los
pasos de calificación individuales por sí solos no constituyen la validación del proceso.
Garantía de calidad (QA)

La suma total de los arreglos organizados hechos con el objeto de asegurar que todas las API sean de la calidad
requerida para su uso previsto y que se mantengan los sistemas de calidad.
Control de calidad (CC)

Comprobación o prueba de que se cumplen las especificaciones.
41
Unidad(es) de calidad
Una unidad organizativa independiente de la producción que cumple con las responsabilidades de Garantía de calidad
y Control de calidad. Esto puede ser en forma de unidades separadas de QA y QC o de un solo individuo o grupo,
según el tamaño y la estructura de la organización.
Cuarentena
El estado de los materiales aislados físicamente o por otros medios efectivos a la espera de una decisión sobre su
posterior aprobación o rechazo.
Materia prima
Término general que se utiliza para indicar materiales de partida, reactivos y disolventes destinados a utilizarse en la
producción de productos intermedios o API.
Estándar de referencia, primario

Una sustancia que se ha demostrado mediante un amplio conjunto de pruebas analíticas que es un material auténtico
que debería ser de alta pureza. Este estándar puede ser: (1) obtenido de una fuente oficialmente reconocida, o (2)
preparado por síntesis independiente, o (3) obtenido de material de producción existente de alta pureza, o (4)
preparado por purificación adicional del material de producción existente.
Estándar de referencia, secundario

Una sustancia de calidad y pureza establecidas, como se muestra en comparación con un estándar de referencia
primario, que se utiliza como estándar de referencia para análisis de laboratorio de rutina.
reprocesamiento
Introducir un intermedio o API, incluido uno que no cumpla con los estándares o especificaciones, nuevamente en el
proceso y repetir un paso de cristalización u otros pasos de manipulación química o física apropiados (p. ej.,
destilación, filtración, cromatografía, molienda) que son parte del proceso de fabricación establecido.
La continuación de un paso del proceso después de que una prueba de control en el proceso haya demostrado que
el paso está incompleto se considera parte del proceso normal y no reprocesamiento.
Fecha de nueva prueba
La fecha en la que se debe volver a examinar un material para asegurarse de que sigue siendo adecuado para su uso.
reelaboración
Someter un intermedio o API que no cumple con los estándares o especificaciones a uno o más pasos de
procesamiento que son diferentes del proceso de fabricación establecido para obtener un intermedio o API de calidad
aceptable (p. ej., recristalización con un solvente diferente).
Firma (firmado)
Ver definición de firmado
Firmado (firma)
El registro de la persona que realizó una acción o revisión en particular. Este registro puede ser iniciales, firma
manuscrita completa, sello personal o firma electrónica autenticada y segura.
42
Solvente
Líquido inorgánico u orgánico utilizado como vehículo para la preparación de soluciones o suspensiones en la
fabricación de un intermedio o API.
Especificación
Una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de aceptación apropiados que son límites
numéricos, rangos u otros criterios para la prueba descrita. Establece el conjunto de criterios a los que debe ajustarse
un material para que se considere aceptable para el uso previsto. “Conformidad con la especificación” significa que el
material, cuando se prueba de acuerdo con los procedimientos analíticos enumerados, cumplirá con los criterios de
aceptación enumerados.
Validación
Un programa documentado que proporciona un alto grado de seguridad de que un proceso, método o sistema
específico producirá consistentemente un resultado que cumpla con los criterios de aceptación predeterminados.
Protocolo de Validación
Un plan escrito que indique cómo se llevará a cabo la validación y defina los criterios de aceptación.
Por ejemplo, el protocolo para un proceso de fabricación identifica el equipo de procesamiento, los parámetros/
intervalos operativos críticos del proceso, las características del producto, el muestreo, los datos de prueba que se
recopilarán, la cantidad de ejecuciones de validación y los resultados de prueba aceptables.
Rendimiento, Esperado
La cantidad de material o el porcentaje de rendimiento teórico anticipado en cualquier fase apropiada de producción
en base a datos previos de laboratorio, escala piloto o fabricación.
Rendimiento, Teórico
La cantidad que se produciría en cualquier fase apropiada de producción, con base en la cantidad de material que se
utilizará, en ausencia de cualquier pérdida o error en la producción real.
43

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CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE TECNOLOGÍA

DIRECTRIZ TRIPARTITA ARMONIZADA ICH

GUÍA DE BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN PARA

Versión actual del Paso 4

Q7A Aprobación por el Comité Directivo en el Paso 2 y publicación para consulta 19 P7

Versión actual del Paso 4

Q7A Aprobación por el Comité Directivo en el Paso 4 y recomendación para 10 P7

GUÍA DE BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN PARA

Directriz Tripartita Armonizada de la ICH

1.1 Objetivo ................................................. .................................................... ........... 1

2. GESTIÓN DE LA CALIDAD ............................................... .............................................4

2.3 Responsabilidad por las actividades de producción ............................................... ............... 5

3.1 Cualificaciones del personal .............................................. ..................................... 6

4. EDIFICIOS E INSTALACIONES ............................................... ......................................7

4.1 Diseño y construcción............................................... ...................................... 7

4.3 Agua ................................................. .................................................... .......... 8

4.4 Contención................................................. .................................................... ..... 8

4.5 Encendiendo................................................. .................................................... ............. 9

5. EQUIPOS DE PROCESO .................................................. ..........................................................9

5.4 Sistemas informatizados ................................................. ...................................... 11

Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos

6. DOCUMENTACIÓN Y REGISTROS ............................................... ......................... 12

6.1 Sistema de documentación y especificaciones ............................................... ........12

6.4 Instrucciones Maestras de Producción (Registros Maestros de Producción y Control) ....13

7. GESTIÓN DE MATERIALES ............................................... ..................................... dieciséis

7.1 Controles generales .................................................. ................................................dieciséis

7.2 Recepción y Cuarentena.................................................... ......................................dieciséis

8. CONTROLES DE PRODUCCIÓN Y EN PROCESO ........................................... ........ 18

8.1 Operaciones de producción ................................................ ..........................................18

8.3 Muestreo y controles en proceso .................................................. .........................18

9. EMBALAJE Y ETIQUETADO DE IDENTIFICACIÓN DE APIS Y

9.1 General................................................. .................................................... ............20

9.2 Materiales de embalaje ................................................ ..........................................20

9.4 Operaciones de embalaje y etiquetado ............................................... ....................21

10.1 Procedimientos de almacenamiento ............................................... ..................................22

11. CONTROLES DE LABORATORIO ............................................... .......................................... 22

11.1 Controles generales ............................................... ..........................................................22

11.2 Pruebas de Intermedios y APIs.................................................... .......................23

11.3 Validación de Procedimientos Analíticos - ver Sección 12..........................................24

11.6 Fecha de caducidad y nueva prueba ........................................... .....................................25

Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos

11.7 Muestras de reserva/retención ........................................... .................................... 25

12.1 Política de Validación.................................................... .................................................. 25

12.3 Calificación ................................................. .................................................... ... 26

12.4 Enfoques para la Validación de Procesos........................................... .......................... 26

12.7 Validación de limpieza ............................................... ............................................. 28

12.8 Validación de Métodos Analíticos.................................................. ......................... 28

14. RECHAZO Y REUTILIZACIÓN DE MATERIALES ....................................... ..........29

14.1 Rechazo................................................. .................................................... .......... 29

14.4 Recuperación de Materiales y Disolventes ............................................... ...................... 30

15. QUEJAS Y RETIROS ............................................... ....................................31

16. FABRICANTES CONTRATADOS (INCLUYENDO LABORATORIOS) .................31

17. AGENTES, CORREDORES, COMERCIANTES, DISTRIBUIDORES, REENVASADORES Y

17.1 Aplicabilidad................................................. .................................................... .... 32

17.4 Reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de API e intermedios .................. 33

17.7 Manejo de quejas y retiros.................................................. ..................... 33

17.8 Gestión de devoluciones ............................................... ............................................. 34

18.1 General................................................. .................................................... ............. 34

18.2 Mantenimiento de bancos de células y mantenimiento de registros .................................. ....... 35

18.4 Cosecha, Aislamiento y Purificación .................................................. .......... 36

Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos

19. APIS PARA USO EN ENSAYOS CLÍNICOS ........................................... ......................... 37

19.1 General................................................. .................................................... .............37