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PRIMER

infección por dengue

MariaÿG.ÿGuzman1, DuaneÿJ.ÿGubler2, AlienysÿIzquierdo1, EricÿMartinez1
y Scott B. Halstead3

Resumen | El dengue está muy extendido en los trópicos y la variación espacial local en la transmisión del virus
del dengue está fuertemente influenciada por las precipitaciones, la temperatura, la urbanización y la distribución
del principal mosquito vector Aedes aegypti. Actualmente, la transmisión endémica del virus del dengue se reporta
en las regiones del Mediterráneo Oriental, América, el Sudeste Asiático, el Pacífico Occidental y África, mientras que
se ha informado transmisión local esporádica en Europa y los Estados Unidos como resultado de la introducción del
virus en áreas donde Ae. aegypti y Aedes albopictus, un vector secundario, ocurren. La carga mundial de la enfermedad
no se conoce bien, pero sus patrones epidemiológicos son alarmantes tanto para la salud humana como para la
economía mundial. El dengue ha sido identificado como una enfermedad del futuro debido a las tendencias hacia el
aumento de la urbanización, la escasez de suministros de agua y, posiblemente, el cambio ambiental. Según la OMS,
el control del dengue es técnicamente factible con apoyo técnico y financiero internacional coordinado para los
programas nacionales. Este Manual proporciona una descripción general del dengue, que abarca la epidemiología, el
control, los mecanismos de la enfermedad, el diagnóstico, el tratamiento y las prioridades de investigación.

El dengue es actualmente uno de los más importantes del mundo.
importantes enfermedades tropicales desatendidas1 y su incidencia ha
aumentado más de 30 veces en las últimas décadas junto con la geo-
Expansión gráfica de los mosquitos vectores Aedes y virus del dengue
(DENVs)2,3 . La transmisión de DENV ocurre en las regiones del
Mediterráneo Oriental, América, Sudeste Asiático, Pacífico Occidental y
África, con nuevos casos que ocurren y se propagan a áreas no endémicas
en los Estados Unidos y Europa. Las epidemias de dengue imponen altos
costos a los servicios de salud, a las familias ya los sistemas económicos
de los países afectados1 .
El término 'virus del dengue' agrupa cuatro virus relacionados genética
y antigénicamente que se conocen como seroÿ
tipos 1–4, cada uno de ellos agrupado en genotipos. La infección por
cualquiera de los cuatro serotipos puede dar lugar a una variedad de
manifestaciones clínicas para las cuales el momento o la secuencia de la infección
Los DENV se mantienen en un ciclo endémico-epidémico que involucra a
ciones pueden ser un determinante importante de la gravedad y el curso
de la enfermedad4 . La enfermedad del dengue se clasifica clínicamente
como dengue con o sin signos de advertencia o dengue grave2
(FIGURA 1). Esta clasificación fue lanzada por la OMS en 2009 con el
propósito de mejorar el manejo clínico.
Correspondencia a MGG
La evaluación de los signos de alarma está diseñada para permitir la
Instituto de Medicina Tropical
'Pedro Kourí', Centro identificación temprana de pacientes con manifestaciones más graves de
se designó a los pacientes con fiebre del dengue, una enfermedad febril
inespecífica y la manifestación más común de la infección por DENV, o
hemorragia del dengue.
fiebre rágica y síndrome de shock por dengue (DHF/DSS): una
combinación de fuga de plasma y coagulopatía, a veces acompañada de
sangrado que puede conducir a una caída rápida de la presión arterial y,
en consecuencia, a shock circulatorio y deterioro de órganos3 (CUADRO
1).
Este Manual pone especial énfasis en la epiÿ
demiología, diagnóstico, manejo clínico, mecanismos patogénicos y
control del dengue. También se discuten las prioridades de investigación.
Epidemiología
Transmisión
humanos y mosquitos en zonas tropicales abarrotadas.
centros urbanos icos. Estos virus están completamente adaptados a los
humanos, y el vector principal altamente domesticado
tor mosquito Aedes aegypti surgió hace mucho tiempo de ciclos selváticos
que involucraban a primates no humanos y mosquitos Aedes que habitan
en el dosel en las selvas tropicales de Asia y África4 . Aunque estos ciclos
todavía existen, su importancia para la salud pública es incierta. Ae.

Colaborador de la OPS/ OMS
para el Estudio del Dengue y
su Vector, Autopista Novia del
Mediodía, Km 6 1/2, La Habana
11400, Cuba.
lupe@ipk.sld.cu
Número de artículo: 16055
doi:10.1038/nrdp.2016.55
Publicado en línea el 18 de agosto de 2016
la enfermedad que requieren terapia de apoyo. La enfermedad del dengue
también se puede dividir en tres fases separadas: la fase aguda (febril),
la fase crítica (fuga de plasma) y la fase de convalecencia o reabsorción
(CUADRO 1). La clasificación de 2009 reemplazó al anterior sistema de
la OMS de 1997.
tema que abordó y subrayó los dos fenómenos patológicos asociados a
la enfermedad: la fuga de plasma y la hemostasia anormal. Bajo esta
clasificación,
aegypti se introdujo en las Américas durante el comercio de esclavos en
el siglo XVII y se extendió por todo el mundo a medida que se expandía
la industria naviera. Esta especie vive en íntima asociación con los
humanos y se alimenta de ellos, descansa en sus hogares y pone sus
huevos en recipientes de agua hechos por el hombre. El mosquito hembra
promedio vive aproximadamente 1 semana, pero algunas hembras pueden
vivir ÿ2 semanas5 .

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 | 1

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PRIMER
Direcciones de los autores
1 Instituto de Medicina Tropical 'Pedro Kourí', Centro
Colaborador de la OPS/OMS para el Estudio del Dengue y
su Vector, Autopista Novia del Mediodía, Km 6 1/2, La
Habana 11400, Cuba.
2
Programa en Enfermedades Infecciosas Emergentes, Facultad
de Medicina de Graduados Duke-NUS, Singapur.
3
Departamento de Medicina Preventiva y Biometría, Universidad
de Ciencias de la Salud de Servicios Uniformados, Bethesda,
Maryland, EE. UU.
El mosquito hembra se infecta cuando ingiere sangre durante el
período febril y viral agudo.
fase micro de la enfermedad. Durante el período de incubación extrínseco,
el virus primero infecta las células del intestino medio y luego las elimina.
semina para replicarse en numerosos tejidos de mosquitos, y finalmente
infecta las glándulas salivales de 5 a 12 (generalmente de 8 a 10) días
después, un proceso que está influenciado por ambientes
temperatura ent, la cepa viral y la competencia del mosquito. Una vez que
las glándulas salivales están infectadas, el mosquito es infeccioso y puede
transmitir el virus a otra persona durante la alimentación con sangre4 . El
mosquito sigue siendo infeccioso de por vida y puede infectar a todas las
personas de las que se alimenta o sondea mientras intenta alimentarse.
El tiempo desde la infección hasta el inicio de la enfermedad (el período
de incubación intrínseco) en humanos varía de 3 a 14 días, con un
promedio de 4 a 7 días4,6 (FIG. 2). transÿ
La misión puede ocurrir cuando el mosquito hembra infectado transmite
el virus a través de los huevos a su descendencia, pero la importancia
epidemiológica de este modo de transmisión es incierta4 .
Carga mundial de enfermedad
Aunque los DENV se distribuyeron por los trópicos en los siglos XVIII y
XIX,
s, durante los siglos XX y XXI, la globalización permitió su propagación
más rápida y la introducción de múltiples serotipos virales en áreas
permisivas, lo que resultó en que la mayoría de las regiones tropicales se
volvieran hiperendémicas (es decir, con múltiples serotipos virales
cocirculantes). Esta rápida propagación comenzó con una pandemia de
dengue en el sudeste asiático en la década de 1950 que se asoció con el
crecimiento económico y urbano regional después de la Segunda Guerra
Mundial. La actividad epidémica se aceleró dramáticamente en las
décadas de 1970 y 1980,
dando lugar a una expansión geográfica mundial de virus y mosquitos
vectores, y la consiguiente transmisión generalizada del DENV en las
zonas tropicales y subtropicales4,7 (FIG. 3). Esta expansión geográfica
dio como resultado una mayor frecuencia y magnitud de epidemias y una
mayor frecuencia de enfermedades graves (FIG. 4). Los principales
impulsores de esta pandemia del siglo XX fueron las tendencias mundiales,
como el crecimiento de la población humana, la urbanización, el transporte
moderno, el comercio mundial y la ausencia de un control eficaz de los
mosquitos en los países endémicos4,7–11. La propagación geográfica y
el aumento de la actividad epidémica en la década de 1970 coincidieron
con el hecho de que el avión a reacción se convirtió en el principal medio
de transporte humano4,8 .
Este desarrollo condujo a epidemias más frecuentes después de
bajada por transmisión clínicamente silenciosa o no detectada
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durante los períodos interepidémicos. Las grandes ciudades tienden a ser
hiperendémicas, con circulación conjunta de los cuatro serotipos.
Las epidemias pueden ocurrir cuando la inmunidad colectiva a uno de los
cuatro serotipos disminuye y/o cuando surge o se introduce una nueva
cepa epidémica del virus. Aunque no está documentado, un aumento o
cambio en la competencia del vector
La tenencia de la población de mosquitos también podría influir en la
transmisión epidémica.
Las mejores estimaciones recientes de la carga de la enfermedad del dengue sugieren
indican que más de la mitad de la población mundial (3600 millones de
personas) vive en áreas que los colocan en riesgo de infección por
DENV12, con 390 millones de infectados por DENV en total.
ciones, 96 millones de infecciones sintomáticas10, 2 millones de casos de
enfermedad grave12 y 21.000 muertes por año13.
La incidencia más alta de infección por DENV ocurre en Asia, donde los
niños entre 5 y 15 años de edad se infectan principalmente, seguidos por
el trópico estadounidense.
ics donde la edad modal de infección es de 19 a 40 años, según el país8 .
Se desconocen las tasas de dengue en África14 porque muchos brotes y
casos podrían atribuirse erróneamente a la malaria15. Durante los últimos
40 años, se ha observado un aumento constante de la actividad epidémica
del dengue en África, así como en las islas aisladas de los océanos
Pacífico e Índico4,8,14.
Al igual que con la carga de morbilidad, las consecuencias económicas del
dengue no están bien estudiadas. Sin embargo, las estimaciones de los años
de vida ajustados por discapacidad han mostrado que el dengue se encuentra
en el mismo orden de magnitud o más que la mayoría de las principales
enfermedades infecciosas, como las enfermedades de las vías respiratorias superiores.
infecciones atorias e infección por el virus de la hepatitis B16.
Las estimaciones recientes de los costos directos e indirectos resultantes
de las infecciones por DENV son considerables, con un promedio de
US$2200 millones al año en las Américas entre 2000 y 2007, US$1200
millones al año en el sudeste asiático entre 2001 y 2010 y US$76 millones
al año en África17 ,18. Un estudio reciente estima que el costo mundial
anual del dengue es de US$ 8900 millones19. Estas son estimaciones
conservadoras y están sujetas a muchas incertidumbres.
Mecanismos/fisiopatología
virus del dengue
El genoma viral. Los DENV pertenecen al género Flavivirus de la familia
Flaviviridae. Los cuatro serotipos son partículas virales esféricas envueltas
con un diámetro de aproximadamente 500Å20. El genoma de cada seroÿ
El tipo comprende aproximadamente 11 kb de ARN monocatenario de
sentido positivo que codifica diez proteínas. Las tres proteínas estructurales
codificadas por el genoma son la proteína de membrana (M), la proteína
de la cubierta (E) y la proteína de la cápside (C); las proteínas no
estructurales (NS) son NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5.
Estructura y función de la proteína E y la proteína M.
La entrega del genoma del DENV en el citocito del huésped
El plasma es un proceso de múltiples pasos que comienza con la fusión
de la membrana viral con la membrana plasmática del huésped, seguida
por la endocitosis del virus en un endocitosis.
algunos y luego la fusión dependiente del pH de las membranas virales y
endosómicas (FIG. 5). El interior de la partícula viral está formado por
ARN complejado con cápside pro-
teínas y está rodeada por una membrana de bicapa lipídica
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Dengue con o sin signos de alarma
Criterios
• El paciente ha viajado recientemente o vive en un área
endémica, tiene fiebre y dos de los siguientes: náuseas o vómitos,
sarpullido, dolores y molestias, prueba de torniquete positiva,
leucopenia y cualquier signo de advertencia
• Infección por el virus del dengue confirmada por laboratorio*
Sin señales de advertencia
Con señales de advertencia‡
• Dolor o sensibilidad abdominal
• Vómitos persistentes
• Acumulación de líquido clínico
• Sangrado de mucosas
• Letargo o inquietud
• agrandamiento del hígado de >2 cm
• Un aumento del nivel de hematocrito
que se acompaña de una disminución
del recuento de plaquetas
dengue grave
Criterios
• Fuga grave de plasma que conduce al síndrome de choque por dengue y acumulación
de líquido con dificultad respiratoria
• Sangrado severo evaluado por un médico
• Compromiso grave de órganos, incluido el hígado (niveles de AST o ALT de ÿ1000),
el sistema nervioso central (alteración de la conciencia), el corazón y otros órganos
Figura 1 | La clasificación clínica del dengue de la OMS de 2009. Los criterios para el dengue con Nature Reviews
| Manuales de enfermedades
o sin signos de alarma y para dengue grave. Las flechas discontinuas indican que no todos
los pacientes progresan a dengue grave. *Importante cuando no hay signos de fuga de plasma.
‡
Requiere estricta observación e intervención médica. ALT, alanina aminotransferasa; AST,
aspartato aminotransferasa. De REF. 2. Adaptado con autorización de OMS/TDR, Dengue
Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control — New Edition, Organización
Mundial de la Salud y Programa Especial para la Investigación y Capacitación en Enfermedades
Tropicales, WHO Press, Figura 1.4, 2009.
que contiene proteína M anclada externamente y pro-
tein, que en conjunto orquestan interacciones entre el huésped y el
virus durante la entrada. La proteína E está dispuesta en la superficie
de los DENV como 90 monómeros estrechamente empaquetados que
se encuentran planos contra la membrana y facilitan la entrada viral en
las células huésped al unirse a los receptores celulares y medios.
ing la fusión de membranas virales y celulares21,22.
De sus tres dominios (DI-DIII), el DIII de la proteína E es responsable
de unirse a los receptores del huésped y se han identificado varias
mutaciones en este dominio que afectan
unión al receptor 21–23. La bisagra que conecta DI a DII es muy flexible
y se utiliza para maniobrar DII en el entorno de bajo pH del endosoma,
lo que lleva a la exposición del bucle de fusión DII. Este bucle de fusión
luego interactúa con la membrana endosomal para facilitar
tate fusión del virus con la membrana endosomal
y liberación de ARN viral en la célula huésped24. Al liberarse de las
células infectadas, las nuevas partículas de DENV pueden contener
proteína M de superficie procesada y, por lo tanto,
por lo tanto, ser infeccioso o 'maduro', o retener la forma precursora no
escindida de la proteína M (prM) en su superficie y, por lo tanto,
permanecer en una forma 'inmadura'. Algunas partículas virales pueden
tener una mezcla de proteína M y prM proÿ
teína en su superficie y estas partículas pueden o no ser infecciosas.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES
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PRIMER
Estructura y función de las proteínas NS. El NS proÿ
Las proteínas están involucradas en la replicación y el empaquetamiento
viral, procesos que están estrechamente relacionados con el retículo
endoplásmico (ER) del huésped y la función de la vía secretora (FIG. 5).
NS1 es una glicoproteína de 46 kDa que existe en tres formas: la forma
residente en ER; la forma anclada a la membrana; y la forma secretada.
NS1 se sintetiza inicialmente como un monómero soluble y se asocia
con el
membrana después de la dimerización en el lumen del ER25.
Recientemente se ha determinado la estructura cristalina de NS1.
extraídos y revelados dominios hidrofóbicos expuestos en el dímero
que probablemente median esta asociación de membrana26. La NS1
intracelular participa en la replicación temprana del ARN viral y se
encuentra en los compartimentos vesiculares inducidos por virus que
albergan los complejos de replicación viral27. NS1 también se transporta
a la superficie celular, donde permanece asociado con los miembros
celulares
brane o se secreta (sNS1) como una especie hexámera soluble
asociada a lípidos. sNS1 se puede detectar en la sangre de pacientes
infectados desde el primer día de síntomas y circula a niveles en el
rango de ng por ml a mg por ml durante la fase aguda de la infección28,
y los niveles en sangre
Els de sNS1 se correlacionan con el pico de viremia y la gravedad de
la enfermedad en la infección secundaria por DENV28. Varios estudios
han sugerido que sNS1 es un mediador clave de la patogénesis del
dengue. Por ejemplo, la recombinación altamente purificada
hormiga NS1 (rNS1) desprovista de actividad de endotoxina bacteriana
ity activa directamente los macrófagos de ratón y las células
mononucleares de sangre periférica humana a través de receptores tipo Toll.
tor 4 (TLR4), que conduce a la inducción y liberación de citocinas y
quimiocinas proinflamatorias. Además de-
ción, en modelos in vitro e in vivo de fuga vascular, la exposición a NS1
resultó en la interrupción de la endotesis
integridad de la monocapa de células liales 29,30. Las características
clave de NS1 y de las otras proteínas NS de DENV se detallan en la
TABLA 1.
Locus de infección por DENV in vivo
Descripción general de la infección. Durante la alimentación del
mosquito, el DENV se inocula en la dermis y la epidermis, y algunos
virus también se inyectan directamente en la sangre.
corriente. En la piel, este suministro da como resultado la infección de
macrófagos, células dendríticas y células de Langerhans.
Estas células infectadas pueden migrar desde el sitio inicial de la
infección a los ganglios linfáticos, lo que desencadena el reclutamiento.
ment de monocitos y macrófagos que luego se convierten en objetivos
posteriores de la infección por DENV. Como resultado, aumenta el
número y la variedad de células infectadas con DENV y la infección
puede diseminarse
en todo el sistema linfático con la infección de células del linaje
mononuclear, incluidos los monocitos derivados de la sangre, las
células dendríticas mieloides y los macrófagos esplénicos y
hepáticos31,32.
Determinación de células infectadas in vivo. La identificación
La identificación de sitios de infección por DENV in vivo es problemática
porque muchas de las tinciones que se utilizan para visualizar los
antígenos virales del dengue no discriminan entre los antígenos
intracelulares que han sido fagocitados y aquellos que son indicativos
de invasión viral activa y
replicación. Por esta razón, para identificar sitios de DENV
VOLUMEN 2 | 2016 | 3
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PRIMER
infección, es crucial usar sondas para ARN específico de DENV, ARN de
sentido negativo o para proteínas NS, que se producen en los sitios de
replicación o ensamblaje viral.
Los pocos estudios publicados con estos marcadores han detectado la
infección por DENV en monocitos presentes en sangre y macrófagos de
hígado, piel, bazo y timo33,34. Además, los sitios de infección también se
pueden identificar a través de la detecÿ
ción de partículas virales. Se ha encontrado que los monocitos de sangre
periférica de pacientes con dengue albergan DENV35, y las células
dendríticas inmaduras de la piel apoyan el crecimiento de DENV36.
Aunque se ha demostrado que las partículas virales o los antígenos del
dengue se localizan en las neuronas, la microglía y las células endoteliales
en el sistema nervioso central (SNC) humano37 , no se encontró evidencia
de replicación
dedel DENV en elde
amplificación SNC cuando
ARN viral ase
lasaplicó un método
muestras. sensibleque
de pacientes
habían muerto como resultado de la infección por DENV38. Además, no se
detectaron antígenos de DENV en el tejido del SNC de 13 niños que habían
muerto de DHF/DSS33.
DENV también puede infectar el hígado, lo que resulta en una aparición
de hepatocitos39, y cuando los hepatocitos apoptóticos infectados por
DENV son engullidos por las células de Kupffer, forman cuerpos de
Councilman, el clásico histopatólogo.
hallazgo lógico en el hígado de las personas con dengue y fiebre amarilla.
Los resultados de los estudios que intentaron
Caja 1 | Términos clínicos clave
Fase aguda
• Caracterizado por fiebre alta provocada por cargas virales altas (viremia)
Fase crítica
• Caracterizado por la fuga de plasma hacia las cavidades abdominal y pleural, que se hace evidente al final
de la etapa febril (aguda) de la enfermedad (días 3 a 6)
• Las señales de advertencia que anuncian un shock suelen estar presentes
Fase convaleciente
• Implica tanto el cese de la fuga de plasma como la reabsorción de los líquidos filtrados
Dengue o fiebre del dengue
• Una enfermedad febril inespecífica que se caracteriza por fiebre y la presencia de otros dos o más síntomas,
como dolor de cabeza, erupción cutánea, dolor retroorbitario u ocular y mialgia.
• La mayoría de los pacientes tienen una resolución satisfactoria sin signos de gravedad ni signos de alarma
(denominado dengue sin signos de alarma según la clasificación de la OMS de 2009)
Dengue hemorrágico
• Caracterizado por aumento de la permeabilidad vascular, fuga de plasma, hemorragia, trombocitopenia
y fiebre (según la clasificación de la OMS de 1997)
• El término y el concepto no están incluidos en la clasificación revisada de la OMS de 2009 ni se recomiendan para
el triaje de pacientes porque no está necesariamente asociado con la gravedad, entre otras razones
Dengue con señales de advertencia
• Al finalizar el período febril, algunos pacientes presentan signos o síntomas sugestivos de pérdida
importante de líquidos asociada a extravasación capilar (por ejemplo, dolor abdominal intenso), anunciando
la inminencia del shock e indicando que se requiere reposición de líquidos urgente (según a la clasificación de la
OMS de 2009)
dengue grave
• Shock circulatorio o dificultad respiratoria asociada a fuga grave de plasma, hemorragia grave o afectación orgánica
grave (frecuentemente miocarditis, encefalitis y hepatitis grave) con o sin shock o hemorragia (según la clasificación
de la OMS de 2009)
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el cultivo de DENV en tejido humano explantado, células humanas primarias
y líneas celulares humanas sugiere que DENV1 no puede replicarse en
células de Kupffer maduras. Por el contrario, los hepatocitos primarios y las
líneas celulares de hepatocitos se infectaron con éxito pero sufrieron
apoptosis poco después40,41. Aunque la infección por DENV imparte
consideración
daño capaz al hígado, la infección de este órgano podría no hacer una
contribución considerable a la distribución
o mantenimiento de la infección aguda33.
Receptores del huésped de entrada de DENV. Los DENV son capaces de
infectar muchos tipos de células diferentes in vitro, incluidas las células
epiteliales, las células endoteliales, los hepatocitos, las células musculares,
las células dendríticas, los monocitos, las células de la médula ósea y los
mastocitos. A pesar de la capacidad de infectar estas células con DENV en
un entorno de laboratorio, se desconocen sus funciones en la patogénesis
del dengue y los receptores celulares involucrados en su infección. Aunque
el candidato recepÿ
Se han descrito factores como heparán sulfato, ICAM3 no integrina
específica para células dendríticas, receptor de manosa de macrófagos 1,
proteína de choque térmico 70 (HSP70) y HSP90 para sistemas in vitro, no
se ha establecido su contribución a la infección en humanos42 .
Infección y respuesta
Cuatro factores principales controlan la respuesta a la enfermedad del
DENV a lo largo de un continuo de respuesta: estado inmunitario, cepa del
virus, estado genético y edad (FIG. 6).
Estado inmunológico. La infección con cualquier serotipo de DENV da
como resultado una inmunidad homotípica a largo plazo (es decir, inmunidad
contra el serotipo que causa la infección) con un período corto de inmunidad
heterotípica (es decir, inmunidad contra otro serotipo)43,44. Solo una
pequeña fracción de los anticuerpos circulantes en individuos inmunes
monotípicos (es decir, aquellos que solo son inmunes a un serotipo viral)
neutraliza el DENV homólogo.
Los anticuerpos policlonales están dirigidos contra varios epítopos; algunos
están dirigidos contra epítopos cuaternarios ubicados en la región bisagra
entre DI y DII de la proteína E en la superficie de viriones intactos45,46.
Inmediatamente después de la primera infección por DENV de una persona
ción, los anticuerpos podrían neutralizar los DENV heterotípicos en ensayos
in vitro. Durante los próximos meses, anti-
los cuerpos se vuelven cada vez más específicos para el serotipo DENV
que está causando la infección47. estos in vitro
los cambios en la especificidad de los anticuerpos neutralizantes se
correlacionan con las observaciones in vivo. Los humanos con inmunidad
monotípica demuestran un breve período inicial de protección cruzada
contra la infección con DENV heterotípicos (aprox.
aproximadamente 2 meses) y un mayor período de protección contra la
enfermedad grave (aproximadamente 2 años) causada por infecciones
heterotípicas por DENV47. Recientemente, se recuperó una clase de
anticuerpos fuertes de neutralización cruzada amplia.
erigido y caracterizado48,49. Si estos anticuerpos
se seleccionan preferentemente durante las segundas infecciones
heterotípicas por DENV y contribuyen a la promoción pan-DENV.
tección son desconocidos. Los anticuerpos neutralizantes circulan durante
toda la vida y se cree que explican la protección duradera observada contra
la reinfección con DENV homotípicos50,51.
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infección por mosquitos Incubación extrínseca
Mosquito se alimenta de sangre de una El virus infecta el intestino medio y
persona con dengue agudo eventualmente viaja a las glándulas
salivales (generalmente de 8 a 10 días)
Glándulas Dengue
salivales virus intestino medio
Probóscide
Incubación intrínseca
El inicio de los
síntomas suele tardar
entre 4 y 7 días.
infección humana
Un mosquito puede infectar a
varios humanos
Figura 2 | El ciclo del virus del dengue urbano en humanos y mosquitos. Un mosquito Aedes aegypti puede
infectarse al alimentarse de una persona en fase virémica Nature Reviews | Manuales de enfermedades
de infección Durante la fase extrínseca del ciclo, los virus del dengue infectan primero las células del
intestino medio del mosquito y otros tejidos antes de diseminarse a las glándulas salivales. Un mosquito
infectado puede transmitir el virus del dengue a varios humanos mientras se alimenta o intenta alimentarse.
Una vez infectado, toma un promedio de 4 a 7 días para que aparezcan los síntomas y para que una
persona sea capaz de transmitir el virus del dengue a un nuevo mosquito.
Tanto las personas sintomáticas como las asintomáticas pueden transmitir el virus del
dengue a los mosquitos.
La mayoría de los anticuerpos circulantes no son neutralizantes
y están dirigidos contra varios antígenos de la proteína E y la proteína
prM. En ausencia de bloqueo por anticuerpos neutralizantes
específicos de tipo, los anticuerpos no neutralizantes generalmente
mejoran la entrada de cualquier DENV en las células portadoras del
receptor Fc. Este fenómeno se denomina potenciación dependiente
de anticuerpos.
( ADE )52,53 y hace que los DENV sean únicos entre las infecciones
virales humanas, ya que la inmunidad parcial previa a la infección a
uno o más DENV (la llamada sensibilización)
ción) mejora la gravedad de la enfermedad. Como tal, el dengue
grave y el DHF/DSS ocurren con mayor frecuencia en personas con
inmunidad monotípica durante una segunda infección heterotípica
por DENV. Los casos graves también ocurren (con poca frecuencia)
en las infecciones primarias. Por el contrario, las infecciones por
DENV tercera y cuarta suelen ser leves o asintomáticas54,55.
En países donde el dengue es endémico, DHF/DSS también
ocurre durante infecciones primarias en bebés nacidos de madres
que son inmunes al DENV. Estas madres circulan
anticuerpos de dos o más infecciones por DENV de por vida
que ocurrió antes del embarazo56–58. Como se discutió
anteriormente, estos individuos desarrollan anticuerpos neutralizantes
amplios y generalmente están protegidos contra enfermedades
graves con cepas heterotípicas de DENV55,59. Datos epidemiológicos
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES
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PRIMER
de muchos países indican que estos antiÿ
cuerpos protegen a los bebés de la enfermedad del dengue durante
varios meses después del nacimiento60,61. Luego, la concentración
de estos anticuerpos maternos neutralizantes eventualmente cae por
debajo de un umbral protector, y la mayoría de los anticuerpos tienen
una vida media de aproximadamente 40 días. Durante un período
corto, si el bebé está infectado con DENV, puede ocurrir una
enfermedad grave mediada por ADE debido a la presencia de
anticuerpos maternos no neutralizantes.
Además de la inmunidad específica de serotipo, el intervalo entre
la primera infección por DENV de un individuo
ción y las infecciones posteriores pueden ser un determinante
importante de la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, en un comÿ
En comparación con grupos de idéntica edad, la FHD ocurrió a una
tasa ocho veces mayor en aquellos cuyas infecciones secundarias
por DENV2 estuvieron separadas por 20 años que en aquellos cuya
infección secundaria fue 4 años después de la primera.
Una posible razón por la que las tasas de enfermedad grave
aumentan con intervalos más largos entre infecciones podría estar
relacionada con la disminución constante de la neutralización
heterotípica de DENV2 por parte de los anticuerpos DENV162. Un segundo fenóme
El fenómeno que a veces se observa en el dengue es que las
secuencias de infección que antes eran benignas pueden convertirse
repentinamente en patogénicas. Por ejemplo, en Tahití en 2001, se
produjo dengue hemorrágico en niños de 4 a 13 años de edad que conÿ
contrajeron infecciones por DENV1, a pesar de que tenían
sido infectado previamente con DENV2 4–5 años antes63.
Por el contrario, durante la epidemia de Rayong (Tailandia) de 1980,
ninguna enfermedad grave acompañó a las infecciones secundarias
por DENV1, a pesar de que representaron el 37,5 % de todas las
infecciones secundarias por DENV64, lo que indica que, aunque la
secuencia de infección es importante, una segunda
aria infección con DENV1 no necesariamente causa una enfermedad
grave.
La contribución relativa de los anticuerpos frente a las células T
a la protección contra el dengue no se comprende bien, aunque hay
evidencia creciente de que ambos componentes
Se requieren medidas para prevenir infecciones, enfermedades
manifiestas y enfermedades graves65–67. Por ejemplo, estudios
recientes sobre humanos infectados de forma natural y la infección de
ratones izados indican que las células T contribuyen a la protección
contra la enfermedad grave asociada con infecciones secundarias
heterotípicas por DENV68. La inmunidad eficaz de las células T
CD8+ está mediada en gran medida por epítopos en NS pro-
teínas, variando su contribución respectiva entre los diferentes
serotipos de DENV69.
Serotipos virales. Aunque los cuatro serotipos de DENV son
transmitidos por mosquitos Aedes y, en principio,
Aunque provocan las mismas manifestaciones clínicas y muestran
patrones similares de diseminación sistémica, existen algunas
diferencias biológicas entre ellos60,70. De hecho, las asociaciones
entre serotipos o genotipos particulares y la gravedad de la
enfermedad, el potencial epidémico y la eficacia
Se ha descrito la eficacia de la transmisión, pero estas asociaciones
podrían estar influidas por factores distintos de las características
virales intrínsecas, como la inmunidad del huésped, la capacidad del
mosquito vector para infectarse y transmitir el virus a los humanos, y
las condiciones (que no son bien conocidas) que sustentan el
desplazamiento de un genotipo por otro71–73.
VOLUMEN 2 | 2016 | 5
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PRIMER
Consenso de evidencia
Ausencia completa
bueno (ausencia)
Moderado (ausencia)
Pobre (ausencia)
Intermedio
Pobre (presencia)
Moderado (presencia)
Bien (presencia)
Presencia completa
Figura 3 | La idoneidad de las diferentes regiones para la transmisión del virus del dengue. El consenso
riesgo y la carga del dengue se muestran con consenso de evidencia desde la ausencia completa (verde oscuro) hasta la presencia
completa (rojo oscuro) de dengue. Adaptado de REF. 10, Grupo editorial de la naturaleza.
La hipótesis de que algunos DENV tienen mayor "virulencia" y
potencial epidémico que otros se introdujo en la década de
197061,74. La poliproteína DENV demuestra una divergencia del
30 % entre los cuatro seroÿ
tipos, y varios genotipos dentro de cada serotipo muestran diferentes
distribuciones geográficas71. Algunos datos indican que los cambios
genéticos en los DENV podrían afectar directamente el potencial de
transmisión en mosquitos o la expresión de enfermedades en
humanos infectados. Por ejemplo, algunos estudios han demostrado
que DENV2 de origen asiático representa
se lica a títulos más altos en células dendríticas humanas, infecta a
Ae. mosquitos aegypti de manera más eficiente y se transmite
ted a una tasa más alta que las cepas americanas DENV275,76.
Además, algunas cepas de DENV3 se replican a una tasa más alta
en mosquitos que otras cepas de DENV3, lo que lleva a la capacidad
de desplazar a las cepas de DENV3 establecidas68,77 . De manera
similar, cuando se introdujo el DENV4 en Puerto Rico, provocó tres
grandes epidemias en 1982, 1986 y 1998; cada una de las dos
últimas epidemias se asoció con un cambio de clado (es decir, un
grupo monofilético del mismo genotipo) en el virus circulante78,79 .
Cambios de clado similares asociados con especies endémicas y epidémicas.
se ha observado transmisión demica con DENV2
en el Pacífico Sur74,80 y DENV3 en Sri Lanka81,82.
Hasta la fecha, la mayoría de los cambios genéticos asociados con
el potencial epidémico han resultado en cambios de aminoácidos
en las proteínas NS.
Se han realizado varios estudios de patogénesis en pacientes
con dengue que fueron clínicamente clasificados como dengue o
DHF/DSS3 . Aunque ambos
6 | 2016 | VOLUMEN 2
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Reseñas de de
la naturaleza
evidencia | Manuales
global,de el
enfermedades
El dengue y el FHD/DSS pueden estar asociados con cualquier
serotipo, algunas secuencias de infección se han asociado.
ados con enfermedad grave con mayor frecuencia que otros83.
Además, algunos serotipos pueden estar asociados
con DHF/DSS durante una infección secundaria, pero resultan
predominantemente en infecciones leves o asintomáticas.
ciones durante las infecciones primarias. Además, no hay evidencia
de que el dengue grave acompañe regularmente a
infecciones primarias de individuos susceptibles.
En este contexto, los DENV no son inherentemente 'virulentos' sino
condicionalmente virulentos. Esa condición suele ser la presencia
de anticuerpos contra el DENV circulantes antes de la infección,
como se discutió anteriormente73. Por ejemplo, en el entorno
epidemiológico muy "limpio" de la epidemia de DENV2 de Santiago
de Cuba de 1997, las personas susceptibles de todas las edades
que estaban infectadas por el genotipo asiático de DENV2
desarrollaron principalmente una enfermedad subclínica. Por el
contrario, las personas que contrajeron una infección secundaria
con DENV2 después de tener una infección por DENV1 por primera
vez casi siempre experimentaron un malestar manifiesto.
facilidad (la proporción de enfermedad manifiesta a subclínica fue de casi 1).
Se han informado observaciones similares para infecciones
primarias por DENV484.
De interés es la posibilidad de que, durante el curso de las
epidemias, haya una selección rápida de DENV neutral-
mutantes de escape de ización o de mutaciones que afectan la
capacidad de ciertos DENV para causar infecciones que involucran
diferentes grados de ADE85. En apoyo de esta posibilidad, en tres
epidemias cubanas se observaron aumentos mes a mes en la
proporción de enfermedades secundarias graves.
www.nature.com/nrdp
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PRIMER

Casos de DENV comparados con casos leves, así como con tasas de Edad y sexo del paciente. La edad afecta la expresión de la enfermedad del dengue

letalidad. Por ejemplo, en el brote de DENV2 de 1997 en Santiago de
Cuba, hubo una aparición de enfermedad grave que estuvo acompañada
por un cambio de aminoácido estable en NS1 (REF. 86). Se han descrito
aumentos algo similares en la gravedad de las infecciones secundarias por
DENV2 en Taiwán y Nicaragua; estos se asociaron con varias mutaciones,
incluidos cambios en la estructura de la región no traducida (UTR) DENV
3ÿ87,88. Aunque se desconocen los mecanismos precisos de la rápida
sión de manera contradictoria. La gravedad de la enfermedad que
acompaña a una primera infección por DENV está directamente relacionada
con la edad. En los niños pequeños susceptibles, las primeras infecciones
por DENV generalmente son ocultas o leves, mientras que los adultos que
experimentan una primera infección por DENV a menudo desarrollan fiebre
del dengue. Se observan desenlaces más complicados en ancianos o en
aquellos con enfermedades crónicas, como diabetes mellitus, enfermedad

adquisición de una mayor aptitud de los DENV, las sospechas apuntan
cada vez más a una mejor supervivencia viral durante las interacciones con
el sistema inmunitario innato humano89.
pulmonar obstructiva crónica o enfermedad cardiovascular2 . Los
fenómenos hemorrágicos son comunes tanto en ancianos como en
aquellos con comorbilidades. Se ha observado menorragia en mujeres
adultas durante infecciones primarias por DENV y se ha observado
sangrado gastrointestinal en personas con úlcera péptica. El riesgo de
progresar a DHF/DSS en individuos sensibilizados

Genética del huésped. Al igual que con la mayoría de las enfermedades
infecciosas, los factores del huésped, muchos de los cuales se miden
mediante marcadores genéticos indirectos, pueden controlar el resultado
de la infección a través de mecanismos que aún no se conocen por
completo. Algunos factores del huésped que afectan el resultado de la infecciónpor
han sido bien documentados. Por ejemplo, un no identificado
El gen fidedigno que está presente en las personas de raza negra modera
la gravedad clínica de las infecciones secundarias por DENV, y los estudios
han demostrado que las tasas de DHF/DSS fueron más bajas en los
pacientes negros infectados que en los pacientes blancos con la misma
experiencia de infección secundaria por DENV290,91. La TABLA 2 incluye
algunos genes del antígeno leucocitario humano (HLA) y no HLA que están
relacionados con una mayor susceptibilidad o resistencia al dengue92–102.
uals varía inversamente con la edad. Cuando una población entera
(personas ÿ3 años de edad) estuvo expuesta a tasas idénticas de infección
secundaria por DENV2, las tasas de FHD fueron cinco veces más altas en
niños que en adultos103. Esta observación probablemente puede explicarse
porlaDENV
susceptibilidad intrínseca del huésped a la permeabilidad vascular
que acompaña a una infección secundaria por DENV104,105. De hecho,
niños sanos
Se ha informado que los niños tienen una mayor fragilidad capilar.
idad que los adultos. La mayor densidad y área de superficie de los
microvasos en crecimiento en la infancia podría ser la razón por la cual los
niños tienen este mayor permeabilidad microvascular.
habilidad106,107. El resultado de las infecciones secundarias por DENV
también se controla según el sexo, ya que las niñas mayores de 4 años
tienen tasas más altas de DSS que los niños de cualquier edad59,86.

700

Américas
Asia
600 Oceanía
África

500

400

300

200

100

0
1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 mil novecientos ochenta y dos 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012

Año
Figura 4 | La epidemiología cambiante del dengue. El número de localidades que reportaron dengue entre 1960 y Nature Reviews
2012 se muestran. Es evidente una tendencia creciente en el número de lugares que notifican dengue,| Manuales demás
con cifras enfermedades
altas en las
regiones de América y Asia. La figura muestra el número de puntos de ocurrencia por fecha registrados en ejercicios de mapeo; no es
una métrica de prevalencia ni de incidencia, sino una auditoría de las fuentes de datos por año. Adaptado de REF. 301, Grupo editorial
de la naturaleza.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 | 7

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PRIMER

Fisiopatología Permeabilidad vascular. El síndrome de permeabilidad

Las infecciones agudas por DENV se expresan a lo largo de un
uum de fiebre inaparente a indiferenciada, a un exantema viral
febril agudo y finalmente a un complejo de anormalidades
fisiológicas que afecta múltiples sistemas, incluyendo el hígado,
la coagulación de la sangre, el complemento, la hematopoyesis
y los sistemas vasculares.
vascular del dengue, que históricamente se conocía como DHF/
DSS, incluye las anomalías que afectan los sistemas vasculares.
artículo Varios estudios han demostrado que existe un rango
de permeabilidad capilar y fuga de plasma que afecta a la
mayoría de las personas con enfermedades manifiestas de
dengue, en lugar de distintos mecanismos patológicos subyacentes.

parcialmente maduro
NS2A NS4A
partícula viral del dengue
No infeccioso
CME NS1 NS3 NS5
virus del dengue
5ÿUTR NS2B NS4B 3ÿUTR
partícula Completamente maduro

virus del dengue

partícula
Inmune
Archivo adjunto complejo
proteína e Anti-DENV
receptor
SIGNO DC anticuerpo pr péptido
del huésped Lanzamiento de virus

receptor fc

pH5.7

Receptor
mediado Virus
endocitosis maduración

H+
pH6.0

nucleocápside
formación Furín
+
endosomal
pH6.7 proteasa
vesícula H+

Formación de Trans-Golgi
–
replicación la red
nucleocápside
complejo Colesterol
+ Asamblea

dependiente del pH Traducción

pH7.2
fusión y y procesamiento
liberación de ARN

Urgencias ásperas

NS1 CHO alto en manosa

GPI CHO complejo

Núcleo
GAG

célula infectada por DENV

Figura 5 | Ciclo de vida del virus del dengue. Las partículas virales maduras se Se ha demostrado que se asocia con lípidos como el colesterol. Algunas de las NS1 asociadas a la
adhieren a las células huésped mediante la unión de la proteína de la cubierta (E) a superficie celular pueden ser NS1 secretadas previamente que se han unido Nature Reviews |
Manuales de enfermedades
receptores desconocidos. La entrada viral se logra a través de la endocitosis mediada directamente a los glicosaminoglicanos (GAG) de la superficie celular. Algunas NS1
por receptores. Dentro de la célula huésped, el reordenamiento de la proteína E también pueden secretarse a partir de células huésped. Mientras tanto, la forma
dependiente del pH facilita la fusión de las membranas viral y endosomal para liberar precursora de la proteína de membrana (M) (prM) y la proteína E se incrustan en la
la nucleocápside, que se desarma para liberar el ARN genómico viral protegido. A membrana del RE y encierran la nucleocápside recién formada a medida que brota
continuación, el ARN genómico se traduce en una poliproteína larga, que se escinde en la luz del RE para formar una partícula inmadura. Esta partícula se transporta a
de forma autocatalítica por la proteasa viral no estructural 2B (NS2B) o NS3 y las través de la vía secretora, en la que el bajo pH de la red trans-Golgi provoca un
proteasas del huésped en proteínas individuales. Las proteínas NS liberadas se reordenamiento sustancial de las proteínas prM y E que permite la escisión de prM
dirigen al sitio de replicación en paquetes de vesículas derivadas del retículo por la furina proteasa para formar la proteína M madura. El virión se libera de la
endoplásmico (RE) para iniciar la transcripción. NS1 se expresa inicialmente en célula huésped con la liberación del péptido pr (flecha discontinua). Un subconjunto
asociación con el ER; el monómero se modifica mediante la adición de restos de de partículas virales se libera con prM aún intacto y no puede infectar nuevas células
carbohidrato con alto contenido de manosa (CHO), lo que da como resultado una huésped. Los signos + y – indican ARN de sentido positivo y sentido negativo,
asociación con la membrana. Un subconjunto del virus del dengue (DENV) NS1 adquiererespectivamente.
glicosil-fosfatidilinositol
C, cápside;
(GPI).DC-SIGN, no integrina captadora de ICAM3 específica
Tanto la NS1 unida a la membrana como la NS1 anclada a GPI se transportan a la de células dendríticas; UTR, región no traducida.
superficie celular a través de una vía desconocida, donde han sido Adaptado de REF. 302, Grupo editorial de la naturaleza.

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Tabla 1 | Principales características de las proteínas no estructurales del virus del dengue

Tamaño de Características clave Funciones principales referencias

proteína (kDa)

NS1 46 •Puede estar anclado al retículo endoplásmico, asociado • La NS1 intracelular está involucrada en la replicación temprana 25,27,
a la membrana o secretado (sNS1) del ARN viral 39,40
• sNS1 activa el sistema inmunitario innato y está
implicado en la fuga vascular

NS2A 22 • Proteína de membrana integral hidrofóbica • Participa en la replicación del ARN • Proteína 303

NS2B 14 •Cofactor
hidrofóbica pequeña • Proteína multifuncional con varios dominios para NS3
catalíticos 303

NS3 69 • Participa en las funciones de nucleósido trifosfatasa y 304

helicasa durante la síntesis de ARN

NS4A 16 • Proteína de membrana integral hidrofóbica • Requerida para la formación de la replicación 304
vesículas

NS4B 30 • Proteína hidrófoba pequeña • La • Suprime la señalización de IFNÿ e IFNÿ • 304

NS5 105 proteína del virus del dengue más grande y Participa en la síntesis de ARN 305
mejor conservada • Involucrado en el bloqueo del sistema IFN

IFN, interferón; NS, no estructural.

DH/DSS. Por ejemplo, el daño de las células endoteliales por
infección o muerte celular extensa no parece ser
responsable del aumento de la permeabilidad vascular asociada al
dengue33,108. De hecho, los pacientes que se están recuperando
de FHD recuperan la función endotelial normal con relativa rapidez,
lo que implica que cualquier cosa que provoque la permeabilidad
vascular es más reversible que el daño endotelial, y puede incluir
uno o más mediadores solubles109. Además, el aumento de micro-
Se ha informado permeabilidad vascular en pacientes con DHF/
DSS en o alrededor del momento en que experimentan diferimiento.
vescencia (una disminución en el aumento de la temperatura)109,110, Coagulopatía. La alteración de la hemostasia que acompaña
lo que indica que la permeabilidad vascular no está directamente
relacionada con el pico de viremia que generalmente ocurre el
primer día después del inicio de la fiebre. Se ha observado un
ligero aumento en la permeabilidad microvascular en voluntarios
infectados que experimentan dengue, lo que indica que la gravedad
de la enfermedad del dengue ocurre a lo largo de un continuo111,112. gen (un factor que promueve la formación de coágulos) son
Estudios recientes en células mieloides, tanto in vitro como en
ratones, indican que NS1 induce la fuga vascular y la activación de
TLR4, lo que resulta en la producción de citocinas inflamatorias29,30. concentración de marcadores procoagulantes está aumentada en
Estos estudios sugieren que el DENV NS1 circulante desencadena
la disfunción de la barrera endotelial, lo que provoca un aumento
de la permeabilidad de las células endoteliales humanas in vitro.
Estos hallazgos abren una nueva ventana de oportunidad para el
desarrollo de medicamentos y vacunas contra el dengue29,30.
Trombocitopenia. La trombocitopenia resulta de la supresión
transitoria de la médula ósea y el aumento de la destrucción
periférica de las plaquetas durante las fases febril y de convalecencia condroitina (moléculas de estructura similar a la heparina que
temprana de la enfermedad, y da como resultado recuentos de
plaquetas tan bajos como 5000 por ml (en comparación con
aproximadamente 200 000 plaquetas por ml en individuos
sanos)113,114. Mientras que la trombocitopenia ocurre comúnmente
en una amplia gama de enfermedades infecciosas, la
trombocitopenia grave acompaña a la permeabilidad vascular
clínicamente significativa durante las infecciones agudas por DENV.
Sorprendentemente, en la médula ósea, el suplemento temprano
Se produce una presión de la producción de todos los tipos de células sanguíneas.
durante la fase febril temprana de la infección por DENV115,116.
Una posible explicación de esta supresión proviene de los estudios
sobre la infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica. Aquí,
en animales de laboratorio infectados, la supresión de la médula
ósea estuvo mediada por la producción de interferón-ÿ (IFNÿ)117.
Hacia el final del período febril de una infección por DENV, las
células de la médula ósea recuperan su densidad y diversidad
normales, dejando solo una detención residual de megacariocitos
que se puede observar en los estudios de autopsia118.
Las empresas DHF/DSS implican una serie de alteraciones en el
sistema de coagulación que interrumpen la regulación de la
formación de coágulos. Por ejemplo, un aumento en el tiempo de
tromboplastina parcial activada (APTT, que mide el tiempo de
formación de coágulos) y una reducción en el nivel de fibrino-
hallazgos bastante consistentes en DHF/DSS119–121. La evidencia
de que la hemorragia en el dengue es causada por diseminación clásica
la coagulación intravascular se encuentra en debate120. La
algunos casos de DHF/DSS, pero este aumento suele ser leve y
se acompaña de una reducción considerable de la concentración
de proteínas anticoagulantes.
Los factores que podrían contribuir a estas alteraciones incluyen
efectores virales secretados. Informes recientes han demostrado
que NS1 se une a la trombina in vivo para formar NS1–
complejos de trombina. Además, in vitro, rNS1 inhibe la activación
de la protrombina y prolonga el TTPA en plasma humano deficiente
en plaquetas122. Liberación de sulfato de heparán o sulfato de
imitan su función como anticoagulante).
lant), que posiblemente son separados por NS1 del glucocáliz,
también pueden contribuir a la alteración de la hemostasia112.
En la mayoría de los pacientes, la coagulopatía es relativamente
menor y se resuelve en unos pocos días. En algunos niños con
shock severo, estos trastornos menores son comÿ
golpeado por los efectos de la hipotensión prolongada y la hipoxia
tisular. El sangrado mayor ocurre por extravasación de eritrocitos
en el tracto gastrointestinal.

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Control de la respuesta a la enfermedad del DENV

Estado inmunológico cepa viral Estado genético Años

FcÿR Primera infección por DENV

• Virulencia Negro: protección
• Neutralización ÿ Edad ÿ Gravedad
mutantes de escape
• Variación de la epidemia
potencial
• Aumento de la carga viral

heterotípico
AB DENV

Individuos sensibilizados

ÿ Edad ÿ Gravedad

monocitos

Blanco: susceptibilidad
Aumentó
la carga viral

Figura 6 | Factores involucrados en el control de la respuesta a la enfermedad por el virus del dengue. Cuatro factores principales controlan el virus del
dengue Nature Reviews | Manuales de enfermedades
(DENV) respuesta a la enfermedad a lo largo de un continuo de respuesta: estado inmunitario, cepa del virus, estado genético y edad. Las
personas con riesgo de una infección secundaria tienen un mayor riesgo de enfermedad grave a través del fenómeno de mejora dependiente
de anticuerpos, con una mayor producción de virus. La susceptibilidad genética al dengue favorece la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo,
se ha descubierto que las personas de raza blanca tienen una mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad grave que las personas de
raza negra. La edad más joven se asocia con la gravedad de la enfermedad en personas que experimentan una infección secundaria. La
asociación de cada serotipo y genotipo con la gravedad de la enfermedad, el potencial epidémico y la eficiencia de transmisión podría estar
influenciada por las diferencias entre ellos, pero también por otras condiciones como la inmunidad del huésped, la capacidad del vector para
infectarse y diseminar el virus a los humanos. , entre otros. FcÿR, receptor Fcÿ.

Activación del complemento. El sistema del complemento se activa para
controlar la infección por DENV, y esta activación contribuye a la patogénesis
a través de interÿ
Acción con el sistema de coagulación. En estudios clásicos sobre el
complemento en niños con DHF/DSS, la producción temporal y máxima de
productos de división del complemento se correlaciona con
respuesta que ocurre después de la infección de hepatocitos por DENV. Sin
embargo, casi no se observó respuesta inflamatoria celular en hígados de
pacientes que fallecieron como resultado de una infección por DENV, lo que
refuerza la observación.
ción de que el daño hepático podría ser causado por la apoptosis, como se
discutió anteriormente.

relacionado con los niveles de fibrinógeno en sangre y trombocito-
paenia123. La activación del complemento se ha descrito en detalle en un
lactante de 6 meses con DSS durante una infección primaria por DENV124.
La mayoría de los estudios sobre compleÿ
La activación del complemento en el dengue se ha centrado en pacientes
A pesar de la prevalencia del agrandamiento del hígado, la ictericia en
la enfermedad del dengue, incluso en DSS, es rara125,129. Por el contrario,
los cambios en los niveles de enzimas hepáticas, que son marcadores de
disfunción hepática, son comunes. Los niveles sanguíneos de aspartato
aminotransferasa y alanina aminotransferasa aumentan

con infecciones secundarias por DENV y ha llevado a la conclusión de que en 60 a 90% de los niños con DHF. El aumento en el levÿ
la activación del complemento estaba mediada a través de la vía clásica Se demostró que el nivel de las transaminasas era de leve a moderado.

por los compuestos inmunitarios circulantes.
plexos Por el contrario, los estudios sobre la activación del complemento en
bebés que experimentan una infección primaria por DENV han implicado la
vía alternativa en la activación del complemento.
ment durante la infección. De hecho, en niños que experimentan una
infección secundaria por DENV, NS1 podría ser responsable de activar el
complemento por la vía alternativa122.
Agrandamiento del hígado. Agrandamiento y disfunción del hígado
son comunes durante la infección por DENV, y el agrandamiento del hígado
tiene una asociación significativamente más fuerte con DHF/DSS que con
la fiebre del dengue (55% comÿ
empatado con 18%; P<0,01) 125. Por ejemplo, un estudio en Tailandia
mostró que se observó hepatomegalia en un alto porcentaje de todos los
niños ingresados con serología.
dengue severo confirmado126–128 . El agrandamiento del hígado parece
ocurrir por dos razones: edema generalizado debido a la permeabilidad
vascular y un proceso inflamatorio.
comieron en un estudio, pero un pequeño grupo de pacientes (7-10 %)
tenían niveles de transaminasas que eran diez veces más altos que el límite
superior normal. En este estudio, la coinfección con el virus de la hepatitis
B o el virus de la hepatitis C no se relacionó con cambios en las enzimas
hepáticas, y los niveles de enzimas hepáticas fueron significativamente más
altos en pacientes con shock prolongado130.
Finalmente, este estudio también demostró que los niveles de bilirrubina
sérica, fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transpeptidasa estaban elevados
en el 7%, 16% y 83% de los pacientes, respectivamente.
Modelos de permeabilidad vascular en dengue. Muchos investigadores
atribuyen la permeabilidad vascular a una "tormenta de citoquinas" letal
causada por células T hiperactivas, heterólogas.
respuestas de células T gous o respuestas de células T defectuosas
pecado antigénico final)131–133. Otras hipótesis para explicar este
fenómeno postulan que los compuestos inmunitarios circulantes
complejos activan el complemento o que las respuestas inmunitarias a

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Las proteínas del DENV reaccionan de forma cruzada con los sistemas del huésped para generar
comió DHF/DSS134–136 inmune o autoinmune de corta duración .
Sin embargo, ninguna de estas explicaciones puede explicar por qué los bebés
que nunca antes habían experimentado una infección por DENV desarrollan una
enfermedad grave por dengue. Alternativamente, la fuga capilar puede ser
causada por factores producidos en las células objetivo que están directamente
relacionados con la infección por DENV.
ción 137–142. Sin embargo, esta hipótesis no encaja con la observación de que,
aunque las células diana se infectan durante el transcurso de la infección, el
inicio de la permeabilidad vascular se retrasa hasta el momento de la
desaparición de la fiebre.
La aparición de trombocitopenia, alteraciones hemoÿ
estasis, activación del complemento, daño hepático y detección
La permeabilidad vascular estable antes de la defervescencia sugiere que el
DHF/DSS podría ser el resultado de un factor o factores que circulan a lo largo
de la enfermedad aguda, que supera un umbral en la defervescencia. Viriones
DENV y NS1
circulan a lo largo de la fase aguda. Como se discutió anteriormente, NS1
interactúa con el sistema del complemento, puede extender el APTT y varias
líneas de evidencia respaldan la idea de que NS1 contribuye a la permeabilidad
vascular.
De hecho, los valores de APTT son el correlato más fuerte de vasÿ
permeabilidad ocular en pacientes con dengue143.
Además, se sabe desde hace varias décadas que los anticuerpos contra DENV
NS1 protegen contra la enfermedad letal del dengue en modelos animales144.
Quizás entonces, terÿ
La citólisis mediada por células T terminales de células infectadas por DENV
libera un bolo de NS1 unido a la célula para superar un umbral que da como
resultado la permeabilidad vascular145. Finalmente, el mecanismo
Los anismos que subyacen a la permeabilidad vascular máxima durante la
disminución de la fiebre en el dengue siguen sin estar claros, pero es posible
Diagnóstico, tamizaje y prevención
Signos y síntomas
El dengue es una enfermedad dinámica, a pesar de su corta duración (no más
de 1 semana en casi el 90% de los casos). Su clin-
La expresión facial puede cambiar con el paso de los días y también puede
empeorar repentinamente. La enfermedad del dengue puede evolucionar en
tres fases: la fase febril aguda —observada en la mayoría de los pacientes— y
las fases crítica y de recuperación (convaleciente)2 (CUADRO 1).
La fiebre ocurre durante la etapa febril aguda y generalmente es la primera
manifestación clínica de la enfermedad con una intensidad variable. Se asocia
con dolor de cabeza y vómitos, así como con dolores corporales. En los niños,
la fiebre es fre-
frecuentemente es la única manifestación clínica o se asocia a exantema y/o
síntomas digestivos inespecíficos. La faringe puede enrojecerse, pero otros
signos y síntomas del sistema respiratorio no son frecuentes ni clínicamente
significativos. Ligero dolor abdominal y diarÿ
puede ocurrir rea; la diarrea es más frecuente en pacientes menores de 2 años
y en adultos. En general, en comparación con los niños, los adolescentes y los
adultos muestran un "síndrome similar a la gripe" (que incluye malestar, dolor
de cabeza y dolores corporales) con síntomas digestivos más prominentes que
síntomas respiratorios, si los hay. Durante la etapa febril, los recuentos de
leucocitos suelen disminuir. Pueden presentarse petequias (pequeñas manchas
en la piel causadas por capilares rotos) o equimosis (grandes manchas
subcutáneas que sangran), con o sin trombocitopenia. Después de 2 a 5 días,
estos síntomas pueden ir seguidos de una clínica rápida.
deterioro ical. La mayoría de los pacientes con dengue se recuperan después
de la defervescencia; sin embargo, el estado clínico de algunos pacientes

que la intensificación de los esfuerzos de investigación los descubra en el futuro. empeora cuando baja la fiebre. Así, el período

Tabla 2 | Ejemplos de variantes genéticas asociadas con la susceptibilidad o la protección contra la enfermedad del dengue

variantes genéticas Poblaciones Asociación referencias

HLAÿA*0203 Tailandia Susceptibilidad al DF 92

HLAÿDQB1*01 México Susceptibilidad al DF 93

HLA-DQ1 Brasil Susceptibilidad al DF 94

HLAÿA*0207 Tailandia Susceptibilidad a la FHD 92

HLAÿA*24 Vietnam Susceptibilidad a la FHD 96

HLAÿA*03 Malasia, China e India Susceptibilidad a la FHD 95

HLAÿDRB1*0901 Vietnam Protección contra DHF 98

HLAÿA*33 Vietnam Protección contra DHF 96

HLAÿB*18 Malasia, China e India Protección contra DHF 95

Combinación de IL10 (–1082/–819/–592) haplotipo ACC o ATA y Cuba Susceptibilidad al DSS 99

alelo TNF –308A

IL10 (–1082/–819/ÿ592) Haplotipo ACC o ATA Cuba Susceptibilidad al DSS 99

DCSIGN1 (también conocido como CD209) –336G alelo India Susceptibilidad a la FHD 100

FCGR2A (H o H131) Cuba Susceptibilidad a DF o DHF 101

Combinación de TNF –308 AA o AG e IL10 1082 Venezuela Susceptibilidad a la FHD 102

genotipos AA

alelo VDR 352C Vietnam Resistencia a DSS 97

FCGR2A (R o R131) Cuba Resistencia a DHF y 101

resultado clínico

DCSIGN1, no integrina 1 que captura ICAM3 específica de células dendríticas; DF, fiebre del dengue; FHD, fiebre hemorrágica del dengue; SDE,
síndrome de choque por dengue; FCGR2A, fragmento Fc del receptor de IgG IIA; HLA, antígeno leucocitario humano; TNF, factor de necrosis tumoral;
VDR, receptor de vitamina D3.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 | 11

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PRIMER
RT-PCR y aislamiento viral
NS1
viremia
0 4
Enfermedad grave
Figura 7 | Diagnóstico del dengue. Viremia, antígeno no estructural 1 (NS1)
cambian con el tiempo; por lo tanto, diferentes pruebas diagnósticas serán apropiadas según el
estadio de la infección. ELISA, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; RT, transcripción inversa.
Adaptado de REF. 153, Grupo editorial de la naturaleza.
12 | 2016 | VOLUMEN 2
IgG
IgM
6 14 21 50
Tiempo (días)
Manuales
y anticuerpos
de enfermedades
Nature Reviews |
durante el cual la fiebre cede indica el comienzo de la fase crítica.
La fase crítica coincide con la fuga de plasma que puede conducir
al shock, que se caracteriza por frialdad en los tegumentos, pulso
débil, llenado capilar retrasado, taquicardia, oliguria e hipotensión. El
shock es causado por un bajo volumen de sangre (hipovolemia). Al
principio, no se observan todos los signos clínicos de shock y, en
este contexto, el shock puede detectarse mediante un
ing de la tensión arterial diferencial o presión del pulso (una diferencia
de ÿ20 mmHg entre la tensión arterial máxima o sistólica y la tensión
arterial mínima o diastólica). En esta etapa, los pacientes suelen
tener la cara enrojecida, el tronco caliente, las extremidades frías y
húmedas, diaforesis (sudoración), llenado venoso lento, inquietud,
irritabilidad, dolor en la parte superior y media del abdomen y
disminución de la diuresis. Además, los pacientes también pueden
mostrar signos de alteración de la hemostasia, como petequias
dispersas en la frente y las extremidades, equimosis espontáneas,
hematomas y sangrado fáciles en los sitios de venopunción, y
cianosis periférica y peribucal.
sis (decoloración azul de la piel). El sangrado gastrointestinal ocurre
en <10% de los pacientes y por lo general sigue a un período de
shock hipotensor no corregido. Los pacientes con shock también
experimentan respiración rápida y potencialmente dificultosa.
ing, un pulso débil y tiene un latido del corazón rápido que suena
'filoso'. Finalmente, sus hígados suelen ser firmes, sensibles y
pueden agrandarse hasta 4-6 cm por debajo del margen costal, el
nivel de hematocrito aumenta y las plaquetas, que iban disminuyendo
progresivamente, alcanzan su recuento más bajo. En aquellos que
se recuperan, esta fase crítica dura de 24 a 36 horas y es seguida
por una rápida convalecencia.
La convalecencia puede implicar complicaciones, como
encefalopatía, bradicardia, extarsístoles ventriculares y, rara vez,
miocarditis y encefalitis.
Según la clasificación clínica de la OMS de 2009, un paciente
puede tener dengue con o sin signos de alarma o dengue grave
(FIG. 1), destacando que la gravedad es conÿ
considerado como el segundo paso de la misma enfermedad. En
otras palabras, el dengue puede considerarse como una sola entidad
patológica que es a la vez sistémica y dinámica.
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Enfoques de diagnóstico
Detección de viremia. Se detecta viremia por DENV.
capaz de 24 a 48 horas antes del inicio de la fiebre y continúa durante
5–6 días (FIG. 7). Durante este período, el virus infectivo, su ARN
específico y la proteína NS1 pueden detectarse en sangre, suero y
plasma de pacientes, así como en tejidos de casos fatales146.
Virológicos, moleculares y seroÿ
se utilizan métodos lógicos para confirmar la infección por DENV
para la vigilancia epidemiológica y el diagnóstico clínico.
La detección de anticuerpos IgM anti-DENV es la prueba más
utilizada en la práctica habitual147. Los títulos de IgM anti-DENV en
sueros de pacientes en la fase aguda de la enfermedad se miden
para confirmar serológicamente la infección, mientras que los
pacientes en convalecencia se identifican a través de la
seroconversión de IgM e IgG al comparar los títulos de anticuerpos
en sueros agudos y convalecientes pareados146,148. Para los
pacientes con sospecha de dengue, se puede hacer un diagnóstico
presuntivo mediante la detección de anti-IgM antiÿ
cuerpos en muestras recolectadas en el día 6 de síntomas agudos.
Están disponibles kits comerciales para la detección de IgM o IgG
en el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y formatos
de prueba rápida menos sensibles149,150.
La PCR de transcripción inversa (RT-PCR), la RT-PCR en
tiempo real, el aislamiento de DENV en líneas celulares de mosquitos
y la inoculación de mosquitos facilitan la confirmación e identificación
virológica del agente. Aunque el aislamiento y la identificación de
virus son muy específicos, tienen una sensibilidad relativamente
baja y consumen muchos recursos y tiempo. Por el contrario, la
detección de ARN de DENV
proporciona un método rápido, sensible y específico para la
confirmación del diagnóstico virológico. La detección de la proteína
NS1 brinda una ventana de oportunidad para el diagnóstico etiológico
temprano. La sensibilidad y la especificidad de la detección de DENV
NS1 dependen del serología infectante.
tipo, el momento de la recolección de la muestra y la paridad de la
infección por DENV (primaria versus secundaria), así como el
formato de la prueba151,152.
El CUADRO 2 muestra la interpretación de las pruebas de
dengue y la TABLA 3 resume los diagnósticos recomendados por la OMS.
Pruebas de tic según nivel de vigilancia de laboratorio2,153 .
Considerando que todos estos métodos se pueden utilizar para establecer
diagnóstico etiológico, pruebas rápidas de cabecera para antígeno,
anticuerpo o detección simultánea de antígeno y anticuerpo
son preferibles si tienen una sensibilidad y una especificidad
satisfactorias.
La reciente introducción y ampliación de dos
nuevos arbovirus en países endémicos de dengue de la región
americana — chikungunya (un alfavirus detectado a finales de 2013
en la isla caribeña de
San Martín) y Zika (un flavivirus detectado en mayo de 2015 en
Brasil)— imponen nuevos desafíos para el diagnóstico del dengue y
de los arbovirus en general. El diagnóstico
La detección de cualquiera de estos virus se basa en la detección
de ARN y/o IgM. Sin embargo, la duración de la viremia es diferente.
Entre estas infecciones se observa reacción cruzada de anticuerpos
entre DENV y virus Zika (que pertenecen a la misma familia viral:
Flaviviridae) y se necesitan kits de serología comerciales
adecuadamente evaluados para infecciones por virus chikungunya
y virus Zika. Para enfrentar esta emergencia, la red de Laboratorios
Nacionales de Arbovirus de la región americana (RELDA; antes
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la Red de Laboratorios de Dengue de las Américas) de la Organización
Panamericana de la Salud (OPS), recomendó un nuevo algoritmo de
diagnóstico para los virus DENV, Zika y chikungunya. En el primer paso,
el ARN viral de DENV, chikungunya y Zika se detecta mediante PCR en
tiempo real en muestras agudas. Si está disponible, serología IgM en
muestras de suero recolectadas de individuos.
Las personas con sospecha clínica de infección por DENV o infección por
el virus del Zika deben someterse a la prueba IgM Capture ELISA tanto
para el DENV como para el virus del Zika. Si es positivo a ambos virus, se
debe considerar una infección secundaria por flavivirus154.
Considerando esta nueva situación epidemiológica, se espera que las
guías diagnósticas de dengue y flavivirus
las líneas cambiarán con nuevos algoritmos acordes a la situación
epidemiológica y kits comerciales de serología más sensibles y específicos
así como mejor evaluados.
Identificación de pacientes con riesgo de enfermedad grave.
Dado que las infecciones por DENV pueden causar lesiones graves y de por vida
enfermedad amenazante, identificando qué pacientes están en riesgo de
un resultado que requiere una intervención de apoyo
ciones es importante. Diferenciar este grupo de los miles de casos leves
durante los brotes es un gran desafío médico; se necesitan urgentemente
estrategias simples y económicas. El sistema de clasificación de la OMS
de 2009 para la identificación de pacientes con riesgo de enfermedad
grave se resume en la FIG. 1 (REF. 155).
Los biomarcadores para el pronóstico del dengue que están bajo
evaluación incluyen un alto nivel de viremia y proteína NS1, el nivel de
micropartículas que se producen como consecuencia de la muerte celular
apoptótica y la actividad celular.
ación, el nivel de algunos mediadores de la respuesta inmunitaria, como
el receptor similar a 1 de IL-1 (IL1RL1; también conocido como ST2), el
factor de necrosis tumoral (TNF), el ligando inductor de apoptosis
relacionado con el TNF (TRAIL) y algunos factores bioquímicos. alterar-
ciones, pero hasta la fecha ninguno ha sido aprobado para la práctica de
rutina156,157. Sin embargo, como parte del seguimiento de laboratorio de
rutina de un caso sospechoso de dengue, se debe realizar un hemograma
completo en la primera visita del paciente. Una disminución del recuento
de glóbulos blancos hace que el diagnóstico de dengue sea muy probable,
mientras que la pérdida de plasma se sugiere por una rápida disminución
del recuento de plaquetas, principalmente si se asocia con un aumento del
nivel de hematocrito. La acumulación de líquido, que puede detectarse
mediante rayos X o ecografía, es una conclusión.
señal de advertencia significativa de fuga de plasma. Además, laboratorio-
Los hallazgos oratorios durante la etapa crítica de la enfermedad que
varían de acuerdo con la gravedad de la permeabilidad vascular incluyen
tiempo de sangrado prolongado, aumento del TTPA, trombocitopenia,
aumento de los niveles de enzimas hepáticas, complemento activado con
altos niveles de C3a y C5a, productos de división de fibrina y bajos niveles
de fibrinógeno. La radiografía de tórax es el mejor método para detectar
derrames pleurales, y las ecografías abdominales pueden detectar
engrosamiento de la pared de la vesícula biliar y ascitis2,158. Los
pacientes también deben ser monitoreados de cerca para detectar signos
de shock.
El control diario de los signos clínicos de alarma para detectar la
progresión temprana de una enfermedad leve a grave sigue siendo el
método más útil para prevenir enfermedades fatales.
facilidad2 ,
y los estudios ultrasonográficos en serie podrían ser mejores que
los marcadores existentes, como el hematocrito
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES
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PRIMER
nivel, para identificar a los pacientes que están en riesgo de desarrollar
con dengue grave que ameritan seguimiento intensivo159.
También se han propuesto algoritmos clínicos tanto para la identificación
de casos de dengue como para el pronóstico del dengue, pero ninguno se
usa de forma rutinaria160–162 .
Sistemas de clasificación. Hay puntos de vista algo contradictorios en el
campo en cuanto al enfoque óptimo para la clínica.
clasificación técnica de los pacientes con dengue y la identificación
ción de signos de advertencia de enfermedad grave, y se han publicado
varias revisiones y documentos de posición sobre la utilidad del sistema
de la OMS de 2009 en comparación con el sistema de la OMS de
1997163,164. Clínica prospectiva
Los estudios clínicos desarrollados en países asiáticos y latinoamericanos
han concluido que el sistema de clasificación del dengue de la OMS de
2009 puede ser mejor para detectar casos graves de infección por DENV
en comparación con el sistema de clasificación anterior de la OMS165–
167. Otros han argumentado que la clasificación revisada de la OMS de
2009 tiene una alta sensibilidad para identificar el dengue grave y es fácil
de aplicar168; algunos consideran que el sistema de 2009 es prometedor
tanto desde la perspectiva de la investigación como desde la clínica169.
De hecho, el sistema de clasificación de 2009 tiene un mayor poder
discriminatorio para detectar pacientes con riesgo de progresión.
sion a la enfermedad grave y aquellos que necesitan hospitalÿ
ización que la clasificación de 1997170. Además, el sistema 2009 es fácil
de usar para el triaje y la gestión de casos.
ment según la gravedad de la enfermedad, incluso en entornos de atención
primaria171, y para la vigilancia de la enfermedad. También refleja el
curso natural de la enfermedad del dengue de leve a grave y cubre todas
las manifestaciones clínicas172. Formal
Caja 2 | Interpretación de pruebas diagnósticas de dengue
La infección por el virus del dengue se confirma si se produce
alguno de los siguientes resultados de prueba:
• RT-PCR o RT-PCR en tiempo real son positivos
• Cultivo de virus positivo
• Prueba NS1 positiva
• Seroconversión de IgM*
• Seroconversión de IgG
Se realiza un diagnóstico presuntivo de dengue si se produce
cualquiera de los siguientes resultados de prueba:
• IgM positivo en una sola muestra de suero*
• Título alto de IgG en una sola muestra de suero analizada mediante
ensayo de inhibición de la hemaglutinación o ELISA (ÿ1280)*
ELISA, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; NS1,
proteína 1 no estructural; RT, transcripción inversa. *La reciente introducción y
expansión de la infección por el virus del Zika en países donde el dengue es
endémico impone un desafío diagnóstico adicional. Los anticuerpos IgM en
pacientes con infección secundaria por el virus del dengue pueden reaccionar
de forma cruzada con el virus del Zika. Por esta razón, la Organización
Panamericana de la Salud recomienda la detección de IgM tanto para los
antígenos del virus del dengue como del virus del Zika.
Las muestras que son IgM positivas contra el virus del dengue o los
antígenos del virus del Zika individualmente se consideran una infección
primaria por el virus del dengue o el virus del Zika, respectivamente, mientras
que las muestras que son positivas contra ambos virus se consideran una
presunta infección por flavivirus. De manera similar, se puede observar una
reacción cruzada de IgG específica con los antígenos del virus Zika.
Para un diagnóstico serológico más específico, se recomiendan ensayos de
neutralización a ambos virus154.
VOLUMEN 2 | 2016 | 13
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PRIMER
Se llegó a un consenso de expertos en La Habana, Cuba, en 2013 con
expertos en dengue de las Américas173, donde se evidenció una
disminución en la letalidad de la enfermedad después de la introducción
de la clasificación revisada174.
Dicho esto, a través del análisis de datos retrospectivos, algunos
investigadores han encontrado que las señales de advertencia no son
tan útiles en adultos como lo son en niños175 y han argumentado que
los predictores actuales recomendados de dengue grave son, por lo
tanto, limitados176. Otros han planteado que existe la necesidad de una
definición más precisa de las señales de advertencia para permitir un
triaje óptimo para la identificación precisa de los pacientes que requieren
hospitalización177.
Además de estas críticas, un estudio describió que los sistemas de
clasificación de la OMS de 1997 y 2009 muestran una alta sensibilidad
pero carecen de especificidad178, y que el sistema de 2009 requiere
definiciones refinadas de hemorragia grave.
deterioro de órganos para mejorar su relevancia clínica.
vance179. Un importante estudio clínico en curso, coordinado por uno
de los tres grandes congresos financiados por la Unión Europea
sortia que están trabajando actualmente en temas de investigación del
dengue, podrían abordar algunos de estos temas180. Finalmente, desde
la introducción de los criterios revisados, un gran número de pacientes
han sido ingresados en hospitales o puestos bajo observación clínica
durante la epidemia de dengue.
démicos Este aumento probablemente se deba más al comercio
métodos tradicionales basados en hospitales para el manejo de pacientes
con dengue que el sistema de clasificación de la OMS de 2009, una
conclusión que está respaldada por el hecho de que este aumento en la
intervención clínica puede aliviarse
a través de la participación de unidades de salud de atención primaria
capacitadas, que la OMS está tratando de facilitar181.
Aunque la clasificación de la OMS de 2009 es más aplicable a fines
clínicos y epidemiológicos que la clasificación de 1997, continúa el
debate sobre su utilidad para la investigación de la patogenia182. En
particular, algunos han argumentado que las clasificaciones de la fiebre
del dengue, DHF y DSS eran más capaces de identificar correctamente
más casos de fuga de plasma que el sistema de 2009, y que esta
identificación sirvió como un
factor de gravedad de la enfermedad que estaba directamente
relacionado con el principal modelo subyacente de patogenia. Sin
embargo, en un estudio separado, los mismos autores concluyeron que
el sistema de 1997 clasificó erróneamente una proporción sustancial de
Tabla 3 | Modelo propuesto para la organización de los servicios de laboratorio de dengue
Pruebas centro de salud Centros Referencia
primario regionales centro
Aislamiento de virus – – +
RT-PCR y RT-PCR en tiempo real – – + no existe un modelo animal que replique exactamente la enfermedad del
– + + dengue humano; aunque los anticuerpos neutralizantes de DENV
Detección de antígeno mediante
ELISA Detección de antígeno mediante prueba + +
– + +
rápida + Serología mediante ELISA Serología
mediante prueba rápida Serología mediante + + + texto de patrones cambiantes de intensidad de transmisión y virus
– + + circulantes.
PRNT y HI +, se debe realizar la prueba; –, no se
debe realizar la prueba; ELISA, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; HI, ensayo de
inhibición de la hemaglutinación; prueba de neutralización por reducción de placa PRNT; RT,
transcripción inversa. Adaptado con permiso de OMS/TDR, Dengue Guidelines for Diagnosis,
Treatment, Prevention and Control — New Edition, Organización Mundial de la Salud y Programa
Especial para la Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales, WHO Press, Table 4.4,
2009.
14 | 2016 | VOLUMEN 2
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pacientes183. Específicamente, solo el 68% de los pacientes que
necesitaban una intervención clínica se clasificaron como que tenían
ing DHF y, por lo tanto, al usar este sistema, se podría inferir que se
perdería el 32% de los casos graves.
Uno de estos estudios ha sido analizado por un grupo de expertos184,
quienes concluyeron que la clasificación revisada refleja la gravedad
clínica en tiempo real, que es algo que los médicos han querido desde
hace tiempo, y con su estructura simplificada facilitará el triaje y el
manejo de pacientes efectivos y también permitir la recopilación de datos
mejorados de vigilancia comparativa.
Prevención basada en vacunas
Los mecanismos de la inmunidad protectora contra el dengue no se
conocen bien. Los anticuerpos neutralizantes contra los virus sirven
como el correlato más comúnmente utilizado de protección.
ción Como se discutió anteriormente, los anticuerpos producidos durante
una infección brindan protección de por vida al virus homólogo pero
protección de corta duración contra los otros tres serotipos185. La
mayoría de los anticuerpos neutralizantes reconocen la proteína E, y los
títulos elevados de anticuerpos neutralizantes contra el DENV en ratones
y monos se han correlacionado con proÿ
tección186. Sin embargo, no hay pruebas de que la protección siempre
se asocie con anticuerpos neutralizantes, como es evidente.
denciado por la ausencia de protección contra DENV2 en algunos
individuos vacunados que tienen niveles apreciables
els de circulación de anticuerpos neutralizantes187,188. Diferentes
respuestas de anticuerpos, como la citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos y la fijación del complemento, también
podrían correlacionarse con la protección mediada por anticuerpos
contra los DENV189,190. Además, la función mediada por células T
ciones podrían correlacionarse con la protección in vivo. En general
En general, las células T CD4+ pueden controlar la infección viral a
través de varios mecanismos, incluida la producción de antiÿ
citocinas virales e inflamatorias, destrucción citotóxica de células
infectadas, mejora de las respuestas de células B y T CD8+ y promoción
de la inmunidad
respuestas orales. De manera similar, las células T CD8+ también
actúan mediante la producción de citocinas proinflamatorias, como TNF
e IFNÿ, y pueden ser directamente citotóxicas para las células infectadas
por virus191,192.
El desarrollo de vacunas contra el dengue seguras y totalmente
protectoras enfrenta varios desafíos: idealmente, la vacuna debería
proteger contra los cuatro serotipos; se requiere protección a largo plazo,
de lo contrario, un individuo podría volverse susceptible a una infección
avanzada y una enfermedad mejorada debido a la inmunidad decreciente
y no protectora (es decir, una vacuna contra el dengue podría conducir a
DHF/DSS a través de ADE si la inmunidad no se mantiene o es parcial);
protegen en algunas circunstancias, no se conocen todos los correlatos
de protección; y los candidatos a vacunas deben evaluarse en el contexto
Actualmente se están desarrollando varias vacunas contra el DENV.
ment, incluidos algunos en las pruebas de seguridad y eficacia de fase
III. Uno que haya completado la prueba de eficacia de fase III.
ing está bajo registro en varios países (TABLA 4).
Estas vacunas se describen a continuación.
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Tabla 4 | Candidatos vacunales contra el dengue por tipo y sus etapas de desarrollo

Tipo de vacuna Desarrollador Acercarse Estado actual

Vida Universidad Mahidol Aislados de virus tetravalentes vivos atenuados no siendo probado
atenuada
WRAIR y GSK Aislados de virus tetravalentes vivos atenuados En espera

NIAID de EE. UU., NIH de EE. UU. y Mutagénesis dirigida viva atenuada Fase II
Instituto Butantan recombinante y quimeras DENV-DENV
Acambis y Sanofi Pasteur YFV-DENV quimérico tetravalente vivo atenuado Registro en
(CYD-TDV (también conocido como ChimeriVax)) varios países

US CDC, Inviragen y Takeda Live atenuado quimérico DENV2–DENV (DENVax) Fase II

subunidad Hawái Biotech y Merck Proteína de envoltura recombinante truncada (DEN-80E ) Fase I
IPK y CIGB Vacuna de subunidad recombinante tetravalente preclínico
que comprende el dominio III de la proteína de la cubierta (PNH)
fusionada con la proteína de la cápside (DIII-C)

WRAIR y GSK desactivados Virus inactivado purificado Fase I

CDC, Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades; CIGB, Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Cuba; CYD-TDV, vacuna
tetravalente contra el dengue contra el virus quimérico de la fiebre amarilla-DENV; DENV, virus del dengue; GSK, GlaxoSmithKline; IPK, Instituto de
Medicina Tropical Pedro Kourí; NHP, primate no humano; NIAID, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas; WRAIR, Instituto de
Investigación del Ejército Walter Reed; YFV, fiebre amarilla.

Vacunas vivas atenuadas. Las vacunas vivas atenuadas tienen
numerosas ventajas, incluida la capacidad de inducir una respuesta
inmunitaria que imita la respuesta a los
infección ural, la inducción de respuestas robustas de células B y
células T y la capacidad de conferir memoria inmune de por vida. Las
vacunas vivas atenuadas se pueden producir a un costo relativamente
bajo y pueden ser efectivas después de una dosis186. Los primeros
esfuerzos de vacunación contra el dengue se centraron en pasar
ing cepas de DENV de tipo salvaje a través de varios tipos de células
primarias o líneas celulares, incluidas las células primarias de riñón
de perro (PDK) y de riñón de mono verde africano (GMK).
replicación de ARN; y el dominio A4 y el bucle del tallo 3ÿ, que son
elementos esenciales para la replicación viral202.
La eliminación se creó mediante la eliminación de los nucleótidos
172–143 de la 3ÿ UTR. Se ha demostrado que esta deleción,
denominada ÿ30, atenúa DENV1 y DENV4 en monos rhesus e inhibe
la diseminación de DENV en mosquitos203,204. Se han administrado
preparaciones monovalentes y tetravalentes a voluntarios humanos y
han producido buenas respuestas inmunitarias205. Un ensayo de
fase I investigó una dosis única de cuatro fórmulas diferentes.
ciones de una vacuna viva tetravalente en flavivirus-naive

La transmisión de DENV in vitro lo hace menos virulento en humanos
y se investigó en dos series de trabajos.
En la primera serie, se seleccionaron y probaron cepas vacunales
de cada serotipo obtenidas por pase a través de células PDK o
células GMK primarias en vacunas monovalentes, bivalentes,
trivalentes y tetravalentes en adultos tailandeses193.
De los receptores tetravalentes, solo uno de diez sero-
convertido a los cuatro serotipos y neutralizando los anti-
las respuestas corporales se dirigieron principalmente contra DENV3.
Posteriormente, se probaron varias formulaciones de vacunas
tetravalentes y la respuesta de anticuerpos neutralizantes dominante
seguía siendo contra DENV3 (REFS 194,195).
A raíz de estos estudios, la cepa de la vacuna DENV3 se volvió a
derivar genéticamente, se cultivó en células Vero y se probó en
voluntarios196. Todos los receptores tuvieron reacciones adversas y
el ensayo se detuvo186.
En la segunda serie, se probaron diferentes formulaciones de la
vacuna tetravalente en monos y adultos y niños sin tratamiento previo
con flavivirus197,198 . La formula-
ciones fueron mejoradas para reducir la reactogenicidad y aumentar
la inmunogenicidad199,200. Estas nuevas fórmulas
Las terapias fueron seguras y moderadamente efectivas, y los autores
recomiendan que se justifiquen estudios en un mayor número de
adultos y luego en niños186.
Otra estrategia de atenuación es la muta-
génesis de regiones 3ÿ UTR de DENV RNA201. La 3ÿUTR viral tiene
una longitud de aproximadamente 450 nucleótidos y comprende
cuatro dominios definidos: dominio A; dominios A2 y A3, que parecen
funcionar como potenciadores de virus
voluntarios Las vacunas fueron bien toleradas, no produjeron eventos
adversos graves y solo una dosis indujo una buena respuesta de
anticuerpos neutralizantes en el 75-90% de los individuos206. Una
de estas vacunas tetravalentes DENV
cines obtuvo la licencia para varios desarrolladores de vacunas207 y
entró en ensayos de eficacia de fase III a gran escala en Brasil
después de un pequeño ensayo de desafío en humanos realizado en
los Estados Unidos. Una sola dosis de la vacuna contra el dengue
cine TV003 protegió completamente a 21 voluntarios vacunados
contra la infección en un estudio de desafío de virus, mientras que
20 controles no vacunados desarrollaron una infección208.
Además, se ha desarrollado una vacuna tetravalente candidata
contra el dengue (llamada CYD-TDV), a través de la inserción de los
genes prM y E de los cuatro serotipos de DENV en la base genética
del virus de la vacuna contra la fiebre amarilla 17D209. Se realizaron
dos ensayos de fase III de ChimeriVax en >30 000 niños en cinco
países asiáticos y cinco estadounidenses. La eficacia global en el
ensayo asiático fue del 56,5 % y del 60,8 % en el ensayo
americano187,188. Además, se informó una reducción de las
complicaciones graves con una eficacia de la vacuna de >80 %
contra la FHD. Estas vacunas parecen estimular las respuestas
inmunitarias y proteger a las personas.
os que han tenido una infección previa por DENV y, por lo tanto,
están en riesgo de ADE. Sin embargo, estas vacunas no lograron
proteger a las personas seronegativas contra la infección clínica con
los cuatro serotipos del DENV, y un grupo de niños pequeños
vacunados tuvo tasas más altas de hospitalización.
infecciones por DENV intercurrentes que los controles210.
Niños que tenían ÿ5 años de edad cuando fueron vacunados

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 | 15

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experimentó una enfermedad de DENV que resultó en una hospitalización
a una tasa cinco veces mayor que la de los controles. La etiología de la
enfermedad en niños vacunados y con placebo que resulta en hosÿ
pitalización durante una infección por DENV, aunque clínicamente
similares, tienen un origen diferente. Las implicaciones de la combinación
observada de protección contra DENV y aumento de la enfermedad en
los vacunados con CYD están en estudio211. CYD-TDV parece proteger
a las personas que han sido infectadas una vez y, en consecuencia,
corren el riesgo de sufrir una enfermedad grave. Pero, con-
por el contrario, pone a las personas que eran susceptibles a una primera
infección en riesgo de sufrir una enfermedad grave. Aun así, la vacuna
está aprobada en México, Filipinas y Brasil.
Se ha desarrollado otra construcción de vacuna mediante la
sustitución de los genes prM y E de DENV2 PDK-53 con los de DENV1,
DENV3 o DENV4 de tipo salvaje (REF. 212). Tres formulaciones diferentes
de estos tetraÿ
vacuna valente (DENVax) se probaron en monos, y todos los monos
vacunados desarrollaron antiÿ
cuerpos contra los cuatro serotipos después de una o dos dosis213.
Sobre la base de estos resultados, se llevaron a cabo ensayos de fase I
y fase II para evaluar diferentes regímenes de vacunación.
mens, formulaciones y vías alternativas de inmunidad
zación214. La vacuna fue bien tolerada en niños y
adultos de 1,5 a 45 años de edad, independientemente de la exposición
previa al dengue; los síntomas leves en el lugar de la inyección fueron
los eventos adversos más comunes. DENVax indujo un neutral-
determinación de la respuesta de anticuerpos y seroconversión a los
cuatro DENV, así como respuestas cruzadas mediadas por células T que
podrían ser necesarias para una amplia protección contra la enfermedad
del dengue215. Actualmente, se han iniciado ensayos de fase III de la
vacuna en varios países asiáticos.
Después de las vacunas vivas atenuadas, se está lanzando otra
generación de vacunas candidatas, que incluyen vacunas de subunidades,
vacunas inactivadas, vacunas de ADN y vacunas de vectores virales.
Vacunas de subunidades. Las ventajas de las vacunas proteicas en
comparación con las vacunas vivas atenuadas son que son seguras, la
inducción de una respuesta inmunitaria equilibrada frente a los cuatro
serotipos del DENV debería ser factible y el calendario de vacunación
puede acelerarse, lo que reduce el riesgo de inmunidad incompleta y el
potencial de ADE. .
Sin embargo, estas vacunas requieren el uso de adyuvantes y dosis
múltiples para lograr una inmunogenicidad óptima, y es posible que no
sean tan eficaces como las vacunas vivas atenuadas para inducir una
inmunidad duradera186.
La proteína objetivo del desarrollo de vacunas de subunidades para
el dengue ha sido la glicoproteína E, ya que la mayoría de los epítopos
neutralizantes en el virión DENV se encuentran en esta proteína. Se ha
producido proteína E recombinante
obtenido utilizando Escherichia coli, baculovirus y células de insecto,
levadura y células de mamíferos216–219 . Las subunidades de proteína
E recombinante truncada (80E) de cada serotipo se obtuvieron en una
célula de expresión de Drosophila melanogaster Schneider 2.
sistema de sión y se encontró que inducen neutralización anti-
respuestas corporales en ratones y en primates no humanos220.
Se ha completado un ensayo de fase I de la vacuna candidata
DENV1ÿ80E221 y un ensayo de fase I de una forÿ
mulación comenzó en 2012 (REF. 222). La vacuna de subunidades
podría ser un componente importante en un régimen de vacunas de
refuerzo.
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El dominio III-cápside (DIIIÿC) es un nuevo candidato a vacuna
cine que contiene fragmentos virales que podrían inducir anticuerpos
neutralizantes e inmunidad mediada por células
nidad DIIIÿC se ha evaluado en ratones Balb/c y monos Vervet223,224.
En modelos animales, se ha demostrado que el DIIIÿC induce una
respuesta inmunitaria específica de serotipo tanto en términos de
anticuerpos antivirales como de resistencia inmunitaria celular.
ponse con eficacia protectora parcial225. Este candidato se encuentra en
una etapa avanzada de desarrollo preclínico.
Vacunas inactivadas. Vacunación con vacunas inactivadas
lo ideal es que las películas induzcan una respuesta inmunitaria
equilibrada sin la interferencia viral (donde la replicación de un virus
puede inhibir la generación de una respuesta inmunitaria equilibrada
contra los cuatro serotipos, ya que puede interferir con la replicación de
los otros serotipos) que puede ocurrir con virus vivos atenuados. vacunas.
Además de-
ción, no hay riesgo de replicación viral o reversión al virus de tipo salvaje.
Las vacunas inactivadas son menos eficaces para inducir una inmunidad
duradera que las vacunas vivas atenuadas, por lo que se necesitan
múltiples dosis y adyuvantes para lograr una inmunogenicidad óptima en
individuos no vacunados.
Una vacuna inactivada contra el dengue podría ser útil como parte de un
régimen de vacunas heterólogas de inducción y refuerzo186.
Se está desarrollando una vacuna inactivada con formalina purificada
(DPIV) contra el dengue y se ha demostrado que es inmunogénica en
macacos rhesus. En 2011 se inició un ensayo de fase I y en 2012 se
iniciaron dos ensayos de fase I de un candidato tetravalente en una
población con cebo al dengue y en un área no endémica186 .
vacunas de ADN. La vacunación con ADN da como resultado la
expresión del antígeno tanto por el complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) de clase I como por el MHC de clase II, lo que lleva a la activación
ción de células T CD4+ y CD8+ , así como una respuesta de anticuerpos.
Además, las vacunas de ADN no se replican y, por lo tanto, son más
seguras que las vacunas vivas atenuadas, con baja reactogenicidad.
Otras ventajas incluyen el bajo costo, la facilidad de producción y la
estabilidad de la temperatura186. La mayoría de los enfoques basados
en vacunas de ADN en el dengue se han centrado en provocar respuestas
inmunitarias a la prM pro-
teína y la proteína E en ratones y monos186. Las vacunas de ADN
basadas en la proteína NS1 también se han probado en ratones226,227
, y otra vacuna de ADN, basada en la expresión de las
proteínas DENV1 prM, E y NS1, indujo una mejor protección que una
vacuna de ADN sin NS1 (REF. 228). Los avances adicionales en la
vacunación con ADN pueden conducir a una vacuna exitosa contra el
DENV.
Vacunas de vectores virales. Varias plataformas de vectores virales,
incluido el virus vaccinia, adenovirus y alfavirus vec-
tores, se han explorado como vehículos de entrega de antígenos DENV.
Los candidatos a la vacuna contra el dengue con vector viral se centran
en obtener y evaluar anti-proteína E
respuestas corporales. Ninguna vacuna de vector viral ha avanzado a la
prueba de fase clínica I186.
Prevención basada en el control de vectores
A medida que la pandemia del dengue del siglo XX se expandió durante
los últimos 40 años, la prevención y el control de la enfermedad
facilidad se basó únicamente en el control de mosquitos, ya que no había
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vacuna autorizada. Sin embargo, como lo demuestra el aumento de
la carga mundial de enfermedades y la expansión de la distribución geográfica
tanto de los virus como de los vectores de mosquitos.
tores, está claro que el control de mosquitos, como se usa en la mayoría de
los países, no ha logrado controlar el dengue229–231 (FIG. 3). Las razones
de este fracaso son complejas y una descripción detallada
La discusión está más allá del alcance de este Manual. Brevemente, después
de los éxitos del hemisférico americano Ae. Egipto
y los programas mundiales de erradicación de la malaria en las décadas de
1950 y 1960232, existía una complacencia generalizada acerca de las
enfermedades transmitidas por vectores en general y el dengue en particular
229. Además, los encargados de formular políticas que controlaban los
presupuestos no consideraban el dengue como un problema importante de
salud pública porque las epidemias eran intermitentes. -
carpa y la mortalidad fue baja. Esto condujo a una redirección de recursos y
una falta de compromiso con el control del dengue por parte de los países
permisivos y al deterioro de la infraestructura de salud pública233. Por último,
las limitaciones impuestas al uso de insecticidas eficaces, como el dicloroÿ
difeniltricloroetano (DDT), y el uso inadecuado de las herramientas de control
de mosquitos que estaban disponibles fueron factores que contribuyeron al
fracaso.
Hubo dos países que, temporalmente, fueron excepciones a este fracaso
general: Singapur y Cuba.
Singapur fue uno de los primeros países de Asia en experimentar
ence DHF en la década de 1960234. Un Ae de gran éxito. Egipto
El programa de control, que evitó la epidemia de dengue en Singapur durante
casi 20 años, se implementó en 1968. El programa tenía tres pilares
principales: legisla-
ción que impuso multas a las personas cuyas instalaciones se encontraron
infestadas por Ae. mosquitos aegypti; reducción y control de la fuente de
larvas; y extensión comunitaria y educación235. Aunque este programa
todavía está funcionando y controlando efectivamente Ae. aegypti, no ha
logrado prevenir el resurgimiento de la transmisión epidémica del DENV en
los últimos 20 años236. Las razones de este resurgimiento no se comprenden
completamente, pero se cree que es una combinación de baja inmunidad
colectiva, introducción de alta frecuencia de DENV de países vecinos
endémicos o epidémicos que no habían controlado la enfermedad y una
población humana muy densa236,237.
El programa cubano se inició en 1981 durante la primera gran epidemia
de FHD en las Américas237,238.
Este programa se basó en los mismos tres pilares utilizados en Singapur,
pero agregó un cuarto pilar: el uso extensivo de la fumigación espacial de
piretroides y organofosforados.
insecticidas fácticos para matar mosquitos adultos utilizando máquinas de
nebulización térmica y de volumen ultrabajo238. El dengue epidémico estuvo
controlado en Cuba durante casi 30 años, pero este programa finalmente
fracasó debido a eco-
problemas económicos y, al igual que con Singapur, la introducción
ción de DENV de países vecinos endémicos o epidémicos que no habían
controlado el dengue.
Hay varias lecciones importantes que aprender de estas experiencias.
Primero, la lucha contra el dengue sostenible
El control no puede ser logrado por países o comunidades individuales
cuando están rodeados de áreas con dengue endémico o epidémico. Por lo
tanto, el sostenimiento efectivo
los programas capaces deben desarrollarse sobre una base regional, como
lo demuestra claramente el programa de erradicación hemisférica
estadounidense231,239. Segundo, control sostenible
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES
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PRIMER
requiere un compromiso a largo plazo por parte de los países endémicos.
Esos países deben utilizar sus propios recursos en su lugar.
de depender de organismos internacionales en cuyos fondos no se puede
confiar con certeza229,231. Por último, para que sean eficaces, las
herramientas de control de mosquitos deben ser utilizadas adecuadamente
por personal capacitado240. De lo contrario, los esfuerzos de control del
dengue se convierten en una pérdida de tiempo y dinero.
Afortunadamente, el futuro del control del dengue mediante vecÿ
tor control se ve más brillante ya que hay numerosas herramientas nuevas en
proceso de desarrollo. Recientemente se formó una nueva organización, la
Asociación para el Control del Dengue, para facilitar un enfoque integrado
para el control del dengue241. Como alianza global de socios y partes
interesadas
interesados en controlar el dengue, reunirá la experiencia líder en dengue y
salud pública para diseñar nuevas estrategias para el control del dengue
mediante la integración de herramientas nuevas y existentes para el control
de mosquitos con la vacunación. Recientes talleres de consenso de expertos
han revisado los métodos de control de mosquitos actualmente disponibles,
así como los que están en desarrollo y que podrían estar disponibles en los
próximos 5 años. Brevemente, las revisiones concluyeron que, para las
herramientas actualmente disponibles, la fumigación dirigida de interiores con
insecticidas piretroides sintéticos de acción residual combinada con el control
de larvas era la que tenía más probabilidades de brindar una protección eficaz
contra Ae. Egipto
control, siempre que los métodos se hayan utilizado correctamente. Las
nuevas herramientas en desarrollo incluyen nuevos insecticidas residuales
no piretroides que pueden usarse para el control de
dengue, así como nuevos usos para esos insecticidas. Así, además de la
fumigación dirigida en interiores y exteriores, estos compuestos, que pueden
tener una actividad residual de ÿ6 meses, también pueden utilizarse como
repelentes espaciales, para tratar cortinas y otros materiales colgados en
áreas de reposo de mosquitos y en ovitrampas letales (dispositivos que imitan
los criaderos naturales de mosquitos).
Otras herramientas en preparación incluyen el control biológico
(Wolbachia) y genético (machos estériles) 241–243.
Una cepa de Wolbachia, un parásito bacteriano natural de insectos, se ha
adaptado a Ae. aegypti. Cuando se infecta, la hembra Ae. aegypti tiene una
vida útil reducida y tiene una mayor resistencia a la infección con DENV, los
cuales pueden disminuir la transmisión. cuando se libera
en una población natural de Ae. aegypti, la Wolbachia
se propaga a través del apareamiento normal y finalmente infecta a la mayoría
de los individuos de esa población. Una gran ventaja de este método es que
proporciona un control sostenible.
El método del macho estéril usa un gen letal dominante portado por el macho
Ae. aegypti, que se liberan en la población natural de mosquitos. Cuando los
machos portadores del gen letal se aparean con hembras de tipo salvaje Ae.
aegypti, la progenie muere como larva, por lo tanto, reduciendo la población
lación La ventaja de este método es la rápida reducción de la población de
mosquitos, pero la desventaja es que no es sostenible. Ambos enfoques se
encuentran en ensayos de campo avanzados en varios países de Asia,
América del Sur y América Central, con resultados prometedores241.
Desafortunadamente, ninguno de estos métodos para el control de mosquitos
Es probable que los odos sean completamente efectivos para controlar el
dengue si se usan solos, pero si se usan en un contexto integrado.
programa de control con otras herramientas sinérgicas de control de mosquitos
y vacunas, se podría lograr un control efectivo241.
VOLUMEN 2 | 2016 | 17
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PRIMER
administración
Las instituciones centrales de formulación de políticas de salud de cada país
deben tener programas destinados a evitar las muertes relacionadas con el
dengue. El desarrollo de capacidades permanente es necesario244 para
garantizar la clasificación adecuada y la atención de apoyo de los pacientes245.
Además, el manejo juicioso de líquidos durante la fase crítica junto con el
monitoreo continuo246, la reorganización de los servicios sanitarios durante
las epidemias247 y la investigación del dengue son vitales para mejorar los
resultados para los pacientes248. Una muy compÿ
Se puede encontrar una revisión exhaustiva sobre el tratamiento y manejo de
casos en las Directrices para el diagnóstico, tratamiento, prevención y control
del dengue de la OMS2 . En general, se necesitan
más estudios histopatológicos y virológicos para definir las causas y la
patogenia de todas las complicaciones que pueden acompañar al dengue.
Enfoques generales
Actualmente no se dispone de un tratamiento específico para el dengue; en
consecuencia, los pacientes reciben atención de apoyo.
Dado que las decisiones de gestión deben tomarse antes de un
diagnóstico confirmado de dengue por serología u otras pruebas, clínica
Los médicos deben basarse en datos clínicos y epidemiológicos para decidir
si clasifican a un paciente como caso sospechoso de dengue249. En ausencia
de un fármaco antiviral eficaz, la prescripción de reposo en cama y líquidos
abundantes por boca puede ser fundamental para determinar los resultados
de los pacientes.
De hecho, la ingesta de líquidos durante las 24 horas antes de ser visto por un
médico se ha asociado significativamente con un menor riesgo de
hospitalización de pacientes con dengue250. Fármacos analgésicos y
antipiréticos, como la paraceta-
mol (no se debe tomar aspirina ni AINE), se puede prescribir a la dosis habitual
para niños y adultos. Se deben usar mosquiteros o repelentes para evitar las
picaduras de mosquitos para prevenir otros casos en el hogar y en el vecindario.
La fluidoterapia es clave para el manejo del dengue y se aplica en función
de la gravedad de la enfermedad. En el dengue leve, la fluidoterapia oral
puede ser tan efectiva como la reposición de líquidos por vía intravenosa y no
hay necesidad de hospitalización.
No obstante, el requerimiento de ingreso hospitalario debe hacerse de acuerdo
al análisis de cada caso clínico, pudiendo ser necesaria la hospitalización, por
ejemplo, cuando un paciente presenta diabetes mellitus u otras comorbilidades
o características, como en el caso de gestantes, recién nacidos o los
ancianos251,252. La vejez y las comorbilidades, como enfermedad
cardiovascular, accidente cerebrovascular, enfermedad respiratoria y
enfermedad renal, pueden contribuir al desarrollo de dengue grave253.
dengue grave
Fuga capilar y shock. La fuga capilar se hace evidente al final de la etapa
febril (días 3 a 6) y aumenta durante las siguientes 24 a 48 horas. En la
defervescencia, la identificación de signos de alarma (FIG. 1) tiene un mayor
poder discriminatorio para detectar pacientes con riesgo de progresión a
enfermedad grave y aquellos que necesitan hospitalización254, tal y como
recomiendan las guías de la OMS de 20092,163. Las familias también deben
ser educadas para idenÿ
tificar los llamados signos de advertencia de choque por dengue cuando la
fiebre disminuye171 y, cuando esté disponible, los pacientes deben ser
monitoreados clínicamente para detectar marcadores de riesgo de enfermedad grave.
que van desde un leve aumento de los biomarcadores de la enfermedad hasta
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Los signos de alarma son los heraldos clínicos que anuncian la inminencia del
shock. En esta situación, el líquido perdido del sistema circulatorio debido a la
fuga capilar debe reponerse iniciando inmediatamente la fluidoterapia
intravenosa, de las cuales las soluciones cristaloides (expansión de volumen)
Se recomiendan reemplazos de líquidos como la solución de Ringer con
lactato) o solución salina fisiológica (normal).
reparado255. La terapia con soporte de líquidos debe continuar.
ued, según la situación clínica del paciente y su equilibrio hídrico. Por regla
general, la mayoría de los pacientes con dengue se recuperan si son
estratificados y manejados de acuerdo con las recomendaciones de la
OMS167,173, que son pautas respaldadas por reconocidos expertos9 .
Algunos pacientes tienen una mala evolución clínica y presentan
hipotensión franca pronunciada, confusión mental y empeoramiento de los
demás signos256. En estos casos, se debe continuar con la administración
intravenosa de soluciones cristaloides de acuerdo con las recomendaciones
de la OMS.
daciones257,258. Si se continúa con el manejo adecuado, la mayoría de los
pacientes se recuperarán y requerirán mantenimiento.
mantenimiento de la fluidoterapia, que se calcula en función de la situación
clínica del paciente. Para aquellos que no se recuperan, se pueden administrar
coloides (soluciones de expansión de volumen que contienen albúmina
humana, gelatina o almidón) como alternativa a las soluciones cristaloides.
Alteración de la hemostasia. Las hemorragias que pueden acompañar al
dengue son multifactoriales. Aunque las hemorragias pueden empeorar los
resultados de los pacientes que experimentan DSS, no están necesariamente
asociadas con la fuga capilar y pueden ocurrir en cualquier momento de la
fase crítica o durante la fase de convalecencia259.
Sin embargo, las hemorragias son complicaciones frecuentes del shock
prolongado más que un cuadro generalizado de dengue.
plicatura (como la coagulación intravascular diseminada)
lación) y, por tanto, la mejor manera de prevenir hemorragias mayores es
prevenir el shock o tratarlo de forma rápida y adecuada. Los factores de riesgo
de hemorragia grave incluyen la duración del shock y niveles bajos a normales
del hematocrito al inicio del shock, mientras que el recuento de plaquetas no
predice el sangrado y no se correlaciona con su gravedad260. Una disminución
repentina en los niveles de hemato-
crit y hemoglobina sin una mejoría del paciente es un signo de hemorragia
silenciosa. El sangrado ocurre más comúnmente en el sistema gastrointestinal,
donde puede manifestarse como hematemesis (vómitos de sangre) y/o melena
(heces negras parecidas al alquitrán). El tratamiento de la hemorragia
gastrointestinal implica la transfusión de concentrados de glóbulos rojos.
También puede ocurrir sangrado intracraneal o pulmonar y estos se asocian
con un mal pronóstico que a veces puede implicar una falla del sistema de
múltiples órganos.
ure261. Finalmente, la trombocitopenia se observa con frecuencia en el curso
de la enfermedad del dengue, pero actualmente no hay evidencia que apoye
la práctica de transfusiones profilácticas de plaquetas, que son costosas y, en
ocasiones, dañinas262.
Otras complicaciones del dengue grave. Las complicaciones cardíacas,
hepáticas, respiratorias y neurológicas pueden acompañar a
pany enfermedad del dengue. Se ha demostrado que la infección por DENV
causa enfermedad cardíaca con manifestaciones clínicas.
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miocarditis y/o pericarditis, y los pacientes con dengue grave pueden mostrar
evidencia de car- gosis sistólica y diastólica.
deterioro diacólico que afecta predominantemente al tabique y a las paredes
del ventrículo derecho263. Se han probado pacientes con dengue y
manifestaciones clínicas cardiovasculares
para anomalías en los biomarcadores troponina I y el fragmento amino-
terminal del péptido natriurético cerebral, y estos pacientes también han sido
estudiados usando eco-
cardiografía y resonancia magnética cardiaca264 . Estos estudios han
demostrado que la infección por DENV puede inducir la destrucción de
fibras cardíacas, la ausencia de núcleos de miocitos y la pérdida de
estrías265. La miocarditis por dengue o la miocardiopatía pueden ocurrir
solas, pueden estar asociadas con otras disfunciones orgánicas.
funciones o puede ser una complicación de DSS. Como tal, coche-
se debe monitorear cuidadosamente la función diac y, cuando corresponda,
se debe ingresar al paciente en una unidad de cuidados intensivos y se le
debe administrar terapia inotrópica (como dopamina y dobutamina), de
acuerdo con las guías locales266.
La fuga capilar que implica el dengue grave puede tener consecuencias
para el sistema respiratorio. Estos pueden incluir derrame pleural y dificultad
respiratoria asociada.
asociado con edema pulmonar, que puede empeorar con la sobrehidratación
durante la fluidoterapia267. Para evitar la respiración
distrés atorio, durante la fluidoterapia se debe monitorear el balance de
líquidos246, la oxigenoterapia es obligatoria y en algunos casos se debe
iniciar ventilación mecánica.
En casos de hepatitis aguda por dengue, los pacientes pueden requerir
apoyo hepático y un régimen de precoma hepático (en un intento de evitar la
encefalopatía hepática). Además, los pacientes con hepatitis por dengue
también pueden requerir manejo.
tratamiento de otras complicaciones asociadas, como sangrado (mediante
transfusión de sangre en lugar de plaquetas o plasma fresco congelado).
Las complicaciones metabólicas, como la acidosis, la hipoglucemia y la
hipocalcemia, podrían ser componentes importantes de la gravedad del
dengue, aunque no necesariamente se asocian con una disfunción hepática
grave. La pancreatitis es una complicación infrecuente de la infección por
DENV268,269.
Terapias emergentes
Una de las principales necesidades insatisfechas en el manejo del dengue
es un fármaco antiviral seguro y eficaz270. Aunque algunos antivirales pueden
han sido probados en ensayos controlados aleatorizados, los resultados han
sido pobres271. Además, un ensayo de cloro-
la quina, que ha tenido efectos antivirales in vitro contra la infección por
DENV y tiene propiedades antiinflamatorias adicionales, no mostró ningún
efecto significativo sobre la duración de la viremia o sobre el curso clínico de
la enfermedad272.
Un enfoque alternativo al uso de antivirales para tratar el dengue es
modular el sistema inmunitario, ya que se ha implicado que las citoquinas
contribuyen a la fuga capilar.
Aunque los corticosteroides pueden suprimir el sistema inmunológico,
y disminuir la inflamación, un estudio en pacientes con dengue no demostró
ningún efecto del uso de esteroides sobre los signos o síntomas clínicos. Del
mismo modo, las estatinas (3-hidroxi-3-metilÿ
inhibidores de la glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa) no pudieron
producir efectos antiinflamatorios o estabilizadores del endotelio en pacientes
con dengue273. Biografía moderna
Se están utilizando enfoques informáticos y de detección de alto rendimiento
para tratar de identificar nuevas moléculas y medicamentos antivirales que
podrían estabilizar el endotelio y, por lo tanto, prevenir o revertir la fuga
capilar en la enfermedad del dengue.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS DE ENFERMEDADES
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PRIMER
Calidad de vida
Efectos de la enfermedad aguda
Los pacientes con dengue generalmente visitan al médico con una queja
principal de fiebre alta inexplicable y malestar general, a veces con erupción
cutánea, petequias u otras hemorragias y vómitos de la piel y las mucosas.
Por regla general, estos pacientes no pueden asistir a la escuela o al trabajo
durante ÿ1 semana.
El dengue (también llamado 'enfermedad de los huesos rotos') es con
frecuencia una enfermedad muy dolorosa y produce principalmente dolor
abdominal, dolor de espalda, dolor de cabeza y mialgias274. Por el contrario,
la miositis (inflamación muscular) y la debilidad muscular son manifestaciones
claramente infrecuentes de la infección por DENV.
Los pacientes con dengue que tienen miositis tienen niveles elevados de
creatina fosfocinasa y pueden tener afectación de los músculos respiratorios,
lo que en ocasiones requiere mecanismos.
ventilacion ical275. Se debe considerar el síndrome de Guillain-Barré en
pacientes que presentan mialgias y debilidad general o debilidad progresiva
de las extremidades después de la enfermedad aguda276.
Efectos a largo plazo de la infección
Aunque la fiebre y la enfermedad aguda generalmente se resuelven en 1
semana (principalmente en niños pero también en algunos adultos), la
mayoría de los pacientes adultos tardan más en recuperarse. En algunos
pacientes, algunos síntomas del dengue duran 6 meses después de la fase
aguda. Los síntomas más frecuentes que se presentan a los 6 meses de la
enfermedad aguda son debilidad (27,6% de los pacientes), cefalea (14,8%
de los pacientes) y artralgias (10,6% de los pacientes). Un estudio mostró
que estos síntomas
Los toms tenían una apariencia irregular, eran inconsistentes y en su mayoría
estaban relacionados con el esfuerzo físico o mental277.
Incluso se ha demostrado la persistencia de algunos síntomas del dengue 2
años después de la enfermedad aguda278. Las enzimas hepáticas pueden
normalizarse 1 mes después de la enfermedad aguda279 o seguir
aumentando durante mucho más tiempo como marcador de citólisis
hepática280. La fatiga posterior a la infección por DENV puede provocar una
enfermedad clínica más allá de la fase aguda de la infección, lo que puede
explicarse por la alteración inmunitaria.
aciones que son desencadenadas por el DENV281. Algunos inmunoÿ
Los pacientes competentes que habían sufrido dengue grave entre otras
enfermedades infecciosas han tenido un aumento en el recuento de linfocitos
que precede al deterioro clínico.
que incluía neumonitis intersticial, obstrucción de las vías respiratorias,
trastornos del SNC y síndrome de fuga capilar sistémica, todos los cuales se
pensaba que representaban daño tisular inmunopatológico282.
Resultados neurológicos, renales y hematológicos
Las características neurológicas han tenido una mayor frecuencia en
pacientes con dengue que han sido ingresados en hospitales.
pital Estos se pueden categorizar en dengue encefaloÿ
patía (causada por insuficiencia hepática o trastornos metabólicos), encefalitis
(causada por la invasión directa del virus), complicaciones neuromusculares
(como el síndrome de Guillain-Barré o disfunción muscular transitoria).
ciones) y manifestaciones neurooftálmicas. Se han notificado otros síntomas
neurológicos, como el parkinsonismo transitorio posterior al dengue, después
de una infección por DENV confirmada serológicamente. También se han
informado alteraciones visuales transitorias y permanentes283. Deterioro de
la visión causado por inflamación ocular asociada al dengue
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PRIMER
es una afección oftálmica emergente y, a menudo, involucra el segmento
posterior (maculopatía relacionada con el dengue).
El pronóstico de estos pacientes es variable y, aunque suelen recuperar
una buena visión, pueden conservar persisÿ
tienda visión parcialmente alterada (que se define como par-
visión potencialmente alterada incluso hasta 2 años después de la
resolución clínica de la enfermedad aguda)284. La etiología y los
mecanismos de estas complicaciones merecen un estudio cuidadoso.
Las manifestaciones renales son poco frecuentes e incluyen
insuficiencia renal aguda, proteinuria, glomerulonefritis y síndrome
hemolítico urémico285.
Caja 3 | Temas prioritarios de investigación del dengue
Reducir la gravedad de la enfermedad y las tasas de mortalidad
• Evaluar la clasificación de la OMS de 2009 en la práctica clínica
• Identificar y validar marcadores de pronóstico (signos de advertencia y factores de riesgo) para
enfermedad
• Preparar guías para el manejo clínico de casos severos
• Estudiar dengue y comorbilidades, embarazo y en el adulto mayor
• Desarrollar nuevos métodos de diagnóstico para diagnóstico clínico temprano y diferenciación clínica a infecciones
por virus chikungunya y virus Zika, pruebas para diagnóstico confirmatorio de dengue, evaluación de kits
comerciales y garantía de calidad para diagnóstico
• Implementar programas de capacitación en manejo de casos en los diferentes niveles del sistema de salud
• Definir los mecanismos moleculares del dengue y del dengue grave con especial énfasis en la fuga de
plasma, sangrado y dengue en lactantes
• Investigar los mecanismos de las interacciones virus-humano y virus-célula del mosquito, incluidas las
asociaciones genéticas del huésped con el virus del dengue (DENV)
• Estudiar las respuestas inmunitarias protectoras y patógenas en la infección por DENV y los mecanismos
de potenciación dependientes de anticuerpos, así como la relación con la inmunidad al Zika
• Investigar la asociación entre cambios genéticos en DENV y cambios fenotípicos
expresión
Reducir la transmisión
• Estudio de biología y ecología de vectores
• Desarrollar y evaluar nuevas herramientas de control de vectores
• Introducir y evaluar una estrategia para el manejo integrado de vectores
• Implementar programas de capacitación en control de vectores para fortalecer la capacidad
• Estudiar variables temporales, virológicas e inmunológicas asociadas a la dinámica de transmisión en diferentes
escenarios epidemiológicos
• Aplicar modelos matemáticos y sistemas de información geográfica para evaluar la dinámica de transmisión,
predecir patrones de transmisión y desarrollar control
medidas
• Definir y evaluar mejores índices de vectores para vigilancia y respuestas epidémicas
• Mejorar los métodos para estudiar la resistencia a los insecticidas
• Desarrollar indicadores de alerta temprana de brotes y epidemias de dengue y
sistemas de respuesta
Prevención
• Desarrollar nuevos candidatos a vacunas a través de la investigación en diversas áreas.
• Aplicar modelos matemáticos para estimar el efecto de la vacunación y la
interacción entre la vacunación y el control de vectores
• Definir indicadores para la vigilancia posvacunal
• Integrar la introducción de vacunas con el control efectivo de mosquitos
Investigación de políticas de salud
• Definir la carga y el costo de la enfermedad, incluso en África
• Identificar estrategias de colaboración multisectorial y multipaís para el abordaje del dengue, integrando todos los
factores y esfuerzos para disminuir la transmisión
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Entre las alteraciones hematológicas, la hemofago-
La linfohistiocitosis cítica (una afección inflamatoria caracterizada por
una mayor proliferación de linfocitos y macrófagos activados que son
capaces de fagocitar los glóbulos rojos que conducen a una anemia
grave) ha sido reconocida como una afección asociada al dengue286.
panorama
Ha habido grandes avances en vacunas, desarrollo de fármacos
antivirales específicos y actividades de control de vectores en los últimos
10 años. Usadas de manera efectiva, estas nuevas herramientas
brindarán nuevas oportunidades para controlar la enfermedad.
Las nuevas pruebas de diagnóstico molecular y detección de antígenos
y una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos permitirán un
diagnóstico más temprano y un manejo clínico más efectivo. Además,
una mejor comprensión de las interacciones virus-vector y la dinámica
de transmisión del DENV junto con las nuevas herramientas de control
de vectores que se están desarrollando deberían conducir a una
prevención y un control de la enfermedad más efectivos.
Varias candidatas a vacunas están actualmente en clínÿ
ensayos clínicos, siendo las vacunas vivas atenuadas las más exitosas
desarrolladas hasta la fecha287. El impacto de la vacunación debe
estimarse considerando también
cobertura vacunal, situación epidemiológica del dengue, polimorfismos
genéticos dentro de las poblaciones, inmunidad al dengue de la
población objetivo y actividades de control de vectores288. La
introducción de una licencia
vacuna contra el dengue en los programas nacionales representa un
desafío. De acuerdo con la situación epidemiológica, los países deben
decidir si se debe vacunar a los grupos de alto riesgo oa la población
total, y en qué grupos de edad y regiones donde se debe introducir la
vacuna. Los modelos matemáticos podrían convertirse en una
herramienta muy útil para la comprensión de las estrategias de dengue
en toda la población289.
En abril de 2016, Sanofi Pasteur completó las pruebas de fase III y
recibió la aprobación del Grupo Asesor Científico de Expertos en
Inmunización de la OMS. El COM-
La compañía ha licenciado su atención tetravalente en vivo de tres dosis
Vacuna CYD mejorada (Dengvaxia) en cinco países (Brasil, El Salvador,
México, Paraguay y Filipinas) para uso en personas de 9 a 45 años de
edad, el 70 % de los cuales deben tener anticuerpos contra el DENV en
circulación188,210,290,291.
A pesar de estos avances, la investigación del dengue sigue siendo
una prioridad. En 2006, el Programa Especial de Investigación y
Capacitación en Enfermedades Tropicales y la OMS conÿ
formó un Grupo de trabajo científico sobre el dengue con expertos de
20 países que revisaron los conocimientos existentes sobre el dengue y
establecieron las prioridades de investigación, que se organizaron en
cuatro corrientes principales: investigación relacionada con la reducción
de las tasas de mortalidad y la gravedad de la enfermedad del dengue;
investigación sobre el control de la transmisión mediante una mejor
gestión de los vectores; investigaciones relacionadas con la prevención
primaria y secundaria; y la investigación sobre políticas de salud
destinadas a contribuir a una respuesta adecuada de salud pública. El
objetivo fue brindar información a los formuladores de políticas y
fomentar el desarrollo de estrategias más rentables para revertir la
tendencia epidemiológica del dengue. Desafortunadamente, debido a la
actual comÿ
compleja epidemiología mundial del dengue, después de casi 10 años,
www.nature.com/nrdp
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PRIMER

este enfoque aún debe detener la propagación y aparición del
dengue292,293.
Hoy en día, hay muchas áreas prometedoras para la investigación.
Se requieren estudios interdisciplinarios de las interacciones entre el
virus, el ser humano y el mosquito vector para una mejor comprensión
de la patología de la enfermedad.
génesis, dinámica de transmisión de DENV, desarrollo de vacunas y
medicamentos, y mejores herramientas de diagnóstico. Debe apoyarse
la integración de datos clínicos y epidemiológicos con la investigación
básica, los estudios genómicos y la aplicación de tecnología avanzada
(como 'ómicas', nanotecnología, biosensores y modelado molecular,
entre otros). No menos importantes son los estudios para definir los
factores de riesgo sociales, ambientales y otros para la transmisión del
DENV. El RECUADRO 3 resume las principales
prioridades y temas de investigación.
Reconociendo la importancia del dengue, varias iniciativas
internacionales están en curso. Como resultado de estos esfuerzos, la
OMS publicó la Estrategia global para la prevención y el control del
dengue en 2012 con tres objetivos principales: reducir la mortalidad al
50 % para 2020; reducir la morbilidad al 25% para 2020; y estudiar
mejor la carga de la enfermedad. Esta estrategia se basa en cinco
elementos técnicos: diagnóstico y manejo de casos; vigilancia integrada
y preparación para brotes; control sostenible de vectores; futura
implementación de vacunas; e investigación13.
En la actualidad, algunos de los esfuerzos de la OMS son para
identificar señales de alerta temprana de brotes, implementar una
estrategia para el manejo integrado de vectores y analizar temas
relacionados con la vacuna y la vacunación contra el dengue2,294–
298. Otras iniciativas internacionales incluyen la Iniciativa para la
Vacuna contra el Dengue, la Asociación para el Control del Dengue y
los proyectos de investigación multinacionales Consorcio Internacional
de Investigación sobre Evaluación, Manejo y Vigilancia del Riesgo del
Dengue, Marco de Investigación del Dengue para Resistir las Epidemias
en Europa, y Herramientas y Estrategias Innovadoras para la Vigilancia
y Control del Dengue, que cuentan con el apoyo de la Comisión
Europea, entre otros241.299.300.
En general, la respuesta multisectorial internacional, como se
describe en la Estrategia mundial de la OMS de 201213 y la Alianza
para el control del dengue, será crucial para revertir
seguir la tendencia mundial del dengue y abordar otras enfermedades
emergentes transmitidas por vectores, como el chikungunya, el zika y
las infecciones por el virus de la fiebre amarilla. Esta estrategia debe
incluir un mejor control de vectores a través de estrategias
Estrategias como intervenciones comunitarias para reducir los
criaderos, un aumento en el alcance y la amplitud de la vigilancia del
dengue, un mejor manejo de casos para reducir la tasa de letalidad,
una estrategia de vacunación y, potencialmente, nuevos enfoques
entomológicos para reducir la transmisión al alterar la ecología de los
mosquitos. o genética.

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Contribuciones de autor
Introducción (MGG); Epidemiología (DJG); Mecanismos/
fisiopatología (SBH); Diagnóstico, cribado y prevención (AI, DJG, EM y MGG);
Gestión (EM); Calidad de vida (ME); perspectiva (MGG); Descripción general
de Primer (MGG).
Conflicto de intereses
DJG es titular de la patente de la vacuna Takeda y accionista de la empresa.
Ha sido consultor de Takeda y Sanofi, y estuvo en el Consejo Asesor Científico
del Instituto Novartis para Enfermedades Tropicales de 2003 a 2012. Todos
los demás autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
VOLUMEN 2 | 2016 | 25