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Vet Clin Small Anim 37 (2007) 693-708

CLÍNICAS VETERINARIAS
MEDICINA DE PEQUEÑOS ANIMALES
S AU N D ER S

Homeostasia del calcio en la enfermedad

tiroidea del perro y el gato
Patricia A. Schenck, DVM, PhD
Diagnostic Center for Population and Animal Health, Department of Pathobiology and Diagnostic
Investigation, Endocrine Diagnostic Section, Michigan State University, 4125 Beaumont Road,
Lansing, MI 48910, USA

l hipertiroidismo es el trastorno endocrino más frecuente en los gatos, y el hipotiroidis-

E mo es el más habitual en los perros (fig. 1). La relación entre los trastornos tiroideos y el
metabolismo del calcio, en particular los efectos sobre el hueso, han sido objeto de
muchos estudios en medicina humana. Sin embargo, se sabe muy poco acerca de los efectos del
hipertiroidismo, del hipotiroidismo, o del tratamiento de estos trastornos sobre el metabolismo
del calcio en perros o gatos, en particular sobre los posibles efectos sobre el hueso.

REVISIÓN DEL METABOLISMO DEL CALCIO

La regulación de la concentración de calcio en suero requiere la integración de las acciones de
la hormona paratiroidea (PTH), los metabolitos de la vitamina D y la calcitonina. La PTH y el
calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D3) son las principales sustancias reguladoras de la homeos-
tasia del calcio [1], y los principales órganos implicados son el intestino, los riñones y el hueso.
Las interacciones de las hormonas reguladoras permiten el mantenimiento de las concentraciones
de calcio mediante la reabsorción tubular renal, el aumento de la absorción intestinal de calcio
y la redistribución interna del calcio a partir de los huesos. Habitualmente, más del 98% del cal-
cio filtrado se reabsorbe en los túbulos renales. En el animal sano, el intestino y los riñones son
los principales órganos reguladores del equilibrio del calcio, pero el hueso aporta un importan-
te suministro de calcio y fósforo cuando la absorción intestinal y la reabsorción renal son insu-
ficientes para mantener una concentración normal de calcio en suero. Aproximadamente, el
99% del calcio corporal reside en el esqueleto y se almacena como hidroxiapatita. La movili-
zación del calcio óseo es importante en la regulación aguda del calcio. Menos del 1% del calcio
del esqueleto está disponible y procede del fluido extracelular (ECF) del hueso, que está pre-
sente entre los osteoblastos, los osteocitos y la matriz ósea. El calcio y el fósforo pueden ser
movilizados desde este compartimento extracelular, pero estas reservas se agotan rápidamente.
Los osteoblastos son fundamentales en la limitación de la distribución de calcio y fosfato entre
el hueso y el ECF, y para la liberación prolongada del calcio del hueso tiene que haber una acti-
vación previa de la resorción osteoclástica ósea.

Dirección electrónica: schenck5@msu.edu

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694 PATRICIA A. SCHENCK

Glándula
paratiroides
PTH PTH
Pi, Ca++
Ca++

1,25 (OH)2D3
Ca++

Ca++ Ca++
ECF Ca++

Fig. 1. Regulación de la concentración de calcio del fluido extracelular (ECF) por los efectos de
la hormona paratiroidea (PTH) y el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D3) en el intestino, el
riñón, el hueso y la glándula paratiroides. El efecto principal de la PTH es incrementar la con-
centración extracelular de calcio movilizando el calcio del hueso, incrementar la reabsorción
tubular de calcio y, actuando indirectamente sobre el intestino, incrementar la síntesis de calci-
triol. El principal efecto del calcitriol es incrementar la absorción intestinal de calcio, pero tam-
bién ejerce un control negativo sobre la síntesis de PTH y la posterior síntesis de calcitriol.
(Modificado de Habner JF, Rosenblatt M, Pott JT. Parathyroid hormone: biochemical aspects of
biosynthesis, secretion, action, and metabolism. Physiol Rev 1984;64:100; con permiso.)

Hormona paratiroidea
La PTH se sintetiza por las células principales de las glándulas paratiroides. Después de su secre-
ción, la PTH tiene una semivida corta (3-5 minutos) en el suero; por tanto, es necesaria una tasa
de secreción constante para mantener las concentraciones séricas de PTH. Los efectos biológi-
cos más importantes de la PTH sobre el calcio son: 1) aumentar la concentración extracelular
sanguínea del calcio iónico (iCa); 2) aumentar la reabsorción tubular del calcio, lo que evita la
pérdida de calcio en orina; 3) aumentar la resorción ósea y el número de osteoclastos en la super-
ficie ósea, y 4) acelerar la formación de calcitriol por parte del riñón mediante la activación de la
1α-hidroxilasa en las mitocondrias de las células epiteliales de los túbulos proximales del riñón.
En el hueso, la acción más importante de la PTH es movilizar el calcio. El efecto inmediato
es aumentar la actividad de las células óseas a través de la interacción de la PTH con los recep-
tores de los osteoblastos. Los efectos a largo plazo sobre el hueso se producen mediante el
aumento del número de osteoclastos. La PTH también puede tener efecto anabólico en el hueso
y estimular la formación osteoblástica de hueso [2,3].

Metabolitos de la vitamina D
Los perros y los gatos fotosintetizan de manera ineficiente la vitamina D en la piel y, en conse-
cuencia, requieren un aporte de vitamina D en su dieta [4]. La vitamina D ingerida en la dieta
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HOMEOSTASIA DEL CALCIO EN LA ENFERMEDAD TIROIDEA 695

se absorbe intacta por el intestino. La proteína transportadora de vitamina D lleva esta vitami-
na hasta el hígado, donde sufre una hidroxilación (por la 25-hidroxilasa), produciéndose la
25-hidroxivitamina D (calcidiol). La actividad de la 25-hidroxilasa no resulta afectada por el
calcio o el fósforo [5], y el calcidiol no tiene ninguna acción conocida en los animales [6].
El paso más importante en el metabolismo de la vitamina D es la hidroxilación de la
25-hidroxivitamina D a calcitriol en el túbulo proximal del riñón, y las concentraciones séricas de
PTH, calcitriol, fósforo y calcio son las principales reguladoras de la síntesis renal de calcitriol.
Las deficiencias de fósforo, calcio y calcitriol producen un aumento de la formación de calci-
triol, y una concentración baja de calcio o de calcitriol aumenta la concentración sérica de PTH.
La hipocalcemia y la calcitonina pueden estimular directamente la síntesis de calcitriol inde-
pendientemente de la PTH [7]. La testosterona y los estrógenos también pueden aumentar la
síntesis de calcitriol mediante la regulación por incremento de los receptores de PTH en el riñón
[7,8]. En ausencia de hipocalcemia, la reducción de la ingesta de calcio también puede estimu-
lar la síntesis de calcitriol [8]. Ésta se inhibe por el propio calcitriol, por la hipercalcemia y por
el aumento de la concentración de fósforo sérico.
El calcitriol aumenta las concentraciones séricas de calcio y fósforo, y su principal órgano
diana para estos efectos es el intestino, donde promueve el aumento de la absorción [9]. El cal-
citriol facilita la reabsorción de calcio y fósforo del filtrado glomerular [10] e inhibe directa-
mente la D-1α-hidroxilasa en los túbulos renales, previniendo la sobreproducción de calcitriol
[11]. El calcitriol también regula la producción de proteínas óseas producidas por los osteo-
blastos (fosfatasa alcalina [ALP] y osteocalcina) [12,13] y promueve la diferenciación de pre-
cursores hematopoyéticos monocíticos en osteoclastos [14].

Calcitonina
La calcitonina se sintetiza en las células C de la glándula tiroides, y su función principal es la
de limitar el grado de hipercalcemia posprandrial. La secreción de calcitonina aumenta duran-
te la hipercalcemia, pero los efectos de la calcitonina sobre la homeostasia normal del calcio
son menores. La calcitonina actúa principalmente inhibiendo la resorción ósea osteoclástica.
Los efectos de la calcitonina en el hueso son transitorios, pero con dosis altas, ésta puede pro-
mover la excreción urinaria de calcio [15].

Regulación homeostásica de la concentración de calcio

La concentración de iCa (calcio iónico) es la fracción activa del calcio sérico total (tCa) [1].
Cuando disminuye la concentración de iCa en sangre, la secreción de PTH se estimula en cues-
tión de segundos. La PTH ejerce efectos directos sobre el hueso y el riñón, e indirectos en el
intestino a través de las acciones del calcitriol. La PTH activa la 1α-hidroxilación mitocondrial
renal del 25-hidroxicolecalciferol, aumentando así la síntesis de calcitriol. El calcitriol aumen-
ta la absorción de calcio en el intestino y actúa junto con la PTH para estimular la resorción ósea
osteoclástica. La PTH incrementa el número de osteoclastos y estimula la función de éstos
para que aumente la resorción ósea y la liberación de calcio del hueso a la sangre. El calci-
triol también induce mecanismos de transporte renales activados por la PTH, para incrementar
la reabsorción tubular de calcio del filtrado glomerular, disminuyendo así la pérdida de
calcio en la orina.
Cuando se produce hipercalcemia, la síntesis y la secreción de PTH disminuyen. En un
intento de minimizar la magnitud de la hipercalcemia, aumenta la secreción de calcitonina, pero
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este mecanismo no es eficaz para controlar la hipercalcemia, debido a los efectos transitorios de
la calcitonina sobre la resorción ósea osteoclástica [16,17]. La síntesis de calcitriol disminuye
por medio de la inhibición directa del iCa y también como consecuencia de la disminución de
la estimulación por parte de la PTH disminuida.

HORMONAS TIROIDEAS Y SUS EFECTOS

EN EL METABOLISMO DEL CALCIO
Las hormonas tiroideas y el hueso
La tiroxina (T4) se sintetiza en la glándula tiroides, junto con una pequeña cantidad de triyodo-
tironina (T3), la hormona activa. La mayor parte de la T3 se genera por la acción de la enzima
yodotironina desyodasa (D2). La T3 se une a los receptores de las hormonas tiroideas (TR) en el
tejido. Esta unión de T3 permite la unión de coactivadores y la disociación de cosupresores, lo
cual promueve la transcripción activa de genes [18]. Los receptores tiroideos α y β están presen-
tes en el hueso humano [19,20]. Sus isoformas también se han encontrado en cultivos de médu-
la ósea [21], de células osteoblásticas [21] y en los condrocitos de la placa de crecimiento [22].
La T4 y la T3 pueden estimular directamente la resorción ósea in vitro [23]. Los osteoblas-
tos son estimulados directamente por la T3 e indirectamente a través de la acción de la T3 sobre
el factor de crecimiento IGF-1, las citocinas y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF).
Durante el cultivo a corto plazo, los osteoclastos no se estimulan directamente por la T3; sólo
los osteoclastos cultivados en presencia de osteoblastos y T3 son capaces de reabsorber hueso
[24]. Por tanto, los osteoclastos requieren la comunicación con los osteoblastos para que
se produzca la resorción ósea. Sin embargo, hay pruebas recientes que indican que en el cul-
tivo a largo plazo, la T3 puede inducir la reabsorción ósea por parte de los osteoclastos en
ausencia de osteoblastos [25].
También hay evidencias de que la hormona estimulante tiroidea (TSH) es importante en la
remodelación ósea. La TSH controla la producción de hormonas tiroideas por parte de la glán-
dula tiroides. El receptor de TSH (TSHR) está presente en muchos tejidos, incluyendo la pro-
pia glándula tiroides, linfocitos, timo, hipófisis, testículos, riñón, cerebro, tejido adiposo, cora-
zón y hueso [26]. La unión de la TSH a su receptor estimula vías que implican un segundo
mensajero, predominantemente la participación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).
La función del TSHR en los tejidos extratiroideos no se conoce del todo. La TSH es un regula-
dor negativo de la remodelación ósea mediante la interacción con los TSHR. Los ratones con
mutaciones en el TSHR mostraron un aumento en el número de osteoclastos y unidades forma-
doras de colonias de osteoblastos en cultivos de médula ósea [27]. El 50% de reducción en la
expresión de TSHR produce una profunda pérdida de masa ósea. La TSH inhibe la formación
de osteoclastos atenuando las vías de señalización de las cinasas e-jun/c-jun N-terminal (JNK)
y el factor nuclear κB (NF-κB), y también inhibe la diferenciación osteoblástica por medio de
la disminución de la regulación de las vías de señalización del Wnt (LRP-5) y del factor de cre-
cimiento del endotelio vascular (VEGF; Flk). Los ratones con mutaciones en el receptor de
TSH mostraron una disminución de la densidad mineral ósea y una mayor resorción ósea, con
una función tiroidea normal [28].
El receptor de TSH, a través de la vía de señalización del cAMP, regula la expresión de las
desyodasas D2 tipo 2. La expresión de D2 se ha detectado en las células osteoblásticas humanas
[29]. Los receptores de TSH funcionales, junto con la expresión de D2, sugieren la producción
local de T3 por parte de la D2 en los osteoblastos humanos.
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HOMEOSTASIA DEL CALCIO EN LA ENFERMEDAD TIROIDEA 697

Riñón, intestino y hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas inducen hipertrofia e hiperplasia de las células del epitelio tubular renal,
lo que resulta en un aumento de la masa tubular renal. Como consecuencia, aumenta la capaci-
dad de transporte activo por parte de los túbulos renales. El hipertiroidismo incrementa el flujo
sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular (TFG) y la reabsorción de fósforo, calcio y
sodio. Los efectos de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo renal del calcio están media-
dos por las acciones de la PTH y el calcitriol, pero hay evidencias de que las hormonas tiroi-
deas pueden ejercer un impacto directo sobre la reabsorción renal de calcio. La estimulación de
la captación de calcio por las vesículas de membrana de ribete apical en cepillo tiene lugar con
el aumento de las hormonas tiroideas [30]. Sin embargo, la concentración de T3 también puede
inhibir directamente la síntesis de calcitriol [31].
La excreción fraccional de calcio disminuyó en ratas hipertiroideas como resultado del
aumento de la absorción de calcio por las vesículas de membrana de ribete apical en cepillo. Las
ratas hipotiroideas presentaron un aumento de la excreción fraccional de calcio, con una dismi-
nución de la absorción de calcio. La alteración en la fluidez de la membrana de ribete apical en
cepillo modula el transporte de calcio; de este modo, el transportador de calcio es sensible a la
fluidez de membrana, la cual resulta afectada por el estado tiroideo. Las hormonas tiroideas
pueden activar el intercambiador de Na+/Ca2+ a través de la vía dependiente de cAMP.
Se han observado efectos similares en la absorción de calcio por las vesículas de membrana
de ribete apical en cepillo intestinales [32]. Esta absorción fue significativamente mayor en
ratas hipertiroideas, y menor en ratas hipotiroideas. Las ratas hipertiroideas también mostraron
un aumento de eflujo de calcio por la membrana basolateral de los enterocitos. El intercambio
de calcio dependiente de sodio fue significativamente mayor en las ratas hipertiroideas,
con un aumento del cAMP en la mucosa intestinal. Así, el aumento de la afluencia de calcio a
través de la membrana de ribete apical en cepillo también está mediado por un cambio en la
fluidez de membrana.
Las hormonas tiroideas pueden activar el transporte de fosfato inorgánico dependiente de
Na+ en el intestino delgado. El aumento del fósforo en el hipertiroidismo se debe a un efecto
independiente de las hormonas tiroideas sobre el transporte de fósforo y la potenciación
del calcitriol. En cultivos de células intestinales de pollo, si en los medios con calcitriol
hay hormonas tiroideas presentes, los efectos del calcitriol sobre el transporte del calcio pa-
recen duplicarse [33].

Hormonas tiroideas y genética

Existen diferencias genéticas que podrían estar involucradas en el impacto del hipertiroidismo
sobre la densidad ósea. Los polimorfismos en el gen del receptor de la vitamina D (VDR) pue-
den influir en la densidad mineral ósea. Los genotipos Bsm I y Fok I se han asociado con una
baja densidad mineral ósea en los seres humanos. En un estudio que examinó a 76 pacientes
hipertiroideos y a 62 pacientes sanos eutiroideos, se encontró una baja densidad mineral ósea
en el 61% de los pacientes con hipertiroidismo y en el 23% de los pacientes sanos eutiroideos
[34]. El genotipo del VDR Bsm I fue el más frecuente en los pacientes hipertiroideos con baja
densidad mineral ósea, en comparación con los pacientes hipertiroideos con densidad mineral
ósea normal y con los pacientes eutiroideos. No hubo asociación con el genotipo del VDR Fok I.
Por tanto, el genotipo del VDR puede influir en el desarrollo de cambios en la densidad mine-
ral ósea en trastornos tiroideos.
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698 PATRICIA A. SCHENCK

HIPERTIROIDISMO
Homeostasia del calcio durante el hipertiroidismo
La homeostasia del calcio ha sido ampliamente estudiada en el hipertiroidismo humano debido
a la aparición clínica de la reducción de la densidad mineral ósea asociada con esta enfermedad.
Hay que recordar que, en los seres humanos, las enfermedades con diferente patogénesis
(incluida la enfermedad de Graves y el bocio nodular tóxico) pueden resultar en el desarrollo de
hipertiroidismo. Como la enfermedad de Graves es la causa más habitual de hipertiroidismo en
los seres humanos, la mayoría de estudios ha utilizado pacientes con hipertiroidismo atribuible
a la enfermedad de Graves o con una patogénesis no delimitada de hipertiroidismo. Algunos
estudios han separado los casos con enfermedad de Graves de aquellos con bocio nodular tóxi-
co, porque puede haber diferencias en la homeostasia del calcio entre los dos trastornos. Este
hecho puede explicar por qué algunos estudios han obtenido resultados discordantes.
La mayoría de estudios que analiza pacientes con enfermedad de Graves o hipertiroideos con
una patogénesis desconocida ha mostrado un aumento en el tCa e iCa [35-40], con una eleva-
ción del iCa en el 47% de los enfermos hipertiroideos [37]. La disminución en la concentración
de PTH se ha observado en la mayoría de pacientes con hipertiroidismo [37,40,41], lo que sugie-
re que la hipercalcemia es independiente de la glándula paratiroidea. La concentración de calci-
triol, por lo general, se encuentra disminuida [40-42], probablemente por la disminución de la
actividad de la 1α-hidroxilasa renal secundaria a hipercalcemia y a la supresión de la PTH. La
disminución de la concentración de calcitriol puede ser la causa de la disminución de la absor-
ción intestinal de calcio observada en el hipertiroidismo [43], aunque las concentraciones de
hormona tiroidea pueden estimular la absorción de calcio. La tasa de aclaramiento metabólico
del calcitriol aumenta en el hipertiroidismo, pero no hay diferencias significativas en la tasa de
producción diaria de calcitriol en comparación con la de los pacientes eutiroideos [44]. En las
ratas hipertiroideas, se observó un incremento en la unión a los receptores de calcitriol en la
pituitaria del 41%, pero no se observaron diferencias significativas en la afinidad a los recepto-
res [45]. Estos resultados sugieren que el número de receptores de calcitriol puede estar media-
do por las hormonas tiroideas, y que a pesar de que la concentración de calcitriol disminuye en
el hipertiroidismo, aún puede tener un efecto sobre la hipófisis u otros órganos.
Se ha observado un aumento en suero de la 24,25-dihidroxivitamina D en el hipertiroidismo
[42]. Aunque la concentración de calcitriol está disminuida, por lo general, no existen diferen-
cias significativas en la concentración de 25-hidroxivitamina D entre los pacientes hipertiroi-
deos y los eutiroideos [41,42,46]. La concentración de fósforo en suero se incrementa en la
mayoría de casos [38-40], lo que puede producir depósitos de calcio en órganos si la concen-
tración de iCa también está aumentada. La excreción de calcio urinaria [38,39,47-49] y la fecal
[50] aumenta en el hipertiroidismo.
El turnover óseo aumenta en el hipertiroidismo. Los marcadores de formación ósea, como
la fosfatasa alcalina específica de hueso (BALP) [46,49,51-53], la osteocalcina [47,49,51,54],
y el propéptido C-terminal del colágeno (PICP) [49] se encuentran incrementados. Los marca-
dores de resorción ósea, como la hidroxiprolina urinaria [38,39,47] el telopéptido del colágeno
(ICTP) [49] y la desoxipiridinolina urinaria (DPD) [48,49,54] se encuentran, por lo general,
aumentados en el hipertiroidismo, lo que indica una tasa elevada de turnover óseo. Existe una
correlación significativa entre las hormonas tiroideas y la osteocalcina sérica [39,47], y también
una correlación significativa entre las hormonas tiroideas y la DPD urinaria [51]. Con la dismi-
nución de PTH y calcitriol, el incremento en el turnover óseo se atribuye con probabilidad a la
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HOMEOSTASIA DEL CALCIO EN LA ENFERMEDAD TIROIDEA 699

acción directa de las hormonas tiroideas sobre el hueso y la ausencia de efectos negativos de la
TSH a través de los receptores de TSH.
La densidad mineral ósea está disminuida en el hipertiroidismo [49,54-61]. En el hipertiroi-
dismo, esta disminución es significativa en el cuello femoral [58,61], la tibia [60] y el radio
[59], sin ningún cambio en la densidad mineral ósea de la columna lumbar en comparación con
los pacientes eutiroideos [58]. Hay un mayor riesgo de fractura en el momento del diagnóstico
del hipertiroidismo [55], y el riesgo de fractura de cadera aumenta con la edad al diagnosticar
el hipertiroidismo [56].
Se ha observado una interesante asociación en los pacientes humanos con trastornos del
tiroides. La prevalencia de hiperparatiroidismo primario es significativamente mayor en el
bocio eutiroideo y en el carcinoma de tiroides, debido a mecanismos desconocidos [62].
El hipertiroidismo felino es clínica, histológica y patológicamente similar al bocio nodular
tóxico en los seres humanos [63]. El bocio nodular tóxico se caracteriza por células tiroideas
que crecen y producen hormonas tiroideas de forma autónoma, independientemente de la TSH.
Algunos estudios han comenzado a dilucidar los efectos del hipertiroidismo en el metabolismo
del calcio en los gatos. En un estudio, se compararon 30 gatos hipertiroideos con 38 eutiroi-
deos. La concentración de iCa fue significativamente menor en los gatos hipertiroideos, en com-
paración con los gatos eutiroideos, pero la media de la concentración de iCa se encontraba aún
dentro de los valores de referencia. No hubo diferencias significativas en la concentración de
tCa entre grupos. El hiperparatiroidismo secundario, con aumento de la concentración de PTH,
se encontró en el 77% de los gatos hipertiroideos. No hubo diferencias significativas en la con-
centración de calcitriol, pero los gatos hipertiroideos tienden a presentar una concentración
mayor, similar a la concentración de calcitriol observada en los pacientes humanos con bocio
nodular tóxico [64]. La concentración de fósforo en suero estaba incrementada y la concentra-
ción de creatinina disminuida en gatos hipertiroideos, al igual que en los pacientes humanos con
hipertiroidismo [39].
En un estudio independiente realizado en 29 gatos con hipertiroidismo, 8 tenían concentra-
ciones elevadas de PTH (P. A. Schenck, DVM, PhD, datos no publicados, 2006). Siete de estos
felinos habían desarrollado hiperparatiroidismo secundario, caracterizado por una ligera eleva-
ción de la concentración de PTH y normocalcemia; un gato presentó aumento de la PTH y del
iCa. Otros 3 gatos presentaron una hipercalcemia de leve a moderada y una concentración nor-
mal de PTH. Hubo una correlación negativa significativa entre las concentraciones de T4 total
y de iCa sérico, y entre la T4 libre determinada por diálisis de equilibrio y el iCa en suero.
En varios estudios en gatos se ha observado un aumento de los marcadores de turnover óseo.
De 10 gatos hipertiroideos de un estudio, 9 presentaron concentraciones de BALP elevadas
[65]. La ALP se determinó también en 34 gatos hipertiroideos para evaluar la incidencia de la
isoenzima ósea. La BALP se encontró en el 88% de los gatos hipertiroideos, lo que sugiere que
existe una activación osteoblástica [66]. En 36 gatos hipertiroideos, la BALP aumentó en todos
los gatos, y la osteocalcina se encontró elevada en el 44% [67]. El aumento del fósforo sérico se
observó en el 35%, el 50% tenía una disminución del iCa sérico, y todos presentaron concen-
traciones normales de tCa.

Homeostasia del calcio después del tratamiento del hipertiroidismo

En general, los objetivos del tratamiento del hipertiroidismo en relación con el metabolismo del
calcio son conseguir que los niveles séricos de calcio, PTH, calcitriol, fósforo y marcadores
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700 PATRICIA A. SCHENCK

del turnover óseo vuelvan a su concentración normal, como en los pacientes eutiroideos. Cuan-
do los pacientes hipertiroideos son tratados mediante tiroidectomía, terapia con yodo radiacti-
vo o metimazol, se observa una disminución en el calcio sérico [68-70] y el fósforo [70-72] al
compararlos con los niveles pretratamiento, y estos niveles son similares a los observados en
pacientes eutiroideos. La concentración de PTH suele volver a los niveles eutiroideos o se
encuentra ligeramente incrementada después del tratamiento [70,73], aunque algunos estudios
no han mostrado diferencias significativas en el calcio sérico, el fósforo o las concentraciones
de PTH tras el tratamiento [74]. Con el tratamiento del hipertiroidismo, la concentración de
PTH aumenta a medida que lo hace la concentración de TSH [73]. En algunos estudios, se ha
observado que la concentración de calcitriol aumenta con el tratamiento [64,70], pero en otros
no ha habido importantes cambios en el calcitriol en comparación con los valores pretrata-
miento [75]. No se ha observado ningún cambio en la concentración de 25-hidroxivitamina D
después del tratamiento [70]. La excreción urinaria de calcio disminuye [69,70], pero aumenta
la de fósforo [70]. Aunque el calcitriol clásicamente aumenta con el tratamiento del hipertiroidis-
mo, el 75% de los pacientes tratados mostró una reducción de la absorción intestinal de calcio,
muy probablemente por el efecto directo de la disminución de las hormonas tiroideas [76].
La concentración de los marcadores de turnover óseo en orina y suero puede disminuir,
pero aún puede permanecer en un nivel más alto de lo esperado. Hay una disminución en la
BALP [69,70,77], la osteocalcina [70,71], la hidroxiprolina urinaria [69] y los N-telopéptidos
urinarios del colágeno tipo I (NTx) [70,78]; sin embargo, incluso después de alcanzar el esta-
do eutiroideo, los marcadores de turnover óseo siguen estando aumentados, lo que indica una
mayor tasa de formación y resorción ósea [71,79]. En un estudio realizado en 13 pacientes
hipertiroideos tratados con metimazol, los marcadores de turnover óseo no se normalizaron
hasta después de un año de la terapia, a pesar de que el estado eutiroideo se había alcanzado, lo
que aún indicaba una elevada tasa de turnover óseo [70]. Los pacientes que alcanzaron el esta-
do eutiroideo, pero que aún presentaban concentraciones bajas de TSH, mostraron un mayor
nivel de los marcadores de turnover óseo [80]. Después de 9 meses de tratamiento del hiper-
tiroidismo, la masa ósea todavía era menor de la esperada [81], y la densidad mineral ósea
de la columna lumbar, del esqueleto y de las piernas continuó aumentando durante un
período de más de 2 años tras el tratamiento del hipertiroidismo, lo que indica un largo perío-
do de turn-over óseo [82].
Ciertamente, si se opta por la tiroidectomía para el tratamiento del hipertiroidismo, el meta-
bolismo del calcio puede dañarse a causa de la alteración de la glándula paratiroides debida a la
cirugía. Si se extirpa la glándula paratiroides, o si hay una interrupción del aporte sanguíneo a
esta glándula, puede disminuir la secreción de la PTH y, por tanto, producir hipocalcemia. En
101 gatos hipertiroideos a los que se les había realizado una tiroidectomía parcial mediante una
técnica de disección intracapsular modificada, el 6% mostró una hipocalcemia postoperatoria
transitoria [83]. En otro estudio realizado en gatos hipertiroideos a los que se les había realiza-
do una tiroidectomía, se observó hipocalcemia en el 33% de aquellos a los que se había reali-
zado la técnica intracapsular modificada, en el 22% de los gatos a los que se había realizado la
técnica intracapsular y en el 23% de aquellos a los que se había realizado la técnica extracapsu-
lar [84]. La hipocalcemia estuvo presente en el 12% de los pacientes después de una tiroidecto-
mía subtotal, y en el 22% tras una tiroidectomía total [68]. En otro estudio, el 37% de pacientes
humanos hipertiroideos tiroidectomizados requirió suplementos de calcio y de vitamina D
durante el período postoperatorio, y el 50% requirió suplementos sólo durante un mes [85].
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Por ahora, el estudio del metabolismo del calcio en los gatos después del tratamiento del
hipertiroidismo es limitado. En 16 gatos tratados con metimazol, todos retornaron al estado
eutiroideo (P.A. Schenck, DVM, PhD, datos no publicados, 2006). No hubo diferencias signi-
ficativas en la concentración sérica de iCa en comparación con los valores pretratamiento; sin
embargo, varios gatos que habían mostrado hipercalcemia leve antes del tratamiento se volvie-
ron normocalcémicos después del tratamiento con metimazol. La concentración de PTH dis-
minuyó hasta valores de referencia en 8 gatos que tenían la concentración de PTH elevada antes
del tratamiento, y un gato desarrolló hiperparatiroidismo secundario después del tratamiento,
probablemente como resultado de una enfermedad renal subyacente.

HIPOTIROIDISMO
Homeostasia del calcio durante el hipotiroidismo
Poco se sabe acerca de la remodelación ósea en el hipotiroidismo, porque los cambios clínica-
mente significativos no son evidentes. En el hipotiroidismo de aparición en el adulto, las con-
centraciones de tCa y de fósforo se encuentran por lo general dentro de los límites de normali-
dad [48,58,86-88]. Las concentraciones de tCa y de iCa pueden ser significativamente
inferiores en los pacientes con hipotiroidismo, pero también pueden estar dentro de los límites
normales [89]. En el hipotiroidismo congénito, sin embargo, hasta el 23% de los niños presen-
ta hipercalcemia [90-92]. La concentración de PTH puede estar elevada, y la concentración de
calcitriol está habitualmente elevada [41,90,93]. La tiroidectomía total genera una disminución
de la absorción de calcio que puede provocar un aumento de la PTH [76]. Aunque el tCa en
suero suele ser normal, los pacientes hipotiroideos se recuperan de la hipocalcemia más lenta-
mente que los eutiroideos. Esta respuesta débil ha sido atribuida a la disminución de la sensibi-
lidad a la PTH ósea y renal [94].
La prevalencia de síntomas neuromusculares y de problemas musculoesqueléticos es mayor
en los pacientes con hipotiroidismo, y se relaciona positivamente con la concentración de TSH
[89]. El síndrome del túnel carpiano estaba presente en el 30% de los pacientes hipotiroideos
[95], y la incidencia de síntomas neuromusculares mostró una relación inversa con la concen-
tración de iCa [89].
Algunos estudios han mostrado una disminución en la concentración sérica de 25-hidro-
xivitamina D [96], mientras que otros han mostrado diferencias no significativas en la
25-hidroxivitamina D en pacientes hipotiroideos, en comparación con los eutiroideos [86].
Se ha observado un ligero aumento de la proteína transportadora de vitamina D en el hipoti-
roidismo [41]. La excreción fraccional renal de calcio aumenta en el hipotiroidismo, lo que
indica una menor reabsorción de calcio por parte de los túbulos renales [30]. En el hipotiroi-
dismo de aparición en el adulto, las concentraciones de hidroxiprolina urinaria [86] y de
osteocalcina [86,90] están disminuidas, lo que sugiere una disminución de la resorción ósea
osteoclástica, debilidad en la formación osteoblástica del hueso y una disminución general de
la remodelación ósea. Se ha observado un aumento en el grosor del tejido osteoide en el hipo-
tiroidismo como consecuencia de la disminución de la actividad ósea basal atribuible a una
disminución de la concentración de hormonas tiroideas [87]. La concentración de calcitoni-
na también está reducida en el hipotiroidismo [97]. En los niños con hipotiroidismo congéni-
to, no existe relación entre los genotipos del VDR y la densidad mineral ósea o la osteocalci-
na; sin embargo, el genotipo del VDR está relacionado con un marcador de resorción ósea (el
DPD urinario) [98].
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Homeostasia del calcio después del tratamiento del hipotiroidismo

Los efectos del tratamiento con T4 sobre el metabolismo del calcio dependen de la dosis
administrada y del nivel de supresión de TSH. En los estudios en los que se utilizó una do-
sis supresora de T4, los pacientes mostraron una disminución significativa de la densidad
mineral ósea, con un aumento de la BALP, la osteocalcina, y la hidroxiprolina urinaria
[69,99] y una relación inversa entre la duración del tratamiento con T4 y la densidad mineral
ósea [99]. Dosis de T4 supresoras de TSH también aumentaron la concentración de osteocal-
cina en ratas jóvenes, lo que indica un aumento del turnover óseo [100]. Además, las muje-
res con bajos niveles de TSH presentan un riesgo elevado de sufrir fracturas de cadera y ver-
tebrales en comparación con aquellas con concentraciones normales de TSH [101]. Si se
administra TSH a los pacientes hipotiroideos a los cuales se les están administrando dosis de
T4 supresoras de TSH, tiene lugar una inhibición reversible de la resorción ósea evidente
[102]. La suplementación con carnitina puede tener un efecto beneficioso en el tratamiento
del hipertiroidismo o en aquellos pacientes que recibieron dosis de T4 supresoras de TSH. La
carnitina es un antagonista de la acción de las hormonas tiroideas e inhibe la entrada de hor-
monas tiroideas al núcleo de los hepatocitos, neuronas y fibroblastos. En pacientes con baja
densidad mineral ósea que reciben suplementos de T4, la adición de un suplemento de carni-
tina mostró un efecto beneficioso sobre la mineralización ósea y un aumento de la densidad
mineral ósea [103].
Otros estudios sobre las dosis sustitutivas de T4 no han podido mostrar un efecto negativo
sobre la densidad mineral ósea [79,104-107]. Las concentraciones séricas de hormona tiroidea
y la duración del tratamiento sustitutivo con T4 no se relacionaron con la densidad mineral ósea
en el cuello femoral, la columna lumbar o en toda la cadera [106]. Con una dosis supresora
leve de T4 y una leve inhibición de la TSH, no se observó ninguna diferencia en la densidad
mineral ósea ni en los marcadores del turnover óseo en pacientes hipotiroideos antes o después
del tratamiento [104].
Un estudio evaluó los efectos de la terapia hormonal sustitutiva, sola o en combinación con
T4, en mujeres hipotiroideas posmenopáusicas [108]. Las pacientes hipotiroideas que no reci-
bieron ningún tratamiento mostraron una disminución de la densidad mineral ósea con el tiem-
po, al igual que las mujeres control sanas. Aquellas pacientes hipotiroideas que solamente reci-
bieron terapia hormonal sustitutiva mostraron un aumento en la densidad mineral ósea. Sin
embargo, el grupo de mujeres que recibió terapia hormonal sustitutiva combinada con T4 mos-
tró una mayor pérdida de densidad mineral ósea que el grupo que no recibió ningún tratamien-
to. Así, la adición de T4 evitó los efectos beneficiosos de la terapia hormonal sustitutiva
en las mujeres sobre la densidad mineral ósea, probablemente debido a la supresión de la con-
centración de TSH.
El calcio de la dieta puede ser importante en pacientes hipotiroideos bajo tratamiento con T4.
Varios estudios han demostrado que el aumento de la ingesta de calcio puede disminuir la
absorción de T4, lo que resulta en concentraciones séricas de hormona tiroidea menores
y en un aumento de la concentración de TSH [109-111]. La unión de la T4 al calcio se produce
con un pH ácido, ya que éste reduce la biodisponibilidad de la T4 [110]. Si la T4 se administra
4 horas antes de un suplemento de calcio, no hay diferencias significativas en las concentracio-
nes de hormona tiroidea o TSH en suero [112].
Lamentablemente, la homeostasia del calcio no se ha evaluado clínicamente en mascotas
hipotiroideas antes o después de la terapia.
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RESUMEN
El impacto del hipertiroidismo y del hipotiroidismo en el metabolismo del calcio y en la densi-
dad ósea ha sido ampliamente estudiado en pacientes humanos. El hipertiroidismo en las per-
sonas está, por lo general, asociado con hipercalcemia y con un aumento del turnover óseo. Con
el tratamiento del hipertiroidismo, el aumento del turnover óseo puede persistir durante un
tiempo, incluso cuando aparentemente el tratamiento es el adecuado. El hipotiroidismo no se
caracteriza por cambios importantes en la homeostasia del calcio; sin embargo, su tratamiento
puede causar un aumento del turnover óseo, con una pérdida de la densidad mineral ósea. Los
resultados contradictorios pueden estar relacionados con las diferencias en la patogénesis de los
trastornos tiroideos. Poco se sabe acerca de los efectos de los trastornos tiroideos sobre el meta-
bolismo del calcio en perros y gatos. Hasta la fecha, no se han descrito signos clínicos de
disminución de la densidad mineral ósea o de osteoporosis en gatos hipertiroideos, aunque hay
evidencias de que existe un mayor turnover óseo. Con unas mejores herramientas de diagnósti-
co, la mejora de los tratamientos y el aumento de la longevidad de los animales de compañía, el
impacto clínico de los trastornos tiroideos sobre el metabolismo del calcio y el hueso pueden
quedar al descubierto.

Bibliografía
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