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Medicina Clínica 2022 Vol 22, No 1: 9–13 CME: MEDICINA TROPICAL

Infección por dengue: importancia mundial,

inmunopatología y manejo

Autores:Senanayake Abeysinghe KularatneAy Chamara DalugamaB

El dengue es una infección arboviral que es hiperendémica en climas tropicales y

Puntos clave
RESUMEN

subtropicales. Las manifestaciones clínicas del dengue pueden variar desde una

infección asintomática hasta una infección grave con falla multiorgánica. La

El dengue es una infección arboviral comúnmente transmitida por el mosquito
fiebre hemorrágica del dengue (FHD) es una subcategoría en la infección por
Aedes aegypti y es hiperendémica en climas tropicales y subtropicales en todo
dengue con un sello distintivo de fuga de plasma (es decir, fase crítica). La fuga
el mundo, con una incidencia creciente en los últimos años que pone en
de plasma en la DHF es selectiva (espacios pleuroperitoneales), transitoria y
riesgo a casi la mitad de la población mundial.
dinámica, y necesita un control cuidadoso y una reanimación meticulosa con

líquidos. La mayoría de los pacientes con dengue permanecen asintomáticos, mientras

Además, la fiebre del dengue puede presentarse con manifestaciones extendidas e que algunos desarrollan una enfermedad febril aguda que puede ir desde
inusuales que afectan cualquier órgano, incluidos el corazón, el hígado, los riñones una fiebre indiferenciada hasta la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) y
y el cerebro. Se están realizando estudios sobre el desarrollo de vacunas y el shock.
control de vectores para prevenir esta infección de importancia mundial. En este

artículo se discuten las características clinicopatológicas y los aspectos de manejo La confirmación de laboratorio se puede hacer directamente mediante la detección de

del dengue. componentes virales en la sangre o indirectamente mediante medidas serológicas; la

elección de la prueba depende del día de la enfermedad.

El curso clínico tiene fases febriles, críticas y de recuperación: la

Introducción fuga de plasma es el sello distintivo de la FHD, que ocurre poco

El dengue es una enfermedad febril con manifestaciones clínicas que van desde después del final de la fase febril, mientras que el dengue pasa

una infección asintomática hasta una infección grave con disfunción por alto la fase crítica.

multiorgánica. Es una de las infecciones virales transmitidas por mosquitos más

La fuga de plasma en la DHF es selectiva y transitoria, por lo general
importantes y de más rápido crecimiento en el mundo actual, y una enfermedad
dura de 24 a 48 horas y es de naturaleza dinámica.
de gran preocupación para la salud pública debido a los posibles resultados
letales de una infección grave. El dengue es hiperendémico en climas tropicales y
El uso de hemoderivados, esteroides, inmunoglobulina y N-
subtropicales de todo el mundo, principalmente en áreas urbanas y semiurbanas.
acetilcisteína es controvertido, pero algunos estudios muestran
La incidencia global del dengue ha crecido exponencialmente en los últimos años
beneficios que salvan vidas.
y casi la mitad de la población mundial está ahora en riesgo.1Se estima que cada
año se producen entre 100 y 400 millones de nuevas infecciones, aunque es En el dengue se reconocen presentaciones extendidas e inusuales que
posible que esta cifra no se notifique demasiado, ya que las redes de vigilancia no involucran el corazón, el hígado, los riñones, los músculos y el cerebro.
son sólidas en la mayoría de los países tropicales. La figura 1 muestra la
distribución global de la infección, donde Asia tropical y América muestran la Como los métodos convencionales de control de vectores son menos efectivos,

mayor densidad. Históricamente, la primera descripción del dengue se remonta a se están probando nuevas técnicas para reducir la densidad de vectores de

principios del siglo XIX en las islas del Caribe, mucho antes de la teoría de los mosquitos mediante tecnología genética.

gérmenes, donde la fiebre rompehuesos se describía como fiebre Dandy. Más

Desarrollar una vacuna para el dengue es un desafío ya que hay
tarde se creyó que el dengue se había introducido en el Nuevo Mundo desde
cuatro serotipos; sin embargo, todavía se están desarrollando
África durante el comercio de esclavos.2Desde entonces, el dengue ha pasado por
muchas vacunas tetravalentes candidatas.
muchos hitos en los que la gravedad de la enfermedad ha cambiado a formas más
graves y ha alcanzado la mayor atención mundial, hasta la pandemia de
La detección temprana del período crítico (inicio de la fuga
COVID-19.
de plasma) y el manejo adecuado de líquidos para igualar la
fuga de plasma son los pilares del manejo.

PALABRAS CLAVE:Dengue hemorrágico, Aedes, NS1,

Autores:Aprofesor titular de medicina, Universidad de Peradeniya, flavivirus, fase crítica, fuga de plasma
Peradeniya, Sri Lanka;Bprofesor de medicina, Universidad de Peradeniya,
DOI:10.7861/clinmed.2021-0791
Peradeniya, Sri Lanka

© Royal College of Physicians 2022. Todos los derechos reservados. 9

Senanayake Abeysinghe Kularatne y Chamara Dalugama

a b

Figura 2. Mosquitos Aedes.Cortesía de los Centros para el Control y la Prevención de

Enfermedades, Centro Nacional para Enfermedades Infecciosas Emergentes y Zoonóticas
(NCEZID), División de Enfermedades Transmitidas por Vectores (DVBD). (a)Aedes aegypti
Promedio de casos notificados entre 2010 y 2016
mosquito. (b)Aedes albopictusmosquito.
≥100,000
10,000–99,999
1,000–9,999
<1,000 > Ciclo urbano/epidémico/endémico: en grandes áreas urbanas de los
Sin casos trópicos, epidemias periódicas con múltiples serotipos.
Sin datos
Después de la picadura de un mosquito infectado, la replicación viral inicial ocurre en
No aplica las células dendríticas de Langerhans subdérmicas y luego el virus migra a los ganglios
linfáticos regionales. La viremia se produce a través de los monocitos y macrófagos
Fig. 1. Distribución de casos sospechosos o confirmados de dengue durante 2010–
circulantes e infecta los órganos sólidos y la médula ósea.8
2016 en el mundo (Panacea Biotec. nd).Mapa creado por el Control de Enfermedades
Como la mayoría de las infecciones virales, el dengue es una infección autolimitada (Fig.
Tropicales Desatendidas (NTD).3
3) de la que la mayoría de los pacientes se recupera sin ninguna complicación; esto se

denomina fiebre del dengue (DF). Por el contrario, la fiebre hemorrágica del dengue (FHD)

es la forma grave, caracterizada por un aumento de la permeabilidad vascular que

Características virológicas conduce a una fuga de plasma y una tendencia hemorrágica. El aumento de la

permeabilidad vascular es de corta duración e implica la fuga de plasma hacia los espacios
El virus del dengue (DENV) es un virus pequeño, esférico, de ARN
peritoneales, la cavidad pleural y las llanuras tisulares denominadas terceros espacios. Es
monocatenario con 10.700 bases. Pertenece al géneroFlavivirus
probable que esto se deba a la aparición de una respuesta inmunitaria anormal con la
en la familia Flaviviridae. El virus del Nilo Occidental, el virus Zika
producción de citoquinas, también denominada tormenta de citoquinas. La respuesta
y el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas son otros
inmunitaria anormal da como resultado un aumento de la permeabilidad microvascular
miembros conocidos del género Flavivirus. DENV se compone de
sin inflamación ni vasculitis, y conduce a mecanismos tromborreguladores alterados.9La
tres proteínas estructurales y siete no estructurales. Según las
potenciación inmunitaria dependiente de anticuerpos es un fenómeno conocido en el que
diferencias en las proteínas estructurales y no estructurales
existe un mayor riesgo de FHD en presencia de anticuerpos DENV preexistentes para un
virales, existen cuatro serotipos del virus del dengue: DEN1 a
serotipo diferente, que son anticuerpos no neutralizantes. Los complejos inmunitarios
DEN4. Debido a las mutaciones del virus, la gravedad de la
formados están compuestos por anticuerpos contra el DENV no neutralizantes para un
infección varía de vez en cuando cuando se han descrito
serotipo diferente unido al DENV actual que tendría la capacidad de fijar el complemento y
genotipos, por ejemplo, A y B en DEN3. La infección con cada
unirse a los receptores Fc de la superficie celular, lo que facilitaría la entrada del virus.
serotipo confiere inmunidad de por vida para el serotipo
causante, pero no para los otros serotipos. Por el contrario, la
reinfección con un serotipo diferente provoca una enfermedad
grave. En una región dada, ocurren brotes periódicos debido a
diferentes serotipos durante décadas,3–5

inmunopatogénesis Infección viral del dengue

El dengue se transmite de persona a persona a través de la picadura de un mosquito

asintomático Sintomático
infectado. De estos, el vector primario esAedes aegypti, que es un mosquito muy

doméstico, picador diurno, que se reproduce en recipientes de agua en áreas

peridomiciliarias. Sus huevos podrían sobrevivir sin desecación en condiciones secas

durante meses y, con la primera oportunidad de contacto con el agua, comienza el ciclo
Fiebre indiferenciada DF DHF Síndrome de dengue expandido/
de vida.Aedes albopictuses un vector secundario del dengue, confinado a unas pocas
síndrome viral organopatía aislada
regiones del mundo y se le llama 'mosquito tigre' debido a su morfología característica.6 (manifestaciones inusuales)
La figura 2 muestra estos dos principalesAedeslos mosquitos y sus características

corporales únicas.

Se han descrito tres tipos de ciclo de transmisión con

Con Sin que Sin que Con shock: Dengue shock
respecto a DENV.7
sangrado sangrado choque síndrome (DSS)

> Bosque/ciclo enzoonótico –Aedesmosquitos y primates bajos en las

selvas tropicales. Fig 3. Curso natural de la infección por dengue.10,11CortesíaDirectrices
integrales para la prevención y el control del dengue y el dengue hemorrágico.
> Ciclo rural/endémico: ocurre en pequeñas aldeas o islas donde se contiene la
Edición revisada y ampliada. (Serie de Publicaciones Técnicas SEARO No 60), 2011.
transmisión. El virus desaparece con el desarrollo de la inmunidad colectiva
11DF, fiebre del dengue; FHD, dengue hemorrágico.
con el tiempo.

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 CME: medicina tropical

en células fagocíticas (macrófagos). Este proceso se llama opsonizar. En el interior de la

a
célula fagocítica tiene lugar una replicación viral exponencial debido al efecto

opsonizante y el resultado es el desarrollo de una fuerte viremia. En casos de viremia

severa, la probabilidad de dengue hemorrágico grave es alta, e incluso conduce a un

shock; esto se denomina síndrome de shock por dengue (DSS).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial en el dengue es muy amplio y varía según la fase de la

enfermedad. Durante la fase febril, el cuadro clínico es similar al de infecciones
virales comunes como COVID-19, influenza, adenovirus, sarampión, rubéola,
infecciones enterovirales e infecciones bacterianas como leptospirosis, infecciones
por rickettsias y fiebre tifoidea. Las enfermedades del tejido conjuntivo, como el
lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Still, podrían parecerse mucho a
la infección por dengue desde el principio. Ciertas enfermedades malignas, como
la leucemia aguda, podrían parecerse mucho a la fiebre del dengue.9Por lo tanto, b
se necesita un historial detallado, incluidos los viajes a áreas endémicas de
dengue, el historial de contactos y la evolución de los síntomas.

Clasificación
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha tenido muchas
clasificaciones de la infección por dengue. La clasificación de 1997
describe subgrupos de FHD y no tiene mucha aplicación clínica. La
clasificación posterior de la OMS de 2009 divide los casos de dengue
en dos categorías: no grave y grave. La categoría no grave se
subdivide en pacientes con signos de advertencia y aquellos sin signos
de advertencia.10,11
La forma no grave de dengue es similar a una enfermedad viral indiferenciada.
Un caso probable de dengue se describe como fiebre y dos de los siguientes Fig 4. Síntomas de la fiebre del dengue.a) Enrojecimiento generalizado de piel y labios.
criterios en un paciente que vive o ha viajado a un área endémica: b) Erupciones eritematosas morbiliformes e islas de áreas pálidas.

> náuseas y vómitos

> sarpullido
> achaques
> prueba de torniquete positiva anorexia. Ocasionalmente intervienen síntomas del tracto respiratorio
> leucopenia. superior y gastrointestinales. Un aspecto enfermo es común, y aparece un
enrojecimiento generalizado de la piel que palidece con la presión con o sin
Esto necesita más confirmación con pruebas de laboratorio. En el dengue grave,
erupciones eritematosas morbiliformes e islas de áreas pálidas (Fig. 4). Las
los signos de advertencia indican una fuga de plasma inminente que progresa a
manifestaciones de sangrado cutáneo como petequias, púrpura o
un estado hipovolémico, hipoperfusión tisular y hemorragia. Estos signos de
equimosis pueden aparecer hacia la última parte de la fase febril. Puede
advertencia incluyen dolor abdominal, vómitos persistentes, manifestaciones
haber hipocondrio derecho sensible o hepatomegalia leve. A partir del
hemorrágicas, letargo e inquietud, hepatomegalia y pruebas de laboratorio de
segundo día de fiebre, el hemograma completo muestra leucopenia,
hemoconcentración, reflejadas en un aumento del hematocrito y una caída rápida
trombocitopenia y hematocrito en aumento. Con frecuencia se observa
en el recuento de plaquetas.
elevación de las transaminasas hepáticas, como la alanina transaminasa
La clasificación clínica anterior es útil en el manejo de pacientes;
(ALT) y la aspartato transaminasa (AST). El patrón de temperatura podría
sin embargo, para comprender el cuadro completo de la
ser bifásico.11,12
fisiopatología, se necesitan ambas clasificaciones, y esto se
intentó en el documento de la OMS en 2011.11
Fase crítica
Manifestaciones clínicas Una proporción de pacientes entrará en la fase crítica, que se evidencia por una fuga vascular

sistémica, que generalmente ocurre con una disminución temporal de la fiebre. Se reconoce por el
Después de un período de incubación de 3 a 7 días, los síntomas comienzan
aumento de la concentración plasmática debido al aumento del hematocrito. La fuga vascular
abruptamente, principalmente fiebre alta, dolor de cabeza retroorbitario y dolor
ocurre preferentemente en los espacios peritoneales que podrían detectarse temprano mediante
corporal. Por lo general, el curso clínico sigue tres fases: febril, crítica y de
un examen de ultrasonido del abdomen para encontrar edema de la pared de la vesícula biliar y
recuperación. Aquellos que desarrollan DHF pasan por las tres fases; sin embargo,
acumulación de líquido percolequístico.12
el grupo de dengue no pasa por la fase crítica.
Indirectamente, el desarrollo de señales de advertencia indica la entrada en la fase

crítica. Los mecanismos compensatorios fisiológicos iniciales de la fuga de plasma

fase febril
conducirán a un estrechamiento de la presión del pulso, pero si no se detecta o no se
Esta fase suele durar de 3 a 7 días y se manifiesta con fiebre trata, el paciente se descompensará, lo que provocará un shock grave y una disfunción
alta, dolor de cabeza, artralgia, mialgia, dolor de espalda y multiorgánica. Aumento del hematocrito más del 20 % del valor inicial

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Senanayake Abeysinghe Kularatne y Chamara Dalugama
hematocrito
Pérdida de plasma
24 horas 24 horas
Fase crítica (48 h)
Fig. 5. Representación esquemática de la fuga de plasma durante la
fase crítica del dengue hemorrágico.11
y la hipoalbuminemia son otros indicadores de la fase crítica. La fuga vascular
puede durar de 24 a 48 horas y será de naturaleza dinámica, por lo general
alcanzando su punto máximo a las 24 horas de su inicio (Fig. 5). Esta fase se
asocia con un mayor riesgo de hemorragia y disfunción hepática.12
Fase de recuperación
En esta fase, la fuga vascular sistémica se detiene y el líquido extravasado del tercer
espacio comienza a reabsorberse. Esta fase se reconoce clínicamente cuando el paciente
experimenta una marcada mejora del bienestar y algunos desarrollan un sarpullido con
picazón. También los pacientes desarrollan bradicardia, denominada bradicardia de
recuperación. La hemodilución provoca una caída del hematocrito y un rápido aumento
del recuento de glóbulos blancos, seguido de plaquetas.12El paciente desarrolla poliuria,
llegando incluso a la deshidratación.
Otras presentaciones extendidas
El dengue inusual o el dengue expandido se describe como una afectación
multisistémica distinta de la fuga de plasma.13–16
> Neurológico – Encefalitis, encefalopatía, neuropatías,
síndrome de Guillain-Barré
> Gastrointestinal: hepatitis, colecistitis, pancreatitis,
necrosis hepática hemorrágica
> Renal – Nefritis
> Cardíaco: miocarditis, pericarditis
> Musculoesquelético – Miositis
> Hematológicos – Linfohistiocitosis hemofagocítica,
trombocitopenia inmune
Se ha detectado ARN de DENV en la mayoría de los órganos y tejidos del
cuerpo en estudios post mortem. Esto implica que el virus puede infectar
los sistemas de órganos, lo que provoca inflamación y disfunción.
La gravedad de la miocarditis puede variar y, en la miocarditis grave, las muertes
son inevitables. Del mismo modo, la necrosis hemorrágica del hígado conlleva
un mal pronóstico. La isquemia hepática durante el shock prolongado y la sepsis
bacteriana secundaria también son causas que contribuyen al desarrollo de
insuficiencia hepática fulminante.15,16
Diagnóstico
La confirmación de laboratorio del diagnóstico se puede hacer directamente mediante la
detección de componentes virales en la sangre o indirectamente mediante medidas
serológicas. La elección de la prueba depende de la línea de tiempo.
12
de la presentación clínica. Durante la enfermedad temprana de la fase febril, la
detección de componentes virales en la circulación es muy sensible. El ácido
nucleico viral en el suero se puede detectar mediante el ensayo de reacción en
cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o mediante la
detección de la proteína no estructural soluble 1 (NS1) expresada por el virus
mediante el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) .17
La serología para detectar IgM e IgG tiene cabida a partir del quinto día de
enfermedad y también ayuda a decidir entre infección primaria o secundaria
por dengue. Un título alto de anticuerpos contra la hemaglutinina sugiere una
infección secundaria por dengue.6,10
administración
La guía de la OMS sobre el manejo clínico del dengue brinda detalles sobre la
toma de decisiones sobre el manejo en el hogar o en el hospital. En
consecuencia, al comienzo de la enfermedad, un paciente podría pertenecer a
uno de los tres grupos: A, B o C. Aquellos que cumplan con los criterios del grupo
A podrían ser manejados en casa bajo supervisión. El grupo C necesita ingreso
hospitalario.10Además, los países tienen sus propias guías de manejo del
dengue.11No existe un fármaco antiviral específico para el dengue, a pesar de su
grave amenaza para la humanidad.
Manejo sintomático
Durante la fase febril, se recomienda a los pacientes mantener una ingesta oral
adecuada de líquidos y tomar paracetamol como antipirético. Debe evitarse el
uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos debido a los riesgos de
hemorragia en el contexto de una trombocitopenia grave.18
Se recomienda a los pacientes que consulten a un médico si experimentan
síntomas de advertencia, que incluyen vómitos y diarrea persistentes, mareos
posturales, manifestaciones hemorrágicas o dolor abdominal.
Manejo de fluidos
El pilar del manejo de la fiebre del dengue es la reanimación meticulosa con
líquidos, particularmente en la fase crítica, donde la fuga de plasma se compara
con la velocidad de administración de líquidos. Estas recomendaciones se basan
en la opinión de expertos y en muchas suposiciones.
Algunas pautas recomiendan el cálculo de una cuota de líquidos para el período
supuesto de 48 horas de la fase crítica, que implica el mantenimiento de líquidos y
un déficit de líquidos de 50 ml/kg (hasta 50 kg) administrados durante el período
de 48 horas de la fase crítica. Finalmente, esto equivale a 4.600 mL para una
persona de 50 kg durante 48 horas. La razón fundamental para el manejo de
fluidos en la fase crítica de la fiebre del dengue es mantener el compartimiento
intravascular adecuadamente lleno pero evitando sobrecargar al paciente. Para
esto, el médico debe estar muy atento y la administración de fluidos debe ser en
incrementos o disminuciones graduales según los parámetros clínicos, la diuresis
y el grado de hemoconcentración. El tratamiento de primera línea son los
cristaloides. Los coloides (dextrano 40, hetastarch) son la fluidoterapia de segunda
línea donde la respuesta a los bolos de cristaloides no es adecuada. El objetivo del
manejo de líquidos es mantener una buena perfusión y una diuresis de alrededor
de 0,5 ml/kg/h. Las guías brindan algoritmos a seguir en el manejo del choque por
dengue. Además, la corrección de la acidosis, la glucemia y el calcio (ABC) es
importante durante el curso clínico del dengue.11,12
Productos de sangre
Las transfusiones de plaquetas están indicadas en pacientes con manifestaciones hemorrágicas
severas con trombocitopenia o pacientes que necesitan cirugía de emergencia. Sin embargo, la
supervivencia de las plaquetas transfundidas es muy corta. Existe evidencia en evolución en el uso
de transfusiones de sangre en dengue complicado, como sangrado mayor, compromiso hepático
severo o acidosis refractaria.12,18
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esteroides
Aunque hay algunos estudios que describen el beneficio de los esteroides en la
FHD, se necesitan más datos de estudios grandes para hacer recomendaciones
sobre el uso de esteroides.11Sin embargo, las opiniones clínicas favorecen el
beneficio de los esteroides en la miocarditis por dengue.12,15
inmunoglobulinas
El uso de inmunoglobulina en el choque por dengue y la trombocitopenia grave
se describe en pequeñas cohortes de estudio, pero los datos actuales son
insuficientes para hacer recomendaciones.19
Otros tratamientos
La afectación hepática asociada con la fiebre del dengue se observa comúnmente y
puede progresar a insuficiencia hepática fulminante. En algunos estudios se ha
demostrado que el uso meticuloso de N-acetilcisteína con aumento de las
transaminasas es beneficioso.20No se recomiendan antibióticos de forma rutinaria,
pero puede ocurrir una sepsis bacteriana secundaria debido a la leucopenia y la
paresia inmunitaria, que incluso puede provocar un shock séptico grave, cuando se
indican los antibióticos apropiados.21
embarazo y dengue
No es raro que las madres embarazadas contraigan dengue durante las
diferentes etapas de la gestación. El embarazo conlleva un alto riesgo de
complicaciones y el manejo clínico necesita el asesoramiento de expertos
multidisciplinarios. Los cambios fisiológicos del embarazo deben tenerse en
cuenta al interpretar las investigaciones y decidir el tratamiento. Durante el
trabajo de parto, se debe estimar la pérdida de sangre y se debe reemplazar con
sangre fresca.11,12
Medidas preventivas
Control de vectores
Las estrategias convencionales de control de vectores han sido menos
efectivas ya que el mosquito está altamente domesticado. Otras estrategias
más nuevas de control de vectores, como la liberación de mosquitos macho
genéticamente modificados que esterilizan a la población de hembras de tipo
salvaje, podrían conducir a una reducción en la densidad de vectores.22
Introducción embrionaria de cepas de la bacteria intracelular obligada
Wolbachiadentro un aegipto, que hace al mosquito resistente al DENV, es una
alternativa.23Los métodos de protección personal como la ropa adecuada y el
uso de repelentes de mosquitos tienen beneficios.
Desarrollo de vacunas
El desarrollo de vacunas para DENV ha sido muy desafiante por muchas
razones. La vacuna debe cubrir los cuatro serotipos, de lo contrario podría
producirse un aumento inmunitario. Entonces, la esperanza es producir una
vacuna tetravalente. Además, la fisiopatología de DENV aún está por dilucidar y
no existe un modelo animal para recrear el proceso humano. Todo esto dificulta
el desarrollo de vacunas candidatas efectivas. La primera vacuna autorizada
Dengvaxia (CYD-TDV), autorizada en 2015, tuvo muchos problemas y
actualmente muchos investigadores están trabajando en este campo para una
mejor vacuna dirigida a los cuatro serotipos.24
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Dirección para correspondencia: Prof. Senanayake Abeysinghe
Kularatne, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina,
Universidad de Peradeniya, Sri Lanka.
Correo electrónico: tbn1917@gmail.com
13