SISTEMAS DE ENDOMEMBRANAS Y FIBROSIS

QUÍSTICA:

Hasta la fecha, han sido detectadas más de 1.800 mutaciones en el gen CFTR. La primera en ser
identificada fue F508del, en el exón 10, y causa la pérdida de una fenilalanina en el primer
pliegue ligador de nucleótidos del cFTR (nBF), lo que resulta en un defecto en el procesado de
la proteína, que es retenida en el retículo endoplásmico o aparato de Golgi, sin que alcance en su
forma madura glicosilada su localización normal en la membrana celular. Es con mucho la más
prevalente en todas las poblaciones (media mundial 68%), salvo en los judíos Ashkenazi, y
representa algo más del 60% de las mutaciones de los pacientes vistos en nuestro hospital. La
mayoría de las otras mutaciones es rara. existen acusadas diferencias en su distribución entre los
distintos grupos étnicos (22,23).
Dada su alta incidencia, la mayoría de los esfuerzos en investigación se dirigen a comprender
los defectos moleculares y celulares asociados con la mutación F508del, para identificar y
corregir el defecto celular que provoca.
El defecto principal producido por F508del sobre la proteína cFTR es a nivel de su localización
intracelular (24, 25). Efectivamente, la proteína F508del cFTR no consigue circular hasta la
membrana plasmática, siendo en su mayoría retenida y degradada en el retículo endoplásmico
(Re). La retención en el Re se produce por un fracaso en la adquisición de la conformación
nativa (plegada) de la proteína mutada, siendo esta forma anormal con un plegamiento
incorrecto reconocida por el control de calidad del Re (ccRe) que la envía para degradación a
través de la vía ubiquitina (Ub)-proteosoma (9).
Muchos grupos se han centrado en identificar a los participantes clave del ccRe que desechan la
mayor parte de la F508del cFTR. Según nuestro modelo de trabajo del ccRe, diversos puntos de
control secuenciales que involucran distintos mecanismos proteómicos (sobre todo chaperones)
evalúan el estado de plegamiento de proteínas recién sintetizadas que participan en la vía
secretora (26, 27).
No obstante, superar esta retención intracelular de cFTR-F508del tendría un gran valor
terapéutico, ya que esta proteína mutada aún es funcional, aunque a solo aproximadamente el
20% de la cFTR normal (28,29), como se puede ver después de su manipulación para que
alcance la membrana celular, por ejemplo, mediante la incubación de las células a baja
temperatura (30).