FARMACOTERAPIA DE

DIABETES MELLITUS
 Factores
Genéticos.

DIABETES Complicaciones
Crónica
Factores
Ambientales.

MELLITUS Hiperglicemia

Producción Respuesta
insuficiente de disminuida a
Insulina. Insulina
 REGULACIÓN DE GLICEMIA PLASMÁTICA
Requerimiento:
2mg/kg/min (SNC)

Glucogenólisis y
Gluconeogénesis
hepática (Insulina y
Glucagón).
 MECANISMO DE GLUT2
SECRECIÓN DE INSULINA
Células α: Glucagón.
Células β: Insulina y Péptido C
Células δ: SST
Células Ɛ: Grelina

PREPROINSULINA (110 aa) –

PROINSULINA – INSULINA
(cadena A y cadena B) Y
PÉPTIDO C

SECRECIÓN ES REGULADA
POR GLUCOSA,
ESTIMULACIÓN
ADRENÉRGICA (β2) Y
NERVIO VAGO.
FARMACOTERAPIA DE DIABETES MELLITUS

CLASIFICACIÓN

REDUCEN
PREPARADOS DE ESTIMULANTES DE DISMINUYEN COADYUVANTES
ABSORCION DE
INSULINA SECRECIÓN RESISTENCIA DE INSULINA
GLUCOSA

INHIBIDORES DE
MIMÉTICOS DE
SULFONILUREA BIGUANIDAS ALPHA-
GLP-1
GLUCOSIDASA

INHIBIDORES DE
DERIVADOS DE INHIBIDORES DE
TIAZOLIDINDIONAS DIPEPTIDIL
MEGLITINIDA SGLT2
PEPTIDASA-4
 TERAPIA CON INSULINA
TIPOS

ANÁLOGOS DE INSULINA DE ANÁLOGOS DE

INSULINA INSULINA
INSULINA DE ACCIÓN ACCIÓN
REGULAR INHALADA
ACCIÓN CORTA INTERMEDIA PROLONGADA

INSULINA INSULINA
NPH
LISPRO GLARGINA

INSULINA INSULINA
ASPÁRTICA DETEMIR

INSULINA INSULINA
GLULISINA DEGLUDEC
INSULINA BOVINA Y PORCINA DIFERENCIAS: alteraciones
inmunológicas o acciones
farmacológicas.

• 3 diferencias • Más parecida

• Cadena A (8 y a humana.
10), Cadena • Cadena B
B (30). (30).

BOVINA PORCINA
INSULINA HUMANA BIOSINTÉTICA

Farmacocinética
• Plásmido ADN (E. coli • Protamina (NPH).
o levadura). • (Insulina Lenta y
• Idénticas a producción • Actúa rápidamente. Ultralenta).
endógena. • Semivida: 2-5 min. • Combinación (Insulina
• Menos antigénica. Efecto (4-6h). Bifásica).
• Hidrólisis por jugos
gástricos.
Tecnología
Modificaciones:
Recombinante
 GLUT4
RECEPTOR DE (musculo esquelético y tejido adiposo):
transporte intracelular de glucosa.
INSULINA

Tirosina
Cinasa

Activación de
Cinasa PI3

Traslocación
de GLUT4
EFECTOS DE INSULINA
FARMACODINÁMICA

Metabolismo
• Internalización de glucosa Proteico y Mineral
(medio extracelular)
(musculo y adipocitos). • Inhibe gluconeogénesis.
• Estimula sistema glucógeno • Promueve síntesis proteica e
sintetasa. inhibe degradación.
• Favorece ingreso de K, Mg;
e inhibe salida de Ca
(células).
Metabolismo
Hidrocarbonado
• Inhibe la lipólisis (inhibir la
lipasa específica que
favorece la movilización de
ácidos grasos); incrementa
lipogénesis.
Metabolismo
Lipídico
 PREPARACIONES
DETEMIR
LISPRO
(Incorpora Ácido Mirístico
(Inversión de Lisina y a la Lisina de B29)
Prolina en B28 y B29)

GLULISINA GLARGINA
(Lisina por Ácido (Alargamiento de cadena
Glutámico en B29, y Lisina B con dos moléculas
en B3) Arginina; y Glicina en A21)

ASPÁRTICA DEGLUDEC
(Prolina por Ácido (Grupo miristoil al grupo Ɛ-
Aspártico en B28) amino de Lisina B29)

Disociación instantánea, absorción rápida, duración más corta.

Disociación y absorción lenta desde tejido subcutáneo.
 FARMACOCINÉTICA

• Parenteral. • UPP • Hígado (Primer • Vida media de

• Degradación en (Betaglobulinas). paso: 20-50%) eliminación (10
TGI (polipéptido). (Glutation-Insulina- minutos).
• Zinc-cristalina (iv) Transhidrogenasa),
Riñón.

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN

 Exógena

DIFERENCIA CINÉTICA ENTRE

ENDÓGENA VS EXÓGENA

EXÓGENA
ENDÓGENA
Circulación sistémica, retraso
(50% captura hepática):
supresión de liberación
Suprime liberación, síntesis
hepática de glucosa
de glucosa.
(hiperglicemia postprandial).

Endógena
EFECTOS ADVERSOS

Reacciones
Lipodistróficas (atrofia
o hipertrofia).
Acción Rápida: SNA
(taquicardia, nauseas,
hiperhidrosis).
HIPOGLICEMIA
(10%) Acción Prolongada:
SNC (confusión,
intranquilidad, coma)
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 SECRETAGOGOS DE INSULINA

AGONISTAS INHIBIDORES
SULFONILUREA MEGLITINIDA
GLP-1 DPP-4
 SULFONILUREAS

Reducción de HbA1C: 1-2%

Segunda
• Tolbutamida. Generación • ESTIMULAN LIBERACIÓN
• Tolazamida. DE INSULINA.
• Glibenclamida • Complejo SUR (canal K
• Cloropropamida
(*acción prolongada). • Glicazida (*acción ATP) células betha
intermedia). (subunidad 1)
• Uso (muy raro).
• Glimepirida.
• Glipizida (corta)
Primera Mecanismo
Generación Acción
CANAL DE POTASIO
SENSIBLE A ATP DE
CÉLULAS BETHA
PANCREÁTICAS

SUR1 Kir6.2
FARMACODINÁMICA

Corto Plazo (SUR1):

disminución producción
hepática de glucosa).

Largo Plazo: (Traslocación

de GLUT4) (Reducen
secreción de glucagón).

Aumenta utilización
periférica de glucosa.
 FARMACOCINÉTICA

• Buena absorción • UPP (90-99%): • Hepático. • Renal

TGI. albúmina. (metabolitos).
• Alimentos e • Vd (0.2 L/kg). • Semivida de
hiperglicemia • Efectos: 12-24 h. eliminación: 3-5h.
reducen absorción.

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN

REACCIONES ADVERSAS
Efecto Disulfiram (raro).

MENOS FRECUENTES
(2%):
HIPOGLICEMIA Nauseas, vómitos,
ictericia colestásica,
agranulocitosis, anemia EFECTO DISULFIRAM: (Efecto Antabus)
hemolítica, reacciones Eritema facial, cefalea, taquicardia,
de hipersensibilidad. sudoración profusa, nauseas, vómitos,
vértigo, hipotensión arterial y síncope.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 MEGLITINIDA (GLINIDAS)

Reducción de HbA1c: 1-1.5%

• Secuencia no sulfonilurea Fármacos • Liberación rápida de

de Glibenclamida.
• Subunidad Kir 6.2 (Canal insulina, pero menos
K dependiente de ATP) • REPAGLINIDA (derivado sostenida.
(SELECTIVAS ácido benzoico). • Reduce niveles glicémicos
PANCREATICAS) • NATEGLINIDA (derivado postprandiales (DM-2)
D-Fenilalanina).

Generalidades Efectos:

LIBERACIÓN DE INSULINA ES ESTRICTAMENTE

DEPENDIENTE DE PRESENCIA DE GLUCOSA
 FARMACOCINÉTICA

• Absorción oral rápida (15 •UPP (97-98%): albumina.
min).
• Cmax: 1h. Vida media de eliminación: 1
hora (Repaglinida) y 1.5h
(Nateglinida).
• Hepático (Citocromos) • Renal (80% Nateglinida)
• Repaglinida (CYP3A4 y • Biliar (90% Repaglinida)
glucuronidasas).
• Nateglinida (CYP2C9
70%, CYP3A4 30%).

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN

REACCIONES ADVERSAS

Reacciones de
hipersensibilidad
Molestias (rara).
Gastrointestinales
HIPOGLICEMIAS (nauseas,
vómitos).
(menos
frecuente).
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

REPAGLINIDA
• Potencian efecto: Betabloqueadores, Cloranfenicol,
IMAO, AINEs, Sulfonamida
• Alteran metabolismo (Itraconazol, Trimetropin,
Ciclosporina, Simvastatina, Claritromicina)

NATEGLINIDA
• Reducen efecto hipoglicemiante: Corticosteroides,
Rifampicina, Simpaticomiméticos,Tiazidas.
• Potencian efecto: Alcohol, AINEs, IMAO,
Betabloqueadores)
 INCRETINAS

Generalidades
Hormonas del TGI liberadas después
Estimulan secreción de INSULINA.
de las comidas.

Tipos
GLP-1 (Péptido Similar al Glucagón
GIP (Polipéptido Inhibidor Gástrico).
tipo 1).

Efecto Incretina
Respuesta secretora (2x - 3x) mayor de Insulina (vía oral vs intravenosa).
 GRUPOS DPP-4: proteasa,
inactiva GLP-1 y GIP
FARMACOLÓGICOS

AGONISTAS
GLP-1

INHIBIDORES
DDP-4
 AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1

Exenatida

Lixisenatida Liraglutida
Reducción de
HbA1c: 0.6-1.5%

Dulaglutida Albiglutida
FARMACODINÁMICA

Células Betha
Pancreáticas**

Vía AMP-
PKA

Vía EPAC-2

EFECTO INSULINOTROFICO ES DEPENDIENTE

DEL NIVEL DE GLUCOSA.
FARMACOCINÉTICA
EXENATIDA LIRAGLUTIDA
ABIGLUTIDA
Homologo de GLP1 (53%), Forma de GLP-1 resistente a DPP-4
(acción prolongada). Proteína de fusión (dos moléculas de GLP-
No metabolizado por DPP-4. 1), resistente a DPP-4.
Dosis: sc (BID) Dosis: sc (Diaria).
Dosis: semanal.
Absorción rápida (Cmax: 2h), Vm (2-3h) Cmax (8-12h), Vm (12-14h).
Vm (5-7 días)
Eliminación: filtración glomerular con Eliminación: vías metabólicas de proteínas
plasmáticas grandes. Metabolismo: degradación enzimática.
proteólisis tubular.

DULAGLUTIDA LIXISENATIDA
Proteína de fusión (dos GLP-1 + Porción Fc Forma más larga de Exedina-4.
de Inmunoglobulina humana) resistente a
DPP-4. Vm: 3-4h.
Similar a Abiglutida. Eliminación: renal.
REACCIONES ADVERSAS

Asociación
entre
Afecta Exenatida y
vaciamiento Pancreatitis.
Nauseas gástrico
(30-50%). (retraso).
 INHIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4
(GLIPTINAS)
Reducción de
HbA1c: 0.5-0.8%
Sitagliptina

Vildagliptina Saxagliptina

Alogliptina Linagliptina
REDUCEN 95% DE ACTIVIDAD DE DPP-4 DURANTE 12 HORAS;
AUMENTA AL DOBLE LA CONCENTRACIÓN DE GLP-1 Y GIP.
REACCIONES ADVERSAS
DPP-4 se expresa
en Linfocitos
Dolor articular (CD26): efectos
extremo (raro). sobre sistema
inmune en
No se ha reportado evaluación.
EA.
DISMINUYEN RESISTENCIA
DE INSULINA

BIGUANIDAS TIAZOLIDINDIONAS
 BIGUANIDAS

Reducción de HbA1c: 1-2%

Mecanismo
• METFORMINA ✓Reduce gluconeogénesis.
• Fenformina. ✓Estimula captura de glucosa.
• Reducción de producción hepática ✓Mejora perfil lipídico.
• Buformina. de glucosa..
• No acción sobre liberación de
insulina ni otra hormona
pancreática.

Generalidades Acciones
 AUMENTA TRASLOCACIÓN

FARMACODINÁMICA DE GLUT-4 (ADIPOSITOS Y

MUSCULO), Y RECEPTORES
INSULINA

Activa vía de Proteína Inhibe Deshidrogenasa

Cinasa dependiente de de Fosfato de Glicerol
AMP Mitocondrial

Estimulación
oxidación de Atenúan efecto de
ácidos grasos Glucagón
hepáticos.

Estimula captura
Balance lipídico
de glucosa
negativo (hepático)
(muscular)

Reduce MEJORA PERFIL DISLIPIDÉMICO DE DIABÉTICOS:

gluconeogénesis. Reducción (TG, VLDL, LDL)
Aumento (HDL)
 FARMACOCINÉTICA

• Buena absorción • No se fija a • No sufre • Eliminación renal

(vía oral). proteínas biotransformación. (inalterada: 90%).
• Intestino delgado. plasmáticas. • Semivida: 2-4h.
• Biodisponibilidad: • Cmax: 2h.
70-80%.
ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN
REACCIONES ADVERSAS
Acidosis Láctica
(Fenformina y
Reducción de Buformina).
Vitamina B12
Gastrointestinales (20-30%).
(10-25%):
nauseas, diarrea.
 TIAZOLIDINDIONAS (GLITAZONA)
Reducción de HbA1c: 0.5-1.4%
• Sensibilizan o incrementan
acción de insulina.
• No aumenta secreción de
insulina.
Generalidades
Fármacos: • Activan receptores de PPARγ
(adipocitos; musculo cardiaco y
esquelético).
• Rosiglitazona.
• Incrementa transcripción de
• Pioglitazona. enzimas que interviene en
transporte y metabolismo
• Troglitazona hidrocarbonado y lipídico.
(hepatotóxica).
Mecanismo
REQUIEREN PRESENCIA DE INSULINA (ACCIÓN
FACILITADO O INCREMENTADA)
 PIOGLITAZONA: agonista parcial PPAR-α,ligando de PPAR-γ (menos
aterogénico, mayor reducción de triglicéridos)

FARMACODINÁMICA ROSIGLITAZONA: agonista puro PPAR-γ.

Aumento de GLUT1 y Disminuyen liberación

GLUT4 Factor Necrosis
(mayor captación de Tumoral
glucosa) (insulinorresistencia).

Reduce actividad de
Aumenta actividad de
enzimas
GLUCÓGENO
neoglucogénicas
SINTASA (miocito).
(hepático).

PROMUEVEN DIFERENCIACIÓN DE
PREADIPOCITOS (mas sensibles a insulina).
 FARMACOCINÉTICA

• ORAL, alimentos no afectan • UPP (albumina) • Rosiglitazona • Rosiglitazona

biodisponibilidad. • 99% (rosiglitazona y • CYP2C8, CYP2C9 (N- • Vm (3-4h).
• Rosiglitazona (Cmax: 1h). pioglitazona). desmetilación e • Pioglitazona
• Pioglitazona (B: 80%; Cmax: hidroxilación). • Vm (5-6h) original
2h). • Pioglitazona • Vm (16-24 h) metabolitos.
• CYP3A4 y CYP2C9
(metabolitos activos)

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN

REACCIONES ADVERSAS
Pueden disminuir
densidad mineral
Anemia, aumento ósea (aumento de
de peso, molestias riesgo de fracturas
Retención de gastrointestinales. osteoporóticas).
líquidos (edema).
CONTROVERSIA:
Riesgo aterosclerótico por ROSIGLITAZONA.
REDUCEN ABSORCIÓN DE GLUCOSA

Inhibidores del
Inhibidores de
Cotransportador
Alpha-
Sodio-Glucosa
glucosidasa
de tipo 2
 INHIBIDORES DE ALPHA-GLUCOSIDASA
ACARBOSA
Reducción de HbA1c: 0.5-0.8% MIGLITOL

Superficie
• Inhibidores competitivos Luminal • Reduce formación de
de glucosidasas α monosacáridos.
intestinales: sacarosa, • Microvellosidades • Reduce disponibilidad
maltasa, glucoamilasa e intestinales. de glucosa para su
isomaltasa. • 1/3 superior del transporte al plasma.
duodeno.
INHIBIDORES DE
ALPHA- Acciones
GLUCOSIDASA
FARMACODINÁMICA

ACCIÓN INHIBITORIA
(enlentece digestión de disacáridos e
hidratos de carbono mas complejos)

ELEVACIÓN DE GLICEMIA
POSPRANDIAL
(menor y mas tardía)

INSULINA Y TRIGLICERIDOS
(reducen niveles posprandiales)
ACARBOSA
✓Seudotetrasacárido de origen bacteriano (Actynoplanes).
✓Orden de potencia inhibitoria: Glucoamilasa > Sacarasa >
Maltasa > Isomaltasa.
✓También inhibe a Alpha-amilasa pancreática.

MIGLITOL
✓ Aminoazúcar.
✓ Efectos sobre isomaltasa y glucosidasas Betha (lactosa).
✓ 6x mas potente sobre Sacarasa
✓ No afecta a la amilasa.
.
FARMACOCINÉTICA

• Pobre absorción TGI (<2%).

ACARBOSA • Metabolizado por enzimas digestivas

(metabolitos son absorbidos).
• Metabolitos eliminados (renal o heces).

• Absorción 90%.

MIGLITOL •
•
UPP (4%).
Eliminación renal (sin metabolizar)
• Vida media: 2-3h.
REACCIONES ADVERSAS

HIPOGLICEMIAS
(asociados a insulina
ACARBOSA o secretagogos de
(aumentos ligeros- insulina)
Malabsorción, moderados de
flatulencias (60%), transaminasas
diarrea, distensión hepáticas en forma
abdominal. reversible, 4%)
 INHIBIDORES DE COTRANSPORTADOR DE SODIO-
GLUCOSA TIPO 2

Reducción de HbA1c: 0.7-1%

• Cotransportador de Glucosa y Efectos • Canagliflozina.

Sodio.
• Porción proximal del túbulo • Mueve glucosa en contra del
renal. gradiente de concentración • Dapagliflozina
desde el lumen tubular a
• Recuperación de glucosa (80-
90%). través de células epiteliales. • Empagliflozina
• Uso de energía (generado
por flujo de Sodio).
SGLT2 Fármacos
 FARMACODINÁMICA

Reducen reabsorción
de glucosa al
antagonizar al SGLT2.

Bloqueo de resorción
de sodio (aumento de
excreción de sodio).

ACCIÓN
GLUCOSÚRICA. DISMINUYE LA PRESIÓN ARTERIAL (2-4 mmHg)
PERDIDA DE PESO (2-4kg)
 FARMACOCINÉTICA

• Buena absorción (oral). • Cmax (1-2h). • Hepático • Renal (metabolitos

• Biodisponibilidad (60- • UPP (90%). (glucuronidación). inactivos).
80%). • Vida media: 12h.
• No se afectada por
alimentos.

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN

REACCIONES ADVERSAS
Afección del balance mineral y
niveles circulantes de
hormona paratiroidea y 1,25-
hidroxivitamina D (RIESGO
Incremento de infecciones DE FRACTURAS
tracto urinario bajo (1-2%). OSTEOPORÓTICAS)

Incremento de infecciones
micóticas genitales (3-5%).