ÍNDICE:

1. Introducción
2. Objetivos
3. Material y métodos
4. Descripción

4.1 Sistema nervioso central del neonato

4.2 Metabolismo cerebral
4.3 Encefalopatía hipóxico-isquémica
4.3.1 Definición
4.3.2 Diagnóstico
4.3.3 Etiología
4.3.4 Fisiopatología
4.3.5 Clínica
4.3.6 Tratamiento
4.4 Hipotermia Terapéutica
4.4.1 Introducción
4.4.2. criterios de inclusión
4.4.3 modalidades
4.4.4 etapas
4.4.5 efectos y mecanismos neuroprotectores
5. Conclusiones
 1. INTRODUCCIÓN:

La encefalopatía hipóxico isquémica (EHI) es una patología que provoca

grandes déficits neurológicos y motores, además, es la primera causa de morbilidady
mortalidad pediátrica, por ello, cualquier tratamiento que mejore su pronóstico es
beneficioso tanto para el paciente como para la sociedad.

La EHI es un síndrome clínico reconocible y definido en los neonatos que

resulta tras un episodio de asfixia grave o prolongado durante el nacimiento. Sus
principales causas suelen ser parada cardiorrespiratorio, estrangulación o trombosis.

Durante este episodio de asfixia, el recién nacido sufre un daño cerebral,

causado por la disfunción de las bombas iónicas, la acumulación extracelular de
glutamato y la liberación de citocinas entre otros. Todos estos procesos desencadenan
una serie de reacciones bioquímicas y moleculares en cascada que extienden y agravan
el daño, ocasionand0 la muerte neuronal.
Existen varios tratamientos que pueden reducir el daño cerebral causado por la
asfixia, como la oxigenación por membrana extracorpórea, la rehabilitación cognitiva
o la hipotermia terapéutica, siendo esta ultima la que mejores resultados ha obtenido.

El tratamiento con hipotermia se basa principalmente en la disminución del

metabolismocerebral, lo que conduce al correcto mantenimiento del potencial iónico de
la neurona,y a la reducción de la muerte cerebral por apoptosis.

La hipotermia terapéutica (HT) es la reducción intencional de la temperatura

3-4ºC. Este enfriamiento moderado se inicia antes de las 6 horas de vida y una vez se
alcanza la temperatura diana 33-34ºC, esta se mantiene durante 72 horas y
posteriormente se inicia una fase de recalentamiento lento, en la que se aumenta 0.5ºC
la temperatura cada hora.
 2. OBJETIVOS:

1. Explicar cómo actúa la hipotermia sobre el metabolismo cerebral y porqué es el

tratamiento de elección de la EHI perinatal.

2. Estudiar como puede beneficiar este tratamiento el pronostico de la enfermedad.

3. MATERIAL Y MÉTODOS:

Estudio de bibliografía y descriptivo, analizando los datos obtenidos de

revisiones de dicho tema.

4. DESCRIPCIÓN:

4.1 Sistema nervioso central del neonato

El sistema nervioso central (SNC) esta formado por el cerebro y la medula espinal
y se encarga de controlar todas las funciones del cuerpo. El desarrollo del sistema
nervioso central ocurre mediante el proceso de neurulación durante la embriogénesis
(desarrollo del embrión)

La neurona (fig.1) es la unidad estructural y fisiológica delsistema nervioso. Esta

célula está compuesta por distintas partes: las dendritas (1), el cuerpo neuronal (2), el
núcleo (3), el axón (4), las vainas de mielinas y la célula se Schwann (en el sistema
nervioso periférico) o los oligodendrocitos (en el sistema nervioso central) (5) nódulos
de Ranvier (6) y por ultimo los botones sinápticos (7).

Fig.1 La neurona (elaboración propia)

Las vainas de mielina tienen una gran importancia en lo que se refiere a la transmisión
del impulso nervioso a través del axón (fig.2).las vainas de mielina están formadas por
proteínas y sustancias grasas, lo que le proporciona a esta estructura impermeabilidad.

La transmisión del impulso nervioso a través del axón se conoce como conducción
saltatoria ya que el potencial de acción va “saltando” entre los nódulos de Ranvier
(espacios entre las vainas de mielina).

El impulso nervioso es una inversión de carga eléctrica en una neurona que se encuentra
en reposo. Esta inversión se conoce con el nombre de potencial de acción.

El potencial de acción, debe modificar su cargaeléctrica para llegar a las terminaciones

del axón con suficiente energía para poder transmitir el impulso a la siguiente
neurona. En las vainas de mielina, no se produce ningún intercambio de cargas por su
función aislante e impermeable, por esto, el impulso nervioso va a mayor velocidad
en estos espacios y se detiene en los nódulos de Ranvier para que se produzca el
intercambio de cargas. En resumen, las neuronas que presentan vainas de mielina,
transmiten el impulso nervioso a mayor velocidad, lo que es beneficioso para el SNC.

(fig.2) Transmisión del impulso nervioso a través del axón. (elaboracion propia)
 En cuanto al SNC del recién nacido, cabe destacar la inmadure e insuficiente
mielinización de las neuronas. Por esto, el impulso nervioso se transmite a menor
velocidad, lo que dificulta la transmisión de los mensajes a las distintas células del
organismo. En consecuencia, el riesgo de que se produzca una asfixia grave es mayor.

4.2 metabolismo cerebral.

En primer lugar, resalta la alta tasa metabólica del neonato, su taquipnea fisiológica
es de 40-60 respiraciones por minuto (el doble que la del adulto). Por último, el flujo
sanguíneo cerebral es estrecho e inmaduro y se puede perder durante más de 20
minutos en caso de hipoxia moderada. Todas estas particularidades hacen que
aumente el riesgo de sufrir un episodio de asfixia.

El metabolismo cerebral es el conjunto de reacciones bioquímicas cerebrales que

utilizan fundamentalmente oxígeno y glucosa y que permiten que el cerebro
desarrolle sus funciones. El cerebro es el órgano que consume más energía y no existen
reservas suficientes para mantener esta alta actividad metabólica. Se pueden destacar
tres sustancias esenciales que tendrán gran importancia en la EHI y la hipotermia
terapéutica, el trifosfato de adenosina (ATP), el lactato y el glutamato.

A) el ATP (fig.3) es un nucleótido formado por una base nitrogenada (1), en este caso
la adenina, la ribosa (2) y tres grupos fosfato (3). Esta molécula participa como aporte
energético en muchas de las reacciones bioquímicas que ocurre en el medio
intracelular, como la síntesis de proteínas, el transporte de nutrientes a través de la
membrana plasmática de la célula o el funcionamiento de la bomba Na+ /K+
Fig.3 Estructura del ATP (elaboracion propia)

La glucosa y el oxígeno son los principales componentes involucrados en la

producción del ATP.

Por otro lado, la síntesis de ATP puede surgir de distintos procesos: la glucolisis, el
ciclo de Krebs y la respiración aerobia de la glucosa.

- La glucolisis es el proceso por el cual se oxida una molécula de glucosa,

formándose dos moléculas de piruvato que a su vez en condiciones anaerobias
(sin necesidad de oxígeno) darán lugar a etanol (fermentación alcohólica, fig.4)
o lactato (fermentación láctica, fig.5))

fig.3 fermentación alcohólica. (elaboración propia)

(fig.4 fermentación láctica)

- Por otro lado, el ciclo de Krebs (fig.6) es un proceso en el cual se realiza una
oxidación de hidratos de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir
dióxido de carbono y agua, liberando una molécula de ATP.

Este ciclo ocurre en la matriz mitocondrial de las células eucariotas y forma parte de
la respiración celular de todas las células aerobias
En el siguiente esquema se resume lo que ocurre en el ciclo de Krebs, primero entran
dos carbonos del Acetil-CoA y se liberan dos moléculas de CO2, posteriormente se
forman dos moléculas de NaDH y una de FADH2, y por último se forma una molécula
de ATP o GTP.

Por otro lado, hay que tener en cuenta que este proceso ocurre a partir de la glucolisis,
en la que la glucosa se degrada en dos moléculas de piruvato, y este último compuesto
se oxida dando lugar a dos moléculas de Acetil-CoA. En consecuencia, los compuestos
que se obtienen a partir del ciclo de Krebs habría que multiplicarlos por 2, puesto que
partimos de dos moléculas de Acetil-CoA.

(fig.6 Ciclo de Krebs)

- Por último, cabe destacar la respiración aerobia de la glucosa o respiración

celular, en la que la glucosa reacciona con el oxígeno formando dióxido de
carbono, agua y ATP (C6 H 12 O 6 + 6O 2 → 6CO 2 + 6H 2 O + 36ATP)

B) El lactato (metabolito de la glucosa, fig.7) se forma a partir de la glucolisis

anaeróbica (explicada anteriormente). Esta sustancia se utiliza como fuente de energía
del cerebro a través del ciclo del ácido tricarboxilico o ciclo de Krebs. Sin embargo,
una gran cantidad de lactato supone una acidosis metabólica que será perjudicial para
el organismo.

C) El glutamato (fig. 8) es un neurotransmisor excitatorio cuya principal función es

facilitar y agilizar el funcionamiento del SNC, pero la activación excesiva de los
receptores del glutamato ocasiona diferentes condiciones que pueden llevar a la
muerte celular.

(fig.7 molécula ácido láctico) (fig.8 molécula de glutamato)

4.3 EHI:

4.3.1 Definición

La encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal es un síndrome neurológico que

ocurre en los recién nacidos con edad gestacional mayor o igual a 35 semanas, en la se
produce una pérdida de O2 o asfixia fetal.

Por un lado, encefalopatía se refiere a una lesión (patía) en el encéfalo, hipóxico

significa una disminución de oxígeno, en este caso la cantidad de oxígeno que llega al
cerebro, y, por último, la isquemia es la reducción del flujo sanguíneo, y por tanto del
oxígeno y de los nutrientes que transporta al tejido afectado

4.3.2 Diagnostico

El diagnostico de esta lesión se puede realizar analizando las siguientes características:

el nivel de conciencia, el tono muscular, los reflejos, la presencia o no de convulsiones,
la frecuencia cardiaca y respiratoria y un análisis de un electroencefalograma (EEg)
que muestra la actividad cerebral. Una vez realizado el diagnostico, la EHI puede
presentar distintos grados:

- Leve: en este caso, el nivel de conciencia y el tomo muscular del recien nacido
son normales, no presentan convulsiones, los reflejos son normales o
exagerados, la frecuencia respiratoria es regular y en cuanto a la cardiaca, el
neonato presenta taquicardia (alta frecuencia cardiaca). En esta situacion, la
mortalidad es del 0% y solo el 25% presenta alguna dificultad psicomotora.
Además la EHI leve dura aproximadamente 24 horas.
 - Moderada: los neonatos que presentan este grado, tienen un nivel de conciencia
aletargado, hipotonía muscular, reflejos débiles o incompletos, una frecuencia
respiratoria variable además de bradicardia (descenso de la frecuencia
cardiaca) y probabilidad alta de sufrir convulsiones. La mortalidad en este caso
es del 3% y el riesgo de sufrir déficits moderados o graves varía entre el 20% y
el 45%. Por último, este estadio suele durar entre 2 y 12 dias.

- Grave: los recién nacidos con EHI grave, presentan un nivel de conciencia casi
nulo, los reflejos son ausentes, la frecuencia respiratoria se caracteriza por la
apnea (pausa en la respiración), y la frecuencia cardiaca es baja (bradicardia).
La mortalidad es del 25% al 50% y los supervivientes sufren patologías
neurológicas graves. Esta lesión puede tardar en estabilizarse desde días hasta
semanas.

• Etiologia

Las causas de la EHI son muy variadas y pueden ocurrir en cualquier momento
del nacimiento. El 20% de los neonatos sufren esta lesión ante parto, el 70% la sufren
intraparto y el 10% restante de las lesiones ocurren postparto.
Todas aquellas reacciones que provoquen una pérdida de oxígeno o una disminución
del flujo sanguíneo al cerebro del feto, pueden desencadenar la EHI, como son el
deterioro de la oxigenación materna, la interrupción en la circulación umbilical
(compresión o accidentes en el cordón) o enfermedades del recién nacido como
arritmias o anemia fetal.

4.3.2 Fisiopatología de la EHI

La EHI es una enfermedad multifactorial, es decir que está causada por el efecto
combinado de varios fallos en el sistema nervioso central, esto hace que su
fisiopatología también dependa de varios factores y esto es lo que provoca la falta de
un tratamiento efectivo que reduzca las lesiones cerebrales, además de la obligación
de establecer diferentes dianas terapéuticas para intentar frenar o disminuir las
consecuencias.

A continuación, se enumerarán y explicaran las alteraciones que ocurren tras un

episodio de asfixia en un neonato:

• La falta de suministro de oxígeno causada por la hipoxia, afecta principalmente

al metabolismo aeróbico (aquel que necesita O2) . Por consiguiente, no se
produce la respiración aerobia de la glucosa ni el ciclo de Krebs (fig.3). El fallo
de estos dos procesos, provocara la falta de ATP y la dependencia del
metabolismo anaeróbico.
• La falta de ATP explicada en el punto anterior originara el fallo de la bomba
Na+ /K+ , proceso por el cual la neurona mantiene una diferencia de
concentración iónica entre el exterior y el interior de la célula. Cuando una
neurona no recibe ningún impulso nervioso, se dice que se encuentra en
potencial de reposo, y la bomba Na+ /K+ impulsa activamente 3 iones sodio hacia
el exterior mientras introduce 2 iones potasio hacia el interior. Al llegar un
impulso nervioso, unas proteínas canal, dejan salir 2 iones de potasio
mientras entran 3 iones de sodio, lo que invierte la diferencia de potencial, este
proceso se conoce como despolarización. Cuando el potencial de acción ha
recorrido unos milímetros, los canales se cierran y la bomba Na+ /K+ vuelve a
establecer el potencial de reposo. (fig.9), lo que se conoce como repolarización.

Mientras que el funcionamiento de los canales se produce mediante transportepasivo,

la bomba Na+ /K+ funciona en contra de gradiente y por tanto requiere un gasto de
energía, en este caso ATP. La falta de ATP, provoca un fallo en la bomba Na + /K+ y
como consecuencia la neurona no se repolariza, y se produce un aumento de
concentración de iones Na+
La acumulación de iones Na+ en el medio intracelular determinara la activación de los
siguientes procesos: 1) generación de estrés oxidativo, 2) destrucción estructural de la
neurona, 3) mecanismos apópticos

El estrés oxidativo es una respuesta celular que ocurre cuando existe un desequilibrio
entre los radicales libres y los compuestos antioxidantes para combatirlos. Los
radicales libres son moléculas que tienen un electron desapareado en su orbital mas
externo, esto les confiere una capacidad de reacción muy elevada, produciendo
cambios en la composición química o en las estructuras celulares haciéndolas
incompatibles con la vida. Los radicales libres de O2 , se forman a partir del
metabolismo normal y son eliminados por las defensas antioxidantes. Cuando esta
especie reactiva de oxigeno no es eliminada, puede interaccionar con los lípidos
insaturados de la membrana celular, finalizando en una destrucción generalizada de
la misma

La destrucción estructural de la neurona ocurre debido a la acumulación de residuos

y defectos que provocan una degeneración y perdida de función. En este caso, la
formación de radicales libres afecta a la muerte celular programada o apoptosis, que
es la primera forma de muerte neuronal en el cerebro inmaduro.

Fig. 9. transmisión del impulso nervioso. (elaboración propia)

• La dependencia del metabolismo anaerobio aumenta la cantidad de ácido

láctico. La glucolisis anaerobia es la única manera de conseguir energía sin la
necesidad de oxígeno, sin embargo, cuando aumentan las reacciones de
glucolisis aumenta la cantidad de ácido láctico producido y se produce una
acidosis metabólica. Esta acidosis consiste en una disminución del pH
 intracelular, es decir, un aumento de iones H+. Para estabilizar el pH se recurre
al sistema tampón carbonato , que consigue disminuir la cantidad de protones
porque estos se incorporan al ácido carbonico, pero a su vez libera dióxido de
carbono (CO2 ) y agua. La producción de CO2 provoca un aumento de la
frecuencia respiratoria, y por consiguiente el aumento del consumo de oxígeno,
lo que originara la muerte de las celulas por necrosis, por el gasto y la falta de
oxigeno al mismo tiempo.

HCO3- + H+ → H2CO3 → CO2 + H 2 O (sistema tampón ion carbonato)

• Por otro lado, la despolarización de la neurona causa una acumulación

extracelular de glutamato, lo que originara excitotoxicidad y por consiguiente
la apoptosis (muerte celular)

El glutamato es un aminoacido y neurotransmisor excitatorio que se forma a partir del

metabolismo de la glucosa y de su degradacion en la mitocondria. La principal funcion
de este aminoácido es agilizar la transmision del impulso nervioso, pero en una gran
cantidad puede llegar a ser toxico y provocar la muerte de las neuronas. El fallo de la
bomba Na+ /K+ provoca una inestabilidad electrica por la incapacidad de la neurona de
realizar la repolarizacion, en consecuencia, el glutamato sobreestimulara a laneurona,
provocando una acumulacion intracelular de calcio y sodio, que causaran una serie de
reacciones en el interior de la celula que finalizaran con la muerte neuronal.

Esta excitotoxicidad se vera refleja en el cerebro del neonato, al realizar una resonancia
magentica, se podra apreciar un edema cerebral (fig.10), que afectara al correcto
desarrollo neurológico del paciente
Fig.10 Edema cerebral

Esquema de la fisiopatología de la EHI (elaboración propia)

4.3.3 Clínica

Las consecuencias de la EHI neonatal son devastadoras. Actualmente, es una de las

primeras causas de mortalidad en el periodo neonatal y de discapacidad neurológica
permanente en el niño.

Las formas moderadas y graves de la asfixia son las que conllevan el riesgo de daño
cerebral permanente. Por un lado, los pacientes que presentan una EHI moderada
presentan un riesgo de muerte del 10% y del 90% restante, entre un 30-40% padecerán
discapacidad permanente de gravedad variable. Por otro lado, los recién nacidos con
EHI grave, tienen un riesgo de muerte del 60%, y prácticamente todos los
supervivientes presentaran discapacidad.
 Los pacientes que sobreviven requieren un cuidado intensivo durante toda su vida,
porque la mayoría presentan déficits neurológicos graves como la parálisis cerebral,
episodios de epilepsia o discapacidades psicomotoras.

Las consecuencias de una EHI neonatal son devastadoras, todos los pacientes que
sobreviven requieren un cuidado intensivo durante toda su vida porque presentan
parálisis cerebral, episodios de epilepsia, y discapacidades psicomotoras en

4.3.4 Tratamientos

La EHI no tiene una cura como tal, pero existen algunos tratamientos con función
neuroprotectora. Entre ellos podemos encontrar el uso de algunos fármacos como
opiáceos, aunque la terapia que más resultados ha obtenido es el tratamiento con
hipotermia. Sin embargo, son necesarios más estudios para optimizar los beneficios
de esta terapia, ya que el 20% de los pacientes tratados sobreviven con graves secuelas.

Actualmente existen varios tratamientos cuya eficacia biológica ha sido demostrada

en estudios preclínicos y experimentales en animales, pero dado la variabilidad de
terapias que podrían coadyuvar con la hipotermia, serie preciso establecer un orden
de los tratamientos que mejores resultados han obtenido y seleccionarlos según su
eficacia.

4.4 HIPOTERMIA TERAPÉUTICA

4.4.1 introduccion

La HT es un procedimiento por el cual se enfría el cuerpo del paciente para mejorar el

pronóstico tras una EHI.

4.4.2 criterios de inclusion

Para la utilización de esta terapia es necesario establecer los criterios de inclusión:

− Edad gestacional a término o casi término ( ≥35 semanas de gestación)

− Antecedentes perinatales de potencial de agresión hipoxico-isquemico
perinatal
− Signos clínicos de encefalopatía moderada o grave
− Edad menor e igual a 6 horas al inicio de la hipotermia

4.4.3 Tipos y Etapas

Actualmente existen dos modalidades de HT: el enfriamiento corporal total y el

selectivo cerebral. Por ahora, ninguno de los dos ha demostrado ser superior al otro
en cuanto a la capacidad neuroprotectora y ambas garantizan un mayor control de la
temperatura y un menos riesgo de fluctuaciones.
La hipotermia terapéutica corporal total, se realiza mediante equipos por los que
circula agua a diferentes temperaturas (6-40 ◦C) a una estructura que envuelve al
recién nacido y permite enfriar o calentar al paciente. Las estructuras más utilizadas
son la manta térmica o el chaleco y el gorro.

El enfriamiento selectivo cerebral por su parte se trata de un “gorro térmico" por el

que circula agua entre 8-20 ◦C.

Ambas modalidades deben ser realizadas en centros que asuman la responsabilidad

de ofrecer el programa de hipotermia.

Además, existen equipos de enfriamiento de “menor nivel” o manuales que se

realizan con packs de gel helado o botellas de agua. Este tratamiento es utilizado en
paises de pocos recursos y presentan desventajas como la incapacidad de poder
controlar la hipotermia.

Por otro lado, el tratamiento con hipotermia consta de 3 etapas:

4.4.3.1 Inducción: durante este periodo se reduce la temperatura del

recién nacido unos 3 o 4 ºC hasta alcanzar la temperatura diana
(33.5ºC). Una vez alcanzada la temperatura diana se decidirá si
continuar o no con el tratamiento en función del examen
neurológico y del electroencefalograma integrada de amplitud
(EEGa)
4.4.3.2 Mantenimiento: la temperatura central se mantiene durante 72
horas. En esta fase, deben evitarse las fluctuaciones de temperatura
4.4.3.3 Recalentamiento: en un plazo mínimo de 6 u 8 horas, debe de
alcanzarse la normotermia a razón de 0,2-0,5ºC a la hora. Es
necesario que el recalentamientosea lento para evitar el riesgo de
hipotensión y convulsiones. Además, durantelas horas siguientes
debe evitarse la hipertermia, la cual empeora la cascada
neurotóxica y el pronóstico neurológico.

4.3.2 efectos y mecanismos neuroprotectores de la HT:

La hipotermia tiene diferentes efectos en los eventos de la cascada isquémica,

podemos dividirlo en 2:

Procesos inhibidos por la hipotermia:

El metabolismo cerebral

La depleción de ATP y por consecuente el fallo de la bomba Na+ /K+

la producción de ácido láctico y la acidosis metabólica

La liberación de neurotransmisores excitatorios y en consecuencia la apoptosis

 Procesos incrementados por la hipotermia:

Activación de señales de supervivencia celular como la nemogenesis, angiogenesis o

sinaptogenesis.

Los mecanismos de acción de la hipotermia son los siguientes:

− La reducción del metabolismo cerebral: se trata del principal mecanismo de

acción puesto que, aunque el cerebro comprende solo el 2% de la masa corporal,
necesita el 20% del consumo de oxígeno para actuar adecuadamente. La
reducción del metabolismo, disminuye el consumo de oxígeno 6% por cada
grado Celsius. Gracias a esto, la demanda de ATP también se ve reducida y esto
previene el fallo de la bomba Na+ /K , la dependencia del metabolismo
anaeróbico y la acidosis metabólica,
− Efecto contra la excitotoxicidad: la hipotermia previene la acumulación y
liberación de neuroaminoacidos excitotoxicos porque como hemos visto en el
punto anterior, la reduccion del metabolismo facilita el funcionamiento de la
bomba Na+ /K y esto evita la excitotoxicidad en el medio intracelular.
− Efecto de la en las células: la hipotermia protege las membranas celulares
porque mantiene la integridad de las estructuras lipoproteicas, ademas de
reducir las reacciones enzimáticas que contribuyen a la muerte celular.
− Efectos globales: reducción de la respuesta inflamatoria
4.4.3.4 Conclusiones