Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93

DOI 10.1186/s40168-017-0313-3

INVESTIGAR Acceso abierto

Impacto de la profilaxis antimicrobiana

intraparto sobre la microbiota intestinal y la
prevalencia de genes de resistencia a los
antibióticos en recién nacidos a término con
parto vaginal
Alicja Nogacka1, Núria Salazar1, Marta Suárez2, Christian Milani3, Silvia Arboleya1,4, Gonzalo Solis2, Núria Fernández2,
Lidia Álaez1, Ana M. Hernández-Barranco1, Clara G. de los Reyes-Gavilán1, Marco Ventura3y Miguel Gueimonde1*

Resumen

Fondo:Las alteraciones en el establecimiento temprano de la microbiota intestinal pueden tener implicaciones

importantes para la salud del lactante y para el riesgo de enfermedad posterior. Diferentes condiciones
perinatales pueden estar afectando el desarrollo de la microbiota intestinal. Algunos de ellos, como el modo de
parto o los hábitos de alimentación, han sido ampliamente evaluados mientras que otros quedan por estudiar,
siendo críticos identificar su impacto en la microbiota y, en su caso, minimizarlo. Los antibióticos se encuentran
entre los fármacos más utilizados en los primeros años de vida, siendo el uso de profilaxis antimicrobiana
intraparto (PAI), presente en más del 30% de los partos, la fuente de exposición más frecuente. Sin embargo,
nuestro conocimiento sobre los efectos de IAP en el establecimiento de microbiota aún es limitado.

Resultados:Se recolectaron muestras fecales a los 2, 10, 30 y 90 días de edad. Analizamos la composición de la microbiota fecal durante los
primeros 3 meses de vida mediante secuenciación del gen 16S rRNA y cuantificamos los ácidos grasos de cadena corta fecales mediante
cromatografía de gases. La presencia de genes de resistencia a antibióticos se determinó por PCR en las muestras de lactantes de 1 mes.
Nuestros resultados mostraron un patrón alterado de establecimiento de microbiota intestinal en lactantes IAP durante las primeras
semanas de vida, con proporciones relativas más bajas deActinobacteriayBacteroidetesy aumento dePreoteobacteriasy Firmicutes.Se observó
un retraso en el aumento de los niveles de acetato en los lactantes IAP. Los análisis de genes de resistencia a antibióticos específicos
mostraron una mayor incidencia de algunos genes codificadores de β-lactamasa en bebés cuyas madres recibieron IAP.

Conclusiones:Nuestros resultados indican un efecto de IAP en el establecimiento temprano de microbiota durante los primeros meses de vida, que
representan un momento clave para el desarrollo de la homeostasis del huésped inducida por microbiota. Comprender el impacto de la IAP en el
desarrollo de la microbiota intestinal es fundamental para desarrollar tratamientos que la minimicen, favoreciendo un correcto desarrollo de la
microbiota intestinal en los recién nacidos expuestos a IAP.

Palabras clave:Microbiota intestinal, Microbioma, Antibióticos, Neonato, Profilaxis antimicrobiana intraparto, Antibióticos

* Correspondencia:mgueimonde@ipla.csic.es
1Departamento de Microbiología y Bioquímica de Productos Lácteos, Instituto de
Productos Lácteos de Asturias. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IPLA-
CSIC), Ctra. Infiesto s/n, 33300 Villaviciosa, Asturias, España La lista completa de
información del autor está disponible al final del artículo

© El(los) autor(es). 2017Acceso abiertoEste artículo se distribuye bajo los términos de la licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre
que dé el crédito correspondiente. a los autores originales y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se
realizaron cambios. La exención de dedicación de dominio público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)
se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario.
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93
Fondo
El intestino humano alberga una microbiota rica y compleja
cuyo establecimiento comienza en los primeros años de vida.
Esta microbiota contribuye a un adecuado desarrollo intestinal
y a la función de barrera intestinal, resultando esencial para la
homeostasis metabólica e inmunológica del huésped [1, 2].
Durante los últimos años, una cantidad cada vez mayor de
evidencia científica ha subrayado el importante papel del
establecimiento de la microbiota intestinal en la vida
temprana y el desarrollo de dicha microbiota, en la salud
posterior del individuo [2–6]. Esta interacción microbiota-
huésped temprana afecta no solo el entorno intestinal local
sino también los órganos distales [7, 8]. Por lo tanto, cualquier
alteración en el proceso de desarrollo de la microbiota
intestinal en estos primeros momentos puede tener
implicaciones importantes para la salud del lactante y también
para el riesgo de enfermedad en el futuro. En efecto,
Tradicionalmente, los bebés han sido considerados estériles
en el útero, pero datos recientes respaldan la ocurrencia de un
cierto grado de exposición microbiana antes del parto [12]. Al
nacer, la exposición microbiana se vuelve masiva y el recién
nacido se puebla rápida y densamente por una microbiota
compleja. Esta colonización microbiana comienza con
microorganismos anaerobios facultativos y aerotolerantes que
reducen el ambiente intestinal permitiendo el posterior
establecimiento de anaerobios estrictos, comoBifidobacteriay
Bacteroides [13, 14]. Después de los pasos iniciales de
colonización, la microbiota infantil suele aparecer dominada
poractinobacterias,acompañado frecuentemente también por
altos niveles deProteobacterias [15–17]. Este proceso de
colonización intestinal va a depender tanto de factores
genéticos como ambientales [18]. Entre los últimos, muchas
condiciones prenatales y posnatales diferentes pueden estar
afectando el proceso de colonización, incluida la edad
gestacional al nacer, el modo de parto, el uso de antibióticos o
los hábitos alimentarios [17-21]. Algunos de estos factores,
como nacer por cesárea o recibir antibióticos, se han asociado
con un aumento en el riesgo de enfermedad posterior [22].
Los antibióticos se encuentran entre los fármacos más utilizados
en los primeros años de vida. Durante los últimos años, diferentes
estudios en animales han demostrado que la exposición reducida
a microbios en etapas tempranas de la vida se asocia con un
mayor riesgo de enfermedad posterior [11, 23]. Además, la
disbiosis de la microbiota inducida por antibióticos en los primeros
años de vida conduce a una mayor susceptibilidad a los trastornos
alérgicos y metabólicos [24-26]. La causa más frecuente de
exposición a antibióticos durante el período perinatal es el uso de
profilaxis antimicrobiana intraparto (PIA), que está presente en
más del 30% de los partos [27]. Varios estudios han demostrado
que la exposición posnatal temprana a antibióticos altera el
establecimiento natural de la microbiota intestinal en el recién
nacido con una posible influencia negativa en la salud posterior
[28, 29]. Sin embargo,
Página 2 de 10
Recientemente, han comenzado a estar disponibles estudios centrados
en el impacto de la IAP en el desarrollo de la microbiota, tanto en
recién nacidos prematuros como a término [17, 31-33]. A pesar de esto,
nuestro conocimiento sobre los efectos de la IAP en el desarrollo de la
microbiota intestinal es aún limitado.
El objetivo del presente estudio fue evaluar el impacto de la IAP en el
establecimiento de la microbiota intestinal en el recién nacido. Para
evitar la presencia de posibles factores de confusión, nos enfocamos en
que los bebés a término nacidos por vía vaginal permanecieran
saludables durante la duración del estudio. Con este fin, utilizamos el
análisis de la microbiota fecal basado en la secuencia del gen 16S rRNA,
la cromatografía de gases (GC) para la cuantificación de los ácidos
grasos de cadena corta (AGCC) fecales como medida de la actividad
metabólica de la microbiota y la PCR para la detección de genes
específicos de resistencia a los antibióticos. .
Métodos
Participantes del estudio
El estudio fue aprobado por el Comité Ético Regional del Servicio de Salud Pública de Asturias
(SESPA), y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres de cada lactante. El
estudio incluyó a 40 bebés a término (edad gestacional >37 semanas) nacidos por vía vaginal
después de un embarazo sin complicaciones en el Hospital Universitario Central de Asturias (Norte
de España). Dieciocho de las madres recibieron profilaxis antimicrobiana intraparto (en todos los
casos, una dosis inicial de 5 millones de unidades de penicilina seguida de 2,5 millones de unidades
cada 4 h hasta el parto; en la mayoría de los casos, las madres recibieron tres dosis o menos), por
sospecha de colonización vaginal por estreptococos del grupo B (grupo IAP); mientras que las otras
22 madres, todas ellas con cultivo negativo para estreptococos del grupo B, no fueron expuestas a
antibióticos (grupo sin PAI). Ninguna de las madres recibió antibióticos durante el embarazo o el
período posnatal, aparte de la IAP mencionada anteriormente, y ninguno de los bebés recibió
antibióticos durante la duración del estudio. Dieciocho niños del grupo sin PAI y 11 del grupo PAI
fueron amamantados exclusivamente durante el período de estudio, mientras que los recién
nacidos restantes (cuatro en el grupo sin PAI y siete en el grupo PAI; la diferencia no fue
estadísticamente significativa) recibieron leche de fórmula infantil. Todos los lactantes fueron dados
de alta del hospital después de 2 o 3 días de vida. Dieciocho niños del grupo sin PAI y 11 del grupo
PAI fueron amamantados exclusivamente durante el período de estudio, mientras que los recién
nacidos restantes (cuatro en el grupo sin PAI y siete en el grupo PAI; la diferencia no fue
estadísticamente significativa) recibieron leche de fórmula infantil. Todos los lactantes fueron dados
de alta del hospital después de 2 o 3 días de vida. Dieciocho niños del grupo sin PAI y 11 del grupo
PAI fueron amamantados exclusivamente durante el período de estudio, mientras que los recién
nacidos restantes (cuatro en el grupo sin PAI y siete en el grupo PAI; la diferencia no fue
estadísticamente significativa) recibieron leche de fórmula infantil. Todos los lactantes fueron dados
de alta del hospital después de 2 o 3 días de vida.
Coleccion de muestra
Se recolectaron muestras fecales a los 2, 10, 30 y 90 días de edad.
Los padres tomaron una muestra fecal fresca en un recipiente
estéril y la congelaron inmediatamente a -20 °C. Las muestras se
enviaron en el plazo de 1 semana al laboratorio, donde se
almacenaron a -80 °C hasta la extracción del ADN.
Extracción de ADN fecal
Las muestras fecales se descongelaron, pesaron, diluyeron 1/10
en solución de PBS estéril, se homogeneizaron en un Stomacher
LabBlender 400 durante 5 min y se extrajo el ADN con el
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93 Página 3 de 10

Kit de heces QIAamp DNA (Qiagen GmbH, Hilden, Alemania)
como se describió anteriormente [14]. El ADN extraído se
mantuvo congelado a -80 °C hasta su análisis.
Análisis de microbiota basado en la secuencia del gen 16S rRNA
Las secuencias parciales del gen 16S rRNA se amplificaron
a partir de ADN extraído utilizando el par de cebadores
Probio_Uni y /Probio_Rev, que se dirigen a la región V3 de
la secuencia del gen 16S rRNA [34]. La secuenciación del
gen 16S rRNA se realizó utilizando un MiSeq (Illumina) de
acuerdo con el protocolo informado anteriormente [34].
Después de la secuenciación, el software Illumina filtró las
lecturas de secuencias individuales obtenidas para
eliminar las secuencias de baja calidad. Todos los datos
filtrados, recortados y aprobados por Illumina se
exportaron como archivos .fastq. Los archivos .fastq se
procesaron mediante un script bash personalizado basado
en el paquete de software QIIME [35]. Este script realiza un
control de calidad de las secuencias y conserva solo
aquellas con una longitud entre 140 y 400 pb, así como
una puntuación de calidad de secuencia media > 20,
> 7 pb, así como con cebadores no coincidentes. El script bash
personalizado luego integra los scripts de Python de Qiime
para generar unidades taxonómicas operativas (OTU) de rRNA
16S de novo con≥97% de identidad usando uclust [36], elimine
OTU con menos de 10 secuencias, elija una secuencia de
referencia aleatoria para cada OTU, clasifique las OTU hasta el
nivel de género por medio de la base de datos SILVA v.123
[37], elimine secuencias quiméricas usando ChimeraSlayer
(http:// microbiomeutil.sourceforge.net/) y calcule las curvas
de rarefacción de la diversidad alfa usando chao1, Shannon y
el número observado de índices de OTU.
Análisis de SCFA
La concentración de SCFA en heces (mM) se determinó en
un sistema cromatográfico compuesto por dos 6890 N GC
(Agilent Technologies Inc., Palo Alto, CA, EE. UU.)
conectados a un FID y un detector MS 5973N como se
describió anteriormente [38].
Detección de genes de resistencia a antibióticos en muestras fecales
La presencia de diferentes genes de resistencia a
antibióticos en muestras fecales de lactantes de 1
mes se determinó mediante PCR (UnoCycler, VWR
International, Pensilvania, EE. UU.) utilizando los
cebadores descritos previamente (tabla 1). Todos los
oligonucleótidos se adquirieron de Macrogen
Europe (Macrogen, Ámsterdam, Países Bajos). Las
PCR se realizaron en un volumen total de 25 μl que
contenía 1 μl de extracto de ADN fecal como
plantilla. La mezcla de reacción estaba compuesta
por 1 × Dream PCR Master Mix (Thermo Fischer
Scientific, San Jose, CA, EE. UU.) utilizando 0,2 μM de
cada cebador. El programa de ciclo térmico consistió
en el siguiente perfil de tiempo y temperatura: un
ciclo inicial de 94 °C por 5 min, 35 ciclos de 30 s a 94
°C, 30 s a la temperatura de recocido del par de
cebadores correspondiente (Tabla 1) y 1 min a 72 °C,
y un paso final de extensión de 7 min a 72 °C.
Análisis estadístico
Los resultados se analizaron utilizando el software SPSS (SPSS Inc.
Chicago, EE. UU.). Se comprobó la normalidad de los datos, en
cada punto de muestreo, y algunos de los grupos bacterianos
mostraron una distribución no normal; por lo tanto, las diferencias

tabla 1Cebadores y temperaturas de recocido utilizados para la detección de genes de resistencia a antibióticos por PCR

Gene oligonucleótido Recocido grupo de antibióticos Mecanismos de resistencia Árbitro.

T°
tet(W) F-AAGCGGCAGTCACTTCCTTCCR- 60 tetraciclinas Proteína de Protección Ribosomal [49]
TCAAGTATCCCAGCGAAACC

tet(METRO) F-ACAGAAAGCTTATTATATAACR- 55 tetraciclinas Proteína de Protección Ribosomal [49]

TGGCGTGTCTATGATGTTCAC

tet(O) F-ACGGARAGTTTATTGTATACCR- 60 tetraciclinas Proteína de Protección Ribosomal [49]

TGGCGTATCTATAATGTTGAC

tetA(B) F-TTGGTTAGGGGCAAGTTTTGR-GTAATGGGCCAATAACACCG F- 55 tetraciclinas bomba de eflujo [63]

blatiempo TTTCGTGTCGCCCTTATTCCR-CCGGCTCCAGATTTATCAGC 60 penicilinas β-lactamasa [63]
blaCTX-M F-ATGTGCAGYACCAGTAARGTKATGGCR- 60 penicilinas β-lactamasa [50]
GGGTRAARTARGTSACCAGAAYSAGCGG

blaSHV F-CACTCAAGGATGTATTGTGR-TTAGCGTTGCCAGTGCTCG 58 penicilinas β-lactamasa [64]

mecA F-GGGATCATAGCGTCATTATTCR- 56 penicilinas Proteína de unión a penicilina 2a [50]
AACGATTGTGACACGATAGCC

aca(6″)-Es decir- F-CCAAGAGCAATAAGGGCATACCR- 55 Aminoglucósidos Acetiltransferasa bifuncional [64]

af(2″) CACACTATCATAACCATCACCG fosfotransferasa

calleA F-CTTGGTGATAACGGCAATTCR-CCAATCGCAGATAGAAGGC F- sesenta y cinco Aminoglucósidos Fosfotransferasa [63]

cmlA1 CACCAATCATGACCAAGR-GGCATCACTCGGCATGGACATG 60 cloranfenicol bomba de eflujo [63]
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93 Página 4 de 10

entre grupos de lactantes se analizaron mediante pruebas no

paramétricas (Mann-Whitneytuprueba o prueba de Kruskal-Wallis).
Pearson x2Se utilizaron test y regresión logística para evaluar la
ocurrencia de los diferentes genes de resistencia a antibióticos
analizados en ambos grupos.

Números de acceso de la secuencia de nucleótidos

Las secuencias sin procesar informadas en este artículo se han
depositado en el archivo de lectura corta (SRA) del NCBI con el
número de acceso PRJNA362530.

Resultados
Impacto de la IAP en la composición de la microbiota intestinal del
recién nacido
La secuenciación de los productos de PCR obtenidos por
amplificación de la región V3-V4 del gen 16S rRNA de las muestras
analizadas arrojó una media de ~60.000 secuencias parciales
filtradas por muestra con una longitud media de 178 pb. Se
utilizaron un mínimo de 47.000 secuencias por muestra para
estandarizar las medidas de microbiota. Las curvas de rarefacción
indicaron que la profundidad de secuenciación fue suficiente ya
que las muestras alcanzaron la fase de meseta (Archivo adicional Figura 1Proporciones relativas (%) de los principales filos bacterianos presentes en
1: Figura S1). Se descubrió que IAP reduce la diversidad alfa en las muestras fecales obtenidas de ambos grupos de lactantes, recién nacidos cuyas

comparación con los bebés sin IAP (Archivo adicional 2: Figura S2).
La microbiota de nuestros bebés nacidos a término por vía
vaginal estuvo inicialmente (2 días de edad) dominada por
proteobacterialo que representó una proporción relativa del 67%
en lactantes de madres que recibieron PAI y del 50% en lactantes
no expuestos a PAI (fig. 1). Los niveles de este filo bacteriano
disminuyeron con el tiempo alcanzando niveles del 46% en los
expuestos a PIA y del 35% en los no expuestos a los 10 días de
edad. Estos niveles se redujeron aún más al 36 y 27 %,
respectivamente, al mes de edad y al 34 y 32 % a los 3 meses de
edad. A pesar de estos niveles generales más bajos de
proteobacteriaen bebés no expuestos a IAP, en comparación con
los bebés de madres receptoras de IAP, las diferencias no
alcanzaron significación estadística (pag >0.05), probablemente
debido a la alta variación interindividual. El nivel deFirmicutesen
los lactantes con PIA aumentó desde un 24% inicial a los 2 días de
edad hasta un 38% a los 10 días, manteniéndose estables los
niveles posteriormente. En cambio, los niveles de este filo
microbiano no mostraron este aumento y se mantuvieron
constantes en el grupo control (lactantes no expuestos a IAP), con
variaciones mínimas a lo largo del tiempo (fig. 1). Este diferente
comportamiento deFirmicutesen los lactantes con IAP frente a los
de control dio como resultado niveles significativamente más altos
(pag <0,05) de este filo en el primer grupo a los 10 y 90 días de
edad. Al contrario de lo observado paraproteobacteriayFirmicutes,
las proporciones relativas deactinobacterias, bacteroidetes, y otros
fueron más altos en el control que en los bebés expuestos a IAP
(Fig. 1). Estas diferencias alcanzaron significación estadística a los
10 días de edad paraactinobacterias.
madres recibieron IAP (columnas negras)y aquellos cuyas madres no lo son
(columnas blancas), en los diferentes puntos de muestreo. Asteriscoindica
diferencias estadísticamente significativas (pag <0,05) entre ambos grupos de
lactantes
Los análisis de los datos a nivel familiar confirmaron estas
diferencias, y algunas familias mostraron cambios
estadísticamente significativos relacionados con el uso de IAP
(Archivo adicional 3: Tabla S1). Entre estos, es importante subrayar
los niveles significativamente más bajos deBifidobacteriaceaey sin
clasificarActinobacterias (p <0.05) encontrado en infantes IAP. Por
el contrario, este último grupo de lactantes presentó niveles
elevados (pag <0.05) dePrevotellaceaea los 2 y 90 días de edad,
Rikenellaceaea los 2 dias de nacido,Clostridiaceaea los 10 días de
edad, y decampilobacterias yHelicobacteriaceaeal final del estudio
(3 meses). Además, los niveles del grupo clasificado como Familia
S24–7 (Muribaculaceae),aBacteroidetes El grupo que se encuentra
comúnmente en las heces de animales homeotérmicos [39], pero
cuyo primer representante cultivado siguió siendo esquivo hasta
hace poco [40], aumentaron significativamente en los bebés con
PAI a lo largo del estudio.
Impacto de IAP en la producción intestinal de SCFA en el intestino
infantil
Los niveles de los principales SCFA fecales (acetato, propionato y
butirato) aumentaron con el tiempo en ambos grupos de lactantes. Los
lactantes cuyas madres recibieron PAI mostraron una tendencia a
niveles más bajos de propionato y acetato durante los primeros días de
vida (fig. 2). Estas diferencias fueron estadísticamente
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93
Figura 2Concentración (mM) de acetato, propionato y butirato y SCFA totales en heces de lactantes cuyas madres recibieron IAP (IAP;norte =18) y
aquellos cuyas madres no lo hicieron (noIAP;norte =22)
significativo (pag <0,05) para propionato a los 2 días de vida,
cuando los niveles de estos SCFA en lactantes no expuestos a IAP
casi duplicaron los de los lactantes IAP (5,3 frente a 3,1 mM,
respectivamente). Sin embargo, probablemente debido a la alta
variabilidad interindividual observada en los niveles de SCFA
fecales, no se obtuvieron otras diferencias estadísticamente
significativas. Este aparente retraso en la producción de acetato y
propionato durante los primeros días de vida desaparecía ya a los
30 días de edad, cuando los niveles de AGCC en los lactantes IAP
eran incluso ligeramente superiores (pag >0,05) que en los niños
de control, y se mantuvo prácticamente sin cambios durante el
resto del estudio. Cuando los SCFA se calcularon como
proporciones relativas (porcentaje con respecto al nivel total de
SCFA), no se observaron diferencias estadísticamente significativas
en ningún momento analizado (Archivo adicional 4: Figura S3).
Efecto de los hábitos alimentarios sobre el impacto de la IAP en la
composición de la microbiota intestinal infantil
Para evaluar la influencia potencial de los hábitos de alimentación infantil
sobre los efectos observados de IAP en el establecimiento de la microbiota
intestinal infantil, comparamos los datos obtenidos para los bebés
alimentados exclusivamente con leche materna con los de los alimentados
con fórmula, tanto en madres que recibieron como en no. PAI. Los
resultados mostraron diferencias en la microbiota en función de los hábitos
de alimentación de los lactantes, así como respuestas diferenciales a la IAP
entre ambos grupos de lactantes (Archivo adicional 5: Tabla S2). Los
lactantes alimentados exclusivamente con leche materna no expuestos a IAP
mostraron niveles más altos de Bacteroidetesa lo largo del estudio y los
niveles iniciales más bajos deproteobacteriaque los alimentados con fórmula
no expuestos. Curiosamente, independientemente de la exposición a IAP, los
niveles más bajos de Actinobacteriase observaron en recién nacidos
alimentados con fórmula durante los primeros días de vida, pero esta
tendencia cambió después y los bebés alimentados con fórmula mostraron
niveles más altos después
Página 5 de 10
1 mes de edad. Similarmente,Verrucomicrobialos niveles fueron
más altos en el grupo alimentado con fórmula al final del estudio
(90 días de edad).
En cuanto a la respuesta a IAP, la exposición a antibióticos redujo los
niveles deActinobacteriay aumentaron los de Firmicutes,y en menor medida
proteobacteria,tanto en lactantes alimentados con leche materna como con
fórmula (Archivo adicional 5: Tabla S2). En el caso deBacteroidetesla
respuesta a la IAP fue variable según el patrón de alimentación del lactante;
así, mientras que la IAP redujo los niveles de este filo en los lactantes
alimentados exclusivamente con leche materna, ocurrió lo contrario en los
alimentados con fórmula. Para delinear aún más este comportamiento
diferencial, se calculó la relación entre el grupo sin PAI y el grupo PAI para
los diferentes microorganismos tanto en lactantes alimentados con leche
materna como con fórmula (Fig. 3). Como se esperaba de los datos de
composición, los niveles deproteobacteriayFirmicutesfueron más altos en los
bebés expuestos a IAP, lo que representa una proporción baja. Esto fue
cierto tanto para los lactantes alimentados con leche materna como con
fórmula. Sin embargo, en el caso de Actinobacteriay en mayor medida de
bacteroidetes,el impacto de la IAP parece ser diferente entre los bebés
alimentados con leche materna y los alimentados con fórmula (Fig. 3). Esto
es especialmente cierto paraBacteroidetesya que todas las principales
familias representativas de este filo (Bacteroidaceae, Prophyromonadaceae,y
Prevotellaceae)mostró una relación más baja entre bebés no PAI y PAI en el
caso de los recién nacidos alimentados con fórmula (fig. 3). También se
obtuvieron resultados similares para las familias.P5D1-392, incluyendo
microorganismos no cultivables de laLactobacillalesordenar,
Lachnospiraceae, Ruminococcaceae,oAcidaminococcaceae,entre otros (Fig.
3).
Impacto de IAP en el transporte de genes de resistencia a
antibióticos
La evaluación de la aparición de diferentes genes de resistencia a los
antibióticos en las heces de lactantes de 1 mes de edad mediante
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93 Página 6 de 10

Fig. 3Relación obtenida para los diferentes filos microbianos (a)y familias (b)entre los lactantes no expuestos a IAP (bebés cuyas madres no recibieron IAP) y los
expuestos a IAP en lactantes alimentados exclusivamente con leche materna (norte =29, 10 sin IAP y 11 IAP) y en los alimentados con fórmula (norte =11, 2 sin PAI y 7
PAI). La relación se calculó como proporción relativa en no-PAI/proporción relativa en recién nacidos con PIA en los diferentes momentos analizados

La PCR con pares de cebadores específicos mostró variabilidad mostró una mayor incidencia en los lactantes de madres
entre los genes analizados (Tabla 2). Mientras que los genestet receptoras de IA que en los no expuestos a antibióticos (Tabla
METRO, tetOh,tetA,calleuna, oclmA1 no se detectaron en ninguna 2). Sin embargo, estas diferencias no alcanzaron significación
muestra; otros comoBLA-tiempo,mecuna, oCTX-M resultó positivo estadística (pag >0,05); aunque en el caso deBLA-tema,una
en más del 30% de los lactantes. Curiosamente, los genes de la β- tendencia hacia una mayor ocurrencia parece estar presente
lactamasaBLA-tem, CTX-M,y el gen acc6-aph2, que confiere (x2; 0.05 <pag <0,01), lo que concuerda con los análisis de
resistencia a los aminoglucósidos, regresión logística que también sugieren a la IAP como
predictor de la aparición de este gen (odds ratio 4,3;pag <0.1).
Tabla 2Ocurrencia (% de muestras positivas) de los diferentes
genes de resistencia a antibióticos analizados, en muestras Discusión
fecales de lactantes de 1 mes de madres que recibieron IAP (
Durante la última década, hemos comenzado a comprender el papel
norte =18) y las de madres que no recibieron antibióticos
fundamental de la interacción microbiota-huésped en la vida temprana
intraparto (norte =22)
como determinante de la salud posterior [2, 41]. En este sentido, el uso
Grupo Gen de resistencia a los antibióticosa
de antibióticos puede influir en la composición de la microbiota
tetW BLA-tema meca CTX-M BLA-shv acc6-aph2
intestinal con consecuencias para la salud posterior [42].
Sin IAP 9,0% 61,9% 57,1% 33,3% 14,3% 23,8% Además, se ha observado una recuperación incompleta de la
PAI 7,7% 82,3% 44,4% 52,9% 11,1% 38,9% microbiota tras la administración de antibióticos, tanto en adultos
Ninguna de las muestras resultó positiva paratetMETRO,tetOh,tetA,calleuna, ocmlA1
a como en lactantes [43, 44]. Estos resultados apuntan a la necesidad de
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93
definir y comprender los factores, como la IAP, que
pueden determinar el establecimiento inicial de la
microbiota intestinal.
En general, la composición de la microbiota intestinal en
nuestro estudio es similar a la reportada por otros autores en
otras cohortes de bebés nacidos a término por vía vaginal [17, 32,
34, 44, 45]. Como es común en esta tipología de estudios, se
observó una gran variabilidad interindividual, lo que dificulta los
análisis estadísticos de los resultados. A pesar de esta gran
variabilidad, nuestros resultados demuestran el impacto de la IAP
materna sobre la composición de la microbiota intestinal del
lactante durante los primeros meses de vida. De manera similar a
otros estudios recientes basados en el gen 16S rRNA, realizados
tanto en bebés prematuros como nacidos a término [17, 31–33],
observamos una reducción en los niveles deActinobacteriay
Bacteroidetesy un aumento deproteobacteriayFirmicutesen bebés
de madres que recibieron IAP que en aquellos que no fueron
expuestos a antibióticos. Cabe señalar que los lactantes del grupo
IAP mostraron proporciones reducidas de microorganismos
comensales, como la familiaBifidobacteriaceae,pero aumento de
microorganismos potencialmente patógenos incluyendo
campilobacteriasoHelicobacteriaceae.Algunas de estas diferencias
sólo estuvieron presentes durante un tiempo determinado,
desapareciendo posteriormente. Por ejemplo, los bebés cuyas
madres recibieron IAP mostraron proporciones relativas más bajas
deBifidobacteriaceaea los 10 días de edad pero no a la edad de 1
mes, lo que concuerda con los resultados obtenidos por Corvaglia
y colaboradores [46] al usar qPCR para el géneroBifidobacteria.
Además, nuestros resultados indican que algunas alteraciones de
la microbiota inducidas por IAP permanecen hasta los 3 meses de
edad. Al respecto, Mazzola y colaboradores [33] reportaron
recientemente diferencias similares a las obtenidas por nosotros,
persistiendo hasta el mes de edad, que fue el tiempo que duró su
estudio. Similar a nuestros resultados, Azad et al. [32] también han
informado recientemente niveles reducidos deBacteroidetesy
aumento deproteobacteriaen lactantes de 3 meses de edad
nacidos por vía vaginal cuyas madres recibieron IAP,
desapareciendo estas diferencias al año de edad. Además,
también se ha observado un patrón similar con una mayor
colonización por enterobacterias potencialmente patógenas en
bebés prematuros [17]. Una pregunta que permanece abierta es el
mecanismo exacto detrás de los efectos observados. El espectro
de acción del antibiótico utilizado, la penicilina, puede explicar
parcialmente los resultados observados ya que tiene una fuerte
actividad contra los microorganismos grampositivos y al reducirlos
permitiría el sobrecrecimiento de gramnegativos como las
Proteobacterias. Sin embargo, esto puede ser más complejo y
depender del espectro específico ya queFirmicutes (grampositivos)
también muestran niveles más altos en lactantes con IAP,
mientras que los niveles de otros microorganismos
gramnegativos, como los del filobacteroidetes, son reducidos.
La información disponible sobre el impacto de la exposición a los antibióticos en
la producción de SCFA durante los primeros años de vida es muy
Página 7 de 10
escaso. Se ha sugerido que el uso de antibióticos es una posible causa
de los bajos niveles de SCFA fecales [47], y recientemente informamos
niveles más bajos de SCFA fecales, especialmente de acetato, en bebés
prematuros expuestos a antibióticos [38]. De la misma manera, en el
presente estudio observamos una tendencia hacia un aumento tardío
de los niveles de acetato fecal en los bebés de madres que recibieron
PAI en comparación con los bebés no expuestos a antibióticos. Dadas
las funciones importantes que desempeñan los SCFA en la fisiología
humana [48], este nivel reducido de acetato durante el primer mes de
vida podría tener efectos potenciales sobre el desarrollo y la salud de
los bebés.
Nuestros resultados sugieren una interacción potencial entre la
administración de IAP y el hábito de alimentación infantil. Esto es
especialmente relevante para el filoBacteroidetescuyos niveles eran mucho
más bajos en los lactantes alimentados con fórmula que en los lactantes
alimentados exclusivamente con leche materna. Estas diferencias parecen
afectar la respuesta a la IAP que difiere entre ambos grupos de bebés,
dando una complejidad adicional a la comprensión de los efectos de los
factores de la vida temprana sobre la microbiota. En este sentido, Mazzola y
colaboradores [33] informaron recientemente de mayores efectos de IAP en
la microbiota de bebés alimentados exclusivamente con leche materna que
en bebés con alimentación mixta. Por el contrario, otros autores
encontraron un papel protector potencial de la lactancia materna contra los
cambios en la microbiota inducidos por IAP en los bebés nacidos por cesárea
[32]. Diferentes cuestiones metodológicas, como el número limitado de
recién nacidos incluidos en estos estudios, los diversos factores
potencialmente confusos involucrados, así como el desafío de definir un
régimen de alimentación infantil diferente a la lactancia materna exclusiva,
tienen dificultad para sacar conclusiones firmes. En este sentido, nuestros
resultados apuntan a una respuesta diferencial a la PIA en función de la
alimentación del lactante, lo que añade más dificultad para llegar a
conclusiones generales o hacer recomendaciones. Sin embargo, sería
importante definir si la lactancia materna cumple o no una función
protectora, ya que esto proporcionaría una justificación para realizar
esfuerzos adicionales para fomentar la lactancia materna en aquellos casos
en los que se haya utilizado la IAP.
Otro tema interesante relacionado con la composición de la
microbiota temprana que ha permanecido en gran medida sin explorar
es el transporte de genes de resistencia a los antibióticos. El aumento
de microorganismos multirresistentes es una preocupación importante
de las autoridades de salud pública a nivel mundial. Dado el papel
potencial de la microbiota intestinal como reservorio de genes de
resistencia a los antibióticos, el establecimiento temprano de la
microbiota también puede constituir un paso crítico desde esta
perspectiva. Algunos estudios han informado la presencia de genes de
resistencia a los antibióticos en la microbiota de la vida temprana [49,
50]. Gosalbes et al [50] demostraron la presencia de genes que
confieren resistencia a los antibióticos β-lactámicos y tetraciclina en el
meconio de más de la mitad de los recién nacidos. Es más, los
resultados de estos autores sugieren la transmisión vertical madre-hijo
de genes de resistencia a los antibióticos y subrayan el papel potencial
del microbioma infantil como reservorio de genes de resistencia [50].
Gibson et al. [51] reportado recientemente
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93
el enriquecimiento de genes antibióticos específicos después de
tratamientos con antibióticos en bebés prematuros. Sin embargo,
aunque la IAP es una práctica bastante común y la causa más frecuente
de exposición a los antibióticos en los recién nacidos, ningún estudio
ha abordado, hasta ahora, el posible impacto de esta práctica en el
transporte de genes de resistencia a los antibióticos por parte de la
microbiota infantil. En el presente estudio, nos hemos centrado en los
genes previamente informados como relativamente comunes en los
bebés [49–51] y observamos un mayor número de bebés que albergan
genes, comoBLA-tema,confiriendo resistencia a los antibióticos
utilizados en IAP (betalactámicos) en el grupo de recién nacidos cuyas
madres recibieron IAP. Por el contrario, no se observaron diferencias
entre los bebés de otros que recibieron y no recibieron IAP para los
genes que confieren resistencia a los antibióticos que no se usan en
IAP, como la tetraciclina. Aunque los resultados no alcanzaron
significación estadística, probablemente debido al tamaño limitado de
la muestra, la tendencia observada hacia un aumento del transporte de
BLA-temadespués de IAP, con un 20% adicional de bebés que albergan
el gen, merece mayor atención y confirmación en estudios más
amplios.
Nuestros resultados, junto con los informados recientemente
por otros autores, indican un efecto de la IAP en el
establecimiento temprano de microbiota. Curiosamente, este
efecto parece mantenerse durante al menos los primeros meses
de vida, que representan un momento muy crítico para el correcto
desarrollo de la homeostasis del huésped inducida por la
microbiota [2, 41]. El uso de PAI no es una decisión clara [52] y
suele recomendarse en casos en los que el cribado prenatal
demuestra colonización por estreptococos del grupo B [53].
Desafortunadamente, la PAI a menudo también se administra en
casos en los que no hay un beneficio claro [54, 55] y hay una alta
tasa de administración de PAI inadecuada [56]. En general, el uso
inadecuado de antibióticos es frecuente en la población pediátrica,
lo cual es motivo de preocupación [57]. Es más, Cada vez es más
evidente que la perturbación inducida por antibióticos en la
microbiota temprana puede tener profundas consecuencias para
la salud posterior. Diferentes estudios en animales han
demostrado que la alteración de la microbiota temprana con
antibióticos aumenta el riesgo de enfermedades autoinmunes y
metabólicas, afectando también el comportamiento [24, 25, 58–
60]. En realidad, la exposición repetida a antibióticos β-lactámicos
durante la infancia se ha relacionado con un aumento de peso en
etapas posteriores de la vida [61], y se ha informado
repetidamente que el microbioma intestinal de los bebés se ve
afectado por el uso de antibióticos [21, 62]. Todos estos datos
apuntan a la urgente necesidad de racionalizar el uso de
antibióticos y desarrollar estrategias de intervención dirigidas a
minimizar el impacto de la exposición temprana a los antibióticos
en el proceso de desarrollo de la microbiota intestinal.
Conclusiones
Este estudio destaca el efecto de la PIA materna en el
proceso de establecimiento de la microbiota intestinal en
el recién nacido. Las etapas iniciales de desarrollo pueden
Página 8 de 10
representan la ventana de oportunidad para la modulación de la
microbiota intestinal, ya sea hacia el establecimiento de un perfil
microbiano saludable o hacia un perfil aberrante. Por lo tanto, es
esencial comprender cómo los diferentes factores perinatales,
como el uso de IAP, pueden afectar el desarrollo de la microbiota
intestinal en el lactante y desarrollar, si es necesario, tratamientos
para minimizar el impacto en el desarrollo de la microbiota de
cualquier intervención temprana. .
Archivos adicionales
Archivo adicional 1: Figura S1.Curvas de rarefacción generadas para las secuencias
de ARNr 16S obtenidas de las muestras utilizando el índice Chao 1 (A) y el índice
Shannon (B) (PPTX 192 kb)
Archivo adicional 2: Figura S2.Diagrama de caja de la diversidad alfa media obtenida al
combinar los datos de los bebés nacidos de madres que recibieron IAP (n =18) o
aquellos cuyas madres no recibieron IAP (norte =22) a los 2, 10, 30 y 90 días de edad.
(PPTX 57kb)
Archivo adicional 3: Tabla S1.Niveles (frecuencias relativas; %) de las familias
bacterianas que presentan diferencias, en al menos un punto temporal
analizado, entre los hijos de madres que recibieron PAI y los de madres que no
la recibieron. (DOCX 17 kb)
Archivo adicional 4: Figura S3.Proporciones relativas (%) de los principales
AGCC (acetato, propionato y butirato) en heces de lactantes cuyas madres
recibieron profilaxis antimicrobiana intraparto (IAP) y aquellos cuyas madres
no la recibieron (sin IAP). (PPTX 91kb)
Archivo adicional 5: Tabla S2.Proporción relativa (%; media ± sd) de los cinco filos bacterianos
principales en las muestras de lactantes alimentados con leche materna y lactantes expuestos
o no a IAP. El asterisco denota diferencias estadísticamente significativas (pag <0,05) entre
lactantes no expuestos a IAP y expuestos a IAP dentro del mismo grupo.
ps Denota diferencias estadísticamente significativas (pag <0,05) entre lactantes amamantados
y alimentados con fórmula dentro del mismo grupo de exposición IAP. (DOCX 17 kb)
Agradecimientos
Mostramos nuestro más profundo agradecimiento a todas las familias participantes en el estudio.
Fondos
Este trabajo fue financiado por la Iniciativa de Programación Conjunta de la UE—Una
Dieta Saludable para una Vida Saludable (JPI HDHL, http://
www.healthydietforhealthylife.eu/) así como por el Ministerio de Economía y
Competitividad de España (MINECO) (Proyecto “EarlyMicroHealth ” PCIN-2015-233 y
Proyecto AGL2013-43770R), y subvención del Ministerio de Educación, Universidad e
Investigación de Italia (MIUR) a MV y CM. A. Nogacka fue beneficiario de un contrato FPI
del MINECO, y NS se beneficia de una beca postdoctoral “Juan de la Cierva-Incorporación”
del MINECO. También se agradece la Beca GRUPIN14–043 del “Plan Regional de
Investigación del Principado de Asturias”. Agradecemos el apoyo a la tasa de publicación
por parte de la Iniciativa de Apoyo a la Publicación en Acceso Abierto del CSIC a través de
su Unidad de Recursos de Información para la Investigación (URICI).
Disponibilidad de datos y materiales.
Las secuencias obtenidas en este artículo se han depositado en el archivo de lectura breve
(SRA) del NCBI con el número de acceso del proyecto PRJNA362530.
Contribuciones de los autores
Investigación diseñada por MS, GS, NF, CGR-G y MG. AN, NS, MS, SA, GS, NF y MG realizaron
investigaciones. CM, LA, AH-B y MV contribuyeron con nuevos reactivos/herramientas analíticas.
Datos analizados de AN, NS, CM, MV y MG. CGR-G, MV y MG escribieron el artículo. Todos los
autores corrigieron el artículo y aprobaron la última versión.
Interés en competencia
Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.
Aprobación ética y consentimiento para participar
El estudio fue aprobado por el Comité Ético Regional del Servicio Público de Salud
de Asturias (SESPA) y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los
padres de cada lactante.
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93
Consentimiento para
publicación No aplica.
Nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Detalles del autor
1Departamento de Microbiología y Bioquímica de Productos Lácteos, Instituto
de Productos Lácteos de Asturias. Consejo Superior de Investigaciones
Científicas (IPLA-CSIC), Ctra. Infiesto s/n, 33300 Villaviciosa, Asturias, España.
2Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Central de Asturias, SESPA, Oviedo, Asturias,
España.3Laboratorio de Probiogenómica, Departamento de Ciencias de la Vida,
Universidad de Parma, Parma, Italia.4Dirección actual: APC Microbiome Institute,
University College Cork. Cork, Irlanda y Teagasc Food Research Centre, Moorepark,
Fermoy, Cork, Irlanda.
Recibido: 3 febrero 2017 Aceptado: 21 julio 2017
Referencias
1. Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Microbiota intestinal en salud y
enfermedad. Physiol Rev. 2010;90:859–904.
2. Sommer F, Bäckhed F. La microbiota intestinal: maestros del desarrollo y la fisiología
del huésped. Nat Rev Microbiol. 2013;11:227–38.
3. Cho I, Yamanishi S, Cox L, Methe BA, Zavadil J, Li K, et al. Los antibióticos en los primeros años de vida
alteran el microbioma y la adiposidad del colon murino. Naturaleza. 2012;488:621–6.
4. Olszak T, An D, Zeissig S, Vera MP, Richter J, Franke A, et al. La exposición microbiana durante los
primeros años de vida tiene efectos persistentes en la función de las células T asesinas
naturales. Ciencia. 2012;336:489–93.
5. Cox LM, Yamanishi S, Sohn J, Alekseyenko AV, Leung JM, Cho I, et al. La alteración de
la microbiota intestinal durante una ventana de desarrollo crítica tiene
consecuencias metabólicas duraderas. Célula. 2014;158:705–21.
6. Gensollen T, Lyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Cómo la colonización por microbiota en los primeros años de
vida da forma al sistema inmunológico. Ciencia. 2016;352:539–44.
7. Clarke G, O'Mahony SM, Dinan TG, Cryan JF. Preparación para la salud: la microbiota intestinal adquirida
en los primeros años de vida regula la fisiología, el cerebro y el comportamiento. Acta Pediatr.
2014;103:812–9.
8. Neuman H, Debelius JW, Knight R, Koren O. Endocrinología microbiana: la
interacción entre la microbiota y el sistema endocrino. FEMA
Microbiol Rev. 2015;39:509–21.
9. Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Las primeras diferencias en la composición de la
microbiota fecal en los niños pueden predecir el sobrepeso. Soy J Clin Nutr. 2008;87:534–8.
10. Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S, Lin DL, Levan S, Fadrosh D, et al. La microbiota
intestinal neonatal se asocia con la atopia infantil multisensibilizada y la
diferenciación de células T. Nat Med. 2016;22:1187–91.
11. Simonyte Sjodin K, Vidman L, Ryden P, West CE. Evidencia emergente del papel de la
microbiota intestinal en el desarrollo de enfermedades alérgicas. Curr Opin Alergia
Clin Immunol. 2016;16:390–5.
12. Rodríguez JM, Murphy K, Stanton C, Ross RP, Kober OI, Juge N, et al. La
composición de la microbiota intestinal a lo largo de la vida, con énfasis en los
primeros años de vida. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:26050.
13. Koenig JE, Spor A, Scalfone N, Fricker AD, Stombaugh J, Knight R, et al. Sucesión de
consorcios microbianos en el microbioma intestinal infantil en desarrollo. Proc Natl
Acad Sci US A. 2011;108(Suppl 1):4578–85.
14. Arboleya S, Binetti A, Salazar N, Fernández N, Solís G, Hernández-Barranco A, et al.
Establecimiento y desarrollo de la microbiota intestinal en recién nacidos
prematuros. FEMS Microbiol Ecol. 2012;79:763–72.
15. Turroni F, Peano C, Pass DA, Foroni E, Severgnini M, Claesson MJ, et al. Diversidad de
bifidobacterias dentro de la microbiota intestinal infantil. Más uno. 2012;7:e36957.
16. Bergström A, Skov TH, Bahl MI, Roager HM, Christensen LB, Ejlerskov KT, et al.
Establecimiento de la microbiota intestinal durante los primeros años de vida: un estudio
exploratorio longitudinal de una gran cohorte de bebés daneses. Entorno de la aplicación
Microbiol. 2014;80:2889–900.
17. Arboleya S, Sánchez B, Milani C, Duranti S, Solís G, Fernández N, et al.
Desarrollo de la microbiota intestinal en recién nacidos prematuros y efecto
de los antibióticos perinatales. J Pediatr. 2015;166:538–44.
18. Spor A, Koren O, Ley R. Desentrañando los efectos del medio ambiente y el genotipo
del huésped en el microbioma intestinal. Nat Rev Microbiol. 2011;9:279–90.
Página 9 de 10
19. Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jernberg
C, et al. Disminución de la diversidad de la microbiota intestinal, colonización retrasada de
Bacteroidetes y reducción de las respuestas Th1 en bebés nacidos por cesárea. Intestino.
2014;63:559–66.
20. Bäckhed F, Roswall J, Peng Y, Feng Q, Jia H, Kovatcheva-Datchary P, et al. Dinámica y
estabilización del microbioma intestinal humano durante el primer año de vida.
Microbio huésped celular. 2015;17:690–703.
21. Rutten NBMM, Rijkers GT, Meijssen CB, Crijns CE, Oudshoorn JH, van der Ent CK, Vlieger AM.
Composición de la microbiota intestinal después del tratamiento con antibióticos en la vida
temprana: el estudio INCA. BMC Pediatría. 2015;15:204.
22. Tamburini S, Shen N, Wu HC, Clemente JC. El microbioma en la vida temprana:
implicaciones para los resultados de salud. Nat Med. 2016;22:713–22.
23. Bendtsen KM, Fisker L, Hansen AK, Hansen CH, Nielsen DS. La influencia del
microbioma joven en las enfermedades inflamatorias: lecciones de estudios en
animales. Defectos de nacimiento Res C Embryo Today. 2015;105:278–95.
24. Russell SL, Gold MJ, Hartmann M, Willing BP, Thorson L, Wlodarska M, et al. Los cambios en la
microbiota provocados por los antibióticos en la vida temprana aumentan la
susceptibilidad al asma alérgica. EMBO Rep. 2012;13:440–7.
25. Cox LM, Blaser MJ. Antibióticos en la vida temprana y obesidad. Nat Rev Endocrinol.
2014; 1:182–90.
26. Nobel YR, Cox LM, Kirigin FF, Bokulich NA, Yamanishi S, Teitler I, et al. Resultados
metabólicos y metagenómicos del tratamiento con antibióticos en pulsos en la vida
temprana. Nat Comun. 2015;6:7486.
27. Van Dyke MK, Phares CR, Lynfield R, Thomas AR, Arnold KE, Craig AS, et al.
Evaluación del cribado prenatal universal para el estreptococo del grupo B. norte
Engl J Med. 2009;360:2626–36.
28. Vangay P, Ward T, Gerber JS, Knights D. Antibióticos, disbiosis pediátrica y
enfermedad. Microbio huésped celular. 2015;17:553–64.
29. Bokulich NA, Chung J, Battaglia T, Henderson N, Jay M, Li H, et al. Los antibióticos, el modo de nacimiento y
la dieta dan forma a la maduración del microbioma durante los primeros años de vida. Sci Transl Med.
2016;8:343ra382.
30. Jaureguy F, Carton M, Panel P, Foncaud P, Butel MJ, Doucet-Populaire F.
Effects of intrapartum penicillin prophylaxis on intestinal bacteria
colonization in infants. J. Clin Microbiol. 2004;42:5184–8.
31. Aloisio I, Quagliariello A, De Fanti S, Luiselli D, De Filippo C, Albanese D, et al. Evaluación de los
efectos de la profilaxis antibiótica intraparto en la microbiota intestinal del recién nacido
utilizando un enfoque de secuenciación dirigido a regiones de ADNr 16S
multihipervariables. Aplicación Microbiol Biotechnol. 2016;100:5537–46.
32. Azad MB, Konya T, Persaud RR, Guttman DS, Chari RS, Field CJ, et al. Impacto de los antibióticos
intraparto maternos, el método de nacimiento y la lactancia materna en la microbiota
intestinal durante el primer año de vida: un estudio de cohorte prospectivo.
BJOG-Int J Obstet Gynecol. 2016;123:983–93.
33. Mazzola G, Murphy K, Ross RP, Di Gioia D, Biavati B, Corvaglia LT, et al. Perturbaciones
tempranas de la microbiota intestinal después de la profilaxis antibiótica intraparto para
prevenir la enfermedad estreptocócica del grupo B. Más uno. 2016;11:e0157527.
34. Milani C, Hevia A, Foroni E, Duranti S, Turroni F, Lugli GA, et al. Evaluación de la microbiota
fecal: un protocolo de análisis optimizado basado en el gen rRNA 16S de torrente de
iones. Más uno. 2013;8:e68739.
35. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK, et al. QIIME
permite el análisis de datos de secuenciación comunitaria de alto rendimiento.
metanfetamina natural 2010;7:335–6.
36. Édgar RC. Busque y agrupe órdenes de magnitud más rápido que BLAST.
Bioinformática. 2010;26:24601.
37. Quast C, Pruesse E, Yilmaz P, Gerken J, Schweer T, Yarza P, et al. El proyecto de base de datos
de genes de ARN ribosomal SILVA: procesamiento de datos mejorado y herramientas
basadas en la web. Ácidos nucleicos Res. 2013;41:D590–6.
38. Arboleya S, Sánchez B, Solís G, Fernández N, Suárez M, Hernández-Barranco AM, et al.
Impacto de la prematuridad y los antibióticos perinatales en la microbiota intestinal
en desarrollo: un estudio de inferencia funcional. Int J Mol Sci. 2016;17:649.
39. Ormerod KL, Wood DLA, Lachner N, Gellaty SL, Daly JN, Parsons JD, et al.
Caracterización genómica de la familia Bacteroidales S24-7 no cultivada que
habita en los intestinos de animales homeotermos. Microbioma. 2016;4:36.
40. Lagkouvardos I, Pukall R, Abt B, Foesel BU, Meier-Kolthoff JP, Kumar N, et al. La colección de
bacterias intestinales de ratón (miBC) proporciona información específica del huésped sobre
la diversidad cultivada y el potencial funcional de la microbiota intestinal. Nat Microbiol.
2016;1:16131.
41. Renz H, Brandtzaeg P, Hornef M. El impacto del desarrollo inmunológico perinatal en
la homeostasis de la mucosa y la inflamación crónica. Nat Rev Imunol. 2012;12:9–
23.
42. Faa G, Gerosa C, Fanni D, Nemolato S, van Eyken P, Fanos V. Factores
que influyen en el desarrollo de una microbiota personalizada en el
Nogackaet al. microbioma (2017) 5:93 Página 10 de 10

recién nacido, con especial énfasis en la terapia con antibióticos. J Matern Fetal
Neonatal Med. 2013;26(S2):35–43.
43. Dethlefsen L, Relman DA. Recuperación incompleta y respuestas individualizadas de la
microbiota intestinal distal humana a la perturbación repetida de antibióticos.
Proc Natl Acad Sci US A. 2011;108 (suplemento 1): 4554–61.
44. Fouhy F, Guinane CM, Hussey S, Wall R, Ryan CA, Dempsey EM, et al. La secuenciación de alto
rendimiento revela la recuperación incompleta a corto plazo de la microbiota intestinal
infantil después del tratamiento antibiótico parenteral con ampicilina y gentamicina.
Quimioterapia de agentes antimicrobianos. 2012;56:5811–20.
45. Avershina E, Storro O, Oien T, Johnsen R, Pope P, Rudi K. Principales cambios en la composición
y diversidad de la microbiota fecal con la edad en una cohorte geográficamente restringida
de madres y sus hijos. FEMS Microbiol Ecol. 2014;87:280–90.
46. Corvaglia L, Tonti G, Martini S, Aceti A, Mazzola G, Di Gioa D, Faldella
G. Influencia de la profilaxis antibiótica intraparto para el grupo B
estreptococosobre la microbiota intestinal en el primer mes de vida. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2016;62:304–8.
47. Szylit O, Maurage C, Gasqui P, Popot F, Favre A, Gold F, et al. Los ácidos grasos de cadena
corta fecales predicen trastornos digestivos en bebés prematuros. JPEN J Parenter
Nutrición enteral. 1998; 22:136–41.
48. Ríos-Covián D, Ruas-Madiedo P, Margolles A, Gueimonde M, de Los Reyes-Gavilán
CG, Salazar N. Los ácidos grasos de cadena corta intestinales y su vínculo con la
dieta y la salud humana. Microbiol frontal. 2016;7:185.
49. Gueimonde M, Salminen S, Isolauri E. Presencia de antibiótico específico (tet)genes de
resistencia en la microbiota fecal infantil. FEMS Inmunol Med Microbiol. 2006;48:21–5.
50. Gosalbes MJ, Valles Y, Jimenez-Hernández M, Balle C, Riva P, Miravet-Verde
S, et al. Altas frecuencias de genes de resistencia a antibióticos en meconio de
bebés y muestras fecales tempranas. J Dev Orig Health Dis. 2016;7:35–44.
51. Gibson MK, Crofts TS, Dantas G. Los antibióticos y la microbiota intestinal y
resistoma infantil en desarrollo. Curr Opin Microbiol. 2015;27:51–6.
52. Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP. Antibióticos para la ruptura prematura de
membranas. Cochrane Database Syst Rev. 2010;8:CD001058.
53. Allen VM, Yudin MH, Bouchard C, Boucher M, Caddy S, Castillo E, et al. Manejo
de la bacteriuria estreptocócica del grupo B en el embarazo. j
Obstet Gynaecol Lata. 2012;34:482–6.
54. Flenady V, King J. Antibióticos para la ruptura de membranas antes del parto a término o cerca del término.

Sistema de base de datos Cochrane Rev. 2002;3:CD001807.

55. King JF, Flenady V, Murray L. Antibióticos profilácticos para inhibir el trabajo de
parto prematuro con membranas intactas. Cochrane Database Syst Rev.
2002;4:CD000246.
56. Bienenfeld S, Rodríguez-Riesco LG, Heyborne KD. Evitar la profilaxis intraparto
inadecuada para los estreptococos del grupo B. Obstet Gynecol. 2016;
128:598–603.
57. Bedford Russell AR, Murch SH. ¿Podrían los antibióticos periparto tener
consecuencias tardías para la salud del bebé? BJOG-Int J Obstet Gynecol.
2006; 113:758–65.
58. Candon S, Pérez-Arroyo A, Marquet C, Valette F, Foray AP, Pelletier B, et al. Los antibióticos en
los primeros años de vida alteran el microbioma intestinal y aumentan la incidencia de la
enfermedad en un modelo espontáneo de diabetes autoinmune dependiente de insulina.
Más uno. 2015;10:e0125448.
59. Livanos AE, Greiner TU, Vangay P, Pathmasiri W, Steward D, McRitchie S, et al. La
perturbación del microbioma intestinal mediada por antibióticos acelera el
desarrollo de diabetes tipo 1 en ratones. Nat Microbiol. 2016;1:16140.
60. Tochitani S, Ikeno T, Ito T, Sakurai A, Yamauchi T, Matsuzaki H. La administración de
antibióticos no absorbibles a ratones preñados para perturbar la microbiota intestinal
materna se asocia con alteraciones en el comportamiento de la descendencia. Más uno.
2016;1:e0138293.
61. Mbakwa CA, Scheres L, Penders J, Mommers M, Thijs C, Arts ICW. Exposición a
antibióticos en la vida temprana y desarrollo de peso en niños. J Pediatr.
Envíe su próximo manuscrito a BioMed Central
2016;176:105–13.
62. Korpela K, Salonen A, Virta LJ, Kekkonen RA, Forslund K, Bork P, de Vos WM. El microbioma y lo ayudaremos en cada paso:
intestinal está relacionado con el uso de antibióticos de por vida en niños en edad
• Aceptamos consultas previas al envío
preescolar finlandeses. Nat Comun. 2016;7:10410.
63. Bailey JK, Pinyon JL, Anantham S, Hall RM. Escherichia coli comensal de humanos • Nuestra herramienta de selección le ayuda a encontrar la revista más relevante

sanos: un reservorio de determinantes de resistencia a los antibióticos. J Med • Brindamos atención al cliente las 24 horas
Microbiol. 2010;59:1331–9.
• Práctico envío en línea
64. Fouhy F, Ross RP, Fitzgerald GF, Stanton C, Cotter PD. Una estrategia degenerada
basada en PCR como medio para identificar homólogos de genes de resistencia a • Revisión minuciosa por pares

aminoglucósidos y β-lactámicos en la microbiota intestinal. BMC Microbiol. • Inclusión en PubMed y todos los principales servicios de indexación
2014;14:25.
• Máxima visibilidad para su investigación

Envíe su manuscrito a
www.biomedcentral.com/submit