Front Med (Lausana). 2020; 7: 609595.

PMCID: PMC7868424
Publicado en línea el 25 de enero de 2021. doi:  10.3389/fmed.2020.609595 PMID: 33569387

Enfermedad pulmonar intersticial asociada al síndrome antisintetasa:

seguimiento de los efectos del tratamiento inmunosupresor mediante
tomografía computarizada de tó rax
Peter Korsten , 1, * † Jan-Gerd Rademacher , 1, † Linn Riedel , 1 Eva-Maria Schnitzler , 2 Ulrike Olgemöller ,
3
Cornelia Sabine Seitz , 4 Jens Schmidt , 5 Jörg Larsen , 2 y Radovan Vasko 1

Resumen

Antecedentes: el síndrome antisintetasa (ASyS) es una rara enfermedad autoinmune

caracterizada por miopatía inflamatoria, artritis, fiebre y enfermedad pulmonar inter‐
sticial (EPI). La afectació n pulmonar en ASyS aumenta significativamente la morbimor‐
talidad y, por tanto, requiere un tratamiento inmunosupresor rá pido y eficaz. Debido a
la rareza de ASyS, existen datos limitados sobre la progresió n y el pronó stico de la EPI
bajo inmunosupresió n.
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Objetivos: El objetivo del estudio fue evaluar la progresió n radioló gica y las medidas
de resultado de la EPI con terapia inmunosupresora en pacientes con ASyS.

Métodos: Se incluyeron 12 pacientes con EPI asociada a ASyS (ASyS-ILD). Los datos
demográ ficos y clínicos, incluida la afectació n de ó rganos, las pruebas de funció n pul‐
monar (PFT), los pará metros de laboratorio, los estudios de imá genes y los regímenes
de tratamiento se analizaron retrospectivamente a partir de los datos recopilados de
forma rutinaria. La extensió n de las opacidades en vidrio esmerilado, los cambios
fibró ticos y el panal de abejas se analizaron y puntuaron mediante tomografías com‐
putarizadas de tó rax de alta resolució n (HRCT). Los hallazgos de HRCT se compararon
entre los exá menes de referencia y de seguimiento. Ademá s, se estratificó a los pa‐
cientes en funció n de si habían recibido rituximab (RTX) o no.
Volver arriba
Resultados: Las pruebas de funció n pulmonar revelaron una funció n pulmonar es‐
table y las TCAR de seguimiento mostraron una mejoría de las alteraciones radioló gicas
en la mayoría de los pacientes con ASyS en tratamiento inmunosupresor. No detecta‐
mos diferencias significativas entre los grupos tratados con RTX y los no tratados con
RTX, pero los pacientes tratados con RTX tenían con mayor frecuencia miositis y enfer‐
medad recidivante.

Conclusiones: Las alteraciones radiográ ficas en la EPI asociada a ASyS responden al

tratamiento inmunosupresor. RTX es una opció n de tratamiento factible con resultados
clínicos y radiográ ficos similares en pacientes con enfermedad recidivante y miositis
clínicamente aparente.

Palabras clave: síndrome antisintetasa, enfermedad pulmonar intersticial, agentes

inmunosupresores, miopatías inflamatorias, miositis

Introducció n

El síndrome antisintetasa (ASyS) es una rara enfermedad autoinmune, perteneciente a

las miopatías inflamatorias idiopá ticas (MII) ( 1 ). Debido a las frecuentes manifestacio‐
nes extramusculares, que incluyen fiebre, síndrome de Raynaud, artritis, manos de me‐
cá nico y enfermedad pulmonar intersticial (EPI) ( 2 , 3 ), la ASyS se clasifica dentro de
las miositis superpuestas ( 4 ). Los anticuerpos específicos (abs) dirigidos contra dife‐
rentes aminoacil-tRNA sintetasas (ARS) son los marcadores seroló gicos de ASyS. Los
abs anti-Jo1 son los abs ARS detectados con mayor frecuencia, y se observan hasta en
el 30% de los pacientes con MII, mientras que otros abs ARS, como anti-PL-7, anti-PL-
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12, anti-EJ y anti-OJ, se detectan con menos frecuencia ( 5). La tríada clínica clá sica (ar‐
tritis, miositis y EPI) se puede observar hasta en el 90% de los pacientes, pero no siem‐
pre está presente en las primeras etapas de la enfermedad ( 6 ). El pronó stico general
depende de la extensió n de la afectació n de ó rganos y de la aparició n de neoplasias
malignas, que, sin embargo, son menos frecuentes que en otros subgrupos de MII ( 7 ).
ASyS-ILD es el factor pronó stico má s importante en estos pacientes y la afectació n pul‐
monar se asocia con un mayor riesgo de mortalidad, por lo que requiere un trata‐
miento inmunosupresor rá pido ( 7 , 8 ). Hasta la fecha, no existe un tratamiento estan‐
darizado para AsyS, y se han adoptado protocolos terapé uticos diferentes de otras for‐
mas de miositis inflamatoria ( 9). En la mayoría de los casos, los glucocorticoides (GC)
en combinació n con otros agentes inmunosupresores, como ciclosporina (CsA) ( 10 ),
metotrexato (MTX), azatioprina (AZA) o micofenolato mofetilo (MMF), ciclofosfamida
(CYC) y rituximab ( RTX) se han utilizado en ASyS ( 9 , 11 ). Volver arriba
En este estudio de cohorte de un solo centro, estudiamos el efecto de la inmunosupre‐
sió n en los hallazgos de tomografía computarizada de tó rax (TCAR) de alta resolució n
en el curso de ASyS-ILD, centrá ndonos particularmente en RTX.

Pacientes y métodos

Este estudio observacional retrospectivo utilizó datos clínicos recopilados de forma ru‐
tinaria en pacientes con ASyS. La atenció n clínica de los pacientes con MII se organiza
de manera interdisciplinaria entre los Departamentos de Reumatología, Neurología,
Neumología, Dermatología y Neuropatología, y se basa en el uso de procedimientos
operativos estandarizados. Las decisiones de manejo se discuten y evalú an en confe‐
rencias multidisciplinarias de casos que se realizan mensualmente ( 12 ).

Identificació n del paciente

Todos los pacientes que cumplieron al menos dos o má s hallazgos clínicos compatibles
con ASyS (artritis, miositis, ILD, fenó meno de Raynaud, manos de mecá nico o ARS abs)
fueron reclutados del Centro Mé dico Universitario de Goettingen y sus registros mé di‐
cos fueron revisados ​de forma independiente por tres investigadores que extrajeron
los datos (PK, JGR y LR). Se identificaron pacientes adicionales mediante el aná lisis de
ARS abs detectados positivamente en nuestro laboratorio autoinmune certificado
DIN:ISO 2001.

Pruebas para anticuerpos asociados a miositis (MAA) y específicos de miositis (MSA),

incluidos Mi-2 alfa, Mi-2 beta, TIF1 gamma, MDA5, NXP2, SAE1, Ku, PM-Scl100, PM-
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Scl75, Jo-1, SRP, PL-7, PL-12, EJ, OJ y Ro-52 se realizaron utilizando 16 Ag EUROLINE
Blot (Euroimmun AG, Lü beck, Alemania). La presencia de anticuerpos adicionales se
examinó mediante el ensayo de prueba Elia™ SymphonyS (Thermo Fisher Scientific,
Waltham, MA, EE. UU.), que detecta, entre otros, la presencia de anticuerpos anti-SSA
(60 y 52 kDa). Se han informado anticuerpos anti-SSA en aproximadamente el 50% de
los pacientes con formas incompletas de ASyS ( 13 ). Los pacientes se estratificaron se‐
gú n el tratamiento en dos grupos: pacientes que nunca recibieron RTX y un segundo
grupo que recibió RTX en el curso de ASyS-ILD.

Evaluació n de datos y medidas de resultados

Los datos demográ ficos y los pará metros clínicos se recuperaron de las historias clíni‐
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cas de los pacientes. Se evaluó la presencia y espectro de abdominales específicos, afec‐
tació n de ó rganos, pará metros de laboratorio, pruebas de funció n pulmonar (PFT) y
procedimientos de imagen en cada paciente. Se registró la evidencia histoló gica de
compromiso de ó rganos, si estaba disponible. Como medidas de resultado para la afec‐
tació n pulmonar, evaluamos la alteració n del paré nquima pulmonar en la TCAR así
como en las PFT antes y durante el tratamiento. Para evaluar el efecto de la inmunosu‐
presió n, registramos las terapias individuales de todos los pacientes utilizadas entre la
primera y cualquier exploració n de TCAR de seguimiento posterior. La ILD progresiva
se definió como un empeoramiento en los estudios de imá genes o un empeoramiento
de la PFT [al menos un 10 % de disminució n de la capacidad vital forzada (FVC) o al
menos un 15 % de disminució n de la capacidad de difusió n de monó xido de carbono
(DLCO)].

Escaneo e interpretació n de HRCT

Las exploraciones de HRCT de referencia y de seguimiento se obtuvieron con escá ne‐

res de 4, 16, 64 y 128 cortes de 2011 a 2019 en el mismo instituto. Los escaneos fue‐
ron interpretados y puntuados de forma independiente y cegados a la identidad del pa‐
ciente y los detalles clínicos por un residente de radiología de nivel de registro (EMS) y
un radió logo torá cico certificado por la junta (JL) con 4 y 22 añ os de experiencia,
respectivamente.

El aná lisis de los patrones de HRCT se realizó de acuerdo con la evaluació n de CT utili‐
zada en el Scleroderma Lung Study de Goldin et al. ( 14): durante la evaluació n inicial se
anotó la presencia o ausencia de otras comorbilidades importantes. Para una puntua‐
ció n completa, cada pulmó n se dividió en tres zonas: superior (vé rtice del pulmó n a la
carina), media (carina al té rmino de las venas pulmonares inferiores) e inferior (venas
pulmonares inferiores a la base de los pulmones), creando un total de seis zonas. Se
evaluaron y cuantificaron los siguientes hallazgos pulmonares: opacidades en vidrio Ver PDF
esmerilado (GGO), cambios fibró ticos, cambios interlobulillares y bronquiectasias (FIB),
quistes en panal de abejas o subpleurales (HC). En los conjuntos de datos de referencia
y de seguimiento, el grado de anomalía en cada zona pulmonar se calificó de 0 a 4
(donde 0 indica ausencia, 1 = 1–25 % de afectació n, 2 = 26–50 %, 3 = 51–75 % y 4 =
76–100%), como se describió previamente ( 14 ). Un ejemplo de evaluació n y termino‐
logía HRCT se presenta enFigura complementaria 1 . Para cada paciente del estudio, las
mediciones de referencia y de seguimiento se determinaron utilizando la media general
de todo el pulmó n para cada pará metro anormal.

Métodos de estadística

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Los datos demográ ficos de la població n de estudio se analizaron mediante estadística
descriptiva. La prueba de Shapiro-Wilk se utilizó para probar la distribució n normal
(gaussiana). Las comparaciones paramé tricas entre grupos se realizaron con la prueba
t de Student para datos pareados (dos grupos) o el aná lisis de efectos mixtos con la
prueba de Tukey como aná lisis post-hoc para comparaciones mú ltiples (má s de dos
grupos). Se utilizó el aná lisis de efectos mixtos porque el aná lisis de varianza de medi‐
das repetidas (ANOVA) no puede manejar los valores faltantes. En su lugar, analizamos
los datos ajustando un modelo mixto. Este modelo mixto utiliza una matriz de cova‐
rianza de simetría compuesta y se ajusta utilizando la má xima verosimilitud restringida
(REML). En ausencia de valores perdidos, este mé todo da la misma P-Valores y pruebas
de comparaciones mú ltiples como ANOVA de medidas repetidas. En presencia de valo‐
res perdidos (perdidos completamente al azar), los resultados pueden interpretarse
como ANOVA de medidas repetidas. Se utilizó la correcció n Geisser-Greenhouse.

Las comparaciones no paramé tricas entre grupos se realizaron con la prueba exacta
de Fisher. La concordancia entre evaluadores de las puntuaciones de HRCT entre los
dos radió logos se evaluó mediante la estadística kappa ponderada. Los valores por de‐
bajo de 0,20 se consideraron malos, 0,21 a 0,40 regulares, 0,41 a 0,60 moderados, 0,61
a 0,80 buenos y 0,81 a 1,0 muy buenos. P < 0,05 se consideraron estadísticamente sig‐
nificativos. Los aná lisis de datos se realizaron con GraphPad Prism (versió n 8.4.0 para
MacOS, GraphPad Software, San Diego, CA, EE. UU.) o STATA (STATA/MP versió n 16.1
para Windows, Stata Corp LLC, College Station, TX, EE. UU.).

Resultados

Cohorte de pacientes

Identificamos 22 pacientes con ARS abs positivos. Un paciente adicional cumplió con los
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criterios clínicos (ILD, artritis, manos de mecá nico, fiebre) para ASyS pero dio positivo
solo para anti-RO52 abs. Las pruebas de anticuerpos antinucleares en este paciente re‐
velaron un patró n de tinció n de motas finas en el citoplasma.

De los 22 pacientes con ARS abs positivo, nueve fueron excluidos por no tener EPID;
un paciente no fue elegible debido a datos incompletos. Por lo tanto, se incluyó un nú ‐
mero total de 12 pacientes (ocho pacientes femeninos y cuatro masculinos) en el aná li‐
sis final ( Figura complementaria 2 ). De estos, siete recibieron RTX, cinco no recibieron
RTX.

La mediana del tiempo de seguimiento fue de 31 (6-156) meses. Las características de‐
mográ ficas y clínicas se presentan entabla 1. No hubo diferencias entre los grupos de
Volver arriba
RTX nunca y RTX nunca, con la excepció n de la miositis clínicamente significativa, que
solo estuvo presente en los pacientes tratados con RTX.
tabla 1

Características demográficas y clínicas de la cohorte de pacientes.

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 RTX siempre N = 7 RTX nunca N = 5 valor p

Edad mediana al 45 añ os (32–62) 39 añ os (22–53) p=

diagnó stico (rango) 0,39

Género 5 hembras 2 machos 3 hembras 2 p>

machos 0,99

Mediana de duració n del 17 meses (7–35) 32 meses (1–156) p=

seguimiento * 0,21

comorbilidades 5 (71,4%) 4 (80%)

 Hipertensió n arterial 1 (20%) 1 (25%) p=
0,24

 Diabetes mellitus 0 0 –
 Carrera 1 (20%) 1 (25%) p>
0,99

 Malignidad 2 (40%; 1 cáncer de ovario, 1 1 (25%; 1 cáncer de p>

cáncer de mama) mama) 0,99

 Tabaquismo
nunca fumé 5 (71,4%) 0 p>
0,99

ex fumador 0 4 (100%) p=
0,42

Actual fumador 2 (28,6%) 1 (25%) p>

0,99

Anticuerpos 6 (86,7%) 5 (100%)

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antisintetasa

 Anti-ARNt-sintetasa (Jo1) 5 (83%) 5 (100%) p=

0,47

 Anti-ARNh-sintetasa (PL7) 1 (17%%) 0 p>

0,99

Otros anticuerpos
anti-RO52 2 (28 6%) 0 p=
DLCO, capacidad de difusió n de monó xido de carbono; dsDNA, ácido desoxirribonucleico de doble
cadena; CVF, capacidad vital forzada; EPI, enfermedad pulmonar intersticial; RTX, rituximab.

*
El seguimiento denota el intervalo entre la investigación CT CT1 y CT2. Los valores en negrita indican
estadísticamente significativos . Volver arriba
Espectro de anticuerpos específicos en la cohorte de estudio

Anti-Jo-1 abs estaban presentes en 10 de 12 pacientes (83,3%). Ademá s, 10 de estos 12

pacientes tambié n dieron positivo para anti-SSA (detectado por ELiA, que reconoce
anti-Ro52/Ro60, o anti-RO52 detectado por Immunoblot; consulte Mé todos para obte‐
ner má s detalles).

Manifestaciones de ó rganos

La artritis (dolor e inflamació n de las articulaciones) fue clínicamente evidente en 7 pa‐

cientes (58%), principalmente en las manos. La miositis [definida como mialgia acom‐
pañ ada de elevació n de la creatinina quinasa (CK), biopsia muscular consistente o ha‐
llazgos compatibles en la resonancia magné tica] estuvo presente en cinco pacientes
(5/12; 41,6 %) y fue la segunda manifestació n má s comú n.

Los niveles de creatina quinasa durante el seguimiento se mantuvieron estables o me‐

joraron en todos los casos. Dos de las pacientes tenían antecedentes remotos de cá ncer
de mama, una paciente había recibido un diagnó stico de ASyS durante el embarazo re‐
lacionado con el cá ncer de ovario.

Tratamiento inmunosupresor

Diez personas recibieron glucocorticoides (GC) mientras que siete pacientes fueron
tratados con RTX durante el período de estudio. Los motivos para el inicio de RTX fue‐
ron la progresió n de la EPI en cuatro pacientes (4/7, 57,1%), la EPI en el momento Ver
del PDF
diagnó stico de ASyS en dos pacientes (2/7, 28,6%) y el tratamiento concomitante de
artritis reumatoide con anticuerpos anti-CCP positivos en un paciente (14,3%). Del
mismo modo, la enfermedad recidivante con brotes de EPI y miositis clínicamente evi‐
dente en 5/12 (41,6 %) de los pacientes condujo al inicio de RTX. Seis pacientes (6/12,
50%) recibieron azatioprina (AZA). Los inmunosupresores menos utilizados fueron
MTX en tres y MMF en dos pacientes. CYC (un paciente), leflunomida (LEF; un pa‐
ciente), hidroxicloroquina (HCQ; un paciente) y adalimumab (ADA; un paciente) se usa‐
ron con poca frecuencia. Los regímenes terapé uticos individuales se presentan en
Tabla 2.

Volver arriba
Tabla 2

Tratamientos inmunosupresores y resultados de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a

antisintetasa.

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 Paciente Terapia Salir

1ra linea 2ª/3ª línea CG Motivo de

RTX

RTX 1 Inducció n de Terapia de 5 mg ILD en Dx, Mejora de la EPI,

remisió n RTX 2 mantenimiento una vez miositis funció n pulmonar
×1g4w con MTX 15 mg al día recurrente estable. Fatiga, sin
después de Dx qw molestias
articulares/musculares

RTX 2 Inducció n de Terapia de 7,5 mg Progresió n Mejora de la EPI y la

remisió n de RTX mantenimiento una vez de ILD, funció n pulmonar
2×1g4s con MTX 15 mg al día miositis
después de Dx, qw 7 m después recurrente
segundo ciclo de Dx
después de 8 m,
+ terapia de
mantenimiento
con AZA 150 mg
qd
RTX 3 Terapia de Inducció n de 7,5 mg Progresió n Recaída y
mantenimiento remisió n RTX 2 una vez de ILD, empeoramiento de
con AZA 150 mg × 1 g 19 m al día miositis DLCO, FVC estable
qd después de Dx recurrente
RTX 4 Terapia de 2.°: terapia de – Progresió n Progression of ILD,
mantenimiento mantenimiento de la EPI stable lung function
con MTX 15 mg con AZA, 150 Ver PDF
qw + ADA mg una vez al
primeros 3 m día 3.°:
inducció n a la
remisió n de
RTX, 2 × 1 g 35
m
RTX 5 RTX remission AZA 10 mg Progression Stable ILD, persistent
*
La remisió n clínica describe la ausencia de molestias extratorácicas (p. ej., mialgia y artralgia),
mientras que la remisió n radiográfica se define como la mejora de los hallazgos radiográficos y la
estabilizació n/mejoría de la PFT.

Volver arriba
AZA, azatioprina; CsA, ciclosporina A; CYC, ciclofosfamida; DLCO, capacidad de difusión de monóxido de
carbono; Dx, diagnóstico; CVF, capacidad vital forzada; GC, glucocorticoides; HCQ, hidroxicloroquina;
EPI, enfermedad pulmonar intersticial; LEF, leflunomida; m, mes(es); MMF, micofenolato mofetilo; MTX,
 metotrexato; NA, no disponible; qd, diario; qw, semanal; RTX, rituximab .

Pruebas de funció n pulmonar

Las PFT se obtuvieron al inicio y durante el transcurso del estudio. La capacidad vital
forzada (FVC) y la capacidad de difusió n de monó xido de carbono (medida como capa‐
cidad de difusió n de monó xido de carbono en una sola respiració n; DLCO) se presen‐
tan enFiguras 1A,B. Las PFT de referencia y de seguimiento estaban disponibles para
nueve pacientes (FVC) y ocho (DLCO SB). Los pacientes del grupo RTX tenían peores
valores basales de FVC y DLCO en comparació n con el grupo sin RTX. Sin embargo, las
diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Figura 1

Pruebas de funció n pulmonar de pacientes con datos disponibles. (A) Capacidad vital forzada (FVC,
% previsto) al inicio y en el seguimiento. Los diagramas de espagueti de pacientes individuales (iz‐Ver PDF
quierda) y los diagramas de caja y bigotes con valores medianos (derecha) no mostraron cambios
estadísticamente significativos. (B) Capacidad de difusió n de monó xido de carbono (DLCO, % pre‐
visto) al inicio y en el seguimiento. Los diagramas de espagueti de pacientes individuales (iz‐
quierda) y los diagramas de caja y bigotes con valores medianos (derecha) no mostraron cambios
estadísticamente significativos ( # no significativo).

Hallazgos de tomografía computarizada de tó rax de alta resolució n

Se realizó TCAR de tó rax para cada uno de los 12 pacientes al inicio del estudio (CT1).
Se dispuso de una segunda tomografía computarizada (CT2) en 10 pacientes despué s arriba
Volver
de una mediana de tiempo de 14,5 meses (6-72). Se dispuso de una tercera tomografía
computarizada (CT3) en seis pacientes, en una mediana de tiempo de 30 meses (17-
156) despué s de la primera tomografía.
El acuerdo entre evaluadores κ entre los dos radió logos fue de 0,82 para GGO, 0,54
para FIB y 0,05 para HC, lo que corresponde a un acuerdo muy bueno (GGO), mode‐
rado (FIB) y deficiente (HC), respectivamente.

Siete pacientes que recibieron RTX durante el período de estudio se compararon con
cinco pacientes sin tratamiento con RTX. Las puntuaciones totales de CT en los grupos
RTX vs. no RTX se presentan enFigura 2Ay la Tabla Suplementaria 1 . En general, las
puntuaciones medias de CT disminuyeron con el tiempo en ambos grupos, pero no
hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (RTX frente a sin RTX)
ni entre CT (CT 1 a CT 3).

Figura 2

Evolució n de los cambios de la enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada

(TC) de tó rax estratificada segú n el tratamiento (Rituximab [RTX] frente a no RTX). (A) Puntajes tota‐
les de CT en toda la cohorte. Puntuaciones medias de CT con rango para CT 1, 2 y 3 comparando el Ver PDF
grupo RTX frente al grupo sin RTX. No hubo diferencias estadísticamente significativas ( # no signi‐
ficativo). (B) Puntuaciones de CT estratificadas segú n el tipo de cambio. Las puntuaciones de opaci‐
dades en vidrio esmerilado (GGO), fibrosis pulmonar, cambios interlobulillares y bronquiectasias
(FIB) y panal de miel (HC) disminuyeron con el tiempo sin alcanzar significació n estadística ( # no
significativo).

Ademá s, las puntuaciones de TC para los hallazgos específicos de GGO, FIB y HC mos‐
traron una disminució n progresiva con el tratamiento a lo largo del tiempo (Figura 2B).
Esto se observó para los pacientes en los grupos RTX y en el grupo sin RTX del CT 1 al
CT 3. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos
ni del CT 1 al CT 3. Volver arriba

Resultado general
Ningú n paciente falleció durante el estudio. Los hallazgos radioló gicos mejoraron en la
mayoría de los pacientes, ejemplificado por una disminució n de las puntuaciones GGO y
FIB. No observamos empeoramiento de las bajas puntuaciones iniciales de HC. Las PFT
se mantuvieron estables o mejoraron en la mayoría de los pacientes. Un paciente desa‐
rrolló neumonía y sepsis de origen uroló gico bajo inmunosupresió n con necesidad de
hospitalizació n. No se documentaron otros eventos adversos graves.

Discusió n

Hemos demostrado que los resultados pulmonares, evaluados por PFT y HRCT, no di‐
fieren entre los distintos regímenes terapé uticos. Sin embargo, el uso de RTX se empleó
en pacientes con enfermedad má s grave, como lo demuestra una puntuació n GGO nu‐
mé ricamente (aunque no estadísticamente significativa) má s alta al inicio del estudio,
recaídas má s frecuentes y una mayor prevalencia de miositis.

La prevalencia de abs anti-Jo1 en nuestra cohorte de pacientes fue del 83,3%. Los anti-
SS-A abs pueden detectarse en aproximadamente la mitad de los pacientes con ASyS (
13 ); en nuestra cohorte, el 58,3% de los pacientes dieron positivo para SS-A abs. Los
signos radioló gicos de artritis estaban presentes en el 58% de los pacientes. Segú n la
literatura, la artritis es el síntoma de presentació n en alrededor del 25% de los casos
de ASyS ( 15 ). Al menos el 50-60 % de los pacientes con abs anti-Jo1 y anti-PL-7 detec‐
tables tienen artritis clínicamente activa definida por sensibilidad o inflamació n de las
articulaciones en el curso de la enfermedad ( 2 , 16 ). De estos, dos tercios tienen una
poliartritis simé trica similar a la artritis reumatoide, mientras que un tercio presenta
una oligoartritis asimé trica ( 13 , 15). Las radiografías en pacientes con ASyS pueden
revelar cambios erosivos en las muñ ecas, articulaciones MCP y PIP, especialmente en Ver PDF
un subgrupo de pacientes con ASyS con anticuerpos anti-CCP positivos ( 11 ).
Independientemente de la presencia de factor reumatoideo o de anticuerpos anti-CCP,
la ecografía puede demostrar artritis inflamatoria grave con un patró n similar al de la
AR erosiva en pacientes seleccionados con ASyS ( 17 ).

La miositis se demostró histoló gicamente en el 41,7% de nuestros pacientes. La mayo‐

ría de las series de casos y registros incluyen pacientes con ASyS cuando la miositis se
vuelve clínicamente evidente o los pacientes inicialmente diagnosticados con MII son
diagnosticados como ASyS. Por esta razó n, la frecuencia informada del 75 % para la
miositis en ASyS puede ser menor al principio del curso de la enfermedad ( 1 , 13 ).
Ademá s, los pacientes anti-PL7 ab positivos presentan con frecuencia una EPI de inicio
temprano acompañ ada de un curso amiopá tico en comparació n con los pacientes Volver
anti- arriba
Jo1 positivos ( 18 ).
Dada la rareza de ASyS, se sabe poco sobre los efectos a largo plazo de la terapia inmu‐
nosupresora en el curso de la EPI. La afectació n pulmonar representa la complicació n
má s grave y potencialmente mortal de la ASyS y, por lo tanto, el inicio temprano de una
terapia adecuada es crucial. La respuesta terapé utica de la enfermedad a la inmunosu‐
presió n puede evaluarse por el curso de la EPI. Las PFT normales al inicio del trata‐
miento se asocian con un curso estable o incluso mejorado de ASyS-ILD, mientras que
la disnea y la disminució n de la FVC se correlacionan con un mal pronó stico y progre‐
sió n de la EPI en ASyS ( 8 ).). La mayoría de los pacientes de nuestra cohorte tenían
PFT basales normales y los datos revelaron una funció n pulmonar estable en la mayo‐
ría de los pacientes a lo largo del tiempo. Los GC fueron el tratamiento má s utilizado,
pero todos excepto un paciente recibieron terapia inmunosupresora adicional. La me‐
jora de las puntuaciones de TCAR pulmonar observada en nuestro estudio indica una
respuesta positiva de las anomalías del paré nquima pulmonar a la inmunosupresió n:
los cambios fibró ticos disminuyeron en aproximadamente el 90 % de los pacientes, los
GGO mejoraron en aproximadamente el 60 % de los pacientes en la segunda tomogra‐
fía computarizada disponible. Incluso si no está universalmente presente, HC tambié n
mejoró .

Con respecto a la funció n pulmonar y el resultado general, RTX es un agente promete‐

dor, especialmente al principio del curso de ASyS-ILD ( 19 ), hallazgos que respaldan
nuestros datos. La mayoría de los pacientes que recibieron RTX en nuestro estudio te‐
nían miositis clínicamente aparente, con mayor frecuencia tenían artritis o tenían enfer‐
medad recidivante con otra inmunosupresió n.

En dos de los siete casos tratados con RTX, el medicamento se inició como terapia de
primera línea debido a una manifestació n temprana de ASyS-ILD. Ademá s, nuestrosVerda‐PDF
tos demuestran que otros agentes inmunosupresores tambié n conducen a mejores ha‐
llazgos de imá genes de HRCT con el tiempo, pero estos pacientes diferían en té rminos
de gravedad de la enfermedad y manifestaciones extrapulmonares.

Las limitaciones de nuestro estudio incluyen su diseñ o retrospectivo y el pequeñ o ta‐

mañ o de la muestra sin un grupo de control. Los intervalos entre las exploraciones de
TCAR de seguimiento variaron considerablemente. Aunque solo examinamos a los pa‐
cientes con la presencia de EPI al inicio del estudio (la primera HRCT disponible), una
enfermedad pulmonar clínicamente aparente puede no haber sido evidente en todos
los pacientes en la primera presentació n, pero puede haberse desarrollado con el
tiempo. Los hallazgos radioló gicos anormales indican una enfermedad pulmonar sub‐
yacente activa que aú n no se ha manifestado clínicamente. En consecuencia, el efecto
Volver arriba
del tratamiento inmunosupresor debe interpretarse teniendo en cuenta estas limitacio‐
nes. Ademá s, no evaluamos las puntuaciones de disnea, como el cuestionario respirato‐
rio de St. George, en todos los pacientes, ya que no se realizan sistemá ticamente de
forma rutinaria en las clínicas no pulmonares. El acuerdo entre evaluadores mostró
una discrepancia moderada en la evaluació n de HC. Esto tambié n se ha observado en
otros estudios, como el Scleroderma Lung Study (14 ). Sin embargo, como se describió
anteriormente, HC rara vez estuvo presente. Por lo tanto, creemos que esta discrepan‐
cia no afecta severamente nuestras conclusiones.

En conclusió n, nuestros resultados indican una tendencia hacia una mejora del resul‐
tado ASyS-ILD bajo tratamiento con RTX y otras terapias inmunosupresoras, así como
una estabilizació n de PFT. RTX parece ser superior en pacientes con un mayor nú mero
de manifestaciones clínicas, incluyendo ASyS-ILD, miositis, artritis y en pacientes con
enfermedad recidivante. Sin embargo, se requieren ensayos prospectivos con criterios
de valoració n preespecificados para dilucidar aú n má s el impacto de la inmunosupre‐
sió n en la progresió n y el resultado de ASyS-ILD.

Declaració n de disponibilidad de datos

Las contribuciones originales presentadas en el estudio se incluyen en el artículo/

Materiales complementarios , las consultas adicionales pueden dirigirse al/los autor/es
correspondiente/s.

Declaració n de É tica

Los estudios con participantes humanos fueron revisados ​y aprobados por el comité
de é tica del Centro Mé dico Universitario de Goettingen (Protocolo n.º 4/8/19). Todos
los pacientes dieron su consentimiento para el uso de sus datos recopilados de formaVer PDF
rutinaria para fines de investigació n.

Contribuciones de autor

PK concibió el estudio, trató a los pacientes, extrajo y analizó los datos, creó las figuras
y escribió el manuscrito. JG-R resumió y analizó los datos, creó las tablas y coescribió el
manuscrito. LR resumió los datos, revisó y revisó críticamente el manuscrito. EM-S cali‐
ficó los datos de imá genes, contribuyó a la metodología y revisó el manuscrito de ma‐
nera crítica. UO analizó los datos y revisó el manuscrito. CS y JS trataron a los pacientes,
analizaron los datos y revisaron críticamente el manuscrito. JL puntuó los datos de imá ‐
genes, contribuyó con cifras y revisó el manuscrito de manera crítica. RV concibió el es‐
tudio, analizó los datos, co-escribió y revisó el manuscrito críticamente. Todos los auto‐
Volver arriba
res contribuyeron al artículo y aprobaron la versió n enviada.
Conflicto de intereses

PK ha recibido honorarios y apoyo para viajes de Abbvie, Bristol-Myers-Squibb, Chugai,

Gilead, Glaxo Smith Kline, Janssen-Cilag, Pfizer y Sanofi-Aventis, todos ellos no relacio‐
nados con este estudio. JG-R ha recibido apoyo para viajes de Abbvie y Janssen-Cilag,
no relacionado con este estudio. JS ha recibido pagos por juntas asesoras, honorarios,
gastos de viaje y proyectos de investigació n de Alnylam, Bayer, Biogen, BioMarin,
Biotest, CSL Behring, Grifols, LFB, Novartis, Octapharma, Pfizer, todos ellos no relacio‐
nados con este estudio. JL informó honorarios de Toshiba Medical Systems y Bayer
Pharma AG, así como apoyo para viajes de Boston Scientific, todo ello no relacionado
con este estudio. RV ha recibido honorarios y apoyo para viajes de Abbvie, Janssen-
Cilag, Pfizer y Sanofi-Aventis, todos ellos no relacionados con este estudio.

Expresiones de gratitud

Reconocemos el apoyo de Open Access Publication Funds de la Universidad de

Gö ttingen. PK, UO, CS y JS son miembros de la Red Europea de Referencia para
Trastornos Neuromusculares Raros (ERN EURO-NMD).

Material suplementario

El material complementario de este artículo se puede encontrar en línea en:

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.609595/full#supplementary
-material
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