3n no

n que
I son
la psi-
érme-
íenos.
DEPRESIÓN Y TRASTORNOS BIPOLARES 5
érdida
úsión:
nes; 7)
roneo. 5.1. Características clínicas de ios trastornos afectivos.
5.1.1. Descripción de los trastornos afectivos.
5.1.2. Criterios diagnósticos,
5.1.3. Epidemiología y evolución.
5.2. Efectos de los tratamientos en los trastornos afectivos.
5.2.1. Los resultados a largo plazo de los trastornos afectivos, y
las cinco «erres» de los tratamientos antidepresivos.
5,2.2, Búsqueda de subtipos de depresión para predecir la res-
puesta a los antidepresivos.
5.2.3. Las buenas y las malas noticias de los tratamientos anti-
depresivos.
5.2.4. Tratamiento longitudinal del trastorno bipolar.
5,2.5. Los trastornos afectivos a lo largo del ciclo vital: ¿Cuándo
empiezan a funcionar los antidepresivos?
5.3. Bases biológicas de la depresión.
5,3.1. Hipótesis monoaminérgica.
5.3.2. Neuronas monoaminérgicas.
5.3.3. Los antidepresivos clásicos y la hipótesis monoaminér-
gica.
5.3.4. Hipótesis de los receptores de neurotransmisores.
5.3.5. Hipótesis monoaminérgica de la expresión génlca.
5.3.6. Hipótesis neuroquininérgica de la disfunción emocional.
os
5.4. Resumen. LU
0£

O
a.
QÜ
C/5

O
z
A lo largo de este capítulo el lector alcanzará un conocimiento básico so- O
i—

bre los trastornos afectivos caracterizados por la depresión, la manía, o ambas.

En él se describen las principales hipótesis que tratan de explicar las bases
biológicas de los trastornos afectivos, especialmente de la depresión. Para LU
Di
comprender dichas hipótesis, en este capítulo se formularán varios principios O-

farmacológicos clave que se aplican a las neuronas que utilizan neurotransmi-

sores monoaminérgicos específicos, a saber, la norepinefrina (NE, denomina-

147
 da también noradrenalina, o NA), la dopamina (DA) y la serotonina (llamada
< también 5-hidroxitriptamina, o 5HT). También trataremos brevemente de los
neuropéptidos relacionados con la sustancia P. Todo ello permitirá comprender
o los conceptos farmacológicos subyacentes al uso de fármacos antidepresivos y
z estabilizadores del humor, que serán tratados en los capítulos siguientes.
o Las descripciones clínicas y los criterios para diagnosticar los trastornos
9 afectivos sólo serán mencionados de pasada. El lector deberá consultar fuentes
o especializadas para esta materia. En este capítulo se describirá cómo el descu-
brimiento de varios antidepresivos ha tenido un gran impacto sobre los crite-
os rios diagnósticos de la depresión y cómo ha modificado la historia natural y el
o curso de esta enfermedad. El objetivo de este capítulo es poner al lector al co-
y rriente de las ideas actuales sobre los aspectos clínicos y biológicos de los tras-
tornos afectivos, preparándolo para comprender cómo funcionan los diversos
antidepresivos y estabilizadores del humor.

5,1. Características clínicas de ios trastornos afectivos

5.1.1. DESCRIPCIóN Dé LOS TRASTORNOS AFECTIVOS

Se suele denominar trastornos afectivos a los problemas relacionados con

el estado de ánimo. La depresión y la manía se consideran con frecuencia los
extremos opuestos del espectro afectivo o del estado de ánimo. Clásicamente,
la manía y la depresión son «polos» separados, lo que genera las expresiones
de depresión unipolar, en la que los pacientes sólo experimentan el polo bajo
o depresivo, y el trastorno bipolar, en el que los pacientes experimentan, en di-
ferentes momentos, o bien el polo alto (maníaco), o bien el polo bajo (depre-
sivo). En la práctica, sin embargo, la depresión y la manía pueden darse si-
multáneamente, lo que se conoce como estado de ánimo «mixto». También
puede darse un grado menor de manía, lo que se conoce como «hipomanía», o
bien puede tener lugar un cambio entre manía y depresión tan rápido que se
conoce como «ciclos rápidos».
La depresión es una emoción umversalmente experimentada por práctica-
mente todas las personas en algún momento de su vida. Distinguir entre la emo-
ción «normal» de depresión y una enfermedad que requiere tratamiento médi-
co es, a menudo, problemático para aquellos que no están formados en las cien-
cias de la salud mental. En nuestra cultura, la estigmatización de la enfermedad
mental y la información errónea han creado la idea falsa, pero muy extendida a
nivel popular, de que un trastorno mental como la depresión no es una enfer-
medad sino un defecto de carácter que puede ser superado con esfuerzo. Así,
por ejemplo, una encuesta realizada a principios de la década de 1990 entre la
población general reveló que el 71 % de los encuestados pensaban que las en-
fermedades mentales eran debidas a debilidad emocional; el 65 %, que eran
causadas por una mala educación recibida de los padres; el 45 %, que eran cul-
pa de los que las padecían y que podrían vencerse con fuerza de voluntad;

148
 TABLA 5.1 Percepciones populares de la enfermedad mental
C/3
LU
71 % Debida a debilidad emocional.
65% Causada por malas influencias parentales.
45% Por culpa de la víctima; podría librarse de ella.
o
o.
43% Incurable. co
Consecuencia de conductas pecaminosas. co
35% O
10% Tiene bases biológicas; concierne al cerebro.
"3

el 43 %, que la enfermedad mental era incurable; el 35 %, que era consecuen-

cia de una conducta pecaminosa, y sólo un 10 % consideraban que tenía bases Q
biológicas o que el cerebro estaba implicado (tabla 5.1). UJ
o:
La estigmatización y la información errónea pueden también extenderse o.
a la atención médica primaria, donde muchos de los pacientes deprimidos se
presentan con síntomas médicamente no explicados. «Somatización» es el tér-
mino empleado cuando el malestar emocional se expresa a través de síntomas
Éfeicos, y puede ser una causa importante de diagnóstico equivocado de en-
fermedad mental por parte de los médicos de atención primaria. Se considera
que muchos pacientes deprimidos con trastornos somáticos no tienen una en-
fermedad real o tratable y, por tanto, no son tratados de un trastorno psiquiá-
trico una vez que las enfermedades médicas han sido evaluadas y descartadas.
En realidad, sin embargo, muchos de los pacientes con síntomas somáticos
inexplicables y difusos, o bien tienen una enfermedad psiquiátrica tratable
por ejemplo, ansiedad o trastorno depresivo), o bien están respondiendo a su-
cesos vitales estresantes. Tales pacientes no tienen generalmente un auténtico
rastorno de somatización en el que «todos sus síntomas estén realmente en
sus mentes».
Dado lo frecuentes y tratables que resultan las enfermedades depresivas,
I hubiera que resaltar en este manual algunos puntos como más importantes,
.no de ellos sería la necesidad por parte del lector de saber cómo reconocer y
ratar estas enfermedades.

5 1.2. CRITERIOS DIAGNóSTICOS

Se utilizan criterios diagnósticos aceptados y estandarizados para diferen-

ciar lo que es una depresión «normal», causada por una decepción o por tener
«un mal día», de los trastornos afectivos. Tales criterios se utilizan también
para distinguir entre sentirse bien, y sentirse «mejor que bien» y tan expansi-
vo e irritable que dicho sentimiento equivalga a la manía. Los criterios diag-
nósticos para los trastornos afectivos están en constante evolución, estable-
ciéndose las nosologías actuales a partir del DSM-IV (Diagnostic and Statisti-
cal Manual of Mental Disorders, 4.a edición) (tablas 5.2 y 5.3) en Estados Uni-
dos y del ICD-10 (International Classification of Diseases, 10.a edición) en

149
 TABLA 5.2. Criterios diagnósticos para un episodio depresivo mayor según el DSM-IV TABLA 5.:
<
o A) Cinco (o más) de los siguientes síntomas han estado presentes durante un mismo pe- A) Un perío
ríodo de dos semanas, y representan un cambio en relación con el funcionamiento pre- o irritablí
vio; al menos uno de los síntomas es 1) estado de ánimo deprimido, o 2) pérdida de re hospit
interés o placer. Nota: no incluye los síntomas que son claramente debidos a una do- B) Durante i
o lencia médica general, delirios incongruentes con el estado de ánimo o alucinaciones. mas han
2 1. Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días, que se ma- sentes en
o nifiesta por informes subjetivos (por ejemplo, sentirse triste o vacío), o mediante 1. Auto
observaciones hechas por otros (por ejemplo, parecer a punto de llorar). Nota: en 2. Nece
niños y adolescentes, puede ser estado de ánimo irritable. sólo
I
o
2. Disminución marcada del interés o del placer en todas, o casi todas, las activida-
des la mayor parte del día, casi todos los días (manifestada por informes subjeti-
Está
Fuga
y vos u observaciones hechas por otros). Disti
Q.
3. Pérdida de peso significativa no debida a dieta, o ganancia de peso (por ejemplo, un nos {
cambio de más del 5 % del peso corporal en un mes), o disminución o aumento del 6. Aum
apetito casi todos los días. Nota: en niños, fracaso en ganar el peso esperado. bajo,
4. Insomnio o hipersomnio casi todos los días. 7. Impl
5. Agitación o retardo psicomotor casi a diario (observable por otros, no simples sen- acan
timientos subjetivos de inquietud o de enlentecimiento). discr
6. Fatiga o pérdida de energía casi todos los días. Los sínto
7. Sentimientos de inutilidad o de culpa excesiva o inapropiada (que puede ser deli- D) La altera
rante) casi todos los días (no simples autorreproches o culpa por estar enfermo). rioros mí
8. Disminución en la habilidad para pensar o concentrarse, o indecisión, casi todos en las reí
los días (por informes subjetivos u observados por otros). daño hac
9. Pensamientos recurrentes de muerte (no sólo miedo a morir), ideas suicidas recu- Los síntc
rrentes sin un plan específico, intentos de suicidio o un plan específico para suici- (por ejen
darse. médica g
B) Los síntomas no cumplen los criterios de episodio mixto. están clai
C) Los síntomas causan angustia clínicamente significativa o deterioro en ocupaciones so- rapia elec
ciales u otras áreas importantes de funcionamiento. tico de tr
D) Los síntomas no son debidos a efectos fisiológicos directos causados por una sustan-
cia (por ejemplo, sustancia de abuso, medicación u otro tratamiento) o a una afección
médica general (por ejemplo, hipertiroidismo).
E) Los síntomas no pueden ser explicados mejor por una situación de duelo (por ejemplo,
después de la pérdida de un ser querido), los síntomas persisten más de 2 meses o se ID de atenci
caracterizan por un marcado deterioro funcional, preocupación mórbida con senti- gativas; el c
mientos de desvalorización, ideación suicida, síntomas psicóticos o retraso psicomotor. ísticas conc
:dad; y las <
-i estómagc
otros países. Se remite al lector a estas referencias para cuestiones específicas
en relación con los criterios diagnósticos aceptados actualmente.
Para nuestros objetivos es suficiente reconocer que los trastornos afecti-
vos son, en realidad, síndromes. Es decir, son grupos de síntomas, de los que
sólo uno es una anomalía del estado de ánimo. Desde luego, la cualidad del es-
tado de ánimo, el grado de cambio respecto al estado normal (hacia arriba, en
la manía, o hacia abajo, en la depresión) y la duración del estado de ánimo
anormal son características importantes de un trastorno afectivo. Pero, además,
los clínicos deben evaluar las características vegetativas como el sueño, el
apetito, el peso y el impulso sexual; las características cognitivas como el gra-

150
DSM-IV TABLA 5.3. Criterios diagnósticos para un episodio de manía según el DSM-IV
Oí
smo pe- A) Un período claro de estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo
;nto pre- o irritable, de al menos una semana de duración (o de cualquier duración si se requie- <
—I
rdida de re hospitalización). O
una do- B) Durante el período del estado de ánimo alterado, tres (o más) de los siguientes sínto- o.
taciones. mas han persistido (cuatro, si el estado de ánimo es sólo irritable), o han estado pre- CQ
co
ic se ma- sentes en un grado significativo: o
Z
mediante 1. Autoestima excesiva o grandiosidad. Oí
Nota: en 2. Necesidad de dormir disminuida (por ejemplo, se siente descansado después de O
sólo tres horas de sueño).
activida- 3. Está más hablador de lo normal o se siente impelido a seguir hablando.
s subjeti- 4. Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que los pensamientos están acelerados. z
5. Distracción (por ejemplo, la atención se ve fácilmente atraída por estímulos exter- co
LLÍ
;mplo, un nos poco importantes o irrelevantes). Oí
Q.
nento del 6. Aumento de la actividad dirigida a una meta (bien socialmente, o bien en el tra-
do. bajo, en la escuela, o sexualmente) o agitación psicomotora.
7. Implicación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para
iples sen- acarrear consecuencias dolorosas (por ejemplo, comprar desenfrenadamente, in-
discreciones sexuales o inversiones financieras absurdas).
C) Los síntomas no cumplen los criterios de un episodio mixto.
\ ser deli- i La alteración del estado de ánimo es lo suficientemente grave como para causar dete-
enfermo). rioros marcados en el funcionamiento laboral, en las actividades sociales habituales o
casi todos en las relaciones con otros, o para necesitar hospitalización con objeto de impedir el
daño hacia sí mismo o hacia otros, o bien hay características psicóticas.
idas recu- Los síntomas no son debidos a los efectos fisiológicos directos de una sustancia
para suici- (por ejemplo, sustancias de abuso, medicación u otro tratamiento), o a una afección
médica general (por ejemplo, hipertiroidismo). Nota: los episodios seudomaníacos que
están claramente causados por un tratamiento antidepresivo somático (medicación, te-
rapia electroconvulsiva o fototerapia) no deben ser tenidos en cuenta para un diagnós-
íC iones so-
tico de trastorno bipolar I.
ma sustan-
1a afección
jr ejemplo.
do de atención, la tolerancia a la frustración, la memoria y las distorsiones ne-
meses o se
con senti- gativas; el control de impulsos, como el suicidio y el homicidio; las caracte-
)SÍcomotor. rísticas conductuales como la motivación, el placer, los intereses y la fatigabi-
lidad; y las características físicas (o somáticas), como los dolores de cabeza o
de estómago y la tensión muscular (tabla 5.4).
specíficas

ios afectó- TABLA 5.4. La depresión es un síndrome

le los que
lad del es- Grupos de síntomas en la depresión:
arriba, en Vegetativos
de ánimo Cognitivos
Control de impulsos
o, además, Conductuales
sueño, el Físicos (somáticos)
imo el gra-

151
 5.1.3. EPIDEMIOLOGíA Y EVOLUCIóN
<
o En la década de 1990, los criterios diagnósticos de la depresión empeza-
ron a aplicarse cada vez más para describir la epidemiología y la evolución de
los trastornos afectivos, de forma que los efectos de los tratamientos pudieran
o ser mejor evaluados. Las cuestiones clave son: ¿cuál es la incidencia del tras-
9 torno depresivo mayor frente al trastorno bipolar?; ¿cuántas personas presen-
o tan esta afección en el momento presente, y cuántas a lo largo de su vida?; ¿es-
S* tán siendo identificados y tratados los individuos con trastornos afectivos?, y,
Oí
de ser así, ¿cómo? Y también, ¿cuál es el resultado de ese tratamiento?; ¿cuál
o es la evolución natural de su trastorno afectivo sin tratamiento, y cómo se ve
y afectada por éste?
Q.
Las respuestas a estas preguntas apenas están empezando a producirse (ta-
blas 5.5 a 5.10). Por ejemplo, la incidencia de la depresión se sitúa en torno al
5 % de la población, mientras que la del trastorno bipolar es aproximadamen-
te del 1 %. Así, actualmente en Estados Unidos hasta 15 millones de indivi-
duos padecen depresión y otros 2 o 3 millones sufren trastornos bipolares. Por
desgracia, sólo alrededor de una tercera parte de los individuos con depresión
están en tratamiento, debido no sólo a la falta de reconocimiento por los pro-
fesionales de la atención sanitaria, sino también a que los individuos suelen
concebir su depresión como un tipo de deficiencia moral, que es motivo de
vergüenza y se debe ocultar. Con frecuencia los individuos creen que podrían
mejorar simplemente si «se esforzaran más en superarse». La realidad es que
la depresión es una enfermedad, no una elección, y resulta tan debilitante so-
cialmente como la enfermedad arterial coronaria y más debilitante aún que la
diabetes mellitus o la artritis. Además, hasta un 15 % de los pacientes grave-

TABLA 5.5. Instrucciones para el paciente

La eficacia de cualquier tratamiento se apoya en el esfuerzo de cooperación entre el pa-

ciente y el médico.
Al paciente se le deben comunicar el diagnóstico, el pronóstico y las opciones de trata-
miento, incluyendo los costes, la duración y los potenciales efectos secundarios. Al presen-
tar al paciente y a la familia las instrucciones sobre el manejo clínico de la depresión es útil
resaltar la siguiente información:

La depresión es una enfermedad mental, no un defecto de carácter o una debilidad.

La recuperación es la regla, no la excepción.
Los tratamientos son eficaces, y hay muchas opciones de tratamiento. Un tratamiento efi-
caz puede ser hallado para casi todos los pacientes.
El objetivo del tratamiento es la remisión completa de los síntomas, es decir, no sólo me-
jorar, sino conseguir estar bien y seguir así.
El riesgo de recaída es significativo: del 50 % después de un episodio; del 70 % después
de dos episodios, y del 90 % después de tres episodios.
El paciente y la familia deben estar alerta para detectar los primeros signos y síntomas de
recaída y buscar pronto tratamiento si la depresión vuelve.

152
 TABLA 5.6. Factores de riesgo para la depresión mayor

Factores de riesgo Asociación

<¡
O
Género Es 2 veces más probable en las mujeres.
CQ
Edad El pico en la edad de comienzo está entre 20 y 40 años.
Historia familiar El riesgo es de 1 ¿5 a 3 veces mayor si hay historia positiva. O
Estatus marital En las personas separadas y divorciadas las tasas son más altas. z
En los hombres casados las tasas son más bajas que en los solteros.
En mujeres casadas las tasas son más altas que en las solteras.
O
Posparto
Acontecimientos
El riesgo aumenta en los 6 meses siguientes al parto. í
vitales negativos Asociación posible. i—

Muerte temprana z
de los padres Asociación posible. en
LU
Ü£
Q.

TABLA 5.7. La depresión en Estados Unidos

.Alta tasa de incidencia.

Prevalencia del 5-11 % a lo largo de la vida.
De 10-15 millones de depresivos en Estados Unidos, en un año.
Los episodios pueden ser de larga duración (años).
Síás del 50 % de recurrencias tras un único episodio; es mayor si el paciente ha tenido
múltiples episodios.
La morbilidad es comparable a la de la angina de pecho y a la de la enfermedad arterial
coronaria avanzada.
Si no se trata, existe una alta mortalidad debida al suicidio.

TABLA 5.8. Datos sobre el suicidio y la depresión

Entre el 20 y el 40 % de pacientes con un trastorno afectivo exhiben conductas suicidas

que no son fatales, incluyendo pensamientos de suicidio.
Hay estimaciones que asocian, en Estados Unidos, 16.000 suicidios anuales con el tras-
torno depresivo.
El 15 % de los que están hospitalizados por trastorno depresivo mayor intentan suicidarse.
El 15 % de pacientes con un trastorno depresivo mayor primario grave, de al menos un
mes de duración, se suicidan.

TABLA 5.9. Suicidio y depresión mayor: las reglas de los sietes

Uno de cada siete pacientes con enfermedad depresiva recurrente se suicida.

El 70 % de los suicidas tiene una enfermedad depresiva.
El 70 % de los suicidas visita al médico de cabecera en las 6 semanas anteriores al sui-
cidio.
El suicidio es la séptima causa de muerte en Estados Unidos.

153
 TABLA 5.10. El coste oculto de la depresión mayor no tratada

ü
Mortalidad:
De 30.000 a 35.000 suicidios por año.
Accidentes fatales debidos al deterioro de la concentración y la atención.
Muerte debida a enfermedades que pueden ser una secuela de la depresión (por ejemplo,
o abuso del alcohol).
9 Morbilidad del paciente:
o Intentos de suicidio.
Accidentes.
Enfermedades resultantes.
Pérdida de trabajo.
O Fracaso en la carrera profesional o en la escuela.
o Abuso de sustancias.
Costes sociales:
Familias disfuncionales.
Absentismo.
Disminución de la productividad.
Lesiones relacionadas con el trabajo.
Efectos adversos sobre el control de calidad en el lugar de trabajo.

mente deprimidos acabarán suicidándose. Los intentos de suicidio alcanzan

una proporción de 10 de cada 100 sujetos deprimidos por año, con un suicidio
consumado al año por cada 100 sujetos deprimidos. En Estados Unidos, por
ejemplo, hay aproximadamente 300.000 intentos de suicidio y 30.000 suicidios
por año, la mayoría de los cuales, aunque no todos, están relacionados con la
depresión.
Las conclusiones son impresionantes: los trastornos afectivos son enfer-
medades comunes, debilitantes y que amenazan la propia vida, que pueden ser
tratadas con éxito, pero que habitualmente no reciben tratamiento. Se están ha-
ciendo esfuerzos en educación pública dirigidos a identificar los casos y con- \
seguir un tratamiento eficaz.

5.2. Efectos de Sos tratamientos en ios trastornos afectivos

5.2.1. LOS RESULTADOS A LARGO PLAZO DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS,
Y LAS CINCO «ERRES» DE LOS TRATAMIENTOS ANTIDEPRESIVOS

Hasta épocas recientes se sabía muy poco sobre lo que pasaba si no se tra-
taba la depresión. Ahora se cree que la mayoría de los episodios de depresión
no tratados duran de 6 a 24 meses (fig. 5.1). Quizá sólo en un 5 o 10 % de los
casos no tratados los episodios se prolongan durante más de 2 años. Sin em-
bargo, la propia naturaleza de esta enfermedad incluye episodios recurrentes.
Muchos individuos que se someten por primera vez a tratamiento tienen una

154
 EPISODIO DE DEPRESIÓN
LU
RECUPERACIÓN Cá

ESTADO O REMISIÓN
DE ÁNIMO O
NORMAL
CO
O
•z.
ce
O

DEPRESIóN
co
Tiempo LU
6-24 meses ce
a.

FlG. 5.1. La depresión es episódica, con episodios no tratados que duran habitualmente
;ntre 6 y 24 meses, seguidos de recuperación o de remisión.

"istoria de uno o más episodios previos no reconocidos y no tratados de la en-

fermedad, que se remontan a la adolescencia.
Se emplean tres términos que empiezan por la letra «R» para describir la
mejora de un paciente después del tratamiento con un antidepresivo; a saber:
respuesta, remisión y recuperación. Generalmente el término respuesta signifi-
ca que el paciente deprimido ha experimentado al menos un 50 % de reducción
zn los síntomas evaluados mediante una escala psiquiátrica estándar como la es-
cala de depresión de Hamilton (fig. 5.2). Esto generalmente se corresponde con

ESTADO

NORMAL RESPUESTA

RESPUESTA

DEPRESIóN

riG. 5.2. Cuando el tratamiento de la depresión da como resultado al menos un 50 % de

mejora en los síntomas, se denomina respuesta. Estos pacientes están mejor, pero no bien.

155
< REMISIÓN .RECUPERACIÓN

o
2
o
o;
o
y Continuación
4-9 meses
Mantenimiento
1 año o más
O)
a.

TIEMPO

FIG. 5.3. Cuando el tratamiento de la depresión da como resultado la desaparición de prác-

ticamente todos los síntomas, se denomina remisión durante los primeros meses, y luego re-
cuperación si se mantiene durante más de 6 a 12 meses. Estos pacientes no se limitan a es-
tar mejor: están bien.

una puntuación clínica global que indica que el paciente ha mejorado mucho o
muchísimo. El término remisión, por su parte, se utiliza cuando prácticamente
todos los síntomas han desaparecido, y no sólo el 50 % de ellos (fig. 5.3). El
paciente no sólo está mejor, sino realmente bien. Si esto dura de 6 a 12 meses,
se considera que la remisión es ya recuperación (fig. 5.3).
También se utilizan dos términos que empiezan por la letra «R» para des-
cribir el empeoramiento en un paciente con depresión: recaída y recurrencia. Si
un paciente empeora antes de que se dé una remisión completa, o antes de que
la remisión se haya convertido en recuperación, se habla de recaída (fig. 5.4).
Sin embargo, si un paciente empeora unos meses después de la recuperación
completa, se habla de recurrencia. Las características que predicen la recaída
con mayor certeza son: 1) múltiples episodios previos; 2) episodios graves; 3)
episodios de larga duración; 4) episodios con rasgos bipolares o psicóticos, y 5)
recuperación incompleta entre dos episodios consecutivos, denominada también
«recuperación interepisódica escasa» (tabla 5.11).
El curso longitudinal del trastorno bipolar también se caracteriza por nu-
merosos episodios recurrentes, algunos de ellosvpredominantemente depresi-
TABLA 5.11. Principales factores de riesgo de un episodio recurrente de depresión

Múltiples episodios previos.

Recuperación incompleta de episodios anteriores.
Episodio grave.
Episodio crónico.
Rasgos bipolares o psicóticos.

156
 , RECAÍDA RECURRENCIA

o
o.
m
co
O
2
Di
O
I—

a.
Mantenimiento
1 año o más

a.
LU
Q
TIEMPO

FIG. 5.4. Cuando la depresión vuelve antes de que se dé una remisión completa de los sín-
iomas o dentro de los primeros meses posteriores a la remisión de los síntomas, se deno-
mina recaída. Cuando la depresión vuelve después de que el paciente se haya recuperado,
se denomina recurrencia.

MANíA EPISODIO MIXTO

DEPRESIóN

FIG. 5.5. El trastorno bipolar se caracteriza por diversos tipos de episodios de trastorno afec-
tivo, incluyendo la depresión, la manía, episodios de manía en menos grado, denominada hi-
pomanía, e incluso episodios mixtos en los que la manía y la depresión parecen coincidir.

157
 CICLOS
<
o S\ S\ ÁRIDOS

o
2
o
ESTADO
DE ÁNIMO ««—» gmmmm
NORMAL \ /
¡£
o
y
co
O.

DEPRESIóN

' \
12 meses

FIG. 5.6. El trastorno bipolar se puede convertir en ciclos rápidos, con al menos cuatro
cambios entre manía, hipomanía, depresión o episodios mixtos en un período de 12 meses.
Esta es una forma de trastorno bipolar especialmente difícil de tratar.

vos, otros predominantemente maníacos o hipomaníacos, y otros mixtos, con

características simultáneas tanto de manía como de depresión (fig. 5.5); inclu-
so es posible que algunos sean ciclos rápidos, con al menos cuatro subidas y/o
bajadas en 12 meses (fig. 5.6). Existen evidencias preocupantes de que los
trastornos bipolares pueden ser algo progresivos, especialmente si no se con-
trolan. Es decir, las fluctuaciones del estado de ánimo se hacen más frecuen-
tes, más graves y responden menos a la medicación con el paso del tiempo, es-
pecialmente en aquellos casos en los que apenas ha habido tratamiento, o éste
ha sido inadecuado.
La distimia es una forma de depresión leve pero muy crónica, que dura
más de 2 años (fig. 5.7). Puede representar un grado bajo de depresión relati-
vamente estable y que no remite, o puede indicar un estado de recuperación
parcial de un episodio de un trastorno depresivo mayor. Cuando los episodios
depresivos mayores se superponen a la distimia, el trastorno resultante se lla-
ma a veces «doble depresión» (fig. 5.8), y puede explicar muchos de los casos
de recuperación interepisódica escasa.

158
 Di
ESTADO DE
áNIMO O
NORMAL \ Ci-
ca
CO

DISTIMIA O
z
Oí
O
t—

52
Oí
DEPRESIóN
Q
> LU
2 + años
a.

FIG. 5.7. La distimia es una forma de depresión crónica de baja intensidad que dura más
de 2'años.

5.2.2. BÚSQUEDA DE SUBTIPOS DE DEPRESIÓN PARA PREDECIR LA RESPUESTA

enos cuatro A LOS ANTIDEPRESIVOS
E 12 meses.
Aunque efectivos para la depresión en general, los antidepresivos no ayu-
dan a todo el que padece depresión. De hecho, sólo aproximadamente dos de
cada tres pacientes con depresión responden a cualquier antidepresivo dado
dxtos, con (fig. 5.9), mientras que únicamente alrededor de uno de cada tres responden a
iJ>); inclu- un placebo (fig. 5.10). Diversos estudios de seguimiento de pacientes depresi-
ubidas y/o
le que los
no se con-
DEPRESIÓN
is frecuen-
DOBLE
iempo, es- ESTADO DE * •
:nto, o éste á N I M O «••—«««% • ^ »
_ * *
• •
I que dura • •
•
sión relati- * *
• <
cuperación •
s episodios \^ ^ DISTIMIA • • RECUPERACIóN PARCIAL

1\\
DEPRESIóN \¿
ante se Ha-
le los casos
"Tí
i
N.»
2 + años 6-24 meses

FIG. 5.8. La depresión doble es un síndrome caracterizado por oscilaciones entre episodios
de depresión mayor y períodos de recuperación parcial o de distimia.

159
 En pacientes tratados por depresión,
MEDICACIÓN el 67 % responderán en un plazo de
o 8 semanas (es decir, una reducción de
al menos un 50 % de los síntomas) y
un 33 % no responderán en absoluto.

o
9
o
67 % de respondientes

O DEPRESIóN
O
to
o. 8 semanas

FIG. 5.9. Prácticamente, casi todos los antidepresivos conocidos tienen la misma tasa de
respuesta; a saber, el 67 % de pacientes deprimidos responden a una medicación determi-
nada y el 33 % no responden.

vos después de un año de tratamiento clínico muestran que aproximadamente

el 40 % siguen teniendo el mismo diagnóstico, otro 40 % no tienen diagnósti-
co alguno, y el resto o bien se recuperan parcialmente, o bien desarrollan un
diagnóstico de distimia (fig. 5.9). En las décadas de 1970 y 1980, los criterios
diagnósticos para la depresión empezaron a centrarse, en parte, en tratar de
identificar a aquellos pacientes depresivos que eran mejores candidatos para
los diversos tratamientos antidepresivos de que entonces se disponía.

En pacientes a los que se les administra

PLACEBO
placebo, el 33 % responderán en un plazo
de 8 semanas.

33 % de respondientes

Inicio del
j placebo
67 % de no respondientes

DEPRESIóN • •
m g
8 semanas

FIG. 5.10. En ensayos clínicos controlados, el 33 % de los pacientes responden al trata-

miento con placebo y el 67 % no responden.

160
 Durante esta época se desarrolló la idea de que podría haber un subgrupo
de depresivos unipolares que respondiera especialmente bien a los antidepresi-
vos, y otro que no lo hiciera. Se planteaba la hipótesis de que el primer grupo
padecía una forma de depresión grave, incluso una forma de melancolía clíni-
1
O
ca, que tenía bases biológicas y uji elevado grado de incidencia familiar, de na- o.
DÜ
turaleza episódica, y que probablemente respondería a los antidepresivos tricí- <f>
clicos y a los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO). Se postulaba una O
z
segunda forma de depresión, opuesta a la anterior, de origen neurótico y ca- a.
O
racterológico, menos grave pero más crónica, que no respondía especialmente i—
bien a los antidepresivos y que posiblemente se podía tratar mediante psicote-
rapia. A esta forma se la denominó «neurosis depresiva», o «distimia». i
La búsqueda de marcadores biológicos de la depresión, por no hablar de >
z
aquellos que pudieran predecir la posible respuesta al tratamiento antidepresi- O
<s>
vo, ha resultado decepcionante. Actualmente no es posible predecir qué pa- LU

ciente responderá a los antidepresivos en general o a un determinado fármaco a.

LU
específico. Sin embargo, ha quedado bien establecido el hecho de que, inde- Q
pendientemente de cuál sea el subtipo, algunos pacientes con cualquier forma
conocida de depresión unipolar responderán a los antidepresivos, incluyendo a
aquellos individuos con melancolía además de los que padecen distimia.
Aunque todavía no es posible predecir quién responderá y quién no a un
determinado fármaco antidepresivo, se conocen varios enfoques que fallan en
esta predicción. Entre ellos se incluyen los conceptos de depresión biológica
versus no biológica, endógena versus reactiva, melancólica versus neurótica,
aguda versus crónica, y familiar versus no familiar, entre otras.

5.2.3. LAS BUENAS Y LAS MALAS NOTICIAS DE LOS TRATAMIENTOS ANTIDEPRESIVOS

Se pueden considerar los efectos de los tratamientos antidepresivos en la

resolución a largo plazo de la depresión como buenas o malas noticias, depen-
diendo de si se contemplan desde la perspectiva de la respuesta o desde la
perspectiva de la remisión. Si la pauta es la mera respuesta a un antidepresivo
fes decir, encontrarse mejor), los resultados son buenos; pero si se «sube el lis-
tón» y se pregunta por la remisión (es decir, ponerse bien), no parecen serlo
tanto (tablas 5.12 y 5.13).
Así, por ejemplo, en el lado de las buenas noticias se sitúa el hecho de que
entre la mitad y las dos terceras partes de los pacientes responden a cualquier
antidepresivo dado, como ya hemos mencionado antes (fig. 5.9 y tabla 5.14).

TABLA 5.12. Limitaciones de la definición de respuesta

La respuesta es una reducción de los signos y síntomas de la depresión de más del 50 %

respecto al punto de partida.
Los pacientes que responden presentan síntomas residuales.
La respuesta constituye el objetivo último de los ensayos clínicos, no de la práctica clínica.

161
 TABLA 5.13. Remisión
<
O La remisión se define como una puntuación de menos de 8 a 10 en la escala de depresión
de Hamilton y la impresión clínica global de que el sujeto es normal, y no mentalmente
enfermo.
< Un paciente que presente remisión se puede considerar asintomático.
O Para los clínicos, la remisión constituye un objetivo último más relevante que la respuesta,
9 puesto que significa que el paciente está «bien».
o
S¿ TABLA 5.14. Las buenas noticias en el tratamiento de la depresión

o La mitad de los pacientes deprimidos pueden recuperarse en el plazo de 6 meses después

y de un episodio de depresión dado, y las tres cuartas partes pueden recuperarse dentro de
los 2 años.
Hasta un 90 % de los pacientes deprimidos pueden responder a una o a una combinación
de varias intervenciones terapéuticas si se prueban terapias múltiples.
Los antidepresivos reducen los índices de recaída.

Aún mejor es el descubrimiento de que el 90 % o más pueden responder final-

mente si se prueban, sucesivamente, varios antidepresivos distintos o combina-
ciones de ellos. Otra buena noticia es que algunos estudios sugieren que hasta
la mitad de los pacientes que responden pueden pasar a experimentar una re-
misión completa de su depresión dentro de los 6 meses de tratamiento, y posi-
blemente las dos terceras partes o más de los pacientes que responden experi-
mentarán la remisión en el plazo de 2 años.
Algunos de los aspectos más positivos son que los antidepresivos reducen
significativamente los índices de recaída durante los primeros 6 a 12 meses
después de la respuesta inicial a la medicación (figs. 5.11 y 5.12). Es decir,

Sustitución por placebo

50 % continúa
la respuesta

50 % recaída
DEPRESIóN

FIG. 5.11. En los pacientes deprimidos que han presentado una respuesta inicial al trata-
miento con antidepresivos existirá una tasa de recaída del 50 % en el plazo de 6 a 12 me-
ses si se les retira la medicación y se sustituye por un placebo.

162
 Continuación de la medicación LLI

<
90 % continúa —I
la respuesta o
Q.
io
O
z:
O
\—
ex

10 % recaída Q
DEPRESIóN UJ
Q.

R G . 5.12. En los pacientes deprimidos que han presentado una respuesta inicial al trata-
miento con antidepresivos existirá una tasa de recaída de alrededor del 10 al 20 % si la
medicación se continúa durante el año siguiente a la recuperación.

aproximadamente de la mitad de los pacientes pueden recaer dentro de los 6

meses posteriores a la respuesta si se les cambia a un placebo (fig. 5.11), pero
sólo alrededor del 10 al 25 % recaen si continúan con el fármaco que ha pro-
vocado su respuesta (fig. 5.12).
Basándose en estos hallazgos, recientemente se han desarrollado pautas
de tratamiento según las cuales la depresión no se trata únicamente hasta que
•e observa una respuesta, sino que se prolonga aun después de haber obtenido
dicha respuesta, con lo que se evitan las recaídas (tablas 5.15 y 5.16). Quienes
sufren su primer episodio de depresión pueden necesitar tratamiento durante

TABLA 5.15. Probabilidad de recurrencia en función del número de episodios previos

Número de episodios previos Riesgo de recurrencia

1 <50%
2 50-90 %
3 o más >90 %

TABLA 5.16. ¿Quién necesita terapia de mantenimiento?

Los pacientes con:

Dos o más episodios previos.
Un episodio previo (ancianos, jóvenes).
Episodios crónicos.
Remisión incompleta.

163
 TABLA 5.17. Las malas noticias en el tratamiento de la depresión
< Es común el «agotamiento»: el porcentaje de pacientes que siguen bien durante el período
o de 18 meses posterior a un tratamiento para la depresión con buenos resultados es de-
cepcionantemente bajo, sólo de un 70 a un 80 %.
Muchos pacientes son «refractarios al tratamiento»: el porcentaje de pacientes que no res-
ponden y los que presentan un resultado muy pobre durante la evaluación de seguimien-
g to a largo plazo tras el diagnóstico de depresión resulta decepcionantemente elevado, has-
o ta el 20 %.
S¿ Hasta la mitad de los pacientes pueden no lograr la remisión, incluyendo tanto los que pre-
sentan respuestas «apáticas» como los que manifiestan respuestas «ansiosas».
á
o
y
sólo un año tras la respuesta, a menos que sufran un episodio muy prolonga-
do o grave, sean de edad avanzada, psicóticos o presenten respuesta pero no
remisión. Quienes han sufrido más de un episodio pueden llegar a necesitar
tratamiento con un antidepresivo durante toda la vida, dado que el riesgo de
recaída aumenta rápidamente cuantos más episodios experimenta el paciente
(tablas 5.15 y 5.16). El tratamiento con antidepresivos reduce esos índices de
recaída, especialmente en el primer año después de un tratamiento con bue-
nos resultados (figs. 5.11 y 5.12).
La mala noticia en el tratamiento de la depresión (tabla 5.17) es que re-
sulta bastante común en los pacientes que responden a los antidepresivos que
su respuesta al tratamiento «se agote». Es decir, el porcentaje de pacientes
que dejan de mantener su respuesta durante los primeros 18 meses posterio-
res a un tratamiento para la depresión con buenos resultados es decepcionan-
temente elevado, hasta un 20 o un 30 %. Este «agotamiento» puede ser aún
más probable en pacientes que únicamente han presentado respuesta pero
nunca remisión (esto es, que nunca han llegado a estar bien).
Aunque los ensayos clínicos realizadas en condiciones ideales para perío-
dos de hasta un año presentan un elevado índice de seguimiento y un bajo índi-
ce de abandonos, es posible que eso no refleje lo que ocurre en la práctica clí-
nica real. Así, es posible que la efectividad de los fármacos (en qué medida fun-
cionan en el mundo real) no se aproxime a la eficacia de esos mismos fármacos
(en qué medida funcionan en los ensayos clínicos). Así, por ejemplo, el tiempo
medio de tratamiento con un antidepresivo en la práctica clínica suele ser nor-
malmente de sólo unos 78 días, y no de un año, y ciertamente tampoco de toda
la vida. ¿Cabe imaginar tratar la hipertensión o la diabetes durante sólo 78 días?
La depresión es una enfermedad crónica y recurrente, que requiere un trata-
miento a largo plazo para mantener la respuesta y prevenir las recaídas, exacta-
mente igual que la hipertensión o la diabetes. En consecuencia, la efectividad de
los antidepresivos a la hora de reducir las recaídas en la práctica clínica proba-
blemente seguirá siendo inferior a la eficacia de esos antidepresivos en los en-
sayos clínicos en tanto no se pueda incrementar el seguimiento a largo plazo.
Otra mala noticia en el tratamiento de la depresión es que muchos de los
pacientes que responden al tratamiento nunca presentan remisión (tabla 5.17).

164
 TABLA 5.18. Características de la remisión parcial
LL¡
Pacientes con respuesta apática:
Reducción del estado de ánimo depresivo. o
Constante anhedonia, falta de motivación, reducción de la libido, falta de interés, ningún Q.
«entusiasmo». CQ
CO
Enlentecimiento cognitivo y disminución de la concentración. O
Pacientes con respuesta ansiosa: z
Oí.
Reducción del estado de ánimo depresivo. O
Constante ansiedad, especialmente ansiedad generalizada. i—
Preocupación, insomnio, síntomas somáticos.

do

De hecho, algunos estudios sugieren que hasta la mitad de los pacientes que Oí
responden no logran, sin embargo, alcanzar la remisión, incluyendo aquellos LU
Q
con «respuestas apáticas» o con «respuestas ansiosas» (tabla 5.18). El pacien-
te que presenta una respuesta apática es aquel que experimenta una mejora del
estado de ánimo con el tratamiento, pero manifiesta una constante falta de pla-
cer (anhedonia), una reducción de la libido, falta de energía y ningún «entu-
siasmo». El paciente que presenta una respuesta ansiosa, por su parte, es aquel
que manifiesta ansiedad mezclada con depresión, y que experimenta una me-
jora del estado de ánimo con el tratamiento pero mantiene una constante an-
siedad, en especial una ansiedad generalizada, caracterizada por una inquietud
excesiva, además de insomnio y síntomas somáticos. En ambos casos el pa-
ciente está mejor, pero en ninguno de los dos está bien.
¿Por qué conformarse con la plata cuando uno puede intentar conseguir el
oro? Conformarse con una mera respuesta, sea apática o ansiosa, en lugar de
:ratar de lograr la remisión y la salud, puede constituir, en parte, el fallo de los
médicos que prescriben antidepresivos, a quienes se les ha enseñado que el ob-
jetivo final para que la investigación clínica se publique en las revistas y
obtenga el apoyo de los organismos reguladores gubernamentales —como, por
ejemplo, la estadounidense FDA (Food and Drug Administration)— es la res-
puesta, es decir, un mínimo del 50 % de mejora en los síntomas (tabla 5.12).
Aunque los índices de respuesta pueden resultar apropiados para la investiga-
ción, los índices de remisión son más relevantes para la práctica clínica (tabla
5.13). Los pacientes que responden pueden representar la continuidad de la en-
fermedad en una forma más leve, además de un tratamiento inadecuado, dado
que identificar el antidepresivo o la combinación de antidepresivos correctos
para cada paciente incrementará sobremanera la posibilidad de facilitar la ple-
na remisión en lugar de una mera respuesta (tabla 5.19). No intentar lograr la
remisión significa dejar al paciente con un mayor riesgo de recaída, una con-
tinua deficiencia funcional y un constante incremento del riesgo de suicidio
(tabla 5.19). Un paciente que presenta remisión, por su parte, se puede consi-
derar que es asintomático o que está bien (tabla 5.13).
Otra mala noticia es que muchos pacientes se muestran refractarios al tra-
tamiento (tabla 5.17). Es decir, que el porcentaje de pacientes que no respon-

165
 TABLA 5.19. Implicaciones de la respuesta parcial en pacientes que no alcanzan
< la remisión
u
-z. Representa la continuidad de la enfermedad en una forma más leve.
Se puede deber a un tratamiento inadecuado en las primeras fases.
También se puede deber a distimia o a trastornos de la personalidad subyacentes.
Lleva a un incremento de los índices de recaída.
g Causa un constante deterioro funcional.
o Se asocia a un incremento de los índices de suicidio.

o den y que muestran un resultado muy pobre resulta inquietantemente elevado:

y alrededor del 15 al 20 % de todos los pacientes tratados con antidepresivos,
a. pero quizás una mayoría de pacientes selectivamente relacionados con la mo-
derna práctica psiquiátrica.
Afortunadamente, hay una esperanza de eliminar las malas noticias aquí
señaladas; a saber, los mecanismos farmacológicos duales (tabla 5.20). Los da-
tos muestran cada vez más que el porcentaje de pacientes que experimentan re-
misión es superior para los antidepresivos o combinaciones de antidepresivos
que actúan sinérgicamente tanto sobre la serotonina como sobre la norepine-
frina que para aquellos que actúan únicamente sobre la serotonina. Explotar
esta estrategia puede ayudar a incrementar el número de pacientes que experi-
mentan remisión, prevenir o tratar más casos de agotamiento y hacer que los
casos refractarios al tratamiento tengan finalmente resultados satisfactorios.
Todo esto se tratará con mayor detalle en el capítulo 7.
Resulta potencialmente importante tratar los síntomas de la depresión
«hasta que hayan desaparecido» por razones distintas a la obvia reducción del
sufrimiento actual. La depresión puede formar parte de un tema que actual-
mente se plantea en muchos trastornos psiquiátricos, a saber, que los síntomas
incontrolados pueden señalar que algún mecanismo fisiopatológico está fun-
cionando en el cerebro, el cual, si se permite que permanezca sin tratamiento,
puede hacer empeorar la resolución final de la enfermedad. La depresión pa-
rece engendrar depresión. Así, es posible que la depresión tenga un efecto neu-
ropatológico duradero o incluso irreversible en el cerebro, haciendo el trata-
miento menos efectivo si se permite que los síntomas progresen que si se eli-
minan mediante el tratamiento apropiado en una fase temprana del curso de la
enfermedad.

TABLA 5.20. Hipótesis de los mecanismos duales

Los índices de remisión son más elevados con antidepresivos o combinaciones de antide-
presivos que unen la acciones serotoninérgicas y noradrenérgicas, en comparación con
los que sólo tienen acciones selectivas serotoninérgicas.
Corolario: Los pacientes que no responden a un agente de acción única pueden responder,
y eventualmente lograr la remisión, con los agentes de acción dual.

166
 En resumen, la evolución natural de la depresión indica que se trata de
una enfermedad que dura toda la vida, en la que es probable que se presenten
recaídas en el plazo de unos meses después de un episodio dado, especial- <
mente si no se ha tratado, o no se ha tratado lo suficiente, o si la administra- I

O
ción de antidepresivos se ha interrumpido, y con propensión a múltiples recu-
rrencias posiblemente evitables mediante un tratamiento a largo plazo con an- o
údepresivos. Los índices de respuesta a los antidepresivos son elevados, pero
ios de remisión resultan decepcionantemente bajos a menos que se reconozca O
la mera respuesta como objetivo de un tratamiento más agresivo, posiblemen-
te mediante fármacos aislados o combinaciones de ellos con mecanismos far-
i
macológicos duales serotonina-norepinefrína cuando los agentes selectivos no
resulten plenamente efectivos. •Q
co
LLI
Oí
Q.

5.2.4. TRATAMIENTO LONGITUDINAL DEL TRASTORNO BIPOLAR

El litio, un estabilizador del estado de ánimo, constituyó el primer trata-

miento para el trastorno bipolar. Ha modificado definitivamente la resolución
a largo plazo del trastorno bipolar debido a que no sólo trata los episodios agu-
dos de manía, sino a que es el primer fármaco psicotrópico que ha demostra-
do tener un efecto profiláctico a la hora de prevenir futuros episodios de la en-
fermedad. El litio trata incluso la depresión en los pacientes bipolares, aunque
no está tan claro que resulte ser un antidepresivo potente para la depresión uni-
polar. Sin embargo, se utiliza para aumentar el efecto de los antidepresivos en
el tratamiento de los casos de depresión unipolar resistentes.
Están surgiendo otros estabilizadores del estado de ánimo a partir del gru-
po de fármacos que inicialmente se desarrollaron como anticonvulsivos, y tam-
bién han encontrado un lugar destacado en el tratamiento del trastorno bipolar.
Varios anticonvulsivos resultan especialmente útiles para los pacientes de tras-
:orno bipolar de tipo maníaco, mixto y de ciclos rápidos, y quizás también para
la fase depresiva de esta enfermedad. Los estabilizadores del estado de ánimo
se tratarán con detalle en el capítulo 7. Los antipsicóticos, especialmente los
más recientes antipsicóticos atípicos, también resultan útiles en el tratamiento
de los trastornos bipolares.
Asimismo los antidepresivos modifican el curso a largo plazo del trastor-
no bipolar. Cuando se dan con litio u otros estabilizadores del estado de áni-
mo pueden reducir los episodios depresivos. Sin embargo, los antidepresivos
pueden hacer que un paciente bipolar deprimido caiga en la manía, en la ma-
nía mezclada con depresión, o en unos ciclos rápidos caóticos cada pocos días
u horas, especialmente en ausencia de estabilizadores del estado de ánimo.
Así, muchos pacientes con trastornos bipolares requieren una hábil mezcla de
estabilizadores del estado de ánimo y antidepresivos, o incluso que se eviten
estos últimos, para obtener el mejor resultado.
Sin un tratamiento a largo plazo coherente, los trastornos bipolares resul-
tan potencialmente muy perturbadores. Los pacientes suelen experimentar un

167
 curso de la enfermedad crónico y caótico, entrando y saliendo del hospital, con
< episodios psicóticos y recaídas. Hay una preocupación importante porque el
uso intermitente de estabilizadores del estado de ánimo, un seguimiento esca-
o
so y un incremento en el número de episodios hagan que se produzcan aún
más episodios de trastorno bipolar, y con una respuesta al litio cada vez me-
o nor. Así, estabilizar los trastornos bipolares con estabilizadores del humor, an-
2 tipsicóticos atípicos y antidepresivos resulta cada vez más importante no sólo
o para devolver la salud a estos pacientes, sino también para prevenir resultados
i
Oí
a largo plazo adversos.

á
o 5.2.5. LOS TRASTORNOS AFECTIVOS A LO LARGO DEL CICLO VITAL!
y ¿CUÁNDO EMPIEZAN A FUNCIONAR LOS ANTIDEPRESIVOS?
Q-

Niños. A pesar de que las nociones psicoanalíticas clásicas sugerían que

los niños no se deprimen, las evidencias más recientes muestran todo lo con-
trario. Por desgracia, se han realizado muy pocas investigaciones controladas
sobre el uso de antidepresivos para tratar la depresión en los niños, de modo
que actualmente no existe ningún antidepresivo aprobado para el tratamiento de
la depresión infantil. Sin embargo, muchos de los antidepresivos más recientes
han sido extensamente probados en niños con otras afecciones. Por ejemplo, se
han aprobado algunos antidepresivos para el tratamiento de niños con trastorno
obsesivo-compulsivo. Así, la seguridad de algunos antidepresivos está bien es-
tablecida en los niños, aunque no su eficacia contra la depresión. Sin embargo,
hay varios estudios en marcha sobre el tratamiento con antidepresivos en niños,
y bastantes observaciones esporádicas sugieren que los antidepresivos, en espe-
cial los más recientes, que son también los más seguros (véanse capítulos 6 y
7), son de hecho útiles para tratar a los niños deprimidos. Diversos cambios en
las regulaciones de la FDA han ampliado la duración de las patentes de nue-
vos fármacos en Estados Unidos siempre que dichos fármacos se aprueben
también para el tratamiento de niños. Felizmente, esto está proporcionando in-
centivos para realizar las investigaciones necesarias para demostrar la seguri-
dad y la eficacia de los antidepresivos a la hora de tratar la depresión infantil,
un área de la psicofarmacología largo tiempo olvidada.
Quizás aún sea más importante en los niños el tema del trastorno bipolar.
La manía y la manía mixta no sólo han sido insuficientemente diagnosticadas
en los niños en el pasado, sino que frecuentemente se han diagnosticado erró-
neamente como trastorno por déficit de atención y como hiperactividad. Por
otra parte, el trastorno bipolar mal diagnosticado como trastorno por déficit de
atención y tratado con estimulantes puede producir el mismo estado de caos y
ciclos rápidos que pueden desencadenar los antidepresivos en este trastorno.
Así pues, es importante considerar el diagnóstico del trastorno bipolar en los ni-
ños, especialmente aquellos que no responden o que aparentemente empeoran
con los estimulantes y aquellos en cuya familia hay otro miembro con trastor-
no bipolar. Puede que esos niños necesiten que se les interrumpa la administra-

168
ción de estimulantes y antidepresivos, y se inicie un tratamiento con estabiliza-
dores del estado de ánimo como el ácido valproico o el litio.
Adolescentes. La documentación sobre la seguridad y la eficacia de los 5
antidepresivos y los estabilizadores del estado de ánimo es más abundante para o
o.
los adolescentes que para los niños, aunque no llega al nivel de los adultos.
co
Esto resulta lamentable, ya que con frecuencia los trastornos afectivos se ini- O
cian en la adolescencia, especialmente en el caso de las niñas. No sólo los tras- z
tornos afectivos se inician frecuentemente después de la pubertad, sino que los Oí

niños en los que éstos aparecen en una fase anterior a la pubertad suelen ex- O
perimentar una exacerbación en la adolescencia. La reestructuración sináptica
se incrementa espectacularmente a partir de los seis años y durante toda la ado-
lescencia. El inicio de la pubertad también se da en ese momento del ciclo vi- O
tal. Estos hechos pueden explicar el espectacular aumento en la incidencia de LL¡
Oí
Q.
IR aparición de trastornos afectivos, así como la exacerbación de los trastornos
afectivos preexistentes, durante la adolescencia.
Por desgracia, los trastornos afectivos frecuentemente no se diagnostican
en los adolescentes, en especial si se hallan asociados a una conducta antiso-
cial delictiva o a la drogadicción. Este hecho es lamentable, ya que se puede
perder la oportunidad de estabilizar el trastorno en una fase temprana de su de-
sarrollo y, posiblemente, incluso de prevenir resultados a largo plazo adversos
relacionados con la falta de un tratamiento adecuado si los trastornos afectivos
no se diagnostican y se tratan agresivamente en la adolescencia. El psicofar-
macólogo actual debería mostrarse sumamente receloso y alerta ante la posi-
ble presencia de un trastorno afectivo en adolescentes, ya que los tratamientos
pueden muy bien ser tan efectivos en estos últimos como en los adultos, y qui-
zás resultar más cruciales para preservar el desarrollo normal del individuo.

5.3. Bases biológicas de la depresión

5.3.1. HIPóTESIS MONOAMINéRGICA

La primera gran teoría sobre la etiología biológica de la depresión postu-

laba la hipótesis de que la depresión era debida a una deficiencia de neuro-
ransmisores monoaminérgicos, principalmente norepinefrina (NE) y serotoni-
na (5-hidroxitriptamina, 5HT) (figs. 5.13 a 5.16). La evidencia en la que se
apoyaba era bastante simplista. Ciertos fármacos que reducían la cantidad de
estos neurotransmisores podían inducir depresión, y los antidepresivos conoci-
dos en esa época (los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO)
tenían acciones farmacológicas que potenciaban a dichos neurotransmisores.
Así, la idea era que la cantidad «normal» de neurotransmisores monoaminér-
gicos (fig. 5.13) se veía de algún modo disminuida, quizá por un proceso pa-
:ológico desconocido, por estrés o por fármacos (fig. 5.14), lo que conducía a
ios síntomas de la depresión. Los inhibidores de la MAO incrementaban los
neurotransmisores monoaminérgicos, causando un alivio de la depresión debi-

169
 Neurotransmisor
monoaminérgico
<
o El enzima MAO
destruye el
neurotransmisor

o
9
o
Oí

o
y
OL

Bomba de
recaptación
monoaminérgica

Estado normal: no hay depresión

FIG. 5.13. Esta ñgura representa el estado normal de una neurona monoaminérgica. Esta
neurona particular está liberando el neurotransmisor norepinefrina (NE) a una tasa normal.
Todos los elementos reguladores de la neurona también son normales, incluyendo el fun-
cionamiento del enzima MAO, que destruye el NE, la bomba de recaptación de NE, que fi-
naliza la acción de la NE, y los receptores de NE que reaccionan a la liberación de NE.

Depresión: causada por una deficiencia de neurotransmisor

FIG. 5.14. Según la hipótesis monoaminérgica, en el caso de la depresión el neurotrans-

misor está reducido, causando una deficiencia de neurotransmisor.

170
 El inhibidor de la
MAO bloquea el co
LU
enzima
impidiéndole
destruir al O
neurotransmisor rx
ce
monoaminérgico co
O
z
o:
O

co
LU
fV
CL
LU
O

El aumento de los neurotransmisores provoca el retorno al estado normal

FK3. 5.15. Los inhibidores de la monoamino oxidasa actúan como antidepresivos al blo-
:a. Esta quear el enzima MAO, impidiendo de esta forma la destrucción de los neurotransmisores
normal. monoaminérgicos y permitiendo, en consecuencia, que se acumulen. Esta acumulación, teó-
el fun- -camente, invierte la anterior deficiencia de neurotransmisores (véase fig. 5.14) y, según la
. que fi- -ipótesis monoaminérgica, alivia la depresión al devolver a la neurona monoaminérgica a
de NE. >u estado normal.

La bomba de
recaptación es
bloqueada por
antidepresivo

El aumento de los neurotransmisores provoca el retorno al estado normal

FK. 5.16. Los antidepresivos tricíclicos ejercen su acción antidepresiva bloqueando

i bomba de recaptación del neurotransmisor, ocasionando la acumulación de éste. Según la
-ipótesis monoaminérgica, esta acumulación invierte la anterior deficiencia de neuro-
urotrans- :ransmisores (véase fig. 5.14) y alivia la depresión al devolver a la neurona monoaminér-
rica a su estado normal.

171
 do a la inhibición de la MAO (fíg. 5.15). Los antidepresivos tricíclicos también
aumentaban los neurotransmisores monoaminérgicos, produciendo un alivio de
<
la depresión debido al bloqueo de las bombas de transporte de las monoaminas
o (fig. 5.16). Aunque la hipótesis monoaminérgica implica, obviamente, una no-
< ción excesivamente simplificada de la depresión, ha resultado sumamente va- i
o liosa para centrar la atención en los tres sistemas neurotransmisores monoami-
o nérgicos: norepinefrina, dopamina y serotonina. Esto ha llevado a comprender
—I

o mucho mejor el funcionamiento fisiológico de estos tres neurotransmisores, y

especialmente de los diversos mecanismos mediante los que actúan todos los
antidepresivos conocidos para estimular la neurotransmisión en uno o más de
o estos tres sistemas neurotransmisores monoaminérgicos.
y
en
o.
5.3.2. NEURONAS MONOAMINéRGICAS

Para comprender la hipótesis monoaminérgica es necesario entender pri-

mero el funcionamiento fisiológico normal de las neuronas monoaminérgicas.
En el cerebro, los principales neurotransmisores monoaminérgicos son las ca-
tecolaminas norepinefrina (NE, denominada también noradrenalina) y dopami-
na (DA), y la indolamina serotonina (5HT).

Neuronas noradrenérgicas. Las neuronas noradrenérgicas utilizan la NE

como neurotransmisor. Los neurotransmisores monoaminérgicos se sintetizan
por medio de enzimas, que ensamblan los neurotransmisores en el cuerpo ce-
lular o terminal nervioso. Para las neuronas noradrenérgicas este proceso em-
pieza con la tirosina, el aminoácido precursor de la NE, que es transportado
desde la sangre al sistema nervioso mediante una bomba de transporte activo
(fig. 5.17). Una vez dentro de la neurona, interviene sobre la tirosina una se-
cuencia de tres enzimas, el primero de los cuales es la tirosin-hidroxilasa
(TOH), que es el enzima limitador de la velocidad de la reacción y también el
más importante en la regulación de la síntesis de la NE. La tirosin-hidroxilasa
convierte al aminoácido tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA). Después ac-
túa el segundo enzima, la DOPA-descarboxilasa (DDC), que convierte la
DOPA en dopamina (DA), la cual es por sí misma un neurotransmisor en al-
gunas neuronas. Sin embargo, en las neuronas NE la DA es sólo un precursor
de la NE. De hecho, el tercer y último enzima sintetizador de NE, la dopami-
na-beta-hidroxilasa (DBH), convierte la DA en NE. La NE es entonces alma- A
cenada en paquetes sinápticos llamados vesículas hasta que es liberada por un
impulso nervioso (fig. 5.17). :-- ies
Los enzimas no sólo intervienen en la síntesis de la NE, sino también en
su degradación (fig. 5.18). Dos enzimas destructores principales actúan sobre fig 5
la NE para transformarla en metabolitos inactivos. El primero es la MAO, que
; _e ¿:
se localiza en las mitocondrias de la neurona presináptica y en otras zonas. El
segundo es la catecol-O-metiltransferasa (COMT), la cual se cree que se loca-
• BBíN
liza principalmente fuera del terminal nervioso presináptico (fig. 5.18).
:: - ¿e

172
 Transportador
de tirosina
Oí
PRODUCCIÓN
DE NOREPINEFRINA O
a.
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cr>
O

«3

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O
cu.
a.
LU
Q

NE (norepinefrina)

te. 5.17. La figura representa cómo el neurotransmisor norepinefrina (NE) se produce en

B neuronas noradrenérgicas. Este proceso comienza con el aminoácido precursor de la NE,
a tirosina (TIR), que es transportado al sistema nervioso desde la sangre mediante una bom-
» de transporte activo (transportador de tirosina). Esta bomba de transporte activo para la ti-
csina está separada y es distinta de la bomba de transporte activo para la propia NE (véase
3s. 5.18). Una vez bombeada dentro de la neurona, la tirosina se ve afectada por una se-
mencia de tres enzimas: primero, la tirosin-hidroxilasa (TOH), el enzima que limita la tasa y
más importante en la regulación de la síntesis de NE. La tirosin-hidroxilasa convierte la
srosina en DOPA. Después actúa el segundo enzima, llamado DOPA descarboxilasa (DDC),
jue convierte la DOPA en dopamina (DA). El tercer y último enzima sintetizador de NE, la
iopamina-beta-hidroxilasa (DBH), convierte la DA en NE. La NE entonces se almacena en
pipetes sinápticos llamados vesículas hasta que es liberada por un impulso nervioso.

A la acción de la NE puede ponérsele fin no sólo mediante enzimas que

j destruyan, sino también, ingeniosamente, por medio de una bomba de trans-
porte de NE, que impide que la NE actúe en la sinapsis aunque sin destruirla
fig. 5.18). De hecho, esta NE desactivada puede volver a ser almacenada para
5¿r usada de nuevo en un posterior impulso nervioso. La bomba de transporte
que acaba con la acción sináptica de la NE se denomina, en algunas ocasiones,
-transportador» de NE, y en otras, «bomba de recaptación» de la NE. Esta
ximba de recaptación de la NE forma parte de la maquinaria presináptica,
donde actúa como una aspiradora que se lleva la NE fuera de la sinapsis, la

173
<
o DESTRUCCION
DE LA NOREPINEFRINA
«£
O
O
—j

O
S*
á
o
y
Q-

COMT
destruye la NE
Transportador de NE

FIG. 5.18. La norepinefrina (NE) puede también ser destruida por enzimas en la neurona
noradrenérgica. Los principales enzimas destructores son la monoamino oxidasa (MAO) y
la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La acción de la NE se puede interrumpir no sólo por
enzimas que destruyan la NE, sino también por una bomba transportadora de NE, llamada
transportador de NE, que le impide actuar en la sinapsis sin destruirla. Esta bomba trans-
portadora está separada y es distinta de la bomba transportadora de tirosina utilizada en el
transporte de esta sustancia al interior de la neurona noradrenérgica para la síntesis de NE
(véase fig. 5.57). La bomba transportadora que acaba con la acción sináptica de la NE se
llama, a veces, «transportador de NE», y otras, «bomba de recaptación de NE». Existen di-
ferencias moleculares entre los transportadores de la NE, los de la dopamina y los de las
neuronas serotoninérgicas. Estas diferencias pueden ser explotadas por los fármacos, de
modo que se puede bloquear el transportador de una monoamina independientemente
de otro. El transportador de NE forma parte de la maquinaria presináptica, donde actúa
como una «aspiradora» que barre la NE fuera de la sinapsis, lejos de los receptores sináp-
ticos, y detiene sus acciones sinápticas. Una vez dentro del terminal nervioso presináptico.
la NE puede ser o bien almacenada de nuevo para una utilización ulterior cuando llegue otro
impulso nervioso, o bien destruida mediante enzimas destructores de NE.

aleja de los receptores sinápticos e interrumpe sus acciones sinápticas. Una vez
dentro del terminal nervioso presináptico, la NE puede ser o bien almacenada
de nuevo para una reutilización posterior cuando llegue otro impulso nervioso,
o bien destruida mediante enzimas (fig. 5.18).
La neurona noradrenérgica se regula por múltiples receptores de NE

174
 RECEPTORES co
DE NOREPINEFRINA LU
o:
o
CO

o
•z.
O
c¿

co
LU
transportador autorreceptor LV
de NE alfa 2 Q.

presináptico

Receptor alfa 2
postsináptico

FiG. 5.19. La neurona noradrenérgica es regulada por múltiples receptores de NE. Aquí se
sallan representados el transportador de NE y varios receptores noradrenérgicos, incluyen-
io el autorreceptor alfa 2 presináptico, así como los receptores adrenérgicos alfa 1, alfa 2 y
neta 1 postsinápticos. El receptor alfa 2 presináptico es importante porque es un autorre-
:eptor. Es decir, cuando el receptor alfa 2 presináptico reconoce la NE sináptica interrum-
pe la liberación ulterior de NE. Así, el autorreceptor alfa 2 presináptico terminal actúa como
m freno para la neurona noradrenérgica. La estimulación de este receptor (es decir, «pisar
:1 freno») interrumpe la descarga neuronal. Esto probablemente ocurre fisiológicamente
para impedir una sobreestimulación de la neurona noradrenérgica, ya que puede detenerse
ella misma una vez que la tasa de descarga es demasiado alta y el autorreceptor ha sido es-
-_mulado. Los receptores noradrenérgicos postsinápticos actúan generalmente reconociendo
juándo se libera NE por parte de la neurona presináptica, y reaccionan desencadenando una
cascada molecular en la neurona postsináptica, provocando de ese modo que la neurotrans-
misión pase de la neurona presináptica a la postsináptica.

(fig. 5.19). En la división clásica, los receptores noradrenérgicos se clasifi-

caron como alfa o beta, en función de su preferencia por una serie de ago-
nistas y antagonistas. Después se subclasificaron en alfa 1 y alfa 2, así como
en beta 1 y beta 2. Más recientemente, los receptores adrenérgicos han sido

175
 autorreceptor
alfa 2
< somatodendrítico
o
LU

O autorreceptor alfa 2
terminal
o
—I

O
y
o.

FIG. 5.20. Aquí se representan los dos tipos de autorreceptores alfa 2 presinápticos. Se ha-
llan localizados tanto en el terminal axónico, donde se les denomina receptores alfa 2 ter-
minales, como en el cuerpo celular (soma) y las dendritas cercanas, donde reciben el nom-
bre de receptores alfa 2 somatodendríticos.

nuevamente subclasificados en base a diferencias tanto farmacológicas como

moleculares.
Para una comprensión general de los receptores noradrenérgicos, el lector
debería comenzar por el conocimiento de tres receptores clave, que son post-
sinápticos; a saber, los receptores beta 1, alfa 1 y alfa 2 (fig. 5.19). Los recep-
tores postsinápticos de NE convierten la ocupación de un receptor alfa 1, alfa
2 o beta 1 en una función fisiológica y, en última instancia, dan como resulta-
do cambios en la expresión génica de la neurona postsináptica.
Por otra parte, los receptores alfa 2 son los únicos receptores noradrenér-
gicos presinápticos en las neuronas noradrenérgicas. Estos regulan la libera-
ción de NE, y, en consecuencia, se denominan autorreceptores. Los autorre-
ceptores alfa 2 presinápticos se localizan tanto en el terminal axónico (recep-
tores alfa 2 terminales) (fig. 5.19) como en el cuerpo celular (soma) y cerca de
las dendritas (receptores alfa 2 somatodendríticos) (fig. 5.20). Los receptores
alfa 2 presinápticos son importantes porque tanto los receptores terminales
como los somatodendríticos son autorreceptores; es decir, cuando los recepto-
res alfa 2 presinápticos reconocen la NE, interrumpen su liberación (figs. 5.21
y 5.22). Así, los autorreceptores alfa 2 presinápticos actúan como un freno de
la neurona noradrenérgica, causando también lo que se conoce como señal re-

176
 O
a.
co
co
O
Z
ce
O

co
LU
CU.

La ocupación de NE del autorreceptor somatodendrítico causa una

disminución de la descarga y una reducción de la liberación de NE

Fia 5.21. Los receptores alfa 2 presinápticos son importantes porque, cuando reconocen
a NE, interrumpen su liberación. Aquí se representa la función de los autorreceptores so-
natodendríticos presinápticos: actuar como freno de la neurona noradrenérgica y, asimis-
no, provocar lo que se conoce como señal reguladora de retroalimentacion negativa. La esr
anulación de este receptor (es decir, «pisar el freno») interrumpe la descarga neuronal.
Esto probablemente ocurre fisiológicamente para impedir una sobreestimulación de la neu-
rona noradrenérgica, ya que la NE puede detenerse por sí misma una vez que la tasa de des-
c»ga es demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado.

piadora de retroalimentacion negativa. La estimulación de este receptor (es

decir, «pisar el freno») interrumpe la descarga neuronal. Esto probablemente
ocurre fisiológicamente para impedir una sobreestimulación de la neurona no-
radrenérgica, ya que puede detenerse ella misma una vez que la tasa de des-
fearga es demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado. Vale la pena re-
saltar que los fármacos pueden no sólo imitar el funcionamiento natural de la
neurona noradrenérgica estimulando el receptor alfa 2 presináptico, sino que
|B fármacos antagonistas de este mismo receptor tendrán el efecto de cortar el
;able del freno y aumentar la liberación de NE.
La mayoría de los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas del
erebro se localizan en el tronco cerebral, en un área conocida como locus coe-
-Jeus (fig. 5.23). La principal función del locus coeruleus consiste en determi-
nar si se centra la atención en el entorno externo o en el control del medio
interno del cuerpo. Ayuda a establecer la prioridad otorgada a los diversos
estímulos entrantes, y fija la atención sólo en algunos de ellos. Así, se puede re-
accionar o bien a una amenaza del entorno, o bien a señales como el dolor pro-

177
<
o

<
o
2
o
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y
en
o.

La ocupación de NE del receptor alfa 2 terminal interrumpe la :

liberación de NE : 52
~¿
l .'.r ;:.
FIG. 5.22. Aquí se representa la acción de los receptores alfa 2 terminales localizados en .-i rse
el axón presináptico, que tienen la misma función que los autorreceptores somatodendríti- ~ :>::::
cos representados en la fig. 5.21.
. : _: :
r::
cedentes del propio cuerpo. Dónde se centre la atención determinará qué se -
aprende y, asimismo, qué recuerdos se forman.
Se cree que la norepinefrina y el locus coeruleus intervienen también de
forma importante en el control de la cognición, el estado de ánimo, las emo-
ciones, los movimientos y la tensión sanguínea por parte del sistema nervioso
central. Se ha planteado la hipótesis de la disfunción del locus coeruleus como
elemento subyacente a aquellos trastornos en los que el estado de ánimo y I
cognición se interrelacionan, como la depresión, la ansiedad y los trastornos dd
la atención y el procesamiento de la información. Un síndrome de deficiencia
de norepinefrina (tabla 5.21) se caracteriza teóricamente por un debilitamien-

TABLA 5.21. Síndrome de deficiencia de norepinefrina

Debilitamiento de la atención.
Problemas de concentración.
Deficiencias de la memoria de trabajo. be
Lentitud en el procesamiento de la información.
Estado de ánimo deprimido.
Retraso psicomotor.
Fatiga.

178
 Vías noradrenérgicas LU

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Q.

locus
coeruleus

FK3. 5.23. La mayoría de los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas del cere-
bro se hallan localizados en el tronco cerebral, en un área conocida como locus coeruleus.
I; te constituye la sede principal de la mayor parte de las vías noradrenérgicas importantes
que median en la conducta y otras funciones como la cognición, el estado de ánimo, las
emociones y los movimientos. Se ha planteado la hipótesis de la disfunción del locus coe-
ruleus como elemento subyacente a aquellos trastornos en los que el estado de ánimo y la
cognición se interrelacionan, como la depresión, la ansiedad y los trastornos de la atención
j el procesamiento de la información.

: de la atención, problemas de concentración y dificultades específicamente

con la memoria de trabajo y la velocidad del procesamiento de la información,
tsí como por un retraso psicomotor, fatiga y apatía. Estos síntomas pueden
acompañar normalmente a la depresión, así como a otros trastornos relaciona-
dos con un debilitamiento de la atención y la cognición, como el trastorno por
déficit de atención, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.
En el cerebro existen numerosas vías noradrenérgicas específicas, cada
una de las cuales media en una función fisiológica distinta. Por ejemplo, se
cree que una proyección desde el locus coeruleus a la corteza frontal es la
responsable de las acciones reguladoras de la NE sobre el estado de ánimo
(fig. 5.24); otra proyección a la corteza prefrontal media en los efectos de la
NE sobre la atención (fig. 5.25). En estos efectos diferenciales de la norepine-
frina en la corteza frontal pueden intervenir diferentes receptores: los recepto-
res beta 1 postsinápticos para el estado de ánimo (fig. 5.24) y los receptores
alfa 2 postsinápticos para la atención y la cognición (fig. 5.25).
La proyección desde el locus coeruleus a la corteza límbica puede regu-
lar las emociones, así como la energía, la fatiga y la agitación psicomotora o
el retraso psicomotor (fig. 5.26). Una proyección al cerebelo puede regular los

179
 Frontal 1 Depresión

<

<
O
9
o
S*

o
y
Q. FIG. 5.24. Se cree que algunas proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus a
corteza frontal son las responsables de las acciones reguladoras de la NE sobre el estado .
ánimo. Los receptores beta 1 postsinápticos pueden ser importantes en la transducción :
las señales noradrenérgicas reguladoras del estado de ánimo en las neuronas diana postí
nápticas.

movimientos motores, especialmente el temblor (fig. 5.27). La norepinefrin

del tronco cerebral localizada en los centros cardiovasculares controla la ten-
sión sanguínea (fig. 5.28). La norepinefrina de las neuronas simpáticas que sa-
len de la médula espinal para inervar los tejidos periféricos controla la fre-
cuencia cardíaca (fig. 5.29) y el vaciado de la vejiga (fig. 5.30).
Neuronas dopaminérgicas. Las neuronas dopaminérgicas utilizan I
neurotransmisor DA, que se sintetiza en los terminales nerviosos dopaminé:-
gicos mediante dos de los tres enzimas que también intervienen en la síntes.

Frontal 2 Atención

FIG. 5.25. Otras proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus a la corteza fron-
tal se cree que median en los efectos de la norepinefrina sobre la atención, la concentración
y otras funciones cognitivas, como la memoria de trabajo y la velocidad de procesamient:
de la información. Los receptores postsinápticos alfa 2 pueden ser importantes en la trans-
ducción de las señales noradrenérgicas reguladoras de la atención en las neuronas dian>
postsinápticas.

180
 Corteza límbica

O
cu
CQ
co
O
z
¡v
O
I—
Nivel de energía Agitación Emociones
á
Q
en
FK3. 5.26. La proyección noradrenérgica desde el locus coeruleus a la corteza límbica pue- LLI
de mediar en las emociones, así como en la energía, la fatiga y la agitación psicomotora o a.
el retraso psicomotor.

Cerebelo Temblor

HG. 5.27. La proyección noradrenérgica desde el ZOCMí coeruleus al cerebelo puede me-
*ar en los movimientos motores, especialmente el temblor.

Tronco cerebral Tensión sanguínea

FíG. 5.28. La norepinefrina del tronco cerebral localizada en los centros cardiovasculares
; entróla la tensión sanguínea.

181
 Corazón Taquicardia

<
LU

O
9
o
u
Oí

á
o FlG. 5.29. La inervación noradrenérgica del corazón por medio de las neuronas simpáti-
y cas que salen de la médula espinal regula la función cardiovascular, incluyendo la frecuen-
m cia cardíaca, mediante los receptores beta 1.
a.

de la NE (fig. 5.31). Sin embargo, las neuronas dopaminérgicas carecen del

tercer enzima, la dopamina beta-hidroxilasa, y, por tanto, no pueden convertir
la DA en NE. En consecuencia, la DA es almacenada y usada para la neuro-
transmisión.
La neurona DA tiene un transportador presináptico (bomba de recapta-
ción) que es único para las neuronas dopaminérgicas (fig. 5.32), pero que fun-
ciona de forma análoga al transportador de NE (fig. 5.33). Por otro lado, los
mismos enzimas que degradan la NE (fig. 5.18) también destruyen la DA
(MAO y COMT) (fig. 5.31).
Los receptores de dopamina también regulan la neurotransmisión dopa-
minérgica (fig. 5.33). Existe una plétora de receptores dopaminérgicos que in-
cluye al menos cinco subtipos farmacológicos y varias isoformas moleculares
más. Quizá el receptor dopaminérgico más ampliamente investigado sea el re-
ceptor D-2, ya que éste es estimulado por los agonistas dopaminérgicos en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y es bloqueado por los antipsicó-

Vejiga Retención urinaria

FIG. 5.30. La inervación noradrenérgica del tracto urinario por medio de las neuronas
simpáticas que salen de la médula espinal regula el vaciado de la vejiga mediante los re-
ceptores alfa 1.

182
 transportador
de tirosina
PRODUCCIÓN
DE LA DOPAMINA 5
o
a.
CQ
ÍT>
O
z
ce.
O

Q
co
LL1
ce
a.

DA (DOPAMINA)

FIG. 5,31. La dopamina (DA) se produce en las neuronas dopaminérgicas a partir del pre-
cursor tirosina (tir), que es transportado al interior de la neurona mediante una bomba trans-
portadora activa, denominada transportador de tirosina, y allí convertido en DA, por medio
de dos de los tres enzimas que también sintetizan norepinefrina (fig. 5.17). Los enzimas sin-
tetizadores de DA son la tirosina hidroxilasa (TOH), que produce DOPA, y la DOPA des-
carboxilasa (DDC), que produce DA.

ticos antagonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Los

receptores D-l, 2, 3 y 4 son bloqueados por algunos fármacos antipsicóticos
atípicos, pero no está claro en qué medida contribuyen los receptores D-l, 3 o
4 a las propiedades clínicas de dichos fármacos. Los receptores dopaminérgi-
cos pueden ser presinápticos, en cuyo caso funcionan como autorreceptores.
Éstos proporcionan un impulso de retroalimentación negativa, o una reducción
de la liberación de dopamina de la neurona presináptica (fig. 5.33).
Neuronas serotoninérgicas. En la neurona 5HT existen enzimas, bombas
de transporte y receptores análogos (figs. 5.34 a 5.42). Sin embargo, para la
síntesis de serotonina en las neuronas serotoninérgicas se transporta un ami-
noácido diferente, el triptófano, desde el plasma hasta el cerebro para servir
como precursor de la 5HT (fig. 5.34). Dos enzimas convierten el triptófano en
serotonina: primero la triptófano-hidroxilasa convierte el triptófano en 5-hi-
droxitriptófano, al que después la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos
convierte en 5HT (fig. 5.34). Al igual que la NE y la DA, la 5HT es destruida
por la MAO y convertida en un metabolito inactivo (fig. 5.35). La neurona
5HT también tiene una bomba presináptica de transporte selectiva para la Se-

183
<
u DESTRUCCIÓN
UJ
DE LA DOPAMINA

o
—I
transportador
o dopaminérgico
A

w«
(X

o
y
O.

FIG. 5.32. La dopamina (DA) es destruida por los mismos enzimas que destruyen la nore-
pinefrina (véase fig. 5.18), denominados monoamino oxidasa (MAO) y catecol-O-metil-
transferasa (COMT). La neurona dopaminérgica tiene un transportador presináptico (bombe
de recaptación) que es único para dicha neurona, pero que trabaja de forma análoga al
transportador de NE (fig. 5.18).

rotonina, denominada transportador serotoninérgico (fig. 5.35), análoga al

transportador de NE en las neuronas noradrenérgicas (fig. 5.18) y al transpor-
tador dopaminérgico en las dopaminérgicas (fig. 5.32).
La subclasificación de los receptores serotoninérgicos se ha ido produ-
ciendo a gran velocidad, con varias grandes categorías, cada una de ellas sub-
dividida a su vez en función de sus propiedades farmacológicas y moleculares
(fig. 5.36). Los receptores de 5HT son un buen ejemplo de cómo la descrip-
ción de los receptores de neurotransmisores está en un flujo constante y es
continuamente revisada. Para una comprensión general de la neurona seroto-
ninérgica, el lector puede comenzar por saber que hay dos receptores clave que
son presinápticos (5HT1A y 5HT1D) (figs. 5.36 a 5.42), y varios que son post-
sinápticos (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y 5HT4) (fig. 5.36).
Los receptores serotoninérgicos presinápticos son autorreceptores y detec-
tan la presencia de 5HT, causando la interrupción de la liberación adicional de
5HT y del flujo de impulsos neuronales serotoninérgicos. Cuando la 5HT es de-
tectada en las dendritas y el cuerpo celular, esto ocurre mediante un receptor
5HT1A, también llamado autorreceptor somatodendrítico (figs. 5.37 y 5.38).

184
 RECEPTORES
DOPAMINÉRGICOS
s
o
transportador Ci-
ca
dopaminérgico
m
O
Z
O
%
cu.

-Q
LU

a.
autorreceptor
presináptico

FiG. 5.33. Los receptores de dopamina (DA) regulan la neurotransmisión dopaminérgica.

Existe una plétora de receptores dopaminérgicos que incluye al menos cinco subtipos far-
macológicos y varias isoformas moleculares más. Quizás el receptor dopaminérgico más
ampliamente investigado sea el receptor D-2, ya que lo estimulan los agonistas dopaminér-
gicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y lo bloquean los antagonistas do-
paminérgicos, neurolépticos y antipsicóticos atípicos, en el tratamiento de la esquizofrenia.

Éste origina una ralentización del flujo de impulsos nerviosos a través de la neu-
rona serotoninérgica (fig. 5.38). Cuando la 5HT es detectada en la sinapsis por
los receptores presinápticos en los terminales axonicos, esto ocurre a través de
un receptor 5HT1D, también llamado autorreceptor terminal (fig. 5.39). En el
caso del autorreceptor terminal 5HT1D, la ocupación de este receptor inhibe la
liberación de 5HT (figs. 5.39 a 5.42). Por otra parte, los fármacos que bloquean
el autorreceptor 5HT1D pueden provocar la liberación de 5HT (fig. 5.42).
La neurona serotoninérgica no sólo tiene receptores de serotonina locali-
zados presinápticamente, sino que también posee receptores noradrenérgicos
presinápticos que regulan la liberación de serotonina (figs. 5.36 y 5.43 a 5.46).
 transportador
de triptófano
<
PRODUCCIÓN
o DE SEROTONINA
zLLi
co Q
so
LLI

2
o
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Sí
O
o
co TRIPTÓFANO
Q-

I 5HT (SEROTONINA)

£
FlG. 5.34. La serotonina (5-hidroxitriptamina [5HT]) es producida mediante enzimas una
vez que su precursor, el aminoácido triptófano, ha sido transportado al interior de la neuro-
na serotoninérgica. La bomba de transporte del triptófano es distinta a la del transportador
de serotonina (fig. 5.35). Una vez transportado al interior de la neurona serotoninérgica, el
triptófano es convertido en 5-hidroxitriptófano (5HTP) por el enzima triptófano hidroxilasa
(Tri OH). El 5HTP es convertido en 5HT mediante la descarboxilasa de aminoácidos aro-
máticos (AAADC). La serotonina es entonces almacenada en vesículas sinápticas donde per-
manece hasta ser liberada por un impulso neuronal.

En el terminal axónico de los receptores serotoninérgicos se localizan los re-

ceptores alfa 2 presinápticos (figs. 5.35, 5.42 y 5.43), tal como sucede en las
neuronas noradrenérgicas (figs. 5.19 a 5.22). Cuando se libera norepinefrina de
las neuronas noradrenérgicas cercanas, ésta se puede difundir a los receptores
alfa 2, no sólo a los de las neuronas noradrenérgicas, sino también a los mis-
mos receptores en las neuronas serotoninérgicas. Al igual que en su acción so-
bre las neuronas noradrenérgicas, la ocupación de NE de los receptores alfa 2
en las neuronas serotoninérgicas interrumpirá la liberación de serotonina. Así,
la liberación de serotonina puede ser inhibida por la serotonina y por la nore-
pinefrina. Los receptores alfa 2 de una neurona noradrenérgica se denominan
autorreceptores, pero los receptores alfa 2 de las neuronas serotoninérgicas re-
ciben el nombre de heterorreceptores.
Otro tipo de receptor NE presináptico en las neuronas serotoninérgicas es
el receptor alfa 1, localizado en los cuerpos celulares (figs. 5.45 y 5.46). Cuan-
do la norepinefrina interactúa con este receptor, aumenta la liberación de se-

186
 DESTRUCCIÓN
DE SEROTONINA O
CL
m
<s>
O
z
¡x
O

transportador
serotoninérgico

Q
en
LLi
Oí
a.

Fie 5.35. La serotonina es destruida por el enzima monoamino oxidasa (MAO) y con-
vertida en un metabolito inactivo. La neurona 5HT tiene una bomba transportadora presi-
náptica selectiva para la serotonina, denominada transportador serotoninérgico, análoga al
jansportador de NE en las neuronas NE (fig. 5.18) y al transportador dopaminergico en las
neuronas DA (fig. 5.32).

rotonina. Así, la norepinefrina puede actuar no sólo como freno sino también
como acelerador de la liberación de serotonina (tabla 5.22 y figs. 5-47 y 5.48).
Los sitios anatómicos de control noradrenérgico de la liberación de sero-
tonina se muestran en la figura 5.47, e incluyen el «freno» en los terminales
axónicos de la corteza y el «acelerador» en los cuerpos celulares del tronco ce-
rebral. Esto se muestra de forma esquemática en la figura 5.48.

TABLA 5.22. Tipos de interacciones noradrenérgicas con la serotonina

Inhibitorias:
Interacciones axoaxónicas (axones noradrenérgicos con terminales axónicos serotoninér-
gicos).
Heterorreceptores alfa 2 inhibidores (retroalimentación negativa).
«Frenos».
Excitatorias:
Interacciones axodendríticas (axones noradrenérgicos con cuerpos celulares y dendritas
serotoninérgicos).
Receptores alfa 1 excitatorios (retroalimentación positiva).
«Aceleradores».

187
< RECEPTORES
o SEROTONINÉRGICOS

transportador
serotoninérgico
o
9
o

¡£
o
y
co
Q-
heterorreceptor
alfa 2

5HT3 f celí
5HTX
5HT4
5HT2C

FIG. 5.36. La subclasificación de receptores de las neuronas serotoninérgicas se ha desa-

rrollado a gran velocidad, con al menos cuatro grandes categorías de receptores de 5HT.
cada una subdivida, a su vez, en función de sus propiedades farmacológicas y moleculares.
Además del transportador serotoninérgico, hay un receptor presináptico clave (el receptor
5HT1D), y otro receptor presináptico también clave, el heterorreceptor noradrenérgico alfa
2. Esta organización permite que la liberación de serotonina sea controlada no sólo por la
serotonina, sino también por la norepinefrina, aun cuando la propia neurona serotoninérgi-
ca no libera norepinefrina. Aquí se representan también varios receptores serotoninérgicos
postsinápticos (5HT1 A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4, y muchos otros designados
como 5HTX, Y, y Z). Éstos llevan mensajes desde la neurona serotoninérgica presináptica
hasta la célula destino postsinápticamente.

Los receptores 5HT postsinápticos, como los 5HT2A (fig. 5.49), regulan
la transformación de la liberación de 5HT del nervio presináptico en neuro-
transmisión en el nervio postsináptico (fig. 5.50). Los receptores 5HT2A. ~o
5HT2C y 5HT3 se consideran subtipos de receptores serotoninérgicos postsi-
nápticos especialmente importantes, ya que están implicados en las diversas

188
 Di
3 <¡
O
Q.
ca
O
•z.
&.
O
1
ÍT)
LU

FlG. 5.37. Los receptores presinápticos 5HT1A son autorreceptores localizados en el soma
celular y en las dendritas, por lo que se les llama autorreceptores somatodendríticos.

i ha desa-
; de 5HT,
ileculares.
1 receptor
¡rgico alfa
ólo por la
íoninérgi-
ninérgicos
¡esignados
esináptica

. regulan
n neuro- FIG. 5.38. Los autorreceptores somatodendríticos 5HT1A representados en la figura ante-
5HT2A, rior (fig. 5.37) actúan detectando la presencia de serotonina y provocando la supresión del
»s postsi- flujo de impulsos neuronales de 5HT, representado aquí en forma de actividad eléctrica dis-
diversas minuida.

189
 RG. 5.40. Aquí se representan las consecuencias de estimular un autorreceptor terminal -: :
5HT1D. El autorreceptor terminal de la figura 5.39 está ocupado aquí por 5HT, originando
el bloqueo de la liberación de 5HT, tal como se representa también en la figura 5.41.

190
 to
LLl
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o.
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LU

Q-

or, pero
«recep-

FIG. 5.41. Aquí se representa la dilatación del autorreceptor terminal 5HT1D al ser esti-
mulado por la serotonina. El autorreceptor terminal de la figura 5.40 está ocupado aquí por
5HT, causando el bloqueo de la liberación de 5HT.

terminal FIG. 5.42. Si un fármaco bloquea un autorreceptor terminal 5HT1D presinaptico, éste fa-
iginando vorece la liberación de 5HT al no permitir que la 5HT bloquee su propia liberación. Se es-
ira 5.41. tán ensayando algunos antagonistas 5HT1D en el tratamiento de la depresión.

191
<
o serotonina

O
9
o

Di
á
o ^ 4
y norepinéfrina
co

FiG. 5.43. Aquí se representan los heterorreceptores presinápticos alfa 2 en los termina-
les axónicos serotoninérgicos. ncas i

FIG. 5.44. En esta figura se representa cómo la norepinéfrina puede funcionar como fre-
no para la liberación de serotonina. Cuando se libera norepinéfrina de las neuronas nora-
drenérgicas cercanas, ésta se puede difundir a los receptores alfa 2, no sólo a los de las
neuronas noradrenérgicas, sino también, como aquí se muestra, a los mismos receptores en
las neuronas serotoninérgicas. Al igual que en su acción sobre las neuronas noradrenérgi-
cas, la ocupación de NE de los receptores alfa 2 en las neuronas serotoninérgicas inte-
rrumpirá la liberación de serotonina. Así, la liberación de serotonina puede ser inhibida no
sólo por la serotonina, sino también, como aquí se muestra, por la norepinéfrina. Los re-
ceptores alfa 2 de una neurona noradrenérgica se denominan autorreceptores, pero los
receptores alfa 2 de las neuronas serotoninérgicas reciben el nombre de heterorreceptores.
—

192
 norepinefrina
o:
\ <¡
• f receptoi serotonina O
Q.
CQ
co
O
z
O
¡
LLl

termina- FIG. 5.45. Otro tipo de receptor noradrenérgico presináptico en las neuronas serotoninér-
gicas es el receptor alfa 1, localizado en los cuerpos celulares y en las dendritas.

como fre-
onas nora-
tos de las
;eptores en
radrenérgi-
gicas inte-
inhibida no FIG. 5.46. Aquí se representa cómo la norepinefrina puede actuar como ayuda, o «acele-
na. Los re- rador», en la liberación de serotonina. Cuando la norepinefrina interactúa con el receptor
I, pero los alfa 1 somatodendrítico en las neuronas serotoninérgicas, incrementa la liberación de sero-
receptores. tonina.

193
<
Interacciones NE-5HT
o

o
g
o
Qí

o
o
</}

coeruleus

FIG. 5.47. Aquí se representan dos tipos de interacción de la norepinefrina con la seroto-
nina. En el tronco cerebral, una vía desde el locus coeruleus al rafe interactúa con los cuer-
pos celulares serotoninérgicos de éste y acelera la liberación de serotonina. Asimismo, una
segunda vía noradrenérgica a determinadas áreas de la corteza cerebral interactúa con los
terminales axónicos serotoninérgicos de ésta y frena la liberación de serotonina.

acciones fisiológicas de la serotonina en varias vías serotoninérgicas del siste-

ma nervioso central. Se están averiguando más cosas sobre la importancia de
los receptores 5HT1A postsinápticos en el cerebro y de los receptores 5HT4
en el tracto gastrointestinal.
La sede de los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas se halla
en el área del cerebro denominada núcleo del rafe (fig. 5.51). Las proyeccio-
nes desde el rafe a la corteza prefrontal pueden ser importantes para regular el
estado de ánimo (fig. 5.52). Las proyecciones a los ganglios básales, especial-
mente en los receptores 5HT2A, pueden ayudar a controlar los movimientos y
las obsesiones y compulsiones (fig. 5.53). Las proyecciones desde el rafe al
área límbica, especialmente en los receptores postsinápticos 5HT2A I
5HT2C, pueden estar implicadas en la ansiedad y el pánico (fig. 5.54). Las
proyecciones al hipotálamo, especialmente en los receptores 5HT3, pueden
regular el apetito y la conducta alimentaria (fig. 5.55). Los centros del sueño
del tronco cerebral, especialmente con los receptores 5HT2A postsinápticos.
regulan el sueño, especialmente el de ondas lentas (fig. 5.56). Las neuronas
serotoninérgicas que descienden por la médula espinal pueden ser las respon-
sables del control de determinados reflejos espinales que forman parte de la
respuesta sexual, como el orgasmo y la eyaculación (fig. 5.57). La zona de ac-
tivación quimiorreceptora del tronco cerebral puede mediar en el vómito, es-
pecialmente a través de los receptores 5HT3 (fig. 5.58). Los receptores peri-

194
 LU

<
I
O
Cu

o
O
i—
%
0¿

Q
LU
O.

FIG. 5.48. Representación esquemática tanto de las acciones excitatorias como de las ac-
ciones inhibitorias de la norepinefrina en la liberación de serotonina. Es la misma acción
que se muestra en la figura 5.47.

feríeos 5HT3 y 5HT4 también pueden regular el apetito, así como otras fun-
ciones gastrointestinales como la motilidad gastrointestinal (fig. 5.59). Jun-
tando todas estas vías y sus funciones, un hipotético síndrome de deficiencia
de serotonina (tabla 5.23) podría incluir depresión, ansiedad, pánico, fobias,
obsesiones, compulsiones y ansia de comer.

TABLA 5.23. Síndrome de deficiencia de serotonina

Estado de ánimo deprimido.

Ansiedad.
Pánico.
Fobia.
Obsesiones y compulsiones.
Ansia de comer; bulimia.

195
<
o

O
2
o
%
cu

o
y
Q-

-:G. 5.51. 1
irea del cere
FIG. 5.49. Un receptor regulador postsináptico clave es el receptor 5HT2A.

G. 5.52.
iportantes

FIG. 5.50. Cuando el receptor 5HT2Apostsináptico de la figura 5.49 es ocupado por 5HT,
provoca la transducción de los impulsos neuronales en la neurona postsináptica mediante la K¡. 5.53.
producción de segundos mensajeros. • udar a ce

196
 Vías serotoninérgicas C/5
LU

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O
ex

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a:
CL

FIG. 5.51. La sede de los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas se halla en el
área del cerebro denominada núcleo del rafe.

Corteza frontal Estado de ánimo

FIG. 5.52. Las proyecciones serotoninérgicas desde el rafe a la corteza frontal pueden ser
importantes para regular el estado de ánimo.

Trastorno obsesivo
Ganglios básales Acatisia/agitación compulsivo

FIG. 5.53. Las proyecciones serotoninérgicas desde el rafe a los ganglios básales pueden
ayudar a controlar los movimientos, así como las obsesiones y compulsiones.

197
 Áreas límbicas Ansiedad
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LU

1 í P ~$-h±.
O
2
o ^"—-"í \ | J l
^ ^

o FIG. 5.54. Las proyecciones serotoninérgicas desde el rafe a las áreas límbicas pueden es- FIG.
y tar implicadas en la ansiedad y el pánico. las n
CO
O- pues,

Hipotálamo Apetito/bulimia

FIG. 5.55. Las proyecciones serotoninérgicas al hipotálamo pueden regular el apetito y la

conducta alimentaria.

Centros del sueño Insomnio

FIG. 5.56. Las neuronas serotoninérgicas de los centros del sueño del tronco cerebral re-
gulan el sueño, especialmente el de ondas lentas.

198
 Médula espina! Disfunción sexual
co
LU

o
a.
co
CO

o
Z
O

FiG. 5.57. Las neuronas serotoninérgicas que descienden por la médula espinal pueden ser
en es- las responsables del control de determinados reflejos espinales que forman parte de la res- Q
CO
puesta sexual, como el orgasmo y la eyaculación. LU
£V
Q.

Centro del vómito

del tronco cerebral Náusea y vómito

• oá 1 o
O 1r r * 7 O

1 /"« /

J
íito y la FlG. 5.58. La zona de activación quimiorreceptora del tronco cerebral puede mediar en el
vómito, especialmente a través de los receptores 5HT3.

Intestino Retortijones/diarrea

J /

FIG. 5.59. Los receptores periféricos 5HT3 y 5HT4 del intestino pueden regular el apeti-
rebral re-
to, así como otras junciones gastrointestinales como la motilidad gastrointestinal.

199
 5.3.3. LOS ANTIDEPRESIVOS CLÁSICOS Y LA HIPÓTESIS MONOAMINÉRGICA
<
o Los primeros antidepresivos que se descubrieron provenían de dos clases
de agentes: los antidepresivos tricíclicos, así llamados porque su estructura
química tiene tres anillos, y los IMAO, o inhibidores de la MAO, denomina-
o dos así porque inhiben el enzima MAO, que destruye los neurotransmisores
monoamínérgicos. Cuando los antidepresivos tricíclicos bloquean el transpor-
o tador de NE, aumentan la disponibilidad de NE en la sinapsis, ya que la bom-

i ba «aspiradora» de recaptación no puede seguir barriendo a la NE fuera de la

sinapsis (figs. 5.16 y 5.18). De forma similar, cuando los antidepresivos tricí-
O clicos bloquean la bomba de DA (fig. 5.32) o la bomba de 5HT (fig. 5.35), au-
y mentan la disponibilidad sináptica de DA o de 5HT, respectivamente, median-
Q. te el mismo mecanismo. Cuando los IMAO bloquean la destrucción de NE.
DA y 5HT, aumentan los niveles de estos neurotransmisores (fig. 5.15).
Desde que en la década de 1960 se reconoció que todos los antidepresi-
vos clásicos aumentaban los niveles de NE, DA y 5HT de una manera u otra
(figs. 5.15 y 5.16), surgió la idea de que inicialmente podría haber una defi-
ciencia de uno u otro de estos neurotransmisores, también conocidos química-
mente como monoaminas, en la depresión (fig. 5.14). Así nació la «hipótesis
monoaminérgica». Especialmente en las décadas de 1960 y 1970 se dedicó un
gran esfuerzo a identificar los déficit de neurotransmisores monoamínérgicos
predichos teóricamente. Lamentablemente, hasta la fecha este esfuerzo sólo ha
producido resultados contradictorios y a veces confusos.
Algunos estudios sugieren que los metabolitos de la NE son deficitarios
en algunos pacientes con depresión, pero esto no ha sido observado de mane-
ra uniforme. Otros estudios sugieren que el metabolito de la 5HT ácido 5-hi-
droxi-indolacético (5HIAA) está reducido en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
de los pacientes deprimidos. Sin embargo, tras un examen más minucioso se
ha encontrado que sólo algunos de los pacientes deprimidos tenían niveles ba-
jos de 5HIAA en el LCR, y que tendían a ser aquellos con conductas impul-
sivas, como intentos de suicidio de carácter violento. Posteriormente se han
descrito disminuciones de 5HIAA en el LCR de otras personas sujetas a ex-
plosiones violentas por un pobre control de impulsos, pero que no estaban de-
primidas, a saber: pacientes con trastornos de personalidad antisocial que eran
pirómanos, y pacientes con trastornos de personalidad fronteriza que presen-
taban conductas autodestructivas. Así, los bajos niveles de 5HIAA en el LCR
pueden estar más estrechamente vinculados a los problemas de control de im-
pulsos que a la depresión.
Otro problema de la hipótesis monoaminérgica es el hecho de que la pau-
ta temporal de los efectos de los antidepresivos en los neurotransmisores es
muy distinta de la de los efectos de esos mismos antidepresivos en el estado
de ánimo. Es decir, los antidepresivos potencian a las monoaminas de forma
inmediata, pero, tal y como se ha mencionado anteriormente, presentan un re-
traso significativo en el inicio de sus acciones terapéuticas, que se produce, de
hecho, muchos días o semanas después de haber potenciado a las monoaminas.

200
Debido a estas y a otras dificultades, el núcleo de las hipótesis sobre la etiolo-
gía de la depresión empezó a desplazarse de los propios neurotransmisores co
LU
monoaminérgicos a sus receptores. Como veremos, las teorías contemporáneas Oí
3
han pasado de los receptores a los eventos moleculares que regulan la expre- o
o.
sión génica. Cü
co
o
es:
5.3.4. HIPóTESIS DE LOS RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES O

La teoría de los receptores de neurotransmisores postula que hay algo que

no funciona en los receptores de los principales neurotransmisores monoami- •z.
nérgicos (figs. 5.60 a 5.62). Según esta teoría, una anomalía en los receptores Q
co
para los neurotransmisores monoaminérgicos conduce a la depresión (fig. LU
o.
5.62). Tal alteración en los receptores puede estar causada por un agotamiento
de los neurotransmisores monoaminérgicos (fig. 5.61).
El agotamiento de los neurotransmisores monoaminérgicos (cfr. fig. 5.60

Hipótesis del receptor monoaminérgico

en la depresión _/^

Funcionamiento normal

FIG. 5.60. La hipótesis del receptor monoaminérgico en la depresión postula que algo no
funciona en los receptores de los principales neurotransmisores monoaminérgicos. De
acuerdo con esta teoría, una anomalía en los receptores para los neurotransmisores monoa-
minérgicos conduce a la depresión. Tal alteración en los receptores de los neurotransmiso-
res puede estar causada por un agotamiento de los neurotransmisores monoaminérgicos, por
anomalías en los propios receptores o por algún problema con la transducción de la señal
del mensaje del neurotransmisor desde el receptor a otros acontecimientos posteriores. Aquí
se representa la neurona monoaminérgica normal, con la cantidad normal de neurotransmi-
sor monoaminérgico y la cantidad normal de receptores monoaminérgicos funcionando co-
rrectamente.

201
<
o

0
2
o

o
y
a.

FIG. 5.61. En esta figura, el neurotransmisor monoaminérgico está agotado (véase el

círculo rojo), tal y como se muestra en la figura 5.14.

y fig. 5.61) ya se ha estudiado como tema central de la hipótesis monoami-

nérgica de la depresión (véanse figs. 5.13 y 5.14). La hipótesis de los recepto-
res de neurotransmisores hace que este tema avance un paso más: el agota-
miento de los neurotransmisores causa una regulación compensatoria al alza
de los receptores postsinápticos de los neurotransmisores (fig. 5.62).
En general no existe evidencia directa de todo esto, pero los estudios post
mortem muestran de forma coherente un incremento del número de receptores
de serotonina-2 en el córtex frontal de pacientes que se han suicidado. Por otro
lado, los estudios indirectos sobre el funcionamiento de los receptores de neuro-
transmisores en pacientes con trastorno depresivo mayor sugieren anomalías en
varios receptores cuando se usan sondas neuroendocrinas, o tejidos periféricos,
tales como las plaquetas o los linfocitos. Mediante las técnicas moleculares mo-
dernas se están explorando posibles anomalías en la expresión génica de los re-
ceptores de neurotransmisores y de los enzimas en familias con depresión, pero
todavía no se ha tenido éxito en la identificación de las lesiones moleculares.

5.3.5. HIPóTESIS MONOAMINéRGICA DE LA EXPRESIóN GéNICA

Hasta ahora no existen evidencias claras y convincentes de que el déficit

monoaminérgico explique la depresión; es decir, no hay un déficit monoami-
nérgico «real». Asimismo, tampoco hay evidencias claras y convincentes de

202
 LU

5
o
O.
CQ
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O
2
O
I
C/3
LU
0£
O.

Los receptorores se regulan al alza

debido a la falta de neurotransmisor

FiG. 5.62. Las consecuencias del agotamiento del neurotransmisor monoaminérgico, del
estrés o de alguna anormalidad heredada en el receptor del neurotransmisor, podrían pro-
vocar que los receptores postsinápticos se regularan al alza de forma anómala (indicado
mediante el círculo rojo). Esta regulación al alza u otra disfunción del receptor se halla hi-
potéticamente vinculada a la causa de la depresión.

que los excesos o deficiencias de receptores monoaminérgicos expliquen la de-

presión; es decir, no existe ningún déficit seudomonoaminérgico debido al he-
cho de que las monoaminas estén presentes pero no los receptores monoami-
nérgicos. Por otra parte, existen evidencias crecientes de que, a pesar de los
niveles aparentemente normales de monoaminas y de sus receptores, estos sis-
temas no responden normalmente. Así, por ejemplo, poner a prueba los recep-
tores monoaminérgicos con fármacos que los estimulan puede llevar a una pro-
ducción deficitaria de hormonas neuroendocrinas. También puede provocar
cambios deficientes en las tasas de descarga neuronal, como se ha demostrado
mediante la tomografía por emisión de positrones (TEP).
Tales observaciones han llevado a la idea de que la depresión puede ser
un déficit seudomonoaminérgico debido a una deficiencia en la transducción
de la señal del neurotransmisor monoaminérgico a su neurona postsináptica en
presencia de cantidades normales de neurotransmisor y de receptor. Si hay una
deficiencia en los eventos moleculares que se derivan de la ocupación del re-
ceptor por el neurotransmisor, esto podría llevar a una deficiente respuesta ce-
lular y, por tanto, constituir una forma de déficit seudomonoaminérgico (es de-
el déficit cir, el receptor y el neurotransmisor son normales, pero la transducción de la
nonoami- señal del neurotransmisor a su receptor tiene algún defecto). Esta deficiencia
centes de en el funcionamiento molecular se ha descrito para determinadas enfermeda-

203
 des endocrinas como el hipoparatiroidismo (déficit de la hormona paratiroi-
< dea), el seudohipoparatiroidismo (déficit de los receptores paratiroideos, pero
niveles de hormona paratiroidea normales), y seudo-seudohipoparatiroidismo
u (deficiencia en la transducción de la señal que lleva a un estado clínico de hi-
LLl
poparatiroidismo a pesar de los niveles normales de hormona y de receptor).
(D Quizá se da una situación parecida en la depresión, debida a un supuesto
2 problema en los eventos moleculares distales al receptor. Así, los sistemas de
o segundo mensajero que llevan a la formación de los factores de transcripción
1 intracelular que controlan la regulación génica podrían constituir el sitio del
funcionamiento deficitario de los sistemas monoaminérgicos. Este es el tema
á de una gran parte de la investigación actual sobre la potencial base molecular de
o
y los trastornos afectivos. Esta hipótesis sugiere alguna forma de deficiencia
Q. molecularmente mediatizada en las monoaminas, distal a las propias mono-
aminas y sus receptores, a pesar de los niveles aparentemente normales de
monoaminas y del número de receptores monoaminérgicos.
Un mecanismo candidato que se ha propuesto como el sitio de un posible
defecto en la transducción de la señal de los receptores monoaminérgicos es el
gen específico del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Normal-
mente, el BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales, pero en con-
diciones de estrés el gen del BDNF es reprimido (fig. 5.63), lo que lleva a la
atrofia y a la posible apoptosis de las neuronas vulnerables del hipocampo
cuando se interrumpe el suministro de BDNF (fig. 5.64). Esto, a su vez, lleva
a la depresión y a las consecuencias de los episodios depresivos repetidos, al
saber, que cada vez hay más episodios y menor respuesta al tratamiento. Esta
posibilidad de que el tamaño de las neuronas del hipocampo disminuya y su
función se deteriore durante la depresión se ve confirmada por diversos estu-
dios recientes basados en la tecnología de obtención de imágenes, que mues-
tran una reducción del volumen cerebral de las estructuras afectadas. Esto da
pie a una hipótesis molecular y celular de la depresión coherente con un me-
canismo distal al receptor de neurotransmisores y que implica una anormali-
dad en la expresión génica. Así, la vulnerabilidad inducida por estrés dismi-
nuye la expresión de los genes que fabrican factores neurotróficos como el
BDNF, fundamentales para la supervivencia y la función de neuronas clave
(fig. 5.63). Un corolario de esta hipótesis es que los antidepresivos actúan in-
virtiendo este proceso, haciendo que se activen los genes responsables de los
factores neurotróficos (véase el capítulo 6).

5.3.6. HIPóTESIS NEUROQUININéRGICA DE LA DISFUNCIóN EMOCIONAL

Otra hipótesis para la fisiopatología de la depresión y otros estados de dis-

función emocional se relaciona con las acciones de una clase relativamente nue-
va de neurotransmisores peptídicos, conocidos como neuroquininas (aunque a
veces denominados también taquiquininas). Esta hipótesis se deriva de varias
observaciones, bastante afortunadas, del hecho de que un antagonista de una de

204
 5
o
Q.
CQ
to
O
z
c¿
O

m
LLi
£V
Q.

FIG. 5.63. La hipótesis monoaminérgica de la acción génica en la depresión, parte 1. Un

mecanismo candidato que se ha propuesto como el sitio de un posible defecto en la trans-
ducción de la señal de los receptores monoaminérgicos es el gen específico del factor neu-
'Otrófico derivado del cerebro (BDNF). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad de
las neuronas cerebrales. Sin embargo, aquí se representa el gen del BDNF en condiciones
de estrés. En este caso, el gen del BDNF es reprimido, y no se sintetiza BDNF.

las neuroquininas, la sustancia P, puede tener una acción antidepresiva. Clási-

camente se creía que la sustancia P estaba implicada en la respuesta dolorosa,
ya que ésta se libera por las neuronas de los tejidos periféricos como respuesta
a la inflamación, causando inflamación y dolor «neurógenos» (fig. 5.65). Ade-
más, la sustancia P está presente en las vías espinales del dolor, lo que sugiere
que quizá tenga un papel en el dolor mediado por el sistema nervioso central
(fig. 5.65). Por desgracia, sin embargo, hasta ahora los antagonistas de los re-
ceptores de la sustancia P se han mostrado incapaces de reducir la inflamación
o el dolor neurógenos de muchos tipos en las pruebas con humanos.
Por otra parte, los indicios de que los antagonistas de la sustancia P po-
dían, si no aliviar el dolor, sí mejorar el estado de ánimo en los pacientes con
migraña, llevaron a realizar ensayos controlados de tales fármacos en los pa-
cientes con depresión. Aunque dichos ensayos se hallan todavía en sus inicios
y no todos los estudios confirman los efectos antidepresivos de los antagonis-
tas de la sustancia P, la posibilidad de que estos fármacos pudieran ser efecti-
vos a la hora de reducir la angustia emocional ha desencadenado una carrera

205
<
o

o
9
o
S¿
o
y
Q-

FIG. 5.64. La hipótesis monoaminérgica de la acción génica en la depresión, parte 2. Si ya

no se fabrica BDNF en las cantidades adecuadas, en lugar de que la neurona prospere y de-
sarrolle más y más sinapsis (derecha), el estrés provoca que las neuronas vulnerables del hi-
pocampo se atrofien y posiblemente sufran apoptosis cuando se interrumpe el suministro de
su factor neurotrófico (izquierda). Esto, a su vez, lleva a la depresión y a las consecuencias
de episodios depresivos repetidos, a saber, que cada vez hay más episodios y menor res-
puesta al tratamiento. Esto podría explicar por qué el tamaño de las neuronas del hipocam-
po parece disminuir y su función deteriorarse durante la depresión, según confirman diver-
sos estudios clínicos recientes basados en las neuroimágenes.

206
 3
o
a.
CO

O
z
Di
O
I
Q
CO
LU
liberación ce
Q.
de sustancia P
liberación
de sustancia P

FiG. 5.65. Clásicamente se creía que la sustancia P estaba implicada en la respuesta dolo-
rosa, ya que ésta se libera por las neuronas de los tejidos periféricos como respuesta a la in-
ñamación, causando inflamación y dolor «neurógenos». Además, la sustancia P está pre-
sente en las vías espinales del dolor, lo que sugiere que quizá tenga un papel en el dolor
mediado por el sistema nervioso central. Por desgracia, sin embargo, los antagonistas de los
receptores de la sustancia P se han mostrado incapaces de reducir la inflamación o el dolor
neurógenos de muchos tipos en las pruebas con humanos.

por encontrar antagonistas para los tres tipos conocidos de neuroquininas, con
el fin de ver si podrían tener acciones terapéuticas en una amplia variedad de
trastornos psiquiátricos. La sustancia P y las neuroquininas con ella relaciona-
das están presentes en áreas del cerebro como la amígdala, que se cree resul-
tan fundamentales en la regulación de las emociones (fig. 5.66). Las neuro-
quininas se hallan también presentes en áreas del cerebro ricas en monoami-
nas, lo que sugiere un potencial papel regulador de las neuroquininas en los
neurotransmisores monoaminérgicos cuya importancia se conoce ya en nume-
rosos trastornos psiquiátricos y en los mecanismos de acción de muchos fár-
macos psicotrópicos. Así, los antagonistas de las tres neuroquininas importan-
tes se hallan actualmente en fase de ensayo clínico para varios estados de dis-
función emocional, incluyendo la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia. En
los próximos años debería evidenciarse si se puede explotar esta estrategia

207
QL

amígdala y áreas
límbicas
centros centros
dopaminérgicos' tnoradrenérg¡cos

Hipótesis neuroquinérgica de la disfunción emocional.

Corolario: el bloqueo del receptor neuroquinérgico apropiado
reducirá la angustia emocional

FIG. 5.66. La sustancia P y las neuroquininas con ella relacionadas están presentes en
áreas del cerebro como la amígdala, que se cree resultan fundamentales en la regulación de
las emociones. Las neuroquininas se hallan también presentes en áreas del cerebro ricas en
monoaminas, lo que sugiere un potencial papel regulador de las neuroquininas en los neu-
rotransmisores monoaminérgicos cuya importancia se conoce ya en numerosos trastorne;
psiquiátricos y en los mecanismos de acción de muchos fármacos psicotrópicos.

para generar fármacos psicotrópicos auténticamente originales que actúen en

un sistema neurotransmisor completamente nuevo, a saber, las neuroquininas.
La sustancia P y los receptores NK-1. La primera neuroquinina se des-
cubrió en la década de 1930, en extractos de cerebro o de intestino. Dado que
se había preparado en forma de «polvo», se la denominó sustancia P. Hoy se
sabe que esta molécula es una cadena de 11 aminoácidos (un undecapéptido)
(fig. 5.67), lo que contrasta frontalmente con los neurotransmisores monoami-
nérgicos, que son modificaciones de un único aminoácido.
A continuación presentamos algunas de las diferencias entre la síntesis
de un neurotransmisor por una neurona monoaminérgica y por una neurona
peptídica. Mientras que las monoaminas está compuestas de aminoácidos die-
téticos, los neurotransmisores peptídicos están compuestos de proteínas produ-
cidas directamente por los genes. Sin embargo, los genes no se expresan di-
rectamente en neurotransmisores peptídicos, sino en precursores de los neuro-
transmisores peptídicos. A estos precursores se les denomina a veces proteínas
«abuelas», o pre-propéptidos. Posteriores modificaciones convierten a estas

208
 sustancia P
c*.

o
Q.
m
neuroquinina A (NK-A) co
O
Z
c¿
O
i—
i—
neuroquinina B (NK-B)
>
z
FlG. 5.67. Aquí se representan las secuencias de aminoácidos para las tres neuroquininas •Q
tn
sustancia P, neuroquinina A (NK-A) y neuroquinina B (NK-B). La sustancia P tiene 11 uni- LLI

dades de aminoácidos, mientras que la NK-A y la NK-B tienen 10 cada una. Varios de es- a.
tos aminoácidos son los mismos en los tres péptidos.

u
entes en
ación de
ARNm ct-PPT-A
empalmada
ARNm
PPT-A
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endoplasmáticoa" l _ A
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sustancia P
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péptido)
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L síntesis RG. 5.68. Neuronas que utilizan la sustancia P y receptores NK-1, parte 1. Para las neuro-
neurona nas que utilizan la sustancia P, la síntesis se inicia con el gen denominado pre-protaquiqui-
idos die- nina A (PPT-A). Este gen se transcribe en el ARN, que luego es «editado» para formar tres
íS produ- variantes de empalme alternativas del ARNm: alfa, beta y gamma. Aquí se representan las
resan di- acciones de la versión del ARNm llamada ARNm alfa-PPT-A. Este ARNm pasa a transcri-
DS neuro- birse en una proteína denominada alfa-PPT-A, que es la «abuela» de la sustancia P. Ésta se
convierte, en el retículo endoplasmático, en la «madre» de la sustancia P, denominada pro-
proteínas taquiquinina A (alfa PT-A). Finalmente, esta proteína se recorta aún más en la vesícula si-
n a estas náptica gracias a otro enzima, llamado enzima de conversión, y forma la propia sustancia P.

209
<
o
LU
retículo proteína
-PPT-A
peptidasa
„< seña!
0 /JPT-A
O enzima de
I
conversión
o sustancia P
Oí

á
o
o
co

FlG. 5.69. La sustancia P y los receptores NK-1, parte 2. La sustancia P también se pue-
de formar a partir de otras dos proteínas, llamadas beta-PPT-A, aquí representada, y gair-
ma-PPT-A, que se representa en la figura 5.70. Estas proteínas provienen de diferentes va
riantes de empalme del ARNm, pero del mismo gen PPT-A precursor.

proteínas abuelas en precursores directos de los neurotransmisores peptídicos.

a los que en ocasiones se denomina los «padres» del neuropéptido, o propép-
tidos. Finalmente, nuevas modificaciones del péptido parental dan lugar a h
propia progenie de neuropéptidos.
Para las neuronas que utilizan la sustancia P, la síntesis se inicia con d
gen denominado pre-protaquiquinina A (PPT-A) (fig. 5.68). Este gen se trans-
cribe en el ARN, que luego es «editado», es decir, es revisado «cortando» y
«pegando», igual que se revisa un manuscrito o una cinta de vídeo; por ello, a
veces se denomina a este proceso «empalme» del ARN. Esto lleva a diferen-
tes versiones del ARN, llamadas variantes de empalme alternativas del ARNm.
La versión del ARNm llamada ARNm alfa-PPT-A pasa a transcribirse en
una proteína denominada alfa-PPT-A, que es la abuela de la sustancia P (fii
5.68). Ésta es mucho más larga que la propia sustancia P, dado que contiene
una cadena de aminoácidos más larga. La proteína abuela aifa-PPT-A necesita
que su tamaño se reduzca mediante un enzima del retículo endoplasmático de-
nominado peptidasa señal. Así se forma la protaquiquinina A (alfa PT-A), ma-
dre de la sustancia P. Finalmente, la alfa PT-A se recorta aún más gracias a ua
enzima de la vesícula sináptica llamado enzima de conversión, y forma la pro-
pia sustancia P (fig. 5.68).
La sustancia P también se puede formar a partir de otras dos proteínas,
llamadas beta-PPT-A y gamma-PPT-A (figs. 5.69 y 5.70). Estas proteínas pro-

210
 retículo receptor
endoplasmático proteína NK-1
ARNm y-PPT-A y-PPT-A Oí
empalmada peptidasa
señal O
yPT-A o.
enzima de co
o
Z
£V

O
gen
PPT-A

o
m
LU
ce

RG. 5.70. La sustancia P y los receptores NK-1, parte 3. Aquí se representa cómo se for-
ma la sustancia P a partir de la gamma-PPT-A. Por tanto, la sustancia P se puede formar a
partir de tres proteínas derivadas del gen PPT-A: alfa, beta y gamma-PPT-A (véanse tam-
bién figs. 5.68 y 5.69). Cuando la sustancia P es liberada por las neuronas, prefiere interac-
_¿r selectivamente con el subtipo de receptor neuroquininérgico denominado NK-1 (figs.
68 a 5.70). Sin embargo, existe una discrepancia en el cerebro entre el lugar donde se lo-
caliza la sustancia P y el lugar donde se localizan los receptores NK-1, lo cual sugiere que
J sustancia P actúa preferentemente por neurotransmisión de volumen a lugares alejados de
sis terminales axónicos, en lugar de hacerlo por neurotransmisión sináptica clásica.

:enen de diferentes variantes de empalme del ARNm, pero del mismo gen
?PT-A precursor. A partir de estas proteínas no sólo se puede formar la sus-
Weia P, sino también otra importante neuroquinina, denominada neuroquini-
• A (NK-A) (figs. 5.71 y 5.72). Por tanto, la sustancia P se puede formar a
partir de tres proteínas derivadas del gen PPT-A, alfa, beta y gamma-PPT-A
figs. 5.68 a 5.70), y la NK-A se puede formar a partir de dos de ellas, beta y
¿amma-PPT-A (figs. 5.71 y 5.72).
La sustancia P es liberada por las neuronas y prefiere interactuar selecti-
vamente con el subtipo de receptor neuroquininérgico denominado NK-1
figs. 5.68 a 5.70). Curiosamente, sin embargo, existe una pequeña discre-
pancia en el cerebro entre el lugar donde se localiza la sustancia P y el lugar
¿onde se localizan los receptores NK-1. Esto puede sugerir que la sustancia P
jctúa preferentemente por neurotransmisión de volumen a lugares alejados de
sus terminales axónicos, en lugar de hacerlo por neurotransmisión sináptica
clásica.
La neuroquinina A y los receptores NK-2. La neuroquinina A (NK-A)
; otro miembro de la familia neuroquininérgica de neurotransmisores peptídi-
<
o

o
g
6

á
o
o
O-

FIG. 5.71. La neuroquinina A y los receptores NK-2, parte 1. La neuroquinina A se pueó;

formar a partir de dos de las mismas proteínas que forman la sustancia P, a saber, beta y garr-
ma-PPT-A. Aquí se representa la formación de neuroquinina A a partir de la beta-PPT-.1.

cos. Se trata de un péptido que contiene 10 unidades de aminoácidos (dec¿

péptido), de las que 5 son comunes a las de la sustancia P, incluyendo 4 de la
5 últimas de su cola N-terminal (fig. 5.67). Como ya hemos mencionado, s
forma a partir de las proteínas beta y garnma-PPT-A derivadas del gen PPT-v
(figs. 5.71 y 5.72). Las proteínas beta y gamma-PPT-A son las abuelas de 1
NK-A, y su tamaño se reduce del mismo modo que se ha descrito para la sus
tanda P, formando finalmente el neurotransmisor peptídico NK-A.
Esta neuroquinina prefiere un receptor distinto al de la sustancia P. Así, 1
NK-A se une concretamente al receptor NK-2 (fig. 5.71 y 5.72). Dado que e
el cerebro de las ratas hay pocos receptores de NK-A, el conejillo de india
constituye un modelo más próximo al ser humano, con receptores de NK-.J
también en los tejidos periféricos como el pulmón. Al igual que ocurría con 1
sustancia P, hay una pequeña discrepancia anatómica entre el neurotransmis:
y su receptor, lo que sugiere el importante papel de la neurotransmisión de va
lumen no sináptica también para la NK-A. Sin embargo, la distribución anat:
mica de la NK-A es distinta de la de la sustancia P, y la distribución anatóm:
ca de los receptores NK-2 es diferente de la de los receptores NK-1.
La neuroquinina B y los receptores NK-3. El tercer miembro importai
te de la familia de neurotransmisores neuroquininérgicos es la neuroquinina I
(NK-B). Al igual que la NK-A, se trata de un péptido de 10 aminoácidos (de
capéptido). De ellos, 6 son comunes a los de la NK-A, y 4 de los 5 última
aminoácidos de la cola N-terminal de la NK-B son idénticos a los de la sai
tanda P (fig. 5.67).

212
 receptor cr>
retículo NK-2 LU
endoplasmático Di
ARNm y-PPT-A
empalmada o
ARNm o.
PPT-A CO
O
z
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i
I—

>
-Q
co
LU
Di
a.

receptor
NK-2

FIG. 5.72. La neuroquinina A y los receptores NK-2, parte 2. Aquí se representa la for-
mación de NK-A a partir de la proteína gamma-PPT-A. Las proteínas beta y gamma-PPT-
A son las «abuelas» de la NK-A, y su tamaño se reduce del mismo modo que se ha descri-
to para la sustancia P, formando finalmente el neurotransmisor peptídico NK-A. La neuro-
quinina A se une concretamente al receptor NK-2. Al igual que ocurría con la sustancia P,
hay una discrepancia anatómica entre este neurotransmisor y su receptor, lo cual sugiere el
importante papel de la neurotransmisión de volumen no sináptica también para la NK-A.
Sin embargo, la distribución anatómica de la NK-A es distinta de la de la sustancia P, y la
distribución anatómica de los receptores NK-2 es diferente de la de los receptores NK-1.

La neuroquinina B se forma a partir de un gen denominado PPT-B, que

es distinto de aquel del que proceden la sustancia P y la NK-A. Sin embargo,
el proceso de conversión de la proteína PPT-B en NK-B es análogo al que ya
hemos descrito para la sustancia P y la NK-A (fig. 5.73). La NK-B prefiere
sus propios receptores únicos, denominados receptores NK-3 (fig. 5.73). La
neuroquinina B y sus receptores NK-3 también presentan discrepancia, aun-
que en diferentes áreas anatómicas que la sustancia P, la NK-A y sus recep-
tores, NK-1 y NK-2 respectivamente.

5.4. Resumen
En este capítulo hemos presentado dos grandes temas psicofarmacológicos:
los trastornos afectivos y los neurotransmisores monoaminérgicos y neuropeptí-
dicos. Hemos descrito las características clínicas, la epidemiología y el curso lon-
gitudinal de varios tipos de depresión, incluyendo el impacto de los tratamientos
en la resolución a largo plazo de los trastornos afectivos. También hemos descri-

213
< retículo
o endoplasmático
ARNm PPT-B
empalmada
ARNm
0 PPT-B
2
o
i
c¿
gen
PPT-B

o
y
Q.

receptor
NK-3

FIG. 5.73. La neuroquinina B y los receptores NK-3. El tercer miembro importante de la

familia de neurotransmisores neuroquininérgicos es la NK-B, que se forma a partir de un
gen, denominado PPT-B, que es distinto de aquel del que proceden la sustancia P o la NK-
A. Sin embargo, el proceso de conversión de la proteína PPT-B en NK-B es análogo al que
ya hemos descrito para la sustancia P y la NK-A. La neuroquinina B prefiere sus propios
receptores únicos, denominados receptores NK-3. La neuroquinina B y sus receptores NK-
3 también presentan discrepancia y se localizan en diferentes áreas anatómicas que la sus-
tancia P, la NK-A y sus receptores, NK-1 y NK-2 respectivamente.

to los tres sistemas de neurotransmisión monoaminérgica: noradrenérgico, dopa-

minérgico y serotoninérgico. En concreto, se ha esbozado un resumen de la sín-
tesis, el metabolismo, los sistemas de transporte y los receptores de cada sistema
monoaminérgico, para aplicarlo luego a las principales teorías sobre las bases
biológicas de la depresión. Estas teorías son la hipótesis monoaminérgica, la hi-
pótesis de los neurotransmisores, y la hipótesis seudomonoaminérgica, de trans-
ducción de señal y expresión génica defectuosas. Finalmente, hemos presentado
una nueva familia de neurotransmisores y sus receptores, denominados neuro-
quininas, de los que la sustancia P constituye el miembro más destacado.
El material de este capítulo debería proporcionar al lector la base para
comprender los fundamentos farmacológicos del tratamiento de la depresión
expuestos en los dos capítulos siguientes. También debería suministrarle una
información contextual útil acerca de los sistemas de neurotransmisión mo-
noaminérgica que le sirva como fundamento farmacológico para comprender En
algunas otras clases de fármacos psicotrópicos. :en en <
: JS inj
eos (AI

214