Anatomía Patológica Temario Parcial

ANATOMÍA PATOLÓGICA
PROFESORES
David Aguilar Peña
Mariano Aguilar Peña
Francisco O’Valle
Raimundo García del Moral
Maite Medina
José Aneiros Cachaza
Retamero
Francisco Nogales Fernández
apuntesmedugr 1
Anatomía Patológica
EDICIONES
2016-2017: TOM STOELERS Y ELVIRA HERNÁNDEZ HERRERA

apuntesmedugr 2
Buenas a todos,
Bienvenidos a tercero, esperamos que hayáis regresado con ganas y con las fuerzas necesarias para
afrontar este “intenso” curso. Si te has decidido a emplear estos apuntes como complemento a las
clases, queremos expresarte nuestro agradecimiento por la confianza depositada al permitir que sean
nuestros apuntes (e, indirectamente, nosotros) los que te guiemos en esta asignatura.
Algunos aspectos organizativos en relación a estos apuntes que queremos comentar para que sean
tenidos en cuenta:
• Estos apuntes no están completos, solo está aproximadamente la mitad del temario.
• Estos apuntes forman parte del proyecto apuntesmedugr, lo cual significa que ofrecemos la
posibilidad de que alguno o algunos de vosotros se encarguen de completar, actualizar, ampliar y
mejorar estos apuntes con el fin de que el año que viene nuestros “nuevos” compañeros de 3º lo
tengan en tan buenas condiciones como te han llegado. Si estás interesado, contacta con nosotros
en el correo o página de Facebook que detallaremos más adelante.
• Siempre tratamos de plasmar los conceptos en los apuntes de la manera más lógica y simple
posible; ello nos lleva a veces a variar el orden de los apartados con respecto a cómo fueron
impartidos en clase (lo advertimos, para que no os extrañéis si en algún tema veis que no sigue el
mismo orden). Si incluimos algún comentario adicional solemos ponerlo entre corchetes.
Por último, para cualquier asunto relacionado con estos apuntes, podéis contactar con nosotros en el
correo apuntesmedugr@gmail.com o en la página de Facebook, apuntesmedugr.
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ÍNDICE
ANATOMÍA PATOLÓGICA GENERAL ....................................................................................................... 4

1 Introducción ................................................................................................................................ 4
2 Patología Celular: Adaptaciones, Lesión y Muerte Celular ......................................................... 7
3 Patología del Sistema Histodefensivo ....................................................................................... 18
4 Trastornos Hidrodinámicos y Hemodinámicos ......................................................................... 32
5 Alteraciones en el Mecanismo de Reconocimiento del Sistema Inmune ................................. 43
6 Neoplasias ................................................................................................................................. 51
7 Bases Moleculares de la Neoplasia ........................................................................................... 56
ANATOMÍA PATOLÓGICA ESPECIAL ..................................................................................................... 68
1 Tumores Epiteliales ................................................................................................................... 68
2 Autorreactividad y Autoinmunidad ........................................................................................... 74
3 Amiloidosis ................................................................................................................................ 78
4 Patología no Neoplásica de Esófago, Estómago e Intestino ..................................................... 82
5 Enfermedad Inflamatoria Intestinal .......................................................................................... 89
6 Patología Neoplásica del Esófago, Estómago e Intestino .......................................................... 92
7 Tumores De Tejidos Blandos ..................................................................................................... 97
8 Cáncer de Pulmón ................................................................................................................... 100
9 Tuberculosis............................................................................................................................. 107
10 Patología del Sistema Cardiovascular.................................................................................. 111
11 Alzheimer............................................................................................................................. 116
12 Patología Ginecológica ........................................................................................................ 119
13 Patología Mamaria .............................................................................................................. 124
14 Patología Genito-Urinaria Masculina .................................................................................. 134
15 Neoplasias del SNC .............................................................................................................. 143
PRÁCTICAS........................................................................................................................................... 154
1 Procesamiento de las Muestras Biológicas en el Laboratorio de Anatomía Patológica ......... 154
2 Autopsia Anatomoclínica Fetal ................................................................................................ 156
3 Autopsia Anatomoclínica Adulta ............................................................................................. 159
4 Autopsia Médico-Legal ............................................................................................................ 161
5 Diagnóstico de Enfermedades Infecciosas .............................................................................. 163
6 Microscopio Óptico ................................................................................................................. 165
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Anatomía Patológica General

1 INTRODUCCIÓN
Prof. David Aguilar Peña y Prof. Mariano Aguilar Peña
La base científica de la medicina es la patología, cuyo conocimiento permite ejercer la medicina clínica:
diagnóstico, pronóstico, tratamiento, prevención y rehabilitación. Dentro de la patología se engloba:
• Etiología: estudio de la causa de la enfermedad (causas exógenas o endógenas).

• Patogenia/etiopatogenia: estudio de los mecanismos de desarrollo de la enfermedad.
• Fisiopatología: estudio de la alteración de los procesos vitales en la enfermedad.
• Anatomía patológica: estudio de la lesión como sustrato morfoestructural de la enfermedad. Se
basa en la observación macroscópica y microscópica de órganos y tejidos.
• Epidemiología: estudio de la incidencia de la enfermedad.
DEFINICIÓN DE ANATOMÍA PATOLÓGICA
Es una disciplina científica y especialidad médica que estudia la enfermedad desde el punto de vista
de la lesión como sustrato de la misma para relacionarla con las causas y mecanismos que la producen
y con las consecuencias y manifestaciones clínicas que ocasiona. La lesión es la alteración
morfoestructural de los elementos constitutivos orgánicos: tejidos, células, orgánulos y moléculas.
Es la ciencia que estudia las bases fisiopatológicas y morfológicas de la enfermedad. Estudia los
cambios estructurales y funcionales de las células, tejidos y órganos que son la base de la enfermedad.
Se distinguen:
• Anatomía patológica general

• Anatomía patológica especial
Teoría de las causas de Galeno
La lesión es la causa conjunta o inmediata de la enfermedad, que resulta de la combinación de una

causa interna o dispositiva y una causa externa o mediata.
ATRIBUTOS DE LA LESIÓN ANATOMOPATOLÓGICA
• Objetivable morfológicamente (visualizable)

• Proceso dinámico que evoluciona y se modifica en el tiempo.
• Proceso reactivo: es un mecanismo de respuesta orgánica frente a la agresión.
NIVELES DE ESTUDIO DE LESIÓN
El diagnóstico se hace principalmente a nivel microscópico óptico.
• Orgánico (macroscópico)
• Tisular (microscópico)
• Celular (microscópico)
• Subcelular/organelas (ultraestructural)
• Molecular (inmunohistoquímico y biología molecular)
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HISTORIA
La autopsia, originada en Alejandría en 340 a.C., supone el inicio de

la anatomía patológica. El estudio del cadáver del paciente permitió
poder entender mejor las causas de su muerte. En la Edad Media se
prohibió, aunque volvió a permitirse durante la Epidemia de la Peste
(XIV), para que se pudiera estudiar. En el Renacimiento se fue
aceptando de manera progresiva.
Durante el siglo XVI la práctica de la autopsia se había generalizado y se publicaron numerosos textos
anatomoclínicos. Destaca T. Bonet (1620-1689), que publicó el Sepulchretum. Este incluía 3000
historias clínicas con una descripción sistemática (a capite ad calcem: de la cabeza a los pies).
El paradigma moderno sintomático comenzó con Sydenham (imagen, XVII),

que trató de organizar todo el conocimiento médico de forma científica,
haciendo una clasificación taxonómica de las enfermedades por síntomas.
Supone el comienzo de la nosografía (descripción de la enfermedad) moderna.
Laplace propuso a Napoleón que los médicos pudieran formar parte de la

“Academie des Sciences” para que la medicina se relacionara más con las
ciencias exactas.
El paradigma moderno anatomopatológico (patología orgánica) comenzó con

la obra de Giovanni Battista Morgagni (1767, imagen), considerado el padre de
la anatomía patológica. Hizo autopsia a todos sus pacientes fallecidos, haciendo
descripciones de lo que veía y relacionando la clínica del paciente con la lesión
orgánica que encontraba. Así se clasificaron y definieron las enfermedades
según la lesión, que pasó a ser la clave del diagnóstico de la enfermedad y se
consideró más importante que los síntomas para definir científicamente la
enfermedad.
La patología tisular comenzó con Bichat. describió los tejidos como las unidades anatómicas
fundamentales de los órganos, y por tanto la enfermedad es la lesión de los tejidos. Al igual que
Laplace, promovió que la medicina se hiciera más científica.
En el siglo XVII aparece el microscopio, cuya invención se atribuye a Jansen y Galileo, pero no se aplicó
a la medicina hasta el siglo XIX. Rudolph Virchow, considerado el segundo padre de la anatomía
patológica, estudió todas las lesiones con un microscopio óptico. Según Virchow, la célula es el
elemento básico y unitario del organismo, y la enfermedad se produce por alteración de la célula. Así
comenzó la patología celular. La teoría celular de Virchow se completó con la teoría de Ramón y Cajal:
el sistema nervioso está formado por unas células llamadas neuronas.
En el siglo XX se descubrió el microscopio electrónico, lo que permitió un estudio más preciso de los
tejidos.
Principio de complementariedad de Böhr: la forma y la función de moléculas son lo mismo. Esta idea
cambió el paradigma científico, haciendo que la anatomía patológica comenzara a intentar encontrar
las modificaciones moleculares como causa de la enfermedad.
En 1953 se describió la estructura del ADN, lo que ha permitido que se haya ido describiendo todo el
genoma humano. En la actualidad las enfermedades se pueden clasificar a nivel molecular y se buscan
los genes modificados que causan la lesión.
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SALUD Y ENFERMEDAD
La enfermedad es la pérdida de salud. Aparece cuando se produce una lesión que produce alteraciones
funcionales y/o estructurales. Las alteraciones se pueden producir a nivel molecular, celular, tisular,
orgánico y sistémico.
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2 PATOLOGÍA CELULAR: ADAPTACIONES, LESIÓN Y MUERTE CELULAR

Prof. Mariano Aguilar Peña
Las células del organismo se encuentran en unas condiciones concretas que se mantienen a través de
la homeostasia. Por la homeostasia las células mantienen su estructura y su función.
La pérdida de hemostasia por algún estimulo puede dar lugar a:
• Adaptación celular: la célula modifica su estado para seguir sobreviviendo.

• Lesión celular reversible: si el estímulo sobrepasa el límite (en intensidad y duración) de la
adaptación celular.
• Lesión celular irreversible: cuando el estímulo es muy intenso y persistente, da lugar a la muerte
celular.
La degeneración celular tras su muerte se puede producir de dos maneras:
• Necrosis: es la degeneración por una muerte celular patológica, desencadenada por estrés
(isquemia, lesión química, etc.). El contenido celular sale al medio extracelular.
• Apoptosis: es el suicidio celular programado. Se produce en la embriogénesis y de manera
fisiológica en los tejidos, pero se puede alterar en la patología, por ejemplo, en el cáncer se evita
la apoptosis. La célula se rompe en cuerpos apoptóticos que son fagocitados. Se explicará en
detalle en seminarios.
El daño puede ser subcelular en vez de celular, y se pueden producir acumulaciones intracelulares.
2.1 ADAPTACIONES CELULARES

Los mecanismos de adaptación celular son siempre son reversibles. La célula mantiene su función en
el proceso de adaptación. Los mecanismos son:
• Hipertrofia: aumento del tamaño celular.

• Atrofia: reducción del tamaño celular.
• Hiperplasia: aumento del número de células.
• Metaplasia: alteración de la proliferación y
diferenciación celular. Paso previo a displasia, que
es el paso previo a neoplasia.
La hipertrofia e hiperplasia se producen cuando se

exige más de las células, aumenta su función. Suelen
producirse juntos.
La atrofia se produce cuando la célula recibe menos nutrientes, disminuye su función.
HIPERPLASIA
Solo se puede producir en las células con capacidad de división (células lábiles y estables). Consiste en
el aumento del número de células en un órgano o tejido, dando lugar normalmente al aumento del
volumen del tejido u órgano. Puede ser:
• Fisiológica: a su vez puede ser:

a. Hormonal: por ejemplo, el epitelio glandular de la mama durante la pubertad, embarazo y
lactancia; el endometrio uterino en el ciclo menstrual; la próstata con la edad.
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b. Compensadora: cuando se pierde una fracción de tejido, entonces se regenera gracias a que
las células estables se hacen lábiles para proliferar y dividirse. Esto ocurre con el hígado tras la
hepatectomía, en el riñón tras la nefrectomía, y en el páncreas tras la pancreatectomía.
• Patológica: puede ser por:
a. Estimulación hormonal continuada: como la hiperplasia
prostática o endometrial por desbalance de las hormonas
sexuales.
b. Factores de crecimiento: como hiperplasia del tejido
conjuntivo por infección vírica (imagen).
Mecanismo de hiperplasia:
• Proliferación de las células estables del tejido: un estímulo activa la transcripción de determinados
genes que están involucrados en la división celular.
• Proliferación de células madre del tejido
• Proliferación de células madre externas al tejido hiperplásico.
HIPERTROFIA
Consiste en el aumento del tamaño celular, con aumento del número de orgánulos y del tamaño del
órgano. Es el único mecanismo que presentan las células permanentes para aumentar su función.
Puede ser:
• Fisiológica: por ejemplo, la hipertrofia del

músculo estriado esquelético ante mayor
carga de trabajo, y la hipertrofia del útero
ante estímulos hormonales en el
embarazo. Miocitos normales (izquierda) y miocitos hipertróficos (derecha)
• Patológica: por ejemplo, la hipertrofia del músculo estriado cardiaco ante la sobrecarga
hemodinámica en la hipertensión, valvulopatías, etc.
Mecanismo de hipertrofia (en el músculo):
• Activación de receptores membrana de estiramiento mecánico. Este mecanismo está más

implicado en la hipertrofia muscular fisiológica.
• Factores de crecimiento (IGF-1, TGF-β, etc.) y agonistas (α-adrenérgicos, angiotensina, etc.):
actúan sobre receptores de la membrana celular. Los factores de crecimiento y agonistas están
más implicados en la hipertrofia patológica.
La activación de estos receptores da lugar a transducción de las señales, produciendo la activación de

factores de transcripción (GATA4, NFAT, MEF2), dando lugar a la expresión de genes para:
• Síntesis de proteínas estructurales: aumentan el rendimiento mecánico.

• Síntesis de proteínas fetales (α-actinina cardiaca, ANF): normalmente no se expresan en el adulto,
aumentan el rendimiento mecánico y disminuyen la carga de trabajo.
• Síntesis de factores de crecimiento: retroalimentan positivamente la hipertrofia.
En la hipertrofia patológica se busca bloquear los factores de transcripción.
ATROFIA
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Consiste en la disminución del tamaño de la célula y de los componentes celulares por pérdida de
sustancia celular. Causas:
• Desuso
• Denervación
• Disminución del riego sanguíneo
• Nutrición inadecuada (exceso y defecto)
• Pérdida del estímulo hormonal
• Envejecimiento: como la atrofia senil en el SN
Cerebro normal (izquierda) y atrofia senil (derecha)
• Presión
Puede ser:
• Fisiológica: como el útero después del parto

y la atrofia de estructuras innecesarias
durante el desarrollo embrionario.
• Patológica Miocitos normales (izquierda) y miocitos atróficos (derecha)
Mecanismo de atrofia:
• Aumento de degradación de proteínas: por la vía de la ubiquitina. La ubiquitina es una proteína

que se activa mediante ligasas; una vez activada, se une a la proteína dañada mediante ligasas,
formando la proteína ubiquitinizada. La proteína ubiquitinizada es destruida por el proteasoma,
que es un complejo proteico que reconoce a las proteínas ubiquitinizadas.
• Autofagia: la célula elimina sus propios orgánulos mediante la formación de vacuolas que engloban
a los orgánulos dañados a partir de la membrana del retículo endoplasmático, formando el cuerpo
autofágico precoz. A este cuerpo autofágico precoz se unen lisosomas primarios, cuyo contenido
digiere al orgánulo, dando lugar al cuerpo tubulovesicular, que a su vez da lugar al cuerpo
autofágico tardío, que acaba convirtiéndose en un cuerpo residual.
METAPLASIA
Consiste en el cambio reversible por el cual un tipo de célula adulta se convierte en otro tipo de célula
adulta. Ocurre en células sometidas a estímulos a los que normalmente no se someten, para
convertirse en células más adaptadas al nuevo entorno. Puede ocurrir en células epiteliales y células
mesenquimales:
• Metaplasia epitelial: la más frecuente es la metaplasia epitelial escamosa: por el efecto del tabaco,
el epitelio simple prismático de las vías respiratorias se convierte en epitelio estratificado
escamoso (que es más resistente, pero no puede producir moco). Otro ejemplo es la metaplasia
producida en el esófago por la acidez del reflujo gástrico crónico: el epitelio estratificado escamoso
se convierte en epitelio cilíndrico gástrico o intestinal.
• Metaplasia mesenquimal: suele ser patológica, no una respuesta adaptativa, como por ejemplo
la formación de tejido óseo en el foco de lesión de un tejido blando.
Mecanismo:
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• Reprogramación de las células madre: las células madre del tejido siguen una diferenciación por
una via distinta para dar lugar a otro tipo celular. Se cree que este es el mecanismo principal.
• Transdiferenciación: las células adultas sufren cambios fenotípicos para dar lugar a otro tipo de
células adultas.
Cuando el cambio es irreversible, se produce displasia, y cuando la proliferación se descontrola, se

produce neoplasia.
2.2 LESIÓN Y MUERTE CELULAR

CAMBIOS MORFOLÓGICOS CELULARES
• Lesión celular reversible: los cambios más importantes son la hinchazón generalizada y del retículo
endoplasmático. También se produce la pérdida de microvellosidades, se forman protrusiones de
la membrana, y las mitocondrias están dilatadas.
• Lesión celular irreversible: los cambios más importantes son la hinchazón mitocondrial, grandes
densidades mitocondriales y defectos en la membrana plasmática.
Hay un punto de no retorno para la intensidad y persistencia del estímulo en el cual la lesión celular
da lugar a la muerte celular (apoptosis o necrosis).
Conforme aumenta la duración de la lesión, se va reduciendo la función celular, hasta que la lesión
reversible se hace irreversible, y entonces comienza a producirse la muerte celular. La muerte celular
no se puede observar inmediatamente, pasa cierto tiempo hasta que aparecen cambios
ultraestructurales en las células, luego aparecen cambios de microscopía óptica, y más tarde aparecen
los cambios morfológicos macroscópicos.
CAUSAS DE LESIÓN CELULAR
• Hipoxia/anoxia: por isquemia, anemia, intoxicación por CO, enfermedades pulmonares, etc. Es la
causa más frecuente.
• Agentes físicos
• Agentes químicos y fármacos
• Agentes infecciosos
• Reacciones inmunológicas
• Trastornos genéticos
• Desequilibrios nutricionales: por exceso o defecto.
2.2.1 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

Las estructuras diana de lesión celular son la membrana plasmática, el citoesqueleto, el retículo
endoplasmático, la mitocondria y el núcleo. Los mecanismos de lesión celular dependen de:
• Causa de la lesión: tipo, duración, intensidad.

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• Célula afectada: tipo, estado, adaptabilidad.
Los mecanismos de lesión celular son mecanismos bioquímicos:
AGOTAMIENTO DE ATP/DAÑO MITOCONDRIAL
La principal fuente de ATP es la fosforilación oxidativa en la mitocondria, por eso el daño mitocondrial
está asociado al agotamiento de ATP (aunque puede disminuir por otros mecanismos). El daño
mitocondrial se produce por la afectación de su membrana, que hace que se pierda el gradiente
quimiosmótico necesario para la fosforilación oxidativa, y el citocromo C pasa del espacio
intermembrana al citoplasma. Una reducción del 5-10% de los niveles de ATP produce:
• Reducción de la actividad de la bomba de Na+/K+: disminuye el K+ intracelular y aumenta el Na+

intracelular. El sodio arrastra agua por osmosis. También se produce la entrada de Ca2+. La mayor
cantidad de agua y el desbalance iónico produce:
a. Tumefacción del retículo endoplasmático
b. Tumefacción celular
c. Pérdida de microvellosidades
d. Protrusiones
• Aumento de la glicolisis anaerobia: produce déficit de glucógeno porque aumenta el consumo de
glucosa, y produce acidez por el ácido láctico. La acidez produce grumos de cromatina en el nucleo.
• Desprendimiento de ribosomas de la membrana: reduce la síntesis proteica, por lo que aumenta
el depósito de lípidos.
ALTERACIÓN DE PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS
CAMBIOS DE LA CONCENTRACIÓN DE CALCIO INTRACELULAR
En condiciones normales hay poco calcio en el citoplasma. En la lesión celular, la concentración de

calcio aumenta mucho debido a que sale de las mitocondrias y del retículo endoplasmático al
citoplasma (también procede en menor medida del medio extracelular). Este aumento de calcio activa
a diversas enzimas:
• ATPasa: reduce la cantidad de ATP.

• Fosfolipasa: reduce la cantidad de fosfolípidos.
• Proteasa: destruye las proteínas de membrana y del citoesqueleto.
• Endonucleasa: rompe la cromatina nuclear.
PRODUCCIÓN DE RADICALES LIBRES
La fuente principal de radicales libres es la reducción incompleta de O2 en la respiración celular. El

primer radical libre formado en la reducción incompleta del O2 es O2-, que por la acción de superóxido
dismutasa (SOD) da lugar a H2O2, que a su vez da lugar a OH- por la reacción de Fenton (𝐹𝑒 2+ + 𝐻2 𝑂2 →
𝐹𝑒 3+ + 𝑂𝐻 − + 𝑂𝐻 − ). Estos radicales libres son especies reactivas de oxígeno. También hay especies
reactivas de nitrógeno. Otras fuentes de radicales libres:
• Radiación ionizante
• Xantina oxidasa
• Citocromo P450 monooxigenasa
• NADPH oxidasa
• Exposición a diversas drogas, CCl4, etc.
Estos radicales libres oxidan proteínas y lípidos, alterando su función, dando lugar a lesiones:
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• Peroxidación de los ácidos grasos de membrana.

• ADN: alteración de bases, rotura de la hebra, entrecruzamiento ADN-proteínas.
• Proteínas: carbonilación, perdida de grupos sulfidrilo.
Las células presentan mecanismos antioxidantes para eliminar el efecto de los radicales libres:
• En la mitocondria: SOD, glutatión peroxidasa.

• En los peroxisomas: catalasa.
• En el citoplasma: SOD, vitamina C, glutatión peroxidasa,
ferritina, ceruloplasmina.
SOD convierte O2- en H2O2, y glutatión peroxidasa convierte

OH- en H2O2. Este H2O2 se convierte en agua por la catalasa, así
se elimina el efecto de los radicales libres.
2.2.2 LESIÓN REVERSIBLE

CAMBIOS MORFOLÓGICOS
• Cambio graso/esteatosis: es la presencia de

vacuolas lipídicas en el citoplasma. La causa
principal es daño hipóxico, otras causas son
tóxicos (como alcohol) y alteraciones
metabólicas. Ocurre en las células
involucradas en el metabolismo lipídico
(hepatocitos, cardiomiocitos). El daño
celular produce la alteración y desequilibrio
del transporte de lipoproteínas,
aumentando la lipogénesis, dando lugar a la
acumulación de lípidos en el citoplasma.
• Hinchazón/tumefacción celular (cambio
hidrópico/degeneración vacuolar): es la
primera manifestación de la mayoría de las
formas de daño celular. Aparece cuando la
célula es incapaz de mantener el fluido iónico
homeostático, por la alteración de las bombas
iónicas de membrana y de la integridad de la
membrana. Puede ser difícil ponerlo de
manifiesto bajo MO, un signo es la presencia de
pequeñas vacuolas en el citoplasma.
• Cambios ultraestructurales:
a. Pequeñas densidades en la mitocondria
b. Mitocondrias dilatadas
c. Dispersión de los ribosomas
d. Dilatación del retículo endoplasmático
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e. Figuras de mielina: son restos de membranas celulares que no se digieren.
Dilatación mitochondrial y ribosomas libres

Figuras de mielina
LESIÓN POR ISQUEMIA/REPERFUSIÓN
Como se ha comentado previamente, la hipoxia es una de las causas más importantes de lesión celular.
El modelo de lesión hipóxica más destacable es la lesión por isquemia/reperfusión.
En la isquemia, además de la falta de oxígeno, hay un déficit de los demás nutrientes, por lo que no se
puede producir la fosforilación oxidativa ni se puede mantener la glicolisis anaerobia. Por otro lado, se
acumulan los metabolitos que se deberían eliminar. Todo esto da lugar a la reducción de ATP, daño
mitocondrial y acumulación de radicales libres, lo que produce lesión celular.
Con la reperfusión tras una isquemia, se potencia de forma importante la lesión, debido a:
• Aumento de los radicales libres: se producen aún más radicales libres porque el oxígeno que llega
a las mitocondrias dañadas no se reduce completamente. Además, las células inflamatorias
producen radicales libres.
• Transición de la permeabilidad mitocondrial (daño mitocondrial): además de la alteración
mitocondrial producida por el desequilibrio iónico y los radicales libres en la isquemia, se produce
más daño mitocondrial por el exceso de calcio en la reperfusión.
• Inflamación: por la isquemia se produce inflamación, y con la reperfusión aumenta la afluencia de
células inflamatorias, potenciando la inflamación.
• Activación del complemento: los factores del complemento se pueden unir a las IgM que se unen
a las células isquémicas, activando el complemento, y así se generan productos que contribuyen a
la inflamación y lesión.
2.2.3 LESIÓN IRREVERSIBLE Y MUERTE CELULAR (NECROSIS)

Tras la lesión celular irreversible, se produce la muerte celular: se detiene su función. Tras la muerte
celular, se produce su degeneración. La necrosis es el conjunto de cambios morfológicos que ocurren
tras una muerte celular patológica que culmina con la pérdida de la integridad de la membrana
plasmática y la salida del contenido celular al intersticio. Consiste en dos procesos:
• Desnaturalización de proteínas intracelulares: incluyendo enzimas, deteniendo la actividad

celular.
• Digestión enzimática de la célula: puede ser:
a. Autolisis: cuando es por las enzimas de los lisosomas de la propia célula.
b. Heterolisis: cuando es por las enzimas producidas por células polimorfonucleares y
macrófagos.
CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA NECROSIS

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• Cambios citoplasmáticos:
a. Eosinofilia (mayor tinción por eosina) debido a la eliminación de ARN y proteínas.
b. Aspecto emerilado (homogéneo y vidrioso) debido a la pérdida de glucógeno.
• Cambios nucleares: se produce la rotura del ADN y de la cromatina, dando lugar a tres patrones
de cambios nucleares:
a. Cariolisis: se produce una pérdida de basofilia de la cromatina. Avanza a:
b. Picnosis: se produce retracción nuclear con aumento de la basofilia. Avanza a:
c. Cariorrexis: fragmentación y pérdida del contenido nuclear picnótico.
• Cambios ultraestructurales:
a. Defectos de la membrana celular.
b. Mitocondrias hinchadas y con densidades grandes.
c. Rotura de los lisosomas.
TIPOS DE NECROSIS
• Necrosis de coagulación: predomina la desnaturalización proteica sobre la digestión enzimática.

Se conserva la arquitectura del tejido y el contorno básico de la célula. El tejido tiene textura firme.
Se produce desnaturalización enzimática. Es característico de la muerte hipóxica. Imagen A
• Necrosis de licuefacción: predomina la digestión enzimática. Se produce por infecciones
bacterianas focales, el acúmulo de células inflamatorias, e hipoxia en el SNC. Se produce la
digestión de las células muertas, dando lugar a una masa viscosa líquida (se pierde la arquitectura
del tejido). Imagen B
• Necrosis gangrenosa: en la extremidad se produce isquemia,

produciendo necrosis de coagulación, y luego se produce la
infección bacteriana del tejido, dando lugar a una necrosis de
licuefacción (gangrena húmeda). Imagen de la mano.
• Necrosis caseosa:
ocurre en los focos de
infección tuberculosa. Es
como la necrosis de
coagulación, pero se pierde
la arquitectura tisular. El
tejido adquiere un aspecto
blanco como el queso a
nivel macroscópico. Dos
imágenes de la izquierda.
apuntesmedugr 15
• Necrosis grasa: es un área focal de destrucción lipídica debido

a la liberación de lipasa pancreática. La lipasa degrada los
triglicéridos, liberando ácidos grasos, que se unen con calcio
(saponificación de las grasas) para dar lugar a áreas
blanquecinas visibles macroscópicamente.
La apoptosis se verá en seminarios.
2.2.4 RESPUESTA SUBCELULAR A LA LESIÓN

Necrosis grasa
Ante una lesión, se producen cambios dentro de la célula:
• Catabolismo lisosomal.
• Alteraciones mitocondriales.
• Hipertrofia del retículo endoplasmático liso.
• Alteraciones del citoesqueleto.
ALTERACIONES MITOCONDRIALES
• Alteración del número (mayor o menor)

• Alteración del tamaño debido a alteraciones del
metabolismo mitocondrial: megamitocondrias.
• Alteración en la forma y función mitocondrial: ocurre
en las enfermedades genéticas (por ejemplo, miopatías
mitocondriales).
• Disfunción mitocondrial: da lugar a la apoptosis celular.
HIPERTROFIA DEL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO LISO

La estructura gris clara es una megamitocondria
Muchos fármacos o tóxicos son metabolizados por el sistema oxidasa P450 del REL (barbitúricos,
alcohol, esteroides, eicosanoides, carcinógenos, insecticidas, etc.). Si hay un exceso de estas
sustancias, se produce un aumento de tamaño del REL, para tener más P450 para metabolizarlos.
Por tanto, la hipertrofia del REL es una respuesta adaptativa frente a un exceso de determinados
compuestos, para producir tolerancia.
ALTERACIONES DEL CITOESQUELETO
El citoesqueleto está constituido por:
• Microfilamentos: tienen 6-8 nm de longitud, están constituidos por actina. Están en todas las
células.
• Microtúbulos: tienen 20-25 nm de longitud, están constituidos por tubulina. Están en todas las
células.
• Filamentos intermedios: tienen 7-11 nm de longitud. Hay diferentes filamentos intermedios en
diferentes tipos de células:
a. Queratina en la célula epitelial.
b. Vimentina en la célula mesenquimal.
c. Desmina en el miocito.
d. Neurofilamentos en la neurona.
e. PAGF en la célula glial.
La alteración de alguno de estos componentes puede dar lugar a:

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• Lesiones por acúmulos intracelulares de material fibrilar:

por ejemplo, los cuerpos de Mallory, que son
acumulaciones de filamentos intermedios en los
hepatocitos en la enfermedad hepática.
• Defectos en la función celular, motilidad celular o
movimiento de orgánulos: por ejemplo, el síndrome de
Kartagener/síndrome del cilio inmóvil, en el cual están
alterados los microtúbulos, produciendo: La flecha señala un cuerpo de Mallory
a. Inhibición de la motilidad del esperma: produce infertilidad.
b. Alteración de la migración y fagocitosis leucocitaria: produce problemas inmunes.
c. Alteración del huso mitótico: produce problemas en la división celular.
2.2.5 ACUMULACIONES INTRACELULARES

Por diferentes alteraciones metabólicas, las células pueden acumular determinadas sustancias en su
interior (en el núcleo, en el citoplasma o en el interior de los orgánulos). La acumulación de sustancias
puede ser inocuo o puede producir daño celular. Estas sustancias pueden ser:
• Constituyentes celulares normales: agua, lípidos, proteínas, glúcidos.

• Sustancias anómalas:
a. Exógenas: minerales, agentes infecciosos.
b. Endógenas: metabolitos anómalos, productos de síntesis.
• Pigmentos:
a. Exógenos: carbón, sílice.
b. Endógenos: lipofucsina, melanina, bilirrubina, hemosiderina.
ACUMULACIÓN DE LÍPIDOS: ESTEATOSIS/CAMBIO GRASO
Los lípidos se acumulan en el citoplasma debido a la alteración del transporte de lipoproteínas como
consecuencia del daño celular. Ocurre principalmente en los hepatocitos (como en la enfermedad
hepática alcohólica), pero también puede ocurrir en el músculo, riñón y otros órganos. Explicado en la
página 9.
ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS ENDÓGENOS
• Lipofucsina: está constituido por fosfolípidos y proteínas. Es un indicador de envejecimiento y

peroxidación por radicales libres. Produce un color marrón. No produce daño celular. Se acumula
en el citoplasma alrededor del núcleo, principalmente en los hepatocitos y cardiomiocitos.
Lipofucsina
• Melanina: se sintetiza en los melanocitos a partir de la tirosina. Proporciona un color negro.

Además de acumularse en los melanocitos, se puede acumular en los queratinocitos basales de la
piel y en los macrófagos dérmicos.
apuntesmedugr 17
• Hemosiderina: deriva de la hemoglobina, proporciona un color amarillo-dorado a pardo. En

condiciones normales se encuentra solamente en los fagocitos mononucleares junto con la
ferritina. Se acumula en los tejidos cuando hay un exceso de hierro, dando lugar a:
a. Hemosiderosis: es el acúmulo de hemosiderina en los tejidos por un exceso sistémico de
hierro, sin producir lesión.
b. Hemocromatosis: es la acumulación lesiva de hemosiderina en los tejidos por un gran exceso
de hierro.
Hemosiderina
apuntesmedugr 18
3 PATOLOGÍA DEL SISTEMA HISTODEFENSIVO

Prof. O’Valle
INFLAMACIÓN
Es una respuesta defensiva localizada en el tejido conectivo vascular de los seres vivos superiores,
encaminada a eliminar el agente lesivo y a la reparación del daño tisular.
Características:
• Respuesta defensiva-protectora.
• Proceso nocivo.
• Dos componentes: vascular y celular.
• Iniciada y mantenida por mediadores químicos.
• Relacionado con la reparación.
Elementos que intervienen:
Mastocitos, células endoteliales, macrófagos (realizan la fagocitosis y eliminación de los mediadores

inflamatorios), leucocitos polimorfonucleares (realizan la fagocitosis y eliminación de los mediadores
inflamatorios), granulocitos y fibroblastos (intervienen en la reparación).
Tipos:
• Reacción inflamatoria aguda: duración de segundos a días (<15). Predominan los fenómenos de
exudación (de líquidos y proteínas plasmáticas), produciendo edema inflamatorio. La célula
predominante es el neutrófilo. La lesión tisular suele ser leve y autolimitada.
• Reacción inflamatoria crónica: duración >15 días. Predominan fenómenos proliferativos
(reparación). Las células predominantes son linfocitos y macrófagos. La lesión suele ser grave y
progresiva. Los signos locales y sistémicos son menos prominentes.
a) Reacción inflamatoria crónica granulomatosa
3.1 REACCIÓN INFLAMATORIA AGUDA

ESTÍMULOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA
Cualquier estimulo exógeno o endógeno que cause lesión celular:
• Infecciones • Hipoxia: debido a la liberación del

• Traumatismos factor proinflamatorio HIF-1α.
• Agentes físicos y químicos • Cuerpos extraños
• Necrosis tisular • Reacciones inmunitarias
CLÍNICA
Síntomas y signos cardinales: calor, rubor

(enrojecimiento), tumor (hinchazón), dolor y
alteración funcional.
Nomenclatura: (nombre del órgano) + ”-itis”, salvo

algunas excepciones (como neumonía).
apuntesmedugr 19
3.1.1 CAMBIOS MORFOLÓGICOS CELULARES Y TISULARES
3.1.1.1 FASE VASCULAR

MODIFICACIÓN DEL CALIBRE VASCULAR
Ante un estímulo que lesiona células, se produce:
1. Vasoconstricción arteriolar: dura segundos y produce palidez.

2. Vasodilatación arteriolar: según la intensidad del estímulo, se puede producir apertura de vasos
que normalmente están cerrados. Produce rubor y calor.
3. Reducción del flujo sanguíneo por la vasodilatación: junto con el aumento de la permeabilidad
produce edema inflamatorio, lo que da lugar a hinchazón.
4. Aumento de la viscosidad sanguínea: debido a que, por la reducción del flujo sanguíneo, se apilan
los hematíes. Esto da lugar a estasis, permitiendo el inicio de la fase celular.
AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD MICROVASCULAR
Es el signo distintivo de la inflamación aguda. Permite que el edema sea rico en proteínas plasmáticas,
constituyendo el exudado (liquido extravascular con densidad superior a 1020). Mecanismos de
aumento de la permeabilidad:
• Retracción de las células endoteliales: apareciendo un espacio interendotelial. Esto ocurre en la

inflamación leve. Se produce por:
1. Contracción de la célula endotelial: como respuesta ante mediadores inflamatorios como
histamina, bradiquinina y leucotrienos.
2. Reorganización del citoesqueleto: por estimulación por factores como citoquinas, IL-1, TNF, γ-
IFN e hipoxia.
• Lesión endotelial directa: se destruyen las células endoteliales por un estímulo causal. Por
ejemplo: toxinas y quemaduras.
• Lesión endotelial por leucocitos: por activación del sistema inmune.
• Aumento de la transcitosis.
No son mecanismos excluyentes, sino que pueden ocurrir a la vez. Las distintas formas de aumento de
la permeabilidad indican la intensidad de la respuesta:
• Respuesta inmediata y transitoria: se produce por contracción endotelial.

• Respuesta inmediata y prolongada: por lesión endotelial directa.
• Respuesta tardía y prolongada: por lesión endotelial por leucocitos.
3.1.1.2 FASE CELULAR

EMIGRACIÓN LEUCOCITARIA
Proceso:
1) En la luz vascular:
1. Marginación leucocitaria: la estasis hace que los
hematíes se acumulen y ocupen el centro de los
vasos, produciendo la marginación de los
leucocitos hacia la periferia vascular del
territorio microvascular.
2. Pavimentación: los leucocitos se encuentran
Saco herniario con cambios inflamatorios agudos
tapizando el endotelio.
inducidos por la intervención quirúrgica.
apuntesmedugr 20
3. Adhesión: unión de moléculas de adhesión de los leucocitos con las del endotelio. Intervienen
4 familias de moléculas de adhesión en la inflamación:
1. Selectina (en el endotelio principalmente):
o E-selectina o CD62E o ELAM-1 (son sinónimos): en el endotelio.
o P-selectina o CD62P o GMP140: en plaquetas y endotelio.
o L-selectina o CD62L o LAM-1: en leucocitos.
2. Superfamilia de las inmunoglobulinas (en el endotelio):
o ICAM-1 o CD54
o VCAM-1 o CD106
o PECAM
3. Integrinas (en los leucocitos, son heterodímeros): se unen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas.
o β-integrina CD11a/CD18 o LFA-1
o β -integrina CD11b/CD18 o MAC-1
o α4-β1 o VLA-4 (es un dímero constituido por CD49a y CD29)
o α4-β7 (es un dímero constituido por CD49d y CD29)
4. Glicoproteína tipo mucina (en los leucocitos):
o GP Sialil-Lewis X
o CD44
o GlyCAM
o PSGL-1
o ESL-1
o CD34
Fases de la adhesión:
1. Rodamiento: cuando el vaso está inflamado la célula endotelial expresa P-selectina y E-

selectina, a los que se une la glicoproteína tipo mucina de los leucocitos (GP Sialil-Lewis X).
Es una unión muy lábil y el leucocito rueda por el endotelio (sin despegarse de la célula
endotelial).
2. Activación: de las integrinas del leucocito por las quimioquinas.
3. Adhesión estable
4. Emigración a través del endotelio: interviene PECAM
Mecanismos de inducción de las moléculas de adhesión:
• Redistribución de las moléculas de adhesión: es estimulada por la adhesión. Las selectinas,

que estaban almacenadas en los cuerpos de Weibel Palade citoplasmáticos, se colocan en
la membrana endotelial.
apuntesmedugr 21
•
Inducción de moléculas de adhesión sobre el endotelio: factores inflamatorios (TNF, IL-1)
dan lugar a la producción de ICAM-1 y VCAM-1, que se expresan en la superficie de
membrana endotelial.
• Aumento de la intensidad de fijación de las moléculas de adhesión: las quimioquinas
estimulan la aparición de integrinas en el leucocito, que tienen gran avidez para unirse al
endotelio.
2) Transmigración endotelial (diapédesis)
3) Migración hacia tejidos intersticiales (quimiotaxis): movimiento unidireccional hacia un gradiente
químico de agentes quimiotácticos:
• Productos bacterianos solubles: péptidos con N-formil-metionina en extremo aminoterminal.
• Componentes del sistema del complemento (C5a)
• Leucotrieno B4 (LTB4)
• Citoquinas: sobre todo quimioquinas (como IL-8).
Estos agentes quimiotácticos se unen a receptores leucocitarios, que son proteínas de 7 dominios
transmembrana acoplados a proteínas G.
Mecanismo de quimiotaxis: es por saturación. Cuando se saturan

el 20% de los receptores, la fosfolipasa C escinde PIP2 en IP3 y
DAG. IP3 libera calcio del retículo endoplasmático, aumentando
el calcio citosólico. Este calcio activa diversas enzimas, como
guanosinas trifosfatasas, que producen el ensamblaje de
filamentos para producir modificaciones del citoesqueleto. Esto
genera filipodios que permiten el movimiento celular
quimiotáctico.
ACTIVACIÓN LEUCOCITARIA
Mediadores inflamatorios: son sustancias autacoides (de acción rápida y corta) producidas por células
inflamatorias o que circulan en el plasma (sintetizados por el hígado), que se unen a receptores
específicos en las células diana. Actúan sobre uno o varios tipos de células, y dan lugar a la producción
de nuevos mediadores por la célula diana. La mayoría producen efectos perjudiciales.
• Derivados celulares:
a) Preformados en gránulos secretores: son de acción inmediata. Histamina y serotonina.
b) De nueva síntesis: su síntesis se inicia cuando comienza la inflamación. Prostaglandinas,
leucotrienos, NO, citocinas, ROS y factor activador de plaquetas.
• Derivados de proteínas plasmáticas (sintetizadas por el hígado):
a) Factores del complemento: en la inflamación se produce la activación del complemento,
dando lugar a C3a y C5a (que son anafilotoxinas), C3b, y C5b-9 (que forma el complejo de
ataque a la membrana).
b) Factores de coagulación: cuando hay inflamación se activa el factor XII/de Hageman, lo que da
lugar a la activación de las quininas (bradiquinina, que es el responsable del dolor inflamatorio)
y de la coagulación y del sistema de fibrinólisis.
Grupos:
• Aminas vasoactivas: tienen acción inmediata. Histamina y serotonina. Producen vasodilatación y

aumento de la permeabilidad vascular.
• Mediadores lipídicos:
apuntesmedugr 22
a. Factor activador de plaquetas: produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad

vascular.
b. Eicosanoides: las fosfolipasas del leucocito escinden fosfolípidos de membrana, dando lugar a
acido araquidónico, que puede formar:
1. Leucotrienos: por la acción de 5-lipoxigenasa. A partir de leucotrieno A4 se forma
leucotrieno C4, que da lugar a leucotrieno D4, que da lugar a leucotrieno E4. Estimulan la
vasoconstricción, broncoespasmo y el aumento de la permeabilidad vascular.
2. Lipoxinas: por la acción de 12-lipooxigenasa tras la acción de la 5-lipooxigensasa, se forma
lipoxina A4 y B4. Estas inhiben la adhesión y quimiotaxis de los neutrófilos.
3. Prostaglandinas y tromboxanos: por la acción de ciclooxigenasa (COX).
▪ Prostaciclina (PGl2): produce vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria.
▪ Tromboxano A2 (TXA2): produce vasoconstricción y promueve la agregación
plaquetaria.
▪ PGD2 y PGE2: producen vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular.
Los esteroides inhiben a las fosfolipasas, y los AINEs inhiben la COX. Por tanto, los esteroides
inhiben la producción de todos los mediadores lípidos, como antiinflamatorios son más
potentes que los AINEs.
• Citoquinas y quimioquinas: IL-1, IL-6, IL-8, TNF. Las citoquinas producen activación endotelial, y
las quimioquinas producen quimiotaxis y activación leucocitaria.
• NO
• Constituyentes lisosomales de leucocitos
• ROS
• Neuropéptidos: sustancia P.
• Proteasas plasmáticas:
a. Factores de coagulación
b. Quininas: producen vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular.
c. Sistema del complemento: producen quimiotaxis, activación leucocitaria y vasodilatación.
Eliminación de los agentes lesivos: se realiza por fagocitosis, cuyas fases son:
1) Reconocimiento y unión: por receptores de superficie, cuya activación induce el englobamiento y

mantiene la inflamación.
• Acoplados a proteínas G: reconocen residuos de N-formilmetionina de bacterias,
quimioquinas, C5a, PAF, PGL-E. producen cambios en el citoesqueleto.
• TLR (tipo Toll): reconocen partículas patógenas como lipopolisacáridos, proteoglicanos
bacterianos y nucleótidos CpG no metilados. Dan lugar a la producción de más mediadores
inflamatorios.
• Receptores para opsoninas:
a. Receptores Fcγ (FcγRI): para la IgG
b. Receptores del complemento CR1 o CR3
c. Receptores fagocíticos/MBL (lecitinas fijadoras de manosa): detectan residuos de manosa
y fucosa en glicolípidos y glucoproteínas bacterianas. No reconocen a células eucariotas.
• Integrinas CD11b/CD18
• Receptores de citoquinas: dan lugar a la producción de más mediadores inflamatorios.
apuntesmedugr 23
El reconocimiento de bacterias por estos receptores desencadena la activación del inflamasoma,

que es un complejo multiproteico constituido por: NLRP3, una proteína adaptadora y caspasa-1
inactiva. Este complejo mantiene la inflamación y ayuda a degradar los patógenos.
Aunque no hay receptores para todos los patógenos, es posible reconocerlos por la opsonización:
proceso por el cual las opsoninas (se liberan con los mediadores inflamatorios) se unen a los
antígenos de los patógenos. Las células fagocitarias tienen receptores para las opsoninas, y cuando
reconocen a las opsoninas, se estimula la fagocitosis. Las opsoninas principales son:
• IgG: se une al receptor FcγRI.

• C3b: se une al receptor del complemento CR1 o CR3
• Lecitinas plasmáticas (colectinas): se une al receptor C1q
• Fibrinógeno y fibronectina: se unen a C1q.
• Proteína C reactiva
2) Englobamiento/interiorización: se forma un fagosoma (vesícula que contiene el patógeno).
3) Destrucción y degradación: se unen lisosomas al fagosoma, formando un lisosoma secundario
donde se destruye el patógeno por:
a) Mecanismos dependientes del oxígeno: se producen ROS por:
• Sistema peróxido de hidrogeno: la NADPH oxidasa oxida NADPH para convertir O2 en O2-.
Luego el SOD convierte O2- en H2O2.
• Sistema haluro-MPO-peróxido de hidrogeno: la mieloperoxidasa convierte H2O2 y Cl- en
OCl- (hipoclorito), que tiene mayor poder destructivo que el H2O2.
• NO: se convierte en peroxinitrito.
b) Mecanismos independientes del oxígeno:
• Proteína bactericida/aumentadora de
la permeabilidad
• Lisozimas
• Proteína básica mayor (liberado por los
eosinófilos)
• Defensinas (péptidos catiónicos
citotóxicos)
• Catelicidinas
• Elastasas
apuntesmedugr 24
3.1.2 DEFECTOS DE LA FUNCIÓN LEUCOCITARIA

ADQUIRIDAS
• Déficit de producción de leucocitos: por supresión de la médula ósea, tumores, radiación o

quimioterapia.
• Alteración de quimiotaxis: lesión térmica, diabetes, neoplasia, sepsis o inmunodeficiencias.
• Alteración de la adhesión: hemodiálisis o diabetes mellitus.
• Alteración de la fagocitosis y actividad microbicida: leucemia, anemia, sepsis, diabetes, neonatos,
malnutrición.
GENÉTICAS
Defectos en la adhesión:
• LAD-1 (déficit de adhesión leucocitaria-1): anomalía en cadena β de las integrinas CD11/CD18 en

LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1) y MAC (membrane attack complex). Como
consecuencia no se produce la extravasación. Es más grave que la de tipo 2.
• LAD-2: defecto en el metabolismo de la fucosa por ausencia de Sialil-Lewis X. Como consecuencia
no se produce rodamiento.
Defectos en quimiotaxis o fagocitosis:
Síndrome de Chediak-Higashi: enfermedad rara, autosómica recesiva

por mutación del gen CHS1/LYST. La proteína LYST está encargada del
almacenamiento y fusión de las membranas de orgánulos, su ausencia
altera los orgánulos y la liberación de vesículas con sustancias.
Características:
• Albinismo parcial: porque no se libera melanina.

• Trastornos nerviosos: porque no se libera NT.
• Trastornos hemorrágicos porque no se liberan los factores de
coagulación.
• Marcador morfológico: al haber un fallo en la fusión del fagosoma
con lisosoma aparecen gránulos lisosomales gigantes.
Defectos en la actividad microbicida:

apuntesmedugr 25
Enfermedad granulomatosa crónica: incluye un grupo de trastornos congénitos que conllevan

infecciones recurrentes en edad pediátrica. Se caracteriza por acúmulos de macrófagos por defecto de
granulocitos y se produce por una lesión molecular que altera los componentes de la NADPH oxidasa:
• Ligada al cromosoma X: se altera el componente de membrana NADPH (gp91phox).

• Autosómica recesiva: se altera el componente citoplasmático NADPH (p47phox, p67phox).
3.1.3 PATRONES MORFOLÓGICOS DE INFLAMACIÓN

Dependen directamente de.
• Intensidad de la respuesta inflamatoria

• Etiología de la inflamación
• Tejido afectado
• Tipo de exudado
a) Seroso: ambarino y acuoso.
b) Fibrinoso: rico en fibrinógeno.
c) Exudado purulento: formación de pus por bacterias piógenas.
d) Hemorrágico: por daño vascular
e) Catarral: exudado con moco debido a inflamación en epitelio mucoso.
En función de estos factores, se pueden producir distintos patrones morfológicos:
INFLAMACIÓN SEROSA
Lesión poco intensa de etiología no infecciosa. En

piel y cavidades orgánicas.
Corte transversal de una ampolla cutánea en la que se

reconoce la epidermis separada de la dermis por un derrame
seroso.
INFLAMACIÓN FIBRINOSA
Lesión intensa de etiología variable que produce un gran aumento de la

permeabilidad vascular de. Ocurre en el revestimiento de cavidades (serosa).
Se caracteriza por la presencia de fibrina en el exudado (formando una red
fibrilar), por la proliferación de fibroblastos y vasos y por la cicatrización y
presencia de adherencias. Ejemplo: neumonía lobar (se resuelve en la mayoría
de los casos, pero si hay mucha fibrina no se puede eliminar toda y quedan
adherencias de fibrina con fibroblastos).
apuntesmedugr 26
Resolución: eliminación completa de fibrina.

Neumonía lobar
A) Depósitos de fibrina en el pericardio; B) Red rosada de exudado de fibrina (F) que reviste la superficie pericárdica (P).
INFLAMACIÓN SUPURADA O PURULENTA
Lesión intensa con gran permeabilidad, de etiología

infecciosa (agentes piógenos que atraen gran
cantidad de polimorfonucleares). Puede aparecer
en cualquier órgano. El exudado es pus, que es
amarillento y viscoso, con muchos neutrófilos,
células necróticas del tejido destruido y bacterias.
Si la colección purulenta está limitada a una zona
concreta y cerrada, se forma un absceso (imagen).
Si es pequeño se llama microabsceso (ejemplo: en
la diverticulitis de colon). Si el absceso ocurre en la
encía dental, se llama flemón.
ÚLCERAS
Es una combinación de inflamación aguda y crónica en la que hay

pérdida de epitelio de revestimiento por necrosis tisular. A nivel
macroscópico es una solución de continuidad o defecto o
excavación local de la superficie de un órgano o tejido causado por
la descamación de un tejido necrótico inflamatorio.
Úlcera
3.1.4 EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN AGUDA

En la inflamación aguda, lo más normal es la reparación íntegra (resolución). Pero si se lesiona
suficientemente el tejido, se cura dejando tejido cicatricial por sustitución de células parenquimatosas
por fibroblastos. Si la lesión perdura mucho, se produce inflamación crónica.
3.2 REACCIÓN INFLAMATORIA CRÓNICA

Tiene una duración de >15 días (semanas o meses). Hay predominio de fenómenos proliferativos y las
células predominantes son linfocitos y macrófagos. En el tejido se observan signos de actividad
inflamatoria, destrucción tisular y fenómenos de inicio de reparación.
ETIOLOGÍA
• Infecciones persistentes: por virus, hongos, parásitos y bacterias difíciles de degradar

(mycobacterias, treponema pallidum). Ejemplo: hipersensibilidad retardada y granulomas.
• Enfermedades autoinmunes: como artritis reumatoide o esclerosis múltiple.
apuntesmedugr 27
• Exposición prolongada: a agentes exógenos o endógenos con capacidad tóxica. Ejemplo: sílice.
3.2.1 CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA GENERAL

INFILTRADO CÉLULAS MONONUCLEADAS
1) Maduración del sistema fagocítico mononuclear: la

célula madre mieloide común de la médula ósea da lugar
al monocito, que pasa a la sangre y tiene 24h de vida
media. Desde la sangre pasa al intersticio y se convierte
en macrófago, cuya vida media es de meses. Mecanismos
de acumulación de macrófagos:
• Reclutamiento: por mediadores quimiotácticos como
MCP-1, C5a, FDGF, TGF-α.
• División: este mecanismo es residual.
• Inmovilización: la citoquina FIM impide que los
macrófagos se vayan del foco inflamatorio.
2) Activación de los macrófagos: a través de citoquinas producidas por linfocitos T CD4+. Hay dos vías
de activación:
• M1: por IFN-γ. El macrófago está más preparado para destrucción de patógenos e inflamación.
• M2: por IL-13 y 14. El macrófago está más preparado para reparación y anti inflamación.
La inflamación crónica es un círculo vicioso:

el linfocito T CD4+/helper/colaborador
secreta IFN-γ, que estimula a macrófagos
por la vía M1. También secreta citoquinas
responsables de la activación de la via
alternativa o M2. Los macrófagos activados
a su vez producen citocinas y presentan
antígenos que favorecen el reclutamiento
de leucocitos. En este círculo intervienen
también neutrófilos, mastocitos,
eosinófilos y células plasmáticas.
3) Destrucción tisular: la inflamación crónica destruye el tejido, se pierden las estructuras

histológicas de los tejidos, siendo sustituidos por las células inflamatorias.
4) Reparación-angiogénesis-fibrosis-tejido de granulación: gracias a factores de crecimiento,
factores angiogénicos, colagenasas remodeladoras y citocinas fibrogénicas.
3.3 INFLAMACIÓN CRÓNICA GRANULOMATOSA

Forma especial de inflamación crónica caracterizada histopatológicamente por la formación de
granulomas, que son acúmulos localizados de macrófagos transformados en células epitelioides, que
son células secretoras que no realizan fagocitosis, cuyas características son:
• Núcleo redondo u oval

• Nucléolo prominente
• Citoplasma pálido
• RER prominente
COMPOSICIÓN CITOLÓGICA DEL GRANULOMA
• Células epitelioides
apuntesmedugr 28
• Células gigantes multinucleadas: resultan de la fusión

de células epitelioides y tienen entre 30 y 300 núcleos.
Tipos:
a) Tipo Langhans/en herradura: los núcleos se
disponen en la periferia en forma de herradura.
b) Con cuerpos asteroides o inclusiones: inclusiones
estrelladas en el interior.
c) Tipo Touton/espumosa: los núcleos están
centralizados y hay vesículas lipídicas.
d) Tipo Müller/de cuerpo extraño: distribución al azar
de los núcleos.
• Linfocitos
• Macrófagos
• Fibroblastos
• Células plasmáticas
CLASIFICACIÓN DE LOS GRANULOMAS

Granuloma de cuerpo
Según el mecanismo patogénico extraño
• No inmunológico: es un granuloma no necrotizante de

cuerpo extraño (con células de tipo Müller) que aparece
como respuesta frente a agentes extraños difíciles de
degradar. Puede ser causado por:
a) Sustancias exógenas: no toxicas (metales, partículas de
carbón, bolas de plástico, hilo de sutura), toxicas (sílice,
talco, asbesto), activación de C3 (kaolin, hidróxido de
aluminio).
b) Sustancias endógenas: queratina, colesterol, cristales
de urato.
• Inmunológico: es el resto de granulomas. Su mecanismo etiopatogénico de es la hipersensibilidad
de tipo IV. Se produce por respuesta inmunitaria en la que un antígeno es presentado a un linfocito
T CD4+, que produce IFN-y y otras sustancias que estimulan la formación del granuloma. Estímulos:
a) Bacterias, mycobacterias, espiroquetas: tuberculosis, lepra, sífilis, brucelosis, enfermedad por
arañazo de gato.
b) Desconocida: sarcoidosis.
c) Micosis y parasitosis: leishmaniasis, hongos, esquistosomiasis.
d) Metales: berilio, zirconio.
Según la apariencia morfológica
• Granulomas necrotizantes:
apuntesmedugr 29
a) Granuloma tuberculoide: es el ejemplo característico. Producido por

Mycobacterium tuberculosis (que es difícil de degradar, y se puede
identificar por la tinción de Ziehl-Neelsen). Presenta:
▪ Células epitelioides
▪ Células gigantes tipo Langhans
▪ Monocitos/macrófagos
▪ Fibroblastos
▪ Corona de linfocitos
▪ Necrosis caseosa en el centro
b) Granuloma formado en la sífilis: producido por Treponema pallidum.
Características:
▪ Células histiocitarias
▪ Abundantes células plasmáticas
▪ Restos necróticos centrales
▪ No hay necrosis caseosa.
• Granulomas no necrotizantes:
a) Lepra: producido por Mycobacterium leprae (bacilo de Hansen). Hay dos variedades:
▪ Lepra tuberculoide: producida cuando el sistema inmune ofrece alta resistencia al
huésped. Se forman granulomas tuberculoides, que presentan células epitelioides y
células multinucleadas gigantes de Langhans, y no son necrotizantes.
▪ Lepra lepromatoide: producida cuando el sistema inmune ofrece baja resistencia al
huésped. Se forman granulomas lepromatoides, que tienen células histiocitarias y células
multinucleadas gigantes de Touton, y no son necrotizantes.
Granuloma tuberculoide Granuloma lepromatoide
b) Granuloma sarcoidótico: se produce en la sarcoidosis. Es un

granuloma hialinizante y no necrotizante. Características:
▪ Células epitelioides
▪ Células gigantes de tipo Langhans o de cuerpo extraño, que
pueden contener:
o Cuerpos de Schaumann (cuerpos laminares de proteína y
calcio).
o Cuerpos de Hamazaki-Wesenberg.
o Inclusiones o cuerpos asteroides.
▪ No es necrotizante ni caseificante
▪ Presenta un halo fibroso (cicatriz fibrosa hialina): producido
por fibroblastos
apuntesmedugr 30
▪ No se conoce el agente causante Cuerpos asteroides
Cuerpos de Schaumann Cuerpos de Hamazaki-

Wesenberg
c) Micosis: algunas pueden ser granulomatosas.

• Granulomas supurativos: por ejemplo, los granulomas de la enfermedad por arañazo de gato,
producido por el bacilo gramnegativo Bartonella henselae. Características:
a) Células epitelioides
b) Infrecuentes células gigantes
c) Abundantes PMN (polimorfonucleares)
d) Restos necróticos centrales
• Granulomas con anillo de fibrina o en doughnut
• Granuloma en empalizada
Granuloma de enfermedad
3.4 REPARACIÓN TISULAR por arañazo de gato
Está determinada por el grado de destrucción: si se destruye mucha membrana basal y material
extracelular, no hay una regeneración perfecta, sino que se produce fibrosis: el parénquima es
sustituido por tejido conjuntivo fibrótico. Esto es posible gracias a procesos de migración celular,
proliferación, síntesis de sustancias por fibroblastos y diferenciación celular.
La fibrosis es la reparación por formación de tejido de granulación (fibroplasia). Características:
• Angiogénesis: se forman numerosas yemas vasculares cuya permeabilidad está alterada,

produciendo edema.
• Migración y proliferación de fibroblastos
• Síntesis de matriz extracelular por fibroblastos
• Organización de tejido conjuntivo
A lo largo del tiempo cambia el tejido de

granulación: se van reduciendo las yemas
vasculares (pequeños vasos neoformados), las
células inflamatorias y el edema y van
aumentando los fibroblastos y el colágeno, hasta
dar lugar a una cicatriz.
Tejido de granulación Tejido con aumento de
fibroblastos y colágeno
La fibrosis se detiene por la remodelación tisular: destrucción del tejido conjuntivo por las
metaloproteasas, que son activadas por plasmina (a partir de plasminógeno). Hay diferentes
metaloproteasas, para cada tipo de proteínas (colagenasas, gelatinasas, estromelisina). Una vez que
apuntesmedugr 31
se ha producido la remodelación se activan los TIMP (inhibidores tisulares de metaloproteinasas), que

inhiben las metaloproteasas. Si este proceso se altera, se forman queloides (crecimiento exagerado
de tejido cicatricial).
apuntesmedugr 32
4 TRASTORNOS HIDRODINÁMICOS Y HEMODINÁMICOS

Prof. O’Valle
Homeostasis: estado de equilibrio en el cuerpo con respecto a la

composición química de los fluidos y los tejidos. En condiciones
normales, los siguientes elementos presentan valores fisiológicos
y un equilibrio:
• Presión y osmolaridad intravascular: su alteración produce

edema y/o hiperemia.
• Paredes vasculares intactas: su alteración produce
hemorragia, que puede degenerar en shock.
• Balance de fluidez-coagulación de la sangre (hemostasis): su
alteración produce trombosis, embolia o infarto.
4.1 EDEMA
AGUA
Constituye el 60% del peso corporal. 2/3 están a nivel intracelular y 1/3 a
nivel extracelular (75% intersticial y 25% plasma sanguíneo).
Edema: acumulación anormal y excesiva de líquido en el espacio tisular

intersticial y en las cavidades serosas.
El líquido intersticial adicional puede ser:
• Trasudado: liquido pobre en proteínas de densidad inferior a 1020 y

que es producido por alteración de fuerzas de Starling (presiones) y NO
por mecanismos inflamatorios.
• Exudado: liquido rico en proteínas de densidad superior a 1020,
producido por incremento de la permeabilidad vascular durante la
inflamación.
4.1.1 MORFOLOGÍA
Se reconoce mejor macroscópicamente.
Microscópicamente se observa:
• Hinchazón celular sutil

• Aclaramiento y separación de la matriz extracelular
Localización: tejidos subcutáneos, pulmón y cerebro.

Edema
EDEMA PULMONAR
Examen macroscópico:
• Incremento del peso 2-3 veces

• Superficie húmeda y brillante
• La compresión del pulmón produce crepitaciones
• Liquido espumoso (mezcla de aire/líquido) Edema pulmonary a nivel
macroscóppico
apuntesmedugr 33
• Presencia de líneas de Kerley en la radiografía: aparecen por presencia de tabiques interlobulillares

engrosados y linfáticos dilatados
Examen microscópico:
• Congestión capilar
• Edema intersticial
• Edema alveolar: contienen aire, fluido edematoso y hematíes.
• Membranas hialinas que interfieren con el intercambio.
• Puede producirse sobreinfección, dando lugar a una neumonía.
EDEMA CEREBRAL
Por tumor cerebral o traumatismo. Edema pulmonar
Examen macroscópico Examen microscópico

• Local o generalizado: en caso de generalizado, el tejido • Astrocitos vacuolados
se ve similar a las enfermedades cerebrales • Espacios perivasculares (espacios
espongiformes.
de Virchow-Robin) ensanchados
• Encéfalo hinchado
• Tejido separado por liquido
• Circunvalaciones distendidas (“vacuolas” en el neuropilo)
• Surcos estrechados
4.2 HIPEREMIA Y CONGESTIÓN

Incremento del volumen de sangre en el interior de los vasos de un tejido u órgano.
• Hiperemia: incremento activo en vasos arteriales. Es una respuesta fisiológica frente a la demanda
funcional, hormonal, neurogénica o por inflamación. El tejido se enrojece por la presencia de
hematíes oxigenados.
• Congestión: incremento pasivo de sangre por obstrucción venosa que puede ser local o sistémica.
Va acompañado de edema y produce hipoxia (cianosis) y daño capilar. Es más grave que la
hiperemia. Puede ocurrir en torsión testicular y torsión ovárica: las arterias no se cierran por tener
una pared más fuerte, pero las venas si se cierran por ser más débiles.
4.2.1 MORFOLOGÍA DE LA CONGESTIÓN PASIVA VENOSA

CONGESTIÓN PULMONAR AGUDA
Examen microscópico
• Capilares llenos de sangre (hiperemia)

• Edema septal
• Hemorragia intraalveolar focal
CONGESTIÓN PULMONAR CRÓNICA

Congestión pulmonar
Ocurre en insuficiencia cardiaca crónica. aguda Congestión pulmonary
crónica
Examen microscópico
• Engrosamiento de los septos alveolares o fibrosis

• Macrófagos con hemosiderina en espacios alveolares: “células de la insuficiencia cardiaca”
apuntesmedugr 34
CONGESTIÓN HEPÁTICA CRÓNICA
Examen macroscópico Examen microscópico:
Se alternan zonas claras • Hemorragia

y zonas oscuras. El • Necrosis centrolobulillar
hígado toma morfología • Esteatosis: acumulo graso
en “nuez moscada” como consecuencia de lesión.
debido a la congestión • Si no se resuelve la causa de
alrededor de las venas congestión, se acaba
centrolobulillares. produciendo fibrosis de las
Congestión hepatica crónica
células necrosadas. Esta
fibrosis hepática se conocía
como cirrosis de origen
cardiaco.
CONGESTIÓN ESPLÉNICA CRÓNICA
• Aumento de tamaño • Aumento de tamaño de la pulpa

leve-moderado roja
• Aumento de peso • Áreas de hemorragia recientes y
(250g-1000g) antiguas
• Congestión • Hiperplasia de células
• Color gris oscuro reticuloendoteliales (macrófagos
esplénicos)
• Fibrosis: engrosamiento de la
cápsula, y de las trabéculas.
• Macrófagos cargados con
hemosiderina se acumulan en Congestión esplénica crónica
zonas fibróticas generando los
cuerpos de Gamna-Gandy.
CONGESTIÓN RENAL CRÓNICA

• Suele ser a nivel medular • Cambios tubulares degenerativos
• Aumento de tamaño • Proliferación del mesangio
glomerular
4.3 HEMORRAGIA
Extravasación de sangre del sistema vascular, generalmente por ruptura de vasos.
Etiología:
• Ruptura capilar debida a congestión.

• Diátesis hemorrágica
apuntesmedugr 35
• Ruptura de grandes vasos por trauma, arteriosclerosis, inflamación o erosión neoplásica.
Tipos de hemorragia en función de localización: Tipos de hemorragia en función de tamaño:

• Externa: la sangre sale del cuerpo. • Petequias: 1-2 mm.
• Interna: la sangre se acumula en los tejidos. • Purpura: >3 mm.
• Equimosis: cm.
• Hematoma
4.3.1 SHOCK
Síndrome caracterizado por el colapso vascular.
Patogenia:
• Reducción aguda del volumen sanguíneo (hipotensión)

• Perfusión inadecuada celular/tisular (hipoperfusión)
• Liberación de mediadores de inflamación y toxinas
Clasificación: hipovolémico, cardiogénico, séptico, otros.
MORFOLOGÍA DEL SHOCK
Se produce hipoxia, que conduce a necrosis.
• Encefalopatía hipóxica: la necrosis afecta principalmente a células de Purkinje. Se produce un

cambio de las células de la glía (gliosis).
• Corazón de shock: hemorragia y necrosis subepicardicas o subendocárdicas.
• Pulmón de shock SDRA: congestión, edema, infiltrado inflamatorio, membranas hialinas,
engrosamiento de los tabiques alveolares y microtrombos de fibrinas y plaquetas.
• Riñón de shock: necrosis tubular aguda, cilindros tubulares.
• Hígado de shock: degeneración vacuolar, esteatosis microvacuolar, necrosis.
• Glándula suprarrenal de shock: en el síndrome de Waterhouse-Friderichsen se produce necrosis
hemorrágica aguda.
• Gastroenteropatía hemorrágica: infarto hemorrágico mucoso, úlceras de Curling.
apuntesmedugr 36
4.4 ALTERACIÓN DE LA HEMOSTASIA

En condiciones fisiológicas la sangre es fluida por un equilibrio entre los factores procoagulantes y
anticoagulantes. Cuando se produce rotura vascular se pone en marcha la coagulación sanguínea para
evitar el desangrado, pero luego se recupera fluidez de la sangre.
Cuando se altera la hemostasia, se produce trombosis.
4.4.1 TROMBOSIS
Formación de una masa solidificada de sangre en el interior de vasos alterados (no rotos, solo
alterados).
Factores que intervienen (siempre los tres):
• Pared vascular: endotelio y matriz extracelular.

• Plaquetas
• Sistema de coagulación
HEMOSTASIA
Lesión endotelial: por destrucción, desprendimiento, o

alteración funcional del endotelio (sin eliminarse la
célula alterada). Esto deja expuesto el colágeno
subendotelial de la matriz extracelular, que es
trombogénico.
La célula endotelial en situaciones fisiológicas sintetiza

factores antitrombóticos:
• Antiagregantes: NO, PGI2 (ambos estimulados por trombina), ADPasa (degrada el ADP e inhibe las
plaquetas).
• Anticoagulantes: trombomodulina, antitrombina III/heparina-like.
• Fibrinolíticos: t-PA/ activador tisular de plasminógeno (activa fibrinolísis).
Pero cuando el vaso se lesiona, sintetiza factores protrombóticos:
• Proagregantes: factor de Von Willebrand. Se secreta por la zona basal de la célula endotelial y
permanece en la matriz subendotelial. Si se desprende el endotelio, este factor queda expuesto y
entra en contacto con la sangre, produciéndose la agregación plaquetaria (une las plaquetas al
colágeno).
• Procoagulantes: factor tisular (estimulado por citocinas, activa coagulación por via extrínseca).
• Antifibrinolíticos: inhibidor del activador tisular de plasminógeno (deteniendo la fibrinólisis).
Plaquetas:
• Gránulos α: fibrinógeno, fibronectina, cofactores V y VIII, factor 4 plaquetario (une heparina),

PDGF, TGF α.
• Gránulos densos: serotonina, epinefrina, histamina, ADP, ATP y Ca2+.
Activación plaquetaria:
1. Adhesión plaquetaria: en condiciones de estrés de cizallamiento, el FvW A1 adopta una morfología

que permite que se una de forma simultánea al colágeno subendotelial y a la GpIb plaquetaria.
apuntesmedugr 37
2. Secreción plaquetaria: es estimulada por la adhesión plaquetaria. Se secretan gránulos de calcio

(necesario para diversos factores de coagulación) y ADP (activa a plaquetas en reposo). También
se sintetiza tromboxano A2 (TxA2), que activa a plaquetas cercanas e intervienen en agregación.
3. Agregación plaquetaria: por interacciones entre fibrinógeno y los receptores GpIIb/IIIa en
plaquetas adyacentes. Este es el principal mecanismo, pero recientemente se han descrito otros
receptores que también participarían: Gpα2B1, GpVI y Gp1bα. Interviene ADP y tromboxano A2
(inhibido por la aspirina, que reduce trombosis) producido por las plaquetas.
4. Activación plaquetaria: el factor tisular/factor III/tromboplastina, activa la cascada de
coagulación en la superficie plaquetaria, lo que genera trombina. La trombina convierte el
fibrinógeno en fibrina. La fibrina estabiliza la posición del tampón hemostático.
Autolimitación: en condiciones de hemostasia, existe

un equilibrio en el proceso de coagulación: t-PA
estimula fibrinolísis, las células endoteliales secretan
trombomodulina, que bloquea a los factores de la
coagulación y el proceso hemostático está limitado al
lugar de la lesión. Cuando se altera este equilibrio se
produce trombosis.
FACTORES DE COAGULACIÓN
• Enzima: factor de coagulación

activo.
• Cofactor: acelerador de la
reacción.
• Sustrato: factor de la coagulación
inactivo.
La activación de los factores de la

coagulación sanguínea requiere una
serie de conversiones enzimáticas que
transforman proenzimas en enzimas
activas y que culminan con la
formación de trombina. Esta cascada
solo ocurre sobre la superficie
plaquetaria debido a que se requieren
cofactores enzimáticos.
ETIOLOGÍA DE LA TROMBOSIS: TRIADA DE VIRCHOW
• Daño endotelial:
a) Perdida endotelial: enfermedades valvulares, infarto de miocardio, ateromatosis, endotoxinas
bacterianas, hipertensión.
b) Alteración funcional endotelial
Como consecuencia se produce exposición del colágeno subendotelial y adhesión plaquetaria.

También aumentan los factores de coagulación, FT (factor tisular), PAI (inhibidor del activador de
plasminógeno) y disminuyen trombomodulina, PGl2 y t-PA.
• Alteración del flujo sanguíneo:

apuntesmedugr 38
a) Turbulencias: por trombosis arterial (infarto de miocardio, dilatación auricular, fibrilación

auricular, aterosclerosis, aneurisma, coartación aórtica, estenosis valvular, hiperviscosidad,
bifurcación arterial, drepanocitosis). Son causa de disrupción del flujo laminar y activación
endotelial e impiden al inactivación y dilución de los factores de coagulación.
b) Estasis (circulación lenta de la sangre venosa de piernas): trombosis venosa.
• Hipercoagulabilidad o trombofilia:
a) Primarias (genéticas)
o Frecuentes:
▪ Mutación del factor V Leiden (2-15% casos)
▪ Mutación del gen protrombina (1-2%)
▪ Aumento de las concentraciones de los factores VIII, IX, XI o de fibrinógeno.
o Infrecuentes: déficit de antitrombina III, déficit de proteínas C o S y homocistinuria (se
altera el metabolismo de la metionina).
b) Secundarias (adquiridas):
o Alto riesgo: inmovilización, fibrilación auricular, prótesis de las válvulas cardiacas, cirugía,
traumatismos, quemaduras, CID, cáncer, trombocitopenia inducida por heparina (TIH),
síndrome de anticuerpos antifosfolipidos.
o Bajo riesgo: miocardiopatías, síndrome nefrótico, drepanocitosis (eritrocitos con forma de
hoz), tabaquismo, anticonceptivos orales, estados hiperestrogénicos (embarazo,
posparto).
MORFOLOGÍA DE LOS TROMBOS
Constituidos por plaquetas, fibrina y elementos formes atrapados (leucocitos y hematíes). En general
son de color grisáceo por el predominio de plaquetas. Pero cuando hay muchos hematíes presentan
un color rojizo.
CLASIFICACIÓN DE LOS TROMBOS SEGÚN LA LOCALIZACIÓN
Trombos murales: en el corazón y grandes arterias elásticas.
• Causas: daño endotelial, turbulencias.

• Características: unidos a la pared y no oclusivos. Hay alternancia
de bandas rojas (hematíes) y claras (plaquetas): líneas de Zahn.
Trombos valvulares:
• Causas: lesiones endoteliales directas, bacterias y hongos y

alteración del flujo.
• Características: vegetaciones valvulares, endocarditis infecciosas,
endocarditis trombóticas no bacterianas (endocarditis de LIbman-
Sacks (LES).
Trombos arteriales u oclusivos:
• Causas: daño endotelial, turbulencias.

• Características: tienen mayor peligro porque son
oclusivos, lo que produce infarto. Se propagan
retrógradamente y son ricos en plaquetas y fibrina,
habiendo pocos elementos formes atrapados
apuntesmedugr 39
Trombos venosos: en venas profundas.
• Causas: estasis.
• Características:
a) 90% se da en extremidades inferiores.
b) Es recurrente y coincide con hipercoagulabilidad,
c) Peligro frecuente de embolismo.
d) Forma un molde vascular.
e) Progresa hacia el corazón.
f) Presenta menos plaquetas y fibrina, y más elementos formes,
por lo que son más rojizos (hematíes).
COÁGULO POSTMÓRTEM VS TROMBO PREMÓRTEM
• Trombo premórtem: macroscópicamente es firme, granular y friable (se fragmenta). Está adherido
a la pared y no forma un molde de la arteria (solo de la vena). Microscópicamente presenta las
líneas de Zahn.
• Coagulo postmórtem: macroscópicamente es gelatinoso y elástico. No está adherido, y en el caso
de ser arterial, forma un molde del vaso. Microscópicamente presenta una superficie amarillenta
(grasa de pollo).
EVOLUCIÓN DEL TROMBO
1) Propagación: el trombo aumenta de tamaño por la acumulación

progresiva de plaquetas y fibrina.
2) Resolución: se activa la fibrinólisis.
3) Embolización: el trombo sufre fragmentación y transporte a otro territorio
vascular.
4) Organización y recanalización:
1. Crecimiento de fibroblastos, células musculares lisas y células
endoteliales.
2. Recanalización con vasos.
3. Incorporación del trombo a la pared vascular: ocurre en el trombo
mural. Se genera turbulencia, pero se detiene la acumulación de
fibrina y plaquetas.
4.4.1.1 CID: COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

Trastorno trombohemorrágico agudo, subagudo o crónico, que se caracteriza por la activación
excesiva de la coagulación. Como consecuencia se forman trombos en la red microvascular de
diferentes órganos.
• Causas: secundario a otras patologías (neoplasias, infecciones,

embarazos, traumas).
• Mecanismos y cambios morfológicos: formación súbita de múltiples
trombos microscópicos de fibrina en la microcirculación.
• Consecuencias: consumo de factores de la coagulación y plaquetas,
activación de la fibrinolísis y aparición de hemorragias.
• Localización: riñón, cerebro, pulmón, suprarrenal, bazo, corazón e
hígado.
• Fisiopatología (se lo ha saltado)
MORFOLOGÍA
apuntesmedugr 40
• Riñón: se forman trombos de fibrina en los glomérulos.

Consecuencias: tumefacción de las células endoteliales, microinfartos, necrosis de la corteza renal.
• Pulmón: se forman trombos de fibrina en los capilares alveolares.
Consecuencias: edema de pulmón, exudado de fibrina (membranas hialinas).
• SNC: produce microinfartos.
• Glándula suprarrenal: producido por el síndrome de Waterhouse-Friederichsen (debido a
hemorragia causada por infecciones bacterianas).
• Hipófisis: producido por una necrosis hipofisaria postparto que produce el síndrome de Sheehan
(infarto de la glándula hipofisaria secundario a hemorragia postparto).
4.4.2 EMBOLIA
Masa intravascular desprendida sólida, liquida o gaseosa, transportada por la sangre a un lugar
distante de su punto de origen.
• 99%: originado por un trombo (enfermedad tromboembólica)

• 1%: resto de placa de ateroma, resto de hueso y médula ósea, grasa, burbujas de gas, cuerpos
extraños, células tumorales, líquido amniótico.
CLASIFICACIÓN
Según el flujo sanguíneo: paradójica, retrógrada.
Según origen del embolo: cardiaca, arterial, venosa, linfática.
Según presencia de infección: estéril, séptica.
Según el territorio afectado:
• Tromboembolia pulmonar:
a) Muy frecuentes.
b) 60-80% son silentes porque los émbolos son pequeños.
Para que sea grave, tiene que haber >60% del territorio
vascular afectado: ocurre en insuficiencia cardiaca
aguda, cor pulmonale, muerte súbita (esto ocurre con
tromboembolia cabalgante, donde se produce disnea,
dolor y muerte).
c) La afectación de arterias de mediano calibre y posterior rotura de los capilares anóxicos puede
originar hemorragia pulmonar. Esta embolización no suele ocasionar un infarto pulmonar dado
que el área recibe sangre por arterias pulmonares y bronquiales.
d) La afectación de arterias pulmonares de pequeño calibre suele conllevar infarto o hemorragia
pulmonar.
e) La aparición de embolias múltiples conlleva hipertensión pulmonar e insuficiencia cardiaca.
f) el 95% de los émbolos proceden de un trombo de venas profundas de las extremidades
inferiores.
• Embolia arterial o sistémica: causas:
a) 80% se origina en trombos murales intracardiacos:
▪ 2/3 por infartos de miocardio
apuntesmedugr 41
▪ 1/3 por dilatación auricular

b) Aneurismas
c) Embolias paradójicas: producidas por el paso de un trombo
desde el sistema venoso hasta las arterias.
d) 10-15% origen desconocido
e) Localización: 75% miembros inferiores, 10-15% cerebro, 10% en
órganos (intestino, riñones y miembros superiores).
Émbolo de colesterol
Según composición: sólida, liquida, gaseosa.
Formas especiales:
• Embolia grasa: si se sospecha embolia grasa se debe analizar el tejido con

técnica de coloración con oil red o sudan negro para ver la grasa, ya que
H-E la disuelve y sólo se podría intuir. Se produce por aplastamiento de
los tejidos blandos o rotura de sinusoides vasculares medulares (fractura Embolia grasa: técnica de
Oil Red.
de huesos largos), que libera glóbulos de grasa a la circulación. En el 90%
de los pacientes con traumatismos esqueléticos graves, al menos 10% de
ellos presentan alguna clínica relacionada. Una minoría de pacientes
desarrollan un síndrome de embolismo graso caracterizado por
insuficiencia pulmonar, síntomas neurológicos (irritabilidad,
nerviosismo, delirio, coma), anemia (hemolisis), trombocitopenia y Émbolia grasa: técnica de
petequias. Sudán Negro.
• Embolia médula ósea: es frecuente, pero a menudo silente.

• Embolia por perfusión de líquido amniótico: se produce por el paso del
líquido amniótico a la circulación materna a través de los vasos
placentarios. Da lugar a disnea, cianosis, shock y alteraciones
neurológicas. A la hora de hacer la autopsia, en la microcirculación Embolia de médula ósea
pulmonar se encuentran restos de líquido amniótico, que contiene: pelo
lanugo, escamas de queratina fetal, grasa de la vérnix caseosa y mucina
digestiva o respiratoria. La mortalidad es muy alta (80%) porque se
produce una reacción muy violenta.
• Embolia gaseosa: producida por la presencia de burbujas de aire en la
circulación. Embolia por perfusión de
líquido amniótico
4.4.3 CONSECUENCIA DE TROMBOSIS O EMBOLIA: INFARTO
Definición: zona de necrosis isquémica tisular u orgánica producida por la oclusión de la irrigación
arterial o del drenaje venoso. En el 99% de los casos es producido por una tromboembolia.
TIPOS MORFOLÓGICOS
Infarto blanco/anémico: se produce en órganos sólidos con una red vascular

terminal (corazón (es el más característico), riñón, hígado y bazo). Características:
• Color blanquecino
• Limites nítidos
• Morfología triangular
• Necrosis de coagulación
Causas: placa de ateroma complicada y trombo oclusivo.

apuntesmedugr 42
Infarto rojo/hemorrágico: en órganos más laxos con circulación doble o red

vascular rica en ramas colaterales (intestino). Características:
• Oclusión venosa
• Tejidos previamente congestivos
• Coloración rojiza
• Hemorragia tisular
Una de las causas es el tromboembolismo en vasos mesentéricos, característico

en el intestino de personas mayores. También se puede dar en el pulmón y el
cerebro.
Infarto séptico: producido por embolia trombótica infectada.

apuntesmedugr 43
5 ALTERACIONES EN EL MECANISMO DE RECONOCIMIENTO DEL SISTEMA

INMUNE
Prof. García del Moral
• Inmunodeficiencias: defectos en el funcionamiento del sistema inmune.

• Reacciones de hipersensibilidad: exceso de funcionamiento del sistema inmune del cual se deriva
enfermedad.
• Autoinmunidad: perdida de la capacidad de reconocimiento de lo propio (presencia de
autoantigenos, autoanticuerpos o células T autorreactivas).
• Autoinflamación: exceso de funcionamiento del componente innato (no específico) del sistema
inmunitario, produciendo inflamación sin agente causante. Por ejemplo: síndromes febriles
periódicos hereditarios.
5.1 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Aparecen cuando en el curso de la respuesta inmunitaria especifica se produce lesión o disfunción
celular.
Tipos de reacciones de hipersensibilidad (clasificación de Coombs y Gel):
• Tipo I o anafilaxia
• Tipo II por anticuerpos
• Tipo III por depósito de inmunocomplejos
• Tipo IV por células
LINFOCITOS
• Linfocitos citotóxicos CD8+

• Linfocitos T Helper CD4+: pueden ser
a) Th1: produce IL-2, IFN-γ, linfotoxina α.
b) Th2: produce IL-4, IL-5, IL-9, IL-13.
c) Th17
d) Threg
Respuesta ante la infección:
Endotoxinas: lipopolisacáridos de la membrana de bacterias Gram -. Estimulan al sistema Th1, que

produce una fuerte inmunidad celular y una débil respuesta humoral. Se selecciona IgG1 e IgG3, que
favorecen la respuesta humoral.
Cuando la respuesta de Th1 es excesiva y desequilibrada se produce la hipersensibilidad tipo IV.
Helmintos: estimulan el sistema Th2, que suprime la inmunidad celular y genera una potente
respuesta humoral. Se seleccionan IgG12,4 e IgE.
Cuando la respuesta de Th2 excesiva y desequilibrada se produce hipersensibilidad de tipo I o II.
5.1.1 HIPERSENSIBILIDAD TIPO 1/INMEDIATA

Se desencadena pocos minutos después del reconocimiento del antígeno desencadenante. Fases:
1. Sensibilización: es silenciosa y se produce durante el primer contacto con el alérgeno.

2. Fase de las manifestaciones clínicas
apuntesmedugr 44
No es exactamente alergia. La alergia fue definida por Clemence von Pirquet como toda reacción
provocada por una reacción anormal del sistema inmune de una persona frente a una sustancia
(alérgeno), que se encuentra en su medio ambiente.
TIPOS
• General o sistémica:
Shock anafiláctico:
a) Hipotensión grave (por la producción de histamina, leucotrienos y prostaglandinas)
b) Afonía
c) Eritema generalizado
d) Edema de úvula
• Local: rinitis, asma, alergia alimenticia, urticaria.
CASO CLÍNICO
Anamnesis y exploración:
Paciente de 60 años de edad que tras unos 15 minutos de estar comiendo pipirrana de tomate,
pimiento, cebolla y pepino con melva canutera de lata comenzó con sensación de mareo, visión
borrosa, inestabilidad y enrojecimiento cutáneo. Se tomó la TA en ese momento detectando
8,5/5. A los 5 minutos había bajado a 7,5/4. Es trasladado de urgencia al hospital donde se
confirma hipotensión grave con cierta dificultad para hablar por afonía, eritema generalizado que
cede a la presión, con piloerección y prurito así como edematización palpebral y de úvula. Se
inicia reposición de volemia con administración de corticosteroides y adrenalina intramusculares.
Ante la falta de respuesta inmediata se ingresa en UVI.
Patogenia: enfermedad hiperaguda por mediadores vasoactivos ligados a inmunidad innata y

respuesta Th2 PROBABLE SHOCK ANAFILÁCTICO POR HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Diagnóstico: shock anafiláctico secundario a hipersensibilidad al antígeno termoestable del

helminto anisakis.
FACTORES ETIOLÓGICOS
Factores genéticos:
• Atopia: predisposición a sufrir reacciones de hipersensibilidad de tipo I localizadas.

• Las personas atópicas suelen tener elevación de IgE y linfocitos Th2. Hay antecedentes familiares
en un 50%.
• Hay múltiples genes implicados, sobre todo en 5q31, donde hay genes de las citoquinas IL-3, 4, 5,
9, 13 y GM-CSF. También intervienen los genes del complejo HLA.
Factores ambientales: las causas más frecuentes son polen, ácaros, pelo de animales, cacahuetes y
diversos fármacos.
MASTOCITO/CÉLULA CEBADA
Es la célula clave de la hipersensibilidad de tipo I. Presenta receptores para la porción Fc de la IgE (Fcε
IgE). En la fase 1/sensibilización, el alérgeno estimula la producción de IgE, que se une a Fcε RI de los
mastocitos (pasan de estar desarmados a estar armados). Cuando los individuos que fueron
apuntesmedugr 45
sensibilizados al alérgeno se vuelven a exponer al mismo, este se une a

moléculas de IgE de los mastocitos, desencadenando la secreción de sus
gránulos preformados y la síntesis de nuevos mediadores.
• Gránulos preformados: histamina, enzimas proteolíticas, heparina,

factores quimiotácticos y citoquinas.
• Síntesis de nuevos mediadores: se activa la fosfolipasa A2, que
permite la formación de ácido araquidónico.
a) Acción de ciclooxigenasa: al a. araquidónico se convierte en
prostaglandinas y tromboxanos.
b) Acción de la lipooxigenasa: el a. araquidónico se convierte en
leucotrienos.
Características definitorias del mastocito: triptasa (casi exclusiva de mastocitos), marcador CD117 (casi
exclusivo de mastocitos) y gránulos metacromáticos (captan el colorante azul y se hacen de color
púrpura).
PROCESO
Fase 1/sensibilización
El antígeno es reconocido por Th2, que produce:
• IL-3, 5, GM-CSF: para el reclutamiento de eosinófilos. Cuando se activan liberan orgánulos que
intervienen en la reacción retardada: edema mucoso, secreción de moco, infiltración por
leucocitos, lesión epitelial y broncoespasmo.
• IL-4: estimula la producción de IgE por los linfocitos B. Esta se une a sus receptores en el mastocito
y lo arma.
Fase 2/desencadenamiento
Fase inicial
Una vez el individuo ha sido sensibilizado, cuando el antígeno se une a la IgE en los mastocitos, se
produce la degranulación rápida de los mismos. Entre el contenido liberado encontramos:
• IL-3 e IL-5: estimulan el reclutamiento de eosinófilos.

• Mediadores primarios y secundarios: intervienen en la respuesta inicial.
Efectos de la liberación de sustancias mediadores:
• Infiltración inflamatoria de mastocitos y eosinófilos.

• Aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación.
• Contracción de la musculatura lisa.
• Lesiones de células epiteliales.
• Los leucocitos y eosinófilos activados producen leucotrieno C4 y PAF (factor activador de
plaquetas), que activan de nuevo a los mastocitos para que liberen mediadores. De esta forma, las
células inflamatorias amplifican y mantienen la respuesta inflamatoria sin exposición adicional al
antígeno desencadenante (fase tardía).
apuntesmedugr 46
Hipersensibilidad de tipo I (anafilaxia): resumen
• Mediada por IgE

• Desencadenada por un antígeno extraño al que se denomina alérgeno
• Liberación de mediadores de inflamación por los mastocitos y eosinófilos
• Local o sistémica
• Inicio muy rápido (hipersensibilidad inmediata)
HIPÓTESIS DE LA HIGIENE
Se ha visto que el aumento de la calidad de vida de la sociedad actual, ha ido acompañado de un

aumento del padecimiento de la alergia. La hipótesis de la higiene sugiere que existe una asociación
entre la higiene y el padecimiento de alergias:
Evidencias socioculturales:
• Alcantarillado en el siglo XIX

• Vacunas en el siglo XX
• Aumento de las condiciones higiénicas generales
• Incorporación de la mujer al trabajo
• Urbanización de la población
• Tipo de vida occidental
Evidencias epidemiológicas:
• Numero de hermanos: cuantos más hermanos, menos probabilidad de alergia porque el

intercambio de infecciones entre hermanos mejora el sistema inmune.
• Guardería en el primer año: por el intercambio de infecciones.
• Descenso de tuberculosis, sarampión, hepatitis A
• Dietas especiales
• Antibióticos
• Disminución de la población que vive en un medio rural, en contacto con animales.
Por lo tanto, cuando existe un menor entrenamiento del sistema inmunitario y no se activa con
frecuencia, aumentan las reacciones de hipersensibilidad.
Tests cutáneos
Son una manera de determinar a qué es

alérgico el paciente. Una vez
determinada la presencia de alergia, se
determina el antígeno concreto contra el
cual se desarrolla la reacción.
Reacciones anafilactoides: aquellas donde la degranulación de los mastocitos se realiza sin que estén
armados (sin participación de IgE). No hay fase de sensibilización.
apuntesmedugr 47
Causas:
• Fracciones del complemento C3, C5a.

• Melitina (veneno de abeja)
• Fármacos: codeína, morfina, ACTH sintético.
• Contrastes yodados
• Estímulos físicos: luz solar, calor, frio, ejercicio físico.
5.1.2 HIPERSENSIBILIDAD TIPO II, III Y IV

Son la base fisiopatológica de multitud de enfermedades del sistema inmunitario, de ciertos órganos
diana y numerosas enfermedades autoinmunes. Se va a estudiar los principios fisiopatológicos y
morfológicos de las lesiones elementales de la hipersensibilidad de los tipos II, III y IV sobre un modelo
clínico-patológico adecuado: el alotrasplante renal.
TIPOS DE TRASPLANTES ORGÁNICOS
Autogenicos/autotransplante: en la misma persona. Por ahora sólo se puede hacer con la piel (en el
futuro se podrán cultivar órganos con las células madre del propio individuo). Es lo ideal, porque no
produce reacción inmunológica al no ser extraño.
Isogénicos: entre hermanos gemelos y entre clones.
Alogénico: de otras personas (cadáveres o vivos). son los más utilizados por la disponibilidad, pero
pueden producir una reacción inmunitaria. Los más frecuentes, en orden de mayor a menor: renal,
corneal, hepático, de medula ósea, cardiaco, pulmonar, pancreático, intestinal y muscular-esquelético.
Xenogénicos: de otras especies. No se hace apenas por el mayor riesgo inmunológico.
CASO CLÍNICO I
Diagnóstico anatomopatológico: rechazo agudo humoral mediado por anticuerpos frente a los
antígenos HLA endotelio del donante.
apuntesmedugr 48
Tratamiento: 3 bolos de corticosteroides + 8 dosis de antilinfoglobulina+ 6 sesiones de

plasmaféresis. El paciente se estabiliza con una creatinina de 2’5 mg%.
Patogenia del proceso:
• Sensibilización previa del receptor frente a los antígenos del donante.

• Presencia de anticuerpos circulantes frente a antígenos HLA del donante: reacción de
hipersensibilidad de tipo II.
• Curso clínico muy agresivo con corticorresistencia.
• Marcador específico: depósito de C4d en los capilares peritubulares.
Evolución del caso: a los pocos meses del episodio de rechazo agudo mediado por anticuerpos el
paciente comienza a desarrollar proteinuria creciente, edemas y síndrome nefrótico. Se hace una
nueva biopsia renal.
Microscopia electrónica: la membrana basal se ve engrosada y con depósitos de

inmunocomplejos.
Técnica de plata: la membrana basal se ve de color negro.
5.1.3 HIPERSENSIBILIDAD TIPO II

Reacciones de hipersensibilidad tipo II:
• Reacciones con participación del complemento.

• Reacciones de citotoxicidad celular por anticuerpos.
• Reacción de disfunción celular por anticuerpos o de anticuerpos frente a receptores de la
membrana celular.
5.1.3.1 REACCIONES CON PARTICIPACIÓN DEL COMPLEMENTO

Las dianas son antígenos normales o alterados situados sobre las membranas celulares o la matriz
extracelular. Estos antígenos pueden ser:
• Intrínsecos
• Adsorbidos: suelen ser fragmentos de antígenos. Por ejemplo, metabolitos de fármacos.
ANTÍGENOS SITUADOS SOBRE LA SUPERFICIE CELULAR
Aparecen en eritroblastosis fetal por incompatibilidad de Rh; reacciones

transfusionales; enfermedades autoinmunes hematológicas; pénfigo vulgar
(autoanticuerpos frente a queratinocitos de la piel) y reacciones farmacológicas.
ANTÍGENOS SITUADOS SOBRE LA MEMBRANA BASAL
Síndrome de Goodpasture: es un conjunto de enfermedades causadas por anticuerpos anti-membrana

basal. Se afecta prácticamente casi todo el cuerpo, pero sobre todo en el riñón y pulmón (que tienen
una gran extensión de la misma para la filtración de sustancias). Es común la hematuria y hemoptisis
(expectoración de sangre o esputo sanguinolento procedente de las vías respiratorias).
5.1.4 HIPERSENSIBILIDAD TIPO III POR DEPÓSITO DE INMUNOCOMPLEJOS

Todos los individuos forman y eliminan inmunocomplejos continuamente. Si se depositan, precipitan
en los tejidos y producen lesión. La formación de IC en sí misma no significa desarrollo de enfermedad.
apuntesmedugr 49
Los inmunocomplejos consisten en anticuerpos con antígenos, que pueden ser:
• Exógenos: bacterias, virus, parásitos, fármacos, heroína.

• Endógenos: en antígenos nucleares producidos en lupus eritematoso sistémico, IgA reumatoide,
antígenos tumorales.
Formas de presentación
• Generalizada aguda: enfermedad del suero1.

• Generalizada crónica: lupus eritematoso sistémico.
• Localizada: glomerulonefritis, artritis, vasculitis, alveolitis alérgica extrínseca.
1
Enfermedad del suero: se describió por primera vez en personas a las que se administraron
grandes cantidades de suero de caballo que tenía anticuerpos antidifteria.
PATOGENIA
1. Formación de los inmunocomplejos: en el suero o in situ.

2. Depósito de los inmunocomplejos
3. Producción de daño tisular: produce inflamación, dando lugar a las manifestaciones clínicas.
Se produce inflamación con necrosis, debido a: agregación de neutrófilos, vasodilatación (edema) y

necrosis fibrinoide. La necrosis fibrinoide es eosinófila y acelular (causada por depósito de proteínas),
producida cuando el tejido reparado por fibrosis, no recupera la función.
El propio sistema inmunitario cura la enfermedad y elimina los inmunocomplejos, pero se produce la
fibrosis de tejidos.
5.1.5 HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV POR CÉLULAS
CASO CLÍNICO I (continuación):
Ante el diagnóstico de glomerulonefritis membranosa y su posible relación con la producción activa

de aloanticuerpos frente a los antígenos del donante se incrementa la inmunosupresión por
tacrolimus en el paciente y se introduce rituximab en el tratamiento con lo que remiten el síndrome
nefrótico y la proteinuria. A lo largo de los meses el paciente desarrolla signos clínicos y analíticos
de nefrotoxicidad farmacológica por tacrolimus, que es un inhibidor de la calcinerurina y a través
de ella del sistema mTOR, un sistema intracelular de transmisión de señal vital para el crecimiento
y funcionalismo celular.
Se decide sustituir tacrolimus por rapamicina, un fármaco análogo con menor toxicidad sobre el
túbulo renal.
A los pocos días el paciente desarrolla un fracaso renal agudo con deterioro de la función renal y
creatinina de 8 mg%.
Se realiza una tercera biopsia renal.
Diagnóstico: rechazo agudo celular mediado por linfocitos T y macrófagos con elevado componente
de linfocitos CD8+. Este rechazo es consecuencia de la manipulación de los inmunosupresores
durante la evolución del transplante renal y un buen modelo de hipersensibilidad de tipo IV.
apuntesmedugr 50
5.1.6 TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV:

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA POR LINFOCITOS T CD4+
Es más frecuente. Es una forma de respuesta ante antígenos extracelulares y la base de procesos
como:
• Enfermedades granulomatosas diversas: TBC (tuberculosis), lepra,

hongos.
• Dermatitis alérgica de contacto
• Prueba de tuberculina
• Algunas enfermedades autoinmunes
• Rechazo agudo de injerto mediado por células T CD4+ y macrófagos.
Dermatitis de contacto.
Patogenia:
• Fase de sensibilización (primer contacto con el antígeno)

• Segundo contacto con el antígeno
REACCIONES CITOTÓXICAS POR LINFOCITOS T CD8+
Es una forma de respuesta frente a antígenos intracelulares. Interviene en:
• Defensa frente a virus

• Defensa frente a células tumorales
• Rechazo de injertos mediados por células CD8+
Patogenia: apoptosis de la célula diana a través de perforinas/granzimas (se

perfora membrana plasmática de célula diana), o bien unión del ligando Fas
de CD8+ con Fas de la célula diana. La hepatitis C puede desarrollar a
hepatitis autoinmune: los linfocitos infiltran el hígado y aparecen cuerpos de
Councilman, que son los hepatocitos en apoptosis por el receptor Fas.
Cuerpos de Councilman
apuntesmedugr 51
6 NEOPLASIAS
Prof. David Aguilar Peña
Hay 6 bloques de trastornos lesionales: inflamatorios, inmunitarios, circulatorios, metabólico-

degenerativos, neoplasias y malformaciones congénitas.
La segunda causa de muerte son las neoplasias malignas (cáncer), que afectan a 1 de cada 3 hombres
y a 1 de cada 5 mujeres. Son más frecuentes conforme aumenta la edad y se curan en un 60% de los
casos.
Neoplasia quiere decir “crecimiento” (plasia) “nuevo” (neo). Coloquialmente se la conoce como tumor,
que no es lo mismo que tumoración. Esta última es un aumento de tamaño localizado en un órgano y
puede ser por quiste, inflamación y malformaciones como:
• Hamartoma: nódulo de tejidos típicos de un órgano, pero desorganizados y afuncionales. La

neoplasia benigna hepática a veces se confunde con un hamartoma hepático.
• Cortisoma: nódulo formado por tejidos de un órgano cuya localización es ectópica, siendo estos
totalmente funcionales y organizados.
El griego “oncos” también significa neoplasia. Dentro de las neoplasias hay dos grandes grupos:
• Neoplasias benignas
• Neoplasias malignas: llamadas cáncer coloquialmente. Cuando se observa microscópicamente una
neoplasia maligna se le llama anaplasia (examen). El grado de anaplasia que se aprecia en los
tejidos está determinado por el pleomorfismo, la atipia nuclear (hipercromatismo, forma, tamaño,
nucléolo, cromatina), las mitosis (típicas o atípicas), la pérdida de la polaridad y la necrosis.
6.1 DEFINICIONES (WILLIS, 1952):

La neoplasia es una masa anormal de tejido que excede al tejido normal de origen, y que está
descoordinado del mismo. Es persistente después de cesar los estímulos que la originaron,
produciendo una proliferación ilimitada (inmortalidad) cuando las condiciones nutritivas son
adecuadas. Es autónoma y no siempre aparece como una masa (tumoración). Por ejemplo: en la
leucemia las células neoplásicas circulan por el torrente sanguíneo sin formar una masa.
6.1.1 BENIGNIDAD Y MALIGNIDAD

• Si la neoplasia tiene signos de
anaplasia (falta de diferenciación), es
maligna. En este caso se trata de una
invasión destructiva que puede
diseminar a distancia (metástasis).
• Si la neoplasia está bien diferenciada,
como el tejido original, es benigna.
apuntesmedugr 52
6.2 SIGNOS ANATOMOPATOLÓGICOS QUE DIFERENCIAN A UN TUMOR BENIGNO DE UN TUMOR

MALIGNO
Benigno:
• Diferenciación típica (igual que el tejido de origen).

• Crecimiento lento, mitosis ausentes o escasas.
• Crecimiento expansivo, cohesivo, en capas concéntricas, que comprime estructuras vecinas y está
bien delimitado (puede aparecer una capsula o pseudocápsula).
• No invade ni infiltra.
• No metastatiza.
Maligno:
• Defecto de diferenciación (=anaplasia). En general a menor diferenciación, mayor agresividad.

• Crecimiento errático.
• Mitosis llamativas (en cada campo o cada 2 campos microscópicos) y atípicas (división
cromosómica inadecuada, exceso de polos del huso mitótico, estallido de la célula, etc.).
• Invasivo e infiltrativo.
• Produce metástasis (característica patognomónica de la neoplasia maligna).
No todas las neoplasias malignas producen metástasis, pero si hay metástasis, es seguro que es una
neoplasia maligna.
• Tumores de malignidad atenuada: son tumores malignos (que infiltran, invaden) que nunca dan
metástasis. Su extirpación cura el proceso. Ejemplo: vasalioma (carcinoma vascular que infiltra y
destruye, pero no suele dar metástasis).
• Neoplasia “borderline”: ocurre cuando no se puede incluir el tumor entero en el microscopio,
entonces puede que no se vean signos de anaplasia, por lo que se diagnostican neoplasias benignas
cuando son malignas.
• Tumores carcinoides: están constituidos por células con gránulos de neurosecreción. Presentan
características de tumor benigno, pero son malignos.
Para estudiar más en profundidad la malignidad del tumor hacemos:
• Índice proliferativo: nos indica el porcentaje de crecimiento del tumor.

• Tamaño: es directamente proporcional a la probabilidad de metástasis.
6.3 CARACTERÍSTICAS DE LA NEOPLASIA

• No es una enfermedad única, sino un conjunto de trastornos que comparten un mecanismo
lesional: desregulación del crecimiento y diferenciación (alteración de la proliferación celular y
diferenciación celular).
• Es un trastorno genético causado por mutaciones (en genes o promotores de genes) y/o
variaciones epigenéticas (metilaciones); las mutaciones son irreversibles, las variaciones
epigenéticas no.
• Se altera la función o expresión de genes claves en el crecimiento, la diferenciación, la
supervivencia y la senescencia.
• Es un mecanismo que heredan las células y se rige por un proceso de selección darwiniana; hay
predisposición hereditaria.
• Tiene un origen clonal (se originan en una sola célula que comienza a proliferar).
apuntesmedugr 53
• Existe una acumulación de mutaciones por inestabilidad genómica causada por la falta de control
de calidad, producida por agentes externos normalmente.
• Es un proceso que heredan las células y se rige por un proceso de selección darwiniana.
6.4 DESARROLLO DE LA NEOPLASIA

La neoplasia es una proliferación excesiva y no regulada que llega a hacerse autónoma. Puede ser:
• Neoplasia benigna: sin trastorno de la diferenciación.

• Neoplasia maligna: con trastorno de la diferenciación, produciendo cambios fenotípicos que
pueden permitir la metástasis (invasión destructiva y diseminación a distancia). Estas células
neoplásicas se asemejan a las células embrionarias. Los tumores malignos pueden encontrase no
diferenciados o bien diferenciados.
6.5 CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS

Hay 10 grandes grupos de genes afectados en la neoplasia, que dan lugar a 10 cambios fenotípicos
principales. El tratamiento de cualquiera de estos elementos fenotípicos afecta también a células
normales.
1. Autosuficiencia para el crecimiento

2. Ausencia de respuesta a las señales inhibidoras
3. Evasión de la muerte celular (apoptosis)
4. Potencial de replicación ilimitado (inmortalidad): en las condiciones adecuadas de nutrición,
proliferan siempre.
5. Capacidad angiogénica para recibir los nutrientes que requiere el tumor: mediante producción
de VEGF. Un tratamiento complementario a radioterapia y quimioterapia en la neoplasia consiste
en el bloqueo de VEGF, induciendo isquemia en el tumor.
6. Capacidad de invasión y diseminación a distancia (metástasis): el control de la metástasis
permitiría reducir de forma importante la mortalidad de los tumores malignos.
7. Reprogramación de vías metabólicas (glicolisis anaerobia): permite que las células tumorales
puedan funcionar en condiciones límites de oxígeno.
8. Escape del sistema inmunitario: por inhibición de linfocitos y ocultación de antígenos extraños
para evitar su reconocimiento por el sistema inmunitario.
9. Inestabilidad del genoma: los genes encargados de la reparación del material genético están
mutados. Como consecuencia se van acumulando mutaciones en cada división, lo que conlleva
inestabilidad genómica, que da lugar a heterogeneidad tumoral.
10. Inflamación protumoral: algunos procesos inflamatorios impiden la proliferación tumoral y otros
la desencadenan. Por ejemplo: la gastritis crónica avanzada y la enfermedad de Crohn se
consideran lesión preneoplásica.
apuntesmedugr 54
6.6 FRECUENCIA Y NOMENCLATURA

6.6.1 FRECUENCIA
6.6.2 NOMENCLATURA
Está basada en la histogenética: el tejido de origen y hacia qué se diferencia el tumor.
Epiteliales:
• Benignos: papilomas (en epitelio no secretor) y adenomas (en epitelio secretor).

• Malignos: carcinomas (la mayor parte de neoplasias conocidas son carcinomas).
Mesenquimales
• Benigno: nombre del tejido + “-oma”: lipoma, condroma, fibroma, leiomioma, rabdomioma,
ostioma, hemangioma, etc.
• Maligno: nombre del tejido + “-sarcoma”: liposarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma, etc.
Linfomas: neoplasias de elementos de la médula ósea. Siempre son malignos, aunque con diferentes
grados.
Gliomas: neoplasias en tejido nervioso, se diferencian a diferentes células de tejido nervioso.

Siempre son malignos, aunque con diferentes grados.
Melanomas: neoplasias de melanocitos que se dan principalmente en la piel (aunque puede

aparecer en otros sitios como el esófago). Siempre son malignos, aunque con diferentes grados.
Nevus melanocítico: neoplasia benigna de melanocitos de la piel.
Mesoteliomas: neoplasia de mesotelio (tejido con comportamiento de epitelio y mesénquima:

pleura, peritoneo, pericardio). Siempre son malignos, aunque con diferentes grados.
Germinoma (neoplasia de células germinales, normalmente en ovario o testículo); seminomas

(neoplasia en el testículo), teratomas (neoplasia benigna o maligna de célula germinal que da lugar a
varios tejidos de al menos dos hojas embrionarias distintas. Ejemplo: quiste epidermoide).
apuntesmedugr 55
Tumores mixtos: a partir de una célula madre se pueden diferenciar diversos tejidos.
TÉRMINOS NO INCLUIDOS EN LA NOMENCLATURA DE NEOPLASIAS
Pólipo: imagen macroscópica de algunas neoplasias epiteliales. Es una

masa unida por un pedículo a una pared (generalmente mucosa), que
crece hacia la luz de un tubo. Si el pólipo es amplio, la base de
implantación es amplia y el pólipo es sésil (no se ve el pedículo). Si se
ve el pedículo del pólipo, es pediculado.
Papiloma: tumor de epitelio estratificado o pseudoestratificado. Es una

masa con abundantes prolongaciones digitiformes e invaginaciones y
en la mayor parte de los casos es benigno. Pólipo de colon
6.7 PARÉNQUIMA Y ESTROMA

Parénquima de la neoplasia: constituido por células neoplásicas.
Estroma de la neoplasia: es el soporte conectivo vascular para las células neoplásicas.
La relación entre el estroma y el parénquima neoplásico es muy importante: algunas células

neoplásicas malignas tienen la capacidad de transdiferenciación parénquima-estroma para que no
falte estroma o para que no falte parénquima. La falta de estroma produce riego insuficiente, lo que
conduce a isquemia y necrosis.
Estroma escaso: ocurre en tumores medulares, porque es un tejido muy blando con poca matriz. Son
poco agresivos porque hay poca capacidad de estimular el crecimiento estromal (hay pocos factores
proliferativos por pocos vasos).
Estroma abundante: son tumores duros (como de goma) que presentan un componente escirro (duro)
y desmoplásico (fibroso). Hay abundantes factores de crecimiento que permiten el crecimiento de
estroma, por lo que son agresivos.
Calcificación: tarda mucho tiempo en aparecer, indicando que el tumor es de crecimiento lento
(benigno o de baja malignidad).
Infiltrado inflamatorio:
• Si aparece simultáneamente con el tumor: el sistema inmunitario está luchando para controlar su
crecimiento, lo que es beneficioso.
• Si la inflamación existió antes de la aparición del tumor: existen factores proliferativos y células
lesionadas que favorecieron el desarrollo tumoral.
apuntesmedugr 56
7 BASES MOLECULARES DE LA NEOPLASIA

Prof. Mariano Aguilar
(El nombre de los genes debe escribirse en mayúscula y cursiva).
La neoplasia es una enfermedad genética. La célula normal adquiere mutaciones (por lesión genética
y epigenética). Estas mutaciones pueden ser hereditarias o adquiridas (mayoría): por la acción de
agentes medioambientales como productos químicos, radiaciones o virus. Las mutaciones también
pueden ser espontáneas. Como consecuencia se afectan los genes diana:
• Protooncogenes: codifican proteínas que estimulan la proliferación celular.

• Genes supresores del cáncer: codifican proteínas que frenan la proliferación.
• Genes que regulan la apoptosis: programan la muerte celular ante daños genéticos importantes.
• Genes de reparación del ADN: su mutación es algo más indirecto en la carcinogénesis, ya que su
alteración favorece la aparición de mutaciones en los genes anteriores.
Los tumores son monoclonales, esto es, proceden de una única célula progenitora que ha sufrido un
daño genético.
7.1 PASOS DE LA CARCINOGENIA

• Fenotípico: en la evolución del tumor se produce de manera progresiva un crecimiento excesivo,
infiltración local y metástasis.
• Genético: acumulación de lesiones genéticas y defectos en la reparación de ADN, que da lugar a la
progresión fenotípica. Los genes afectados regulan crecimiento, angiogénesis, infiltración y
metástasis.
Las alteraciones genéticas que permiten la progresión tumoral han sido elegidas por los
mecanismos de selección natural darwiniana de forma rápida y permiten a la célula tumoral eludir
el envejecimiento.
7.2 GENES DIANA

• Protooncogenes: son genes normales que codifican proteínas que activan la proliferación celular.
Se consideran oncogenes dominantes porque la mutación de uno de los dos alelos del protoncogen
da lugar a la aceleración de la proliferación.
• Genes supresores del cáncer (oncogenes recesivos/antioncogenes): son genes normales que
codifican proteínas que frenan la proliferación. La mutación de los dos alelos del oncogén recesivo
da lugar a la desaparición del freno de la proliferación.
Algunos de ellos son gobernadores y guardianes: vigilan el proceso de proliferación.
• Genes apoptosis: son genes que codifican proteínas para desarrollar la apoptosis. Su mutación
hace que se evite la apoptosis.
• Genes de reparación del ADN
7.3 CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS DEL CÁNCER

• Autosuficiencia con respecto a las señales de crecimiento
• Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento: las células neoplásicas proliferan de
forma incontrolada.
• Evasión de la muerte celular: no se produce la apoptosis.
apuntesmedugr 57
• Potencial ilimitado de replicación: no se produce el envejecimiento de las células neoplásicas.

• Desarrollo de angiogenia sostenida
• Capacidad para invadir y metastatizar: los tumores pueden metastatizar, pero no todos lo hacen.
• Reprogramación del metabolismo energético: paso a glicolisis anaerobia.
• Evasión del sistema inmunitario
• Características facilitadoras de la neoplasia: inestabilidad del genoma (por defecto en genes
reparadores del ADN) e inflamación pretumoral.
7.4 HISTORIA
7.4.1 Descubrimiento de oncogenes:
El primer oncogen fue descubierto por Peyton Rous en 1911. Extrajo un filtrado
celular de sarcoma de aves y lo inyectó en aves de experimentación sanas. Las
aves sanas desarrollaron el sarcoma de Rous. Por tanto, era infeccioso: se
descubrió la existencia del primer virus causante de tumores (virus del sarcoma
de Rous). Gracias a esto se le concedió el premio nobel en 1966.
Peyton Rous
Varmus y Bishop buscaron las secuencias del virus de Rous, llamadas oncogenes virales. Encontraron
que estas secuencias están en nuestras propias células, lo que les permitió desarrollar la teoría de la
carcinogénesis: el cáncer se produce por la alteración de determinados genes. Recibieron el premio
Nobel el 1989
En 1982, Weinberg y Barbacid encontraron una mutación puntual en un gen de una célula neoplásica,
sin intervención de virus. Lo llamaron protooncogen RAS, que por mutación se había convertido en un
oncogen.
Los protooncogenes se convierten en oncogen por transducción retroviral o por influencias que
alteran su conducta in situ convirtiéndolos por tanto en oncogenes celulares.
7.5 VÍAS GENÉTICAS

7.5.1 AUTOSUFICIENCIA CON RESPECTO A LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO
Se produce por los protooncogenes/oncogenes dominantes. Estos codifican proteínas implicadas en
las distintas etapas de transducción de la señal mitogénica:
• Factores de crecimiento (PDGF, FGF).

• Receptores de factores de crecimiento.
• Proteínas citoplasmáticas de transducción.
• Factores nucleares de transcripción (MYC).
• Proteínas que permiten la entrada y progresión de la célula en el ciclo celular.
La mutación del protoncogen da lugar a la producción de nuevas proteínas o más proteínas originales,
estimulando un aumento de la proliferación.
7.5.1.1 Factores de crecimiento
7.5.1.1.1 SIS
El gen SIS, fue el primer protooncogen cuyo producto fue identificado como un factor de crecimiento:
codifica la cadena β de PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas).
apuntesmedugr 58
• V-SIS: forma oncogénica encontrada en el genoma del virus de sarcoma de mono.

• C-SIS: forma humana del protoongogen.
Las células cancerosas forman un bucle autocrino de retroalimentación positiva mediante la síntesis
de sus factores de crecimiento y de los receptores para dichos factores, produciéndose una gran
proliferación. En los gliomas, sarcomas y carcinomas se produce un aumento de la expresión de PDGF
y de receptores de PDGF.
Las células cancerosas también pueden estimular células estromales para que sinteticen factores
de crecimiento.
Una mutación aislada del oncogen dominante no es En determinados carcinomas se

suficiente para que se produzca cáncer, sino que tienen que produce aumento de TGF-α y de los
haberse producido varias mutaciones. Algunos ejemplos de
receptores EGF. En algunos tumores
factores de crecimiento:
gastrointestinales y mamarios
• Protooncogen EGF (factor de crecimiento epitelial). aumenta FGF. En ciertos melanomas
• Protooncogen TGF-α (factor de crecimiento existe sobreexpresión de bFGF.
transformante α).
• Protooncogen FGF (factor de crecimiento de
fibroblastos).
7.5.1.2 Protooncogenes para receptores de factores de crecimiento

La mayoría son receptores transmembrana con un dominio extracelular y otro intracelular. Cuando
se unen al factor de crecimiento, fosforilan proteínas y activan la cascada de reacciones. Las
proteínas de los receptores mutantes liberan continuamente señales mitógenas a las células, incluso
en ausencia del factor de crecimiento en el entorno.
7.5.1.2.1 Oncogen RET

Codifica un componente del receptor para el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF). Se
encuentra en las células neuroendocrinas y es un receptor tipo tirosín-quinasa.
En determinados cánceres de tiroides o MEN 2A y 2B (neoplasia endocrina múltiple),

aparecen mutaciones puntuales1 de RET que se transmiten por un mecanismo
autosómico dominante.
En otras ocasiones, se producen reordenamientos somáticos de este gen,

favoreciendo la aparición de cánceres esporádicos del tiroides.
1
En MEN 2A se produce mutación del dominio extracelular del receptor de GDNF y en MEN 2B
aparece mutación del dominio intracelular del receptor GDNF).
7.5.1.2.2 Oncogen Erb B

Codifica la familia de receptores del EGF, que son de tipo tirosín-quinasa.
• v-erb B: primer oncogen receptor descubierto, en la eritroblastosis aviar.

• c-erb B1: hiperexpresado en el 80% de los carcinomas epidermoides de pulmón.
• c-erb B2/HER2/c-NEU: amplificado en el cáncer de mama (30% de los casos), pulmón y
estómago. Cuando el gen se sobreexpresa en las células tumorales de la mama (foto inferior), el
paciente tiene un peor pronóstico y mayor probabilidad de recurrencia del tumor.
apuntesmedugr 59
Medicamentos constituidos por anticuerpos anti-HER2 para el cáncer de mama: herceptin y

perjeta. Se unen a las células neoplásicas que expresan HER2 en su superficie, pudiendo mejorar
la supervivencia de estos pacientes.
• c-erb B3: implicado en el cáncer de mama.
Las mutaciones de Erb B suelen

ser amplificaciones, no
mutaciones puntuales. Se
pueden ver a través de técnicas
de inmunohistoquímica y de la
técnica FISH.
Evaluación de expresión de HER2/neu Evaluación de expresión de

por IHQ HER2/neu por FISH
Si hay 2 señales/núcleo hay ausencia de

amplificación, pero si hay múltiples
señales/núcleo hay amplificación de HER2/neu
(sobreexpresión de las proteínas).
7.5.1.3 Protooncogenes para proteínas transductoras

Las proteínas transductoras reciben señales de los receptores de factores de crecimiento activados y
las transmiten al núcleo a través de segundos mensajeros y de una cascada de fosforilación y
activación de moléculas de transducción de señales.
7.5.1.3.1 Oncogen Ras

Primer oncogen descubierto en células cancerosas humanas
sin relación a virus. Codifica la superfamilia de las proteínas G.
RAS está quiescente al unirse a GDP. Los factores de
crecimiento que estimulan a las células dan lugar al paso de
GDP a GTP, que activa a RAS. Esta envía señales transductoras
hasta que su propia actividad GTPasa hidroliza el GTP a GDP,
inactivándose de nuevo RAS. GAP (proteína activadora de
GTPasa) potencia la actividad GTPasa de RAS, previniendo su
activación incontrolada.
Las mutaciones de este gen que dan lugar a cáncer, son mutaciones puntuales en los codones 12, 13 y
61. Estas mutaciones incapacitan la actividad GTPasa de ras, provocando su activación continua.
apuntesmedugr 60
Ras está mutado en el 20% de tumores humanos, siendo la anomalía más frecuente de los oncogenes
dominantes. Se muta en etapas tempranas de la carcinogénesis, pudiendo ser un indicador de lesiones
pre-neoplásicas que facilita el diagnóstico temprano (estudiando ADN en heces, lavado bronquial,
colonoscopia, etc.).
Tratamiento: fármacos inhibidores de la farnesil transferasa. Esta enzima ancla

RAS a la bicapa lipídica, lo que parece ser importante para su funcionamiento.
Pueden aparecer mutaciones que activen continuamente al resto de

mensajeros que participan en la vía de ras: BRAF, MEK y ERK. Hasta un 60% de
los melanomas tienen BRAF mutado, produciéndose un exceso de
proliferación celular.
Tratamiento: Vemurafenib inactiva a la proteína BRAF activada por mutación

V600E.
7.5.1.3.2 Oncogen abl

Codifica a una proteína transductora con actividad
tirosín-quinasa. En algunas leucemias se produce
translocación t(9; 22) del gen c-abl dando lugar al
cromosoma filadelfia (el cromosoma 22 translocado).
El cromosoma filadelfia tiene el gen hibrido bcr-c-abl,
que codifica una proteína transductora con potente
actividad tirosín-quinasa, favoreciéndose la
proliferación celular.
Tratamiento: el fármaco glivec intenta bloquear la expresión del gen bcr-c-abl o impedir la
translocación de los cromosomas. La no respuesta al tratamiento ocurre por la gran variabilidad del
tumor, produciéndose mutaciones que pueden dar lugar a resistencia al tratamiento.
7.5.1.4 Protooncogenes para proteínas de transcripción

Expresan los factores de transcripción myc, myb, jun y fos (proteínas de vida media corta), que se
encargan del avance ordenado de la célula hacia el ciclo mitótico. Lo hacen a través de la unión a
regiones específicas del DNA que regulan la transcripción de genes críticos para el crecimiento celular.
La mutación de estos genes (sobre todo la sobreexpresión), produce transformación neoplásica.
7.5.1.4.1 Oncogen MYC

Es el factor de transcripción más implicado en tumores
humanos. Cuando llega la señal de proliferación celular, se
expresa MYC y se une a Max. Ambos forman el heterodímero
myc-max, que activa genes relacionados con el crecimiento
celular. Cuando no hay señales proliferativas, no se forma myc.
Max se une a mad, formando el dímero mad-max, que detiene
el ciclo celular.
apuntesmedugr 61
Algunos myc son:
• c-myc: su translocación t(8;14) produce el linfoma de Burkitt; su

amplificación produce cáncer de mama, estómago, pulmón, colon, etc.
• N-myc: su amplificación produce neuroblastoma.
• L-myc: su amplificación produce cáncer de pulmón.
7.5.1.5 Protooncogenes del ciclo celular

El ciclo celular está controlado por ciclinas y quinasas dependientes de Linfoma de Burkitt
ciclinas. El complejo ciclina-quinasa dependiente de ciclina (CDK) permite
avance ordenado del ciclo.
En el ciclo celular hay dos puntos principales de control:
• Entre G1 y S: los complejos ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6 y

ciclina E-CDK2 regulan el paso de G1 a S; los complejos
ciclina A-CDK2 y ciclina A-CDK1 están activos durante la fase
S (y al principio de G2). Las transformaciones que afectan la
expresión de ciclina D o CDK4 parecen ser habituales en las
transformaciones neoplásicas.
• Entre G2 y M: el complejo ciclina B-CDK1 es esencial para la
transición de G2 a M.
Los distintos CDK se van expresando conforme cesa su inhibición, por los inhibidores de CDK (CDKi):
• KIP o CIP: p21, p27 y p57.

• INKY: p16 (codifica CDKN2A), p15 (CDKN2B), p18 (CDKN2C) y p19 (CDKN2D).
Estos genes que codifican CDKi son genes supresores de tumores. P16 tiene un locus INKY/ARF, que
según como se lea, da lugar a:
• INKYA-p16: compite para unirse a ciclina D y que esta no se una a CDK.

• ARF-p14: aumenta expresión de p53.
7.5.2 INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DEL CRECIMIENTO

Se produce por la mutación de los genes supresores del cáncer. Estos son genes reguladores normales
que frenan la proliferación celular. Su mutación inactivadora o delección de los dos alelos (porque son
recesivos) hace que no se frene la proliferación, por alteración o defecto de proteínas “de freno”. Esto
produce neoplasia (si los protooncogenes también se han mutado).
7.5.2.1 Genes supresores del cáncer

Frenan la proliferación celular y su pérdida es clave en muchos tumores. Su descubrimiento se
consiguió con el estudio de una enfermedad rara, el retinoblastoma.
7.5.2.1.1 Gen del retinoblastoma (Rb)

El retinoblastoma puede ser esporádico (60%) o familiar (40%). Knudson propuso la hipótesis de los
dos golpes para explicar la aparición esporádica y familiar:
• En la forma familiar el individuo nace con un alelo normal y un alelo mutado en el gen
retinoblastoma. Cuando se produce mutación del alelo normal, se desarrolla el retinoblastoma.
• En la forma esporádica se tiene que producir la mutación de ambos alelos, por eso aparece a
edades más tardías.
apuntesmedugr 62
Por lo tanto, el gen Rb debe tener los dos alelos mutados para que se manifieste la enfermedad. Debido
a que en las familias de retinoblastoma sólo se necesita una única mutación somática para que se
exprese la enfermedad, la transmisión familiar sigue un patrón hereditario autosómico dominante.
La presencia de retinoblastoma familiar es un factor de riesgo para la aparición de osteosarcomas.

El gen retinoblastoma está en el cromosoma 13q14 y se puede inactivar por mutación o delección. Es
un “gen gobernador”: codifica la proteína retinoblastoma pRb, que interviene en el punto de control
de G1 a S del ciclo celular.
La pérdida del control del ciclo celular es esencial en la formación de tumores.
En la fase G1 la pRb está hipofosforilada, esto le permite tener una conformación idónea para englobar
al factor de trascripción E2F. Por el complejo ciclina D-CDK4, ciclina D-CDK6 y ciclina E-CDK2, se
produce su fosforilación, formando pRb hiperfosforilado. Esto hace que cambie su conformación y
suelte a E2F, que se une a DP1 para formar un complejo que se une al ADN para favorecer la expresión
de genes que permiten el avance del ciclo celular.
Si hay una alteración en el punto de control, se puede producir quiescencia (parada temporal del ciclo
para intentar reparación); senescencia (parada permanente del ciclo, la célula acaba por morirse al
degenerarse sus componentes); diferenciación (se saca la célula del ciclo para que ejerza funciones
específicas) o apoptosis (se elimina la célula).
En la mayoría de los canceres humanos existe mutación de al menos uno de los 4 reguladores clave
del ciclo celular:
• Ciclina D: hiperactivación.
• CDK4: hiperactivación.
• pRb: inactivación. La pérdida homocigótica del gen Rb es un rasgo común de tumores como el
cáncer de mama y el carcinoma microcítico de pulmón.
• p16/CDKN2A: inactivación.
GEN TP53: GUARDIÁN DEL GENOMA
TP53 se expresa cuando hay factores estresantes celulares, como alteraciones genéticas. Codifica para
el factor de transcripción p53 (vida media corta), que se une al ADN para producir expresión de:
apuntesmedugr 63
• p21: inhibe el complejo ciclina-CDK y evita la fosforilación de Rb para detener el ciclo celular en G1.
• GADD45: codifica proteínas reparadoras de ADN.
a) Reparación satisfactoria: se degrada TP53 y se reanuda el ciclo.
b) Reparación insatisfactoria: se entra en senescencia1 (detención irreversible del ciclo celular) o
se activa BAX, que desencadena la apoptosis.
1
Con el envejecimiento aumentan las alteraciones celulares que activan a p53, por lo que aumenta
la senescencia de las células.
Por lo tanto, p53 frustra la transformación neoplásica porque actúa como un freno molecular de
emergencia al producir apoptosis de las células cancerígenas. Cuando la célula pierde o presenta una
mutación de p53, no se repara el ADN ni se detiene el ciclo. Esta célula acumulará mutaciones
progresivamente y dará lugar a un tumor.
Más del 70% de los canceres humanos tienen una alteración genética en TP53. Los cánceres más
frecuentes (pulmón, colon y mama) presentan una pérdida homocigótica de TP53.
Lo más frecuente es que se produzcan mutaciones somáticas en los dos alelos. Sin embargo, también
se puede producir mutación en un solo alelo. Esto ocurre en el síndrome de Li-Fraumeni1.
1
Los pacientes con síndrome de Li- Fraumeni tienen una probabilidad 25 veces mayor de
desarrollar un tumor maligno a los 50 años de edad que la población general.
VIA DE LA PROTEÍNA APC (POLIPOSIS ADENOMATOSA DEL COLON)
La proteína APC se une a catenina β produciendo su “secuestro” e inactivación. Cuando WNT (factor
de crecimiento) se une al receptor de la membrana celular, la catenina β se libera de APC. La catenina
β es un factor de transcripción de genes encargados de la proliferación. Cuando se produce una
mutación de APC, se inactiva y no puede secuestrar a la catenina β. Como resultado, hay una
sobreestimulación de los genes encargados de la proliferación y se produce poliposis adenomatosa
del colon. Es muy frecuente que los pólipos se malignicen antes de los 50 años.
INHIBIDORES DEL CRECIMIENTO
TGF-β
apuntesmedugr 64
Es un inhibidor de los factores de crecimiento. Normalmente actúa activando a INK4 (p16) para frenar
el ciclo celular. En el 100% de los casos de cáncer de páncreas hay algún elemento alterado de la vía
de TGF-β.
7.5.3 ESCAPE DE LA APOPTOSIS

La apoptosis es un mecanismo de muerte celular programada ante problemas genéticos. Las células
neoplásicas tienen muchos defectos genéticos, por lo que tratan de evadir la apoptosis. Hay dos vías
de activación de la apoptosis:
VÍA EXTRÍNSECA: SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DEL RECEPTOR DE MUERTE FAS (CD95)
La célula expresa en su membrana el receptor FAS (CD95R),

que se activa por la unión de FAS-L (CD95L). Esta activación
hace que determinados dominios intracelulares de FAS
atraigan a FADD (proteína con región de muerte asociada a
fas). FADD activa la procaspasa 8 en caspasa 8. La caspasa 8
produce una cascada de caspasas que da lugar a la
apoptosis.
FAS, FADD y procaspasa 8 se denominan por este motivo,

complejo de señalización inductor de la muerte celular.
VIA INTRÍNSECA MITOCONDRIAL
La mitocondria libera citocromo C cuando se produce su

disfunción. El citocromo C llega al citosol y se une a APAF-1.
Esto permite la activación de la procaspasa 9 a caspasa 9. La
caspasa 9 produce una cascada de activación de caspasas
que da lugar a la apoptosis de la célula.
La integridad de la membrana externa mitocondrial está

regulada por miembros de la familia de las proteínas BCL2:
• Anti-apoptóticas: BCL2 y BCL-XL.

• Pro-apotóticas: BAD, BAX y BID.
MATERIAL EXTRA PARA FACILITAR LA COMPRENSIÓN:
Las proteínas pro-apoptóticas se activan cuando las proteínas anti-apoptóticas se “desbordan”.

Como consecuencia, se forman poros en la membrana mitocondrial que permiten la salida del
citocromo c.
ESCAPE DE LA APOPTOSIS
• Disminución del número de FAS (CD95): está favorecida por la mutación o pérdida de p53, que
regula la expresión de FAS. Se da en el carcinoma hepatocelular.
• Desactivación del complejo de señalización inductor de la muerte por la proteína FLIP (bloquea
al complejo FADD-procaspasa).
• Reducción de la salida de citocromo C de las mitocondrias por activación de BCL2
• Disminución de la expresión de BAX por perdida de p53
• Perdida de APAF-1: ocurre en melanomas
• Activación de los inhibidores de la apoptosis: sobre todo a nivel de las caspasas.
apuntesmedugr 65
LINFOMA B DE TIPO FOLICULAR
Ocurre por una fallo en el gen BCL2 por translocación t(14;18), entonces). El gen BCL2 pasa del
cromosoma 18 al 14 para a estar cerca de genes que codifican inmunoglobulinas. Aumenta la expresión
de BCL2 y se inhibe la apoptosis.
Gracias a detección de esta translocación por la técnica FISH se puede diagnosticar.
7.5.4 POTENCIAL DE MULTIPLICACIÓN ILIMITADO (SUPERACIÓN DE LA SENESCENCIA CELULAR)

TELÓMEROS Y CÁNCER
Los telómeros son secuencias repetidas cortas de ADN (TTAGGG) que constituyen los extremos
lineales de los cromosomas. Garantizan la replicación completa de los extremos del cromosoma y
protegen los extremos del cromosoma de la fusión y degradación.
La telomerasa es la enzima que estabiliza la longitud del telómero.
Acortamiento telomérico:
En las células germinales se expresa la telomerasa, para que en la replicación celular no se produzca
acortamiento telomérico. Pero en las células somáticas no se expresa la telomerasa, entonces en cada
replicación se acortan los telómeros, y llega un punto donde se acortan demasiado. Este acortamiento
excesivo es reconocido por determinados vigilantes, que permiten la detención permanente de la
replicación celular. La progresiva detención de la replicación celular en los distintos tejidos es lo que
produce el envejecimiento/senescencia.
Pero en la célula cancerosa se expresa la telomerasa. En la actualidad se buscan fármacos inhibidores

de la telomerasa para impedir el desarrollo del cáncer.
La amplificación del gen de la telomerasa humana (a través de la técnica FISH), permite predecir el
desarrollo de cáncer cervical. La causa principal de su aparición es el virus del papiloma humano (VPH).
7.5.5 ANGIOGÉNESIS TUMORAL

Es la nueva formación de vasos sanguíneos, producida por las células tumorales.
La vascularización de los tumores por vasos sanguíneos influye en forma decisiva en el crecimiento
tumoral, ya que igual al igual que las células normales, éstas necesitan oxígeno y nutrición.
Es inducida por:
• Factores liberados por las células tumorales.

• Factores liberados por las células inflamatorias que infiltran los tumores.
Los factores angiogénicos asociados a tumores son:
• VEGF: induce angiogénesis y aumenta la permeabilidad vascular. Es elaborado por las células
tumorales. Estimulado por:
o FIH-1 (factor de transcripción): estimulado a su
vez por la hipoxia.
o RAS: también estimula la proliferación celular.
apuntesmedugr 66
• FGF básico: participa en todas las etapas de la angiogénesis. Es producido por macrófagos que
infiltran el tumor.
Factores anti-angiogénicos asociados a tumores:
El más destacado es la trombospondina 1: sintetizada en las células tumorales por el estímulo de p53
(cuando está alterada).
Bevacizumab inhibe VEGF para detener angiogénesis, produciendo regresión de tumores. Funciona en
algunos casos.
7.5.6 CAPACIDAD PARA INFILTRAR Y METASTATIZAR

Es una capacidad adquirida por las células tumorales malignas debido a las mutaciones a las que se
someten.
1. Infiltración de la matriz extracelular: se separan de las células vecinas, rompen la membrana

basal y atraviesan el endotelio para pasar a la luz vascular.
2. Diseminación vascular y anidamiento de las células tumorales
CAPACITACIÓN DE LA MALIGNIDAD
Los tumores son malignos cuando adquieren capacidad de metástasis. El fallo en la reparación del ADN
es lo que conocemos como inestabilidad genómica. Esta inestabilidad es primordial para la
capacitación de la malignidad: como no se repara el ADN, aumentan las mutaciones progresivamente.
La reparación del ADN se hace por un complejo sistema de proteínas que detectan y reparan
constantemente los errores en el AD . la reparación puede ser:
• Reparación de los errores en el emparejamiento (replicación).

• Reparación por escisión de nucleótidos.
• Recombinación homóloga.
Los genes de la reparación de los errores de replicación codifican proteínas que comprueban el
“deletreo” durante la replicación del ADN: un grupo son los genes MMR (mismatch repair genes).
Cáncer de colon hereditario sin poliposis (supone el 2-4 % de los cánceres de colon): se prduce por
mutación de hMSH2, hMLH1 y PMS1.
Los genes de la reparación por escisión de nucleótidos (NER): codifican proteínas reparadoras de
lesiones estructurales del ADN causadas por la luz UV o químicos carcinogénicos. Mecanismo:
1. Reconocimiento de la lesión. 4. Síntesis de parche de

2. Corte de la cadena dañada. nucleótidos.
3. Eliminación de los nucleótidos daños. 5. Ligadura.
Un fallo en estos genes puede producir xerodermia pigmentosa (en imagen):

hipersensibilidad a la luz ultravioleta.
Genes de la reparación por recombinación homóloga:
Cáncer de mama hereditario: en más del 80% de los casos tienen alterados los genes BRCA1 o BRCA2
(reparadores):
• BRCA1: cáncer de mama femenino, cáncer de ovario y cáncer de próstata.

• BRCA2: cáncer de mama en ambos sexos, ovario, próstata, páncreas, biliar, estómago y melanoma.
apuntesmedugr 67
7.6 EPIGENÉTICA
El estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia
del ADN.
Marcas epigenéticas:
• Metilación del ADN: silencia la expresión del gen.

• Impronta genómica: expresión de un gen en función de si la procedencia es materna o paterna.
• Modificación de histonas
• ARNs no codificante
Se puede producir cáncer por hipermetilación de genes supresores de tumores e hipometilación de
protooncogenes.
El estudio de la epigenética está cobrando gran importancia en la actualidad, donde se llevan a

cabo proyectos como el estudio del metiloma humano. Manel Esteller es uno de los grandes
exponentes de su estudio. Es director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer en el
Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge.
apuntesmedugr 68
Anatomía Patológica Especial

1 TUMORES EPITELIALES
Son los tumores más frecuentes: en España hay unos 225000 tumores epiteliales al año. Presentan una
mortalidad del 50%.
Los tumores epiteliales malignos se originan en diferentes tipos de epitelios:
• Epitelio de revestimiento de la piel:

a) Cáncer escamoso/epidermoide
b) Cáncer basocelular
• Epitelio de revestimiento de conductos
• Epitelio glandular: adenocarcinomas.
• Parénquimas orgánicos: carcinoma+ órgano.
El carcinoma más frecuente en ambos sexos en España es el colorrectal, seguido del cáncer de
próstata, cáncer de pulmón y el de mama.
1.1 CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA
1.2 CLASIFICACIÓN GENÉTICA
1.3 CLASIFICACIÓN SEGÚN SU DIFERENCIACIÓN

• Alto y bajo grado.
• 4 grados: bien, moderado, pobremente diferenciado y anaplásico. Este tipo de clasificación es la
más frecuente.
• Gradación específica para determinados carcinomas: gradación de Gleason (para el cáncer de
próstata) y gradación de Fuhrman.
1.4 ESTADIAJE CLÍNICO

Los principales sistemas de gradación para evaluar la evolución del tumor son TNM y AJCC.
TNM: es el más usado:
• T: tamaño del tumor primario.

• N: afectación de los ganglios regionales.
• M: metástasis.
TNM es la clasificación clínica; pTNM es la clasificación patológica y aTNM es la clasificación de la

autopsia.
Sistema AJCC (American Joint committee on cancer): este sistema divide en estadíos del 0-IV,
empleando el sistema TNM.
apuntesmedugr 69
1.5 TUMORES CUTÁNEOS

Pueden ser benignos y malignos:
• Tumores queratinizantes • Tumores hematolinfoides

• Tumores anexiales • Tumores melanocíticos
• Tumores dérmicos
1.5.1 TUMORES QUERATINIZANTES BENIGNOS

ACANTOMAS
Proliferación tumoral benigna de queratinocitos epidérmicos. Existe un amplio rango de

queratinización aberrante (anormal).
Tipos:
• Acantoma epidermolítico. • Queratoacantoma.

• Queratosis seborreica. • Melanoacantoma.
Acantoma epidermolítico: Queratosis seborreica
Proliferación de queratinocitos Proliferación bien delimitada de queratinocitos que se

epidérmicos en los que se han convierten en células basaloides de pigmentación
perdido los sistemas de unión variable. Se produce hiperqueratosis y distribución
(desmosomas). Por esto, aparecen desorganizada de la queratina, formando quistes
separados. córneos y quistes de invaginación. Aparece
queratosis irritada, con inflamación y diferenciación
escamosa. La causa es la mutación del gen FGR3.
Es característica del síndrome paraneoplásico:

aparece el signo de Leser-Trélat (múltiples erupciones
de queratosis seborreica).
Queratoacantoma
Macroscópico: lesión simétrica

(redondeada), umbilicada (hundida en el
centro) e hiperqueratosa.
Microscópico: límite inferior recto (no

infiltrante) y alteración de la maduración de
las capas epidérmicas (queratinización
abrupta sin capa granulosa).
apuntesmedugr 70
Melanoacantoma
Queratosis seborreica con muchos melanocitos dendríticos que hacen que

sea muy pigmentada.
1.6 LESIONES EPIDÉRMICAS PRECURSORAS O PREMALIGNAS

QUERATOSIS ACTÍNICA
Proliferación epitelial de queratinocitos atípicos en una zona expuesta al sol. A los 70 años, el 80% de
la población tiene algún grado de esta lesión. Lesiones elementales:
• Hiperqueratosis
• Paraqueratosis: la capa córnea conserva los núcleos.
• Hipergranulosis: engrosamiento de la capa granulosa.
• Desorden en la maduración: pérdida de la polarización.
• Queratinocitos atípicos:
a) Disqueratosis: cada célula madura a un ritmo diferente.
b) Incremento del tamaño nuclear
c) Pleomorfismo: presentan diferentes tamaños.
d) Hipercromatismo
e) Nucléolo prominente
f) Mitosis
Los genes mutados son: TP53, p16 y Ciclina D1.
Cuando afecta a todo el espesor del epitelio se denomina queratosis actínica bowenoide.
ENFERMEDAD DE BOWEN
Es un carcinoma in situ (neoplasia que no ha roto la membrana basal pero que podría infiltrar la
dermis). El 80% de los casos se da en adultos caucásicos (de raza blanca), a edad avanzada (60-80 años)
y predominantemente en hombres. Hay una proliferación en todo el espesor del epitelio de
queratinocitos atípicos en zonas expuestas al sol.
Macroscópico: placas o parches eritematosos, con escamas queratósicas.
Microscópico:
• Hiperqueratosis • Hipercromatismo nuclear

• Paraqueratosis • Disqueratosis
• Hipo o hipergranulosis • Mitosis atípicas
• Acantosis: engrosamiento del epitelio. • Queratinocitos vacuolados
• Infiltrado inflamatorio crónico en dermis papilar: por atípicos
la expresión de antígenos nuevos en las células • Queratinocitos
neoplásicas. hiperpigmentados
• Pérdida de la polarización celular
apuntesmedugr 71
Enfermedad de Bowen
1.6.1 TUMORES QUERATINIZANTES MALIGNOS

Neoplasias por proliferación de queratinocitos atípicos epidérmicos y de anejos cutáneos.
Etiología: destaca la radiación ultravioleta, infección HPV (virus de papiloma humana), quemaduras, y
tratamientos inmunosupresores.
Los carcinomas queratinocitos suponen el 90% de los tumores cutáneos. El 70% son carcinomas
basocelulares. Todos tienen un potencial invasivo y metastatizante, siendo mayor el del carcinoma
epidermoide que el del carcinoma basocelular. Presentan una baja mortalidad (0’1%) y un pronóstico
excelente.
CARCINOMA EPIDERMOIDE/ESPINOCELULAR
Es el segundo tumor más frecuente y aparece con más frecuencia en el hombre que en la mujer. Menos
del 5% metastatizan en ganglios linfáticos. Son infiltrantes desde la epidermis hasta la hipodermis.
Características:
• Neoplasia maligna de piel y mucosas.

• Predomina en ancianos, especialmente en aquellos que a lo
largo de su vida han tenido la piel expuesta al sol.
• Aparece mayoritariamente en caucásicos.
• Presencia de queratinocitos atípicos con diferente grado de El tumor invade el colágeno que infiltra la
queratinización dermis a modo de proyecciones irregulares
de células escamosas atípicas. Presenta
Lesiones: acantolisis.
• Perlas córneas: acumulación de queratina
• Lesión nodular hiperqueratósica dentro de la epidermis.
• Ulcerada • Puentes intercelulares: debido a la
• Atipias e hipercromatismo nuclear separación de los desmosomas, aparecen
• Disqueratosis: queratinocitos con distintos espinas que unen los queratinocitos.
grados de maduración. • Focos de micronecrosis
• Queratinización abrupta: no existe capa • Infiltración dérmica.
granulosa.
Podemos clasificar estos carcinomas según su diferenciación, en base a su grado de

anaplasia y queratinización:
• Bien diferenciado.
• Moderadamente diferenciado.
• Pobremente diferenciado.
En esta imagen se aprecian las perlas córneas

formando nódulos eosinófilos.
apuntesmedugr 72
Clasificación histopatológica
Carcinoma de células escamosas
• Acantolítico: hay perdida de sistemas de unión entonces las células

están separadas.
• Fusocelular: los queratinocitos adquieren forma fusiforme.
• Verrucoso: crece hacia fuera. El borde inferior es recto, sin infiltración.
Por esto el pronóstico es bueno. Lesión nodular hiperqueratósica
• Adenoescamoso: hay adenomas glandulares entre los queratinocitos. que se presenta en una oreja
Tiene peor pronóstico. asociada a metástasis en un
ganglio linfático retroauricular
Inmunohistoquímica prominente (flecha).
Para el diagnóstico empleamos como marcador inmunohistoquímico (IHQ) las queratinas.
• Queratina positivo: expresan queratina de alto peso molecular (CK AE1/AE3, CAM5.2, CK5/6,
CK7/14). Es la que tiene mejor resultado.
• Queratina negativo: CK20.
• EMA (antígeno epitelial de membrana) positivo.
Pronóstico
En general es bueno. Se debe valorar el grado de infiltración, el grado de diferenciación y la presencia

de invasión.
El carcinoma verrucoso es de riesgo bajo; el acantolítico es de riesgo intermedio; el fusiforme,

basaloide, desmoplásico y adenoescamoso son de alto riesgo.
CARCINOMA BASOCELULAR
Es muy frecuente en adultos, en zonas que han sido expuestas al sol. La metástasis
es excepcional (1/100000). A nivel macroscópico se observa una lesión nodular o
perlada con vasos telangiectásicos (vasos subepidérmicos prominentes y
dilatados). En ocasiones es multifocal y puede ulcerarse. Presenta agresividad
local, con infiltración intensa.
Genes implicados: gen PTHC11 y TP53.
1
Los defectos de PTCH, provocan carcinomas basocelulares familiares en el síndrome de Gorlin.
Lesiones diagnósticas
• Proliferación en nido de células germinativas o basaloides: presentan

escaso citoplasma y núcleo hipercromático.
• Las células periféricas de los nidos neoplásicos son cilíndricas y se
colocan en empalizada: esto es, se alinean en la capa más exterior,
formando una especie de valla entre el nido y el estroma.
• Mucha mitosis y apoptosis.
• Presencia de estroma fibromucinoso en el que aparecen quistes
Carcinoma basocelular donde
mucinosos degenerativos: el interior del nido se puede degenerar. se aprecian los nidos
neoplásicos con coloración
basófila.
apuntesmedugr 73
• Gran variabilidad morfológica, diferenciándose varios subtipos:

superficial, nodular, micronodular, esclerosante e infiltrativo.
• Diferenciación posible: folicular, sebácea o escamosa.
Inmunohistoquímica
Generalmente no se requieren pruebas complementarias, porque H-E

suele ser suficiente. Sin embargo, estas serán necesarias con variantes
raras. La hendidura entre las células
tumorales y el estroma es muy
característica. Puede que sea
• Queratina positivo: ESA (BerEP4), CD10, CKAE1/AE3.
producida por una retracción
• Queratina negativo: CK20. Es importante distinguir el carcinoma producida por la diminución de
basocelular del carcinoma de Merkel puesto que son parecidos y este los desmosomas en las células
en empalizada.
último es positivo para CK20. Sin embargo, el carcinoma de Merkel es
mucho más agresivo.
Para hacer el estadiaje del tumor usaremos el Sistema TNM.

apuntesmedugr 74
2 AUTORREACTIVIDAD Y AUTOINMUNIDAD
Profª Mercedes Gómez
2.1 INTRODUCCIÓN
Autorreactividad: activación del sistema inmune especifico sin causa externa, por autoantígenos. Se
producen clones autorreactivos y autoanticuerpos. Ocurre de manera fisiológica y controlada, por lo
que es limitada. Permite la eliminación de tejidos lesionados en la inflamación.
En la autoinmunidad no se frena la autorreactividad, por lo que se produce enfermedad autoinmune.
• Enfermedades autoinmunes: tienen una base generalmente poligénica. Se activa el sistema

inmune especifico.
• Enfermedades autoinflamatorias: se activa el sistema inmune inespecífico. Generalmente son
monogénicas. Ejemplo: fiebre mediterránea familiar y gota.
• Enfermedades mixtas: se activa tanto sistema inmune especifico e inespecífico. Ejemplo:
enfermedad de Crohn.
En condiciones fisiológicas hay autotolerancia: la autorreactividad está controlada. Los mecanismos

de tolerancia son:
• Mecanismos de tolerancia central: en células inmaduras linfoides en los órganos linfoides

primarios (timo y médula ósea).
• Mecanismos de tolerancia periférica: en células linfoides ya maduras, que han salido a la
circulación y han colonizado los órganos linfoides secundarios
Los mejor conocidos son los de linfocitos T CD4+, la explicación será para estos. Para los linfocitos B
hay mecanismos semejantes.
2.2 MECANISMOS DE TOLERANCIA CENTRAL

Consisten en la apoptosis de linfocitos T y B autorreactivos durante su
maduración en los órganos linfoides primarios: médula ósea (T) y timo (T).
• Selección negativa/delección: los linfocitos T cuyo complejo TCR

tenga elevada afinidad por autoantígenos se destruyen por apoptosis.
• Selección positiva: los linfocitos T cuyo complejo TCR tenga baja o nula
afinidad por autoantígenos pasan a la circulación. Complejo TCR interaccionando
con un autoantígeno
2.2.1 Causas de la presencia de linfocitos T autorreactivos en la circulación:
• Ausencia de contacto entre el receptor del linfocito T y el autoantígeno: muchos autoantígenos
pueden no estar presentes en el timo. Una de las causas son variaciones genéticas del
autoantígeno (por ejemplo: insulina) o alteraciones de los reguladores de la tolerancia central1.
• El receptor del linfocito T tiene baja afinidad por el autoantígeno.
1
El gen AIRE expresa factores de transcripción que regulan el proceso de tolerancia central. Su
mutación causa síndrome poliendocrinológico autoinmunitario, en el que los linfocitos T específicos
de múltiples autoantígenos escapan la supresión porque estos autoantígenos no se encuentran en
el timo.
apuntesmedugr 75
El proceso de selección de los linfocitos B ocurre en la médula ósea y es similar al de los linfocitos T,
pero con algunos matices: los linfocitos B inmaduros que reconocen con gran afinidad a autoantígenos
pueden sufrir apoptosis o someterse a un reordenamiento de los genes de receptores de antígenos
y expresar nuevos receptores que ya no sean autorreactivos (proceso denominado “edición de
receptores”).
2.3 MECANISMOS DE TOLERANCIA PERIFÉRICA

Actúan cuando fallan los mecanismos de tolerancia central. Pueden ser de dos tipos:
2.3.1 Dificultan la reacción del sistema inmune frente a autoantigenos

• Ignorancia inmunológica: se produce cuando los linfocitos T autorreactivos se secuestran en
órganos linfoides secundarios. Esta separación física de sus antígenos específicos impide su
activación.
• Anergia clonal: se produce cuando al linfocito T se le presenta el autoantígeno, pero no se produce
la co-estimulación de CD28. Esta co-estimulación se produce cuando CD28 del linfocito T se une a
CD80 y CD86 de las células presentadoras de antígenos (APC). Esto hace que el linfocito T se
inactive y secrete IL-10, que inhibe la activación de linfocitos vecinos.
En condiciones normales, CD80 y CD86 no se expresan en la membrana de las células presentadoras

de antígenos, impidiendo la activación de los linfocitos T. En la inflamación sí se expresan, por lo que
se podrán activar, incluyendo los linfocitos autorreactivos que los mecanismos de tolerancia no han
podido combatir. Si este mecanismo se produce de manera incontrolada podrá darse una enfermedad
autoinmune.
Los linfocitos T CD4+ sólo se pueden activar mediante presentación de su antígeno por moléculas
del sistema mayor de histocompatibilidad de clase II (HLA II). Si el linfocito no sale a la circulación
periférica desde los órganos linfoides secundarios, no entrará en contacto con el antígeno. De esta
manera, no se detectarán los linfocitos autorreactivos hasta que no se produzca la presentación.
2.3.2 Frenan la respuesta inmune

En la inflamación se pueden activar linfocitos autorreactivos debido a la expresión de CD80 o CD86.
Pero esta autorreactividad se frena en condiciones normales:
• Inhibición de la acción de los linfocitos T por CD152 (CTLA-4): la co-estimulación de CD28 de los
linfocitos T estimula la expresión en la superficie del linfocito de la molécula CTLA-4(CD152). Esta
molécula puede unirse a CD80 y CD86 con más afinidad que CD28. Cuando esto ocurre, produce
el efecto contrario a CD28 y se inhibe el linfocito T.
• Delección de los linfocitos T activados: el linfocito T activo produce FAS-L y su membrana se dobla
para que se con su FAS (que ya estaba expresado). Esto inicia la apoptosis. También se puede
producir FAS-L libre, que sale a la sangre y puede alcanzar a linfocitos T vecinos. En el síndrome de
Canal-Smith hay una mutación de FAS que impide la apoptosis de los linfocitos T.
• Acción de linfocitos T reguladores: son los linfocitos 1T CD4+ y CD25+. Su activación produce
linfoquinas inmunosupresoras como IL-10, que inhiben a los linfocitos T CD4+.
1
El factor de transcripción FOXP3 (no lo preguntan) es imprescindible para su activación.
apuntesmedugr 76
2.4 PATOGENIA DE LA AUTOINMUNIDAD

La alteración de cualquiera de los mecanismos reguladores de la tolerancia produce descontrol de la
autorreactividad, lo que favorece la presencia de enfermedades autoinmunes.
2.4.1 Factores Etiológicos

Factores genéticos
Cualquier alteración genética relacionada con la respuesta inmune puede ser causa de enfermedad
genética autoinmune. La mayoría de las alteraciones son multigénicas, algunos genes son específicos
de una enfermedad mientras que otros se asocian a múltiples enfermedades. No hay descritos un
grupo de genes que determinen una enfermedad autoinmune, salvo en aquellas monogénicas.
• Genes relacionados con la respuesta inmune inespecífica: NOD2.

• Genes relacionados con la tolerancia central.
• Genes relacionados con el sistema mayor de histocompatibilidad: tener determinados haplotipos
del MHC confiere mayor susceptibilidad o protección para sufrir enfermedad autoinmune. Por
ejemplo: en la espondilitis autoinmune el individuo presenta el haplotipo B27. Las moléculas del
MHC que pueden suponer riesgo para sufrir una enfermedad varían incluso con distintas
poblaciones.
• Genes relacionados con las moléculas de co-estimulación.
• Genes relacionados con la apoptosis (Fas): síndrome linfoproliferativo autoinmune.
• Genes relacionados con los linfocitos T reguladores.
• Genes relacionados con citoquinas y sus receptores: enfermedad celiaca, DM tipo I, esclerósis
múltiple, etc.
Factores ambientales
Se sabe que intervienen porque en gemelos univitelinos (mismos genes), la prevalencia de enfermedad
autoinmune es distinta.
Agentes infecciosos:
• Virus: Epstein-Barr, hepatitis C, herpes, rubeola congénita (los niños que sufre rubeola congénita
tienen más probabilidad de sufrir diabetes de tipo I), etc.
• Bacterias: Helicobacter pylori.
Factores geográficos:
• Las enfermedades autoinmunes son mucho más frecuentes en el norte de Europa que en el sur.
Esto puede ser explicado por el papel protector de la vitamina D, que está relacionada con la
buena maduración de los linfocitos T.
• La hipótesis de la higiene: el aumento de condiciones higiénicas está asociado con el aumento de
alteraciones inmunológicas por menor entrenamiento del sistema inmunológico.
• El sílice y el tabaco (factores de riesgo) son más frecuentes en los países desarrollados
Es fundamental la conjunción de factores genéticos y ambientales para determinar riesgo del paciente
de sufrir una determinada enfermedad.
apuntesmedugr 77
Factores hormonales
2.5 ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Son enfermedades crónicas y progresivas en las que se produce inflamación crónica no regulada en la
que aparecen más autoantígenos involucrados de manera progresiva1. La lesión tisular puede causar
la exposición de los epítopos del autoantígeno, que antes estaban ocultos pero que ahora son
presentados a los linfocitos T. La activación de estos linfocitos T autorreactivos se conoce como
diseminación de epitopos2.
1
A mayor duración de la inflamación crónica, mayor destrucción de tejidos. Como consecuencia
hay mayor captación y presentación de autoantígenos.
2
Se llama así porque la respuesta se “disemina” hacia los epítopos que no fueron reconocidos en
un primer momento. Este es uno de los mecanismos que contribuyen a la cronicidad de las
enfermedades autoinmunitarias.
2.5.1 Tipos
• Enfermedades autoinmunes sistémicas: como lupus eritematoso.
• Enfermedades autoinmunes órgano-especificas: como enfermedad de Graves-Basedow.
2.5.2 Mecanismos Inmunes Responsables

La enfermedad autoinmune se desarrolla por la presencia de factores predisponentes + factores
desencadenantes que da lugar a la desregulación de la respuesta inmune:
• Hipersensibilidad de tipo II: enfermedad de Graves-Basedow.

• Hipersensibilidad de tipo III: en lupus eritematoso sistémico.
• Hipersensibilidad de tipo IV: tiroiditis autoinmune.
apuntesmedugr 78
3 AMILOIDOSIS
Profª Mercedes Gómez
Conjunto de enfermedades que tienen en común el depósito

extracelular en los tejidos de una proteína, lo que ocasiona
atrofia y disfunción. Es muy frecuente, pero se diagnostica poco.
Las manifestaciones clínicas son muy variables en función del
Izquierda: proteína normal; derecha:
amiloide.
lugar donde se deposita la proteína.
El término amiloide significa semejante al almidón y fue acuñado por

Virchow en 1854, porque cuando se tiñe con una solución de yodo da un
color pardo-amarillento que se vuelve violeta si se trata con H2SO4, de
forma semejante al almidón.
La composición química del amiloide es diferente dependiendo del tipo

de amiloidosis, pero la configuración física es siempre igual: hoja β
plegada antiparalela. Esta configuración se produce por un defecto en
el plegamiento de la proteína original, que la hace insoluble, por lo que
precipita. En determinadas personas se produce una elevación en el
suero de la proteína amiloide, pero no siempre es así.
El hecho de que la configuración física sea siempre igual es la causa de

1
que la apariencia histológica y las propiedades tintoriales sean Imagen superior: bazo
lardáceo; 2 Imagen inferior:
semejantes independientemente de la estructura química. bazo en sagú.
3.1 FENOTIPO MORFOESTRUCTURAL DEL MATERIAL AMILOIDE

Macroscópico
Depende de la intensidad de los depósitos:
• Moderados:
a) Tamaño y peso aumentado del órgano: ocurre en
amiloidosis esplénica, en la que puede haber acúmulos de
amiloide en los senos esplénicos que se pueden extender
a la pulpa esplénica, formando depósitos grandes a modo Las fibras miocárdicas atróficas están
de láminas (“bazo lardáceo”1). Los depósitos también separadas por material amiloide teñido
de color rosa.
pueden estar virtualmente limitados a los folículos
esplénicos y macroscópicamente producen gránulos
similares a la tapioca (“bazo en sagú”2).
b) Consistencia firme y elástica.
c) Coloración blanquecina o blanco-grisácea y aspecto
céreo.
• Marcados:
a) Atrofia del parénquima del órgano. Acumulación masiva de amiloide en
glomérulo renal.
b) Yodófilo: color pardo amarillento que se tiñe con yodo.
apuntesmedugr 79
Microscópico
• Sustancia eosinófila, amorfa, homogénea y de aspecto

vítreo: se observan sobre todo alrededor de los vasos.
• Apariencia hialina (como el colágeno) y se puede confundir
con una fibrosis colágena.
• Tiene apetencias tintoriales (histoquímicas) particulares. Hígado teñido con rojo Congo: se observan
depósitos de material amiloide de color rojo-
rosa en las paredes de los vasos sanguíneos
3.2 ULTRAESTRUCTURA Y NATURALEZA BIOMOLECULAR DEL y a lo largo de los sinusoides.
MATERIAL AMILOIDE
3.2.1 Componente F (fibrilar)
Constituye el 90-95% del amiloide aproximadamente. Características:
• Resistente a digestión enzimática.

• Insoluble en líquidos orgánicos.
• Naturaleza proteica de tipo biomolecular específico según el amiloide del que se trate, pues hay
30 tipos de proteínas distintas que forman amiloide.
• Cada fibrilla amiloide tiene de 7’5 a 10 nm de diámetro, con una longitud indefinida y están
compuestas por entre 2-5 filamentos helicoidales.
Entre las 30 proteínas amiloidogénicas encontramos:

• Proteína precursora del amiloide β.
• Cadenas ligeras de inmunoglobulinas.
• Péptido amiloide de islotes (amilina).
• Proteína sérica asociada al amiloide A (SAA).
• Calcitonina.
• β2-microglobulina.
• Fibrinógeno.
• Transtiretina.
3.2.2 Componente P (morfología pentagonal o permanente)

Constituye el 5-10%:
• Posee gran afinidad por componente F.

• Representa el sustrato sobre el que se deposita o precipita el
componente F.
• Naturaleza glucoproteica y es sintetizado por los hepatocitos.
• Confiere un débil PAS+.
3.2.3 Estructura De La Fibrilla Amiloide

Se dispone en pares de filamentos que tienen una estructura terciaria en
hoja plegada beta. La configuración es antiparalela (una hoja acaba en --
NH2 y la otra en -COOH).
La lamina β plegada se tiñe con rojo Congo: debido a que las moléculas
de rojo Congo se disponen a la misma distancia entre sí (en el amiloide),
Arriba: birrefringencia verde
la birrefringencia con luz polarizada de material amiloide es de color verde manzana por colorante rojo
manzana. El colágeno muestra birrefringencia roja. Congo; Abajo: microfotografía
electrónica de fibrillas de
amiloide.
apuntesmedugr 80
3.3 CLASIFICACIÓN DE LA AMILOIDOSIS

Se hace en función de la distribución de los depósitos de amiloide (local o sistémica) y la naturaleza
química del amiloide.
3.3.1 LOCALIZADAS
Por ejemplo: amiloidosis generada en la enfermedad del Alzheimer. En
ella aparecen placas amiloides por depósito de la proteína APP, que forma
la proteína amiloide Aβ2.
3.3.2 SISTÉMICAS
Por consenso se ha establecido que se nombra la proteína amiloide por siglas: A de amiloide, seguida
de las demás letras de la proteína precursora que da lugar a la amiloide.
3.3.2.1 Amiloidosis primaria o asociada a proliferaciones monoclonales de linfocitos B o células

plasmáticas:
Es la forma más frecuente. El paciente tiene afectación clonal de células plasmáticas, que puede ser
tumoral o no. Aparece en el mieloma múltiple (tumor de células plasmáticas con afectación
osteolítica).
Las células malignas producen cantidades anómalas de una única inmunoglobulina (gammapatía
monoclonal), que produce un pico monoclonal (estrecho) en el proteinograma. También puede
segregar cadenas ligeras de Ig, llamadas proteínas de Bence Jones1. Estas proteínas aumentan en
suero y debido a su pequeño tamaño, se excretan por orina. Son las precursoras de AL (“amiloide
light”: de cadena ligera). AL se deposita en tejidos como corazón, tracto gastro-intestinal, nervios, piel,
lengua, ojo, pulmón y riñón.
1
La elevación de proteínas de Bence Jones no es suficiente para producir amiloidosis: tiene que
ocurrir que el tipo de cadena y su catabolismo tengan potencial amiloidógeno. Esto explica que la
amiloidosis se desarrolla sólo en el 5-15% de los pacientes con mieloma que tienen cadenas ligeras
libres.
Su cat Amiloidosis sistémica reactiva:

3.3.2.2
Es debida a un proceso inflamatorio crónico. En la inflamación se producen citoquinas que estimulan
la producción hepática de SAA1 (proteína sérica asociada a amiloide), que da lugar a AA. Causas más
frecuentes:
• Procesos inflamatorios: en el pasado, las tuberculosis, bronquiectasias y osteomielitis crónicas

eran las causas más comunes (menos tratamientos antimicrobianos efectivos). En la actualidad
aparecen frecuentemente por causas inmunitarias como artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante y enfermedad inflamatoria intestinal o infección cutánea crónica por inyección
subcutánea de narcóticos.
• Tumores: en asociación a tumores no derivados de células inmunitarias, siendo las dos formas más
frecuentes el linfoma de Hodgkin y carcinoma de células renales.
1
El aumento de SAA no es suficiente para que se produzca amiloidosis, sino que tiene que haber
alteraciones en su catabolismo.
3.3.2.3 Amiloidosis senil

Afecta al corazón principalmente. Aparece con el envejecimiento y se caracteriza por una alteración
de la transtiretina, que da lugar a ATTR
apuntesmedugr 81
3.3.2.4 Amiloidosis hereditaria

Representa entre el 5-10% de los enfermos con amiloidosis y aunque sea hereditaria, no aparece hasta
edades más avanzadas. Ocurre por un trastorno genético que afecta a proteínas de naturaleza diversa,
haciendo que adopten disposición amiloide y se plieguen. Las más frecuentes se dan por alteración del
gen que codifica la transtiretina, formándose el amiloide ATTR.
3.3.2.5 Amiloidosis asociada a hemodiálisis

Asociada a pacientes con insuficiencia renal crónica, puesto que requieren diálisis. Se producía porque
los filtros empleados en hemodiálisis no filtraban bien la β2 microglobulina, la cual se elevaba en el
suero produciendo amiloidosis en algunos sujetos. En la actualidad es poco frecuente.
El tratamiento de la amiloidosis es diferente según la enfermedad de base.
3.4 CONSECUENCIAS DE LA AMILOIDOSIS

• Isquemia.
• Atrofia del órgano por compresión.
• Hemorragia.
CLÍNICA DE LA AMILOIDOSIS: CORRELACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA
• Corazón: insuficiencia cardiaca congestiva y trastornos del ritmo.

• Riñón: síndrome nefrótico.
• Trastorno digestivo: variable.
• Hígado: se suele conservar la función.
• Nervios periféricos: neuropatía.
3.5 DIAGNÓSTICO
La biopsia se toma del órgano que se cree afectado, pero cuando hay sospecha de enfermedad
sistémica se pueden recurrir a tomar biopsias poco traumáticas:
1. Grasa subcutánea.
2. Biopsia rectal.
3. Tejido lesionado.
Una de las técnicas más utilizadas es el rojo Congo, que tiñe de color rojo-rosa el amiloide. Hay otras
estructuras que se tiñen de estos colores, pero la especificad del amiloide deriva de su birrefringencia
verde manzana al ser examinado con luz polarizada (debido a su configuración en hija plegada beta).
La biopsia y la posterior tinción con rojo Congo es la herramienta más importante para el diagnóstico
de amiloidosis.
También podemos recurrir a técnicas inmunohistoquímicas: anticuerpos frente a componente P del

amiloide. Los contras de la inmunofluorescencia es que no existan anticuerpos disponibles
comerciales, por lo que hay que hacer un análisis proteómico en un laboratorio especializado.
La observación de las fibrillas amiloideas también se puede hacer con un microscopio electrónico.
Es fundamental establecer el tipo de amiloide específico porque el tratamiento será distinto.

apuntesmedugr 82
4 PATOLOGÍA NO NEOPLÁSICA DE ESÓFAGO, ESTÓMAGO E INTESTINO

Prof. David Aguilar
4.1 PROCESOS INFLAMATORIOS DIGESTIVOS CRÓNICOS

Las biopsias inflamatorias que llegan a Anatomía Patológica son crónicas normalmente. Las
inflamaciones agudas tóxicas o infecciosas se pueden diagnosticar sin necesidad de biopsia, pero los
procesos crónicos requieren biopsia.
En las enfermedades inflamatorias digestivas se verán lesiones de la inmunidad inespecífica, especifica

y lesión autoinmune.
5.1.1 PATRONES DE RESPUESTA DE LA MUCOSA DIGESTIVA ANTE LA AGRESIÓN

Agentes lesivos producen daño epitelial y/ o estromal, estimulando la liberación de mediadores
inflamatorios, que junto con otros factores dan lugar a la inflamación aguda. Esta puede avanzar a
inflamación crónica, que da lugar a fibrosis.
El daño produce destrucción epitelial, entonces se puede

producir: regeneración; puesta en marcha mecanismos
adaptativos como metaplasia, hiperplasia o atrofia (cuando
la lesión es repetida y no da tiempo a regenerar nada), o
bien hay fibrosis cuando el daño es irreversible.
Procesos inflamatorios crónicos digestivos:
• Esófago: esófago de Barrett. • Intestino delgado: enfermedad celiaca.

• Estomago: gastritis crónica. • Intestino grueso: colitis microscópica y
enfermedad inflamatoria intestinal.
4.2 ESÓFAGO DE BARRETT
En condiciones fisiológicas la unión esófago-gástrica es un límite claro a nivel macroscópico y
microscópico.
• Vertiente esofágica • Vertiente gástrica

a) Microscópico: epitelio plano a) Microscópico: epitelio cilíndrico con criptas
poliestratificado. glandulares acompañadas de células
b) Macroscópico: se ve más blanquecino. mucosas.
b) Macroscópico: rojo aterciopelado.
apuntesmedugr 83
El esófago de Barrett se produce cuando se produce metaplasia

intestinal en la mucosa escamosa esofágica revistiendo un segmento
distal de al menos 3 cm1 (excepto en el esófago de Barret corto).
Macroscópicamente se observan partes más pálidas (epitelio
escamoso), acompañadas de partes más rojizas (epitelio
metaplásico). En los niños y en el 6% de los adultos la presentación de
la enfermedad dificulta su diagnóstico.
Izquierda: union gastroesofágica
1
La infección por Helicobacter pylori puede producir una normal; Derecha: esófago de Barrett.
metaplasia intestinal en el cardias, entonces es suficiente que
haya menos de 3 cm para diagnosticar esófago de Barrett.
La metaplasia puede ser:
• Metaplasia gástrica: de tipo fúndico (aparece en niños con más frecuencia, con células principales
y parietales), de tipo cardial (con glándulas mucosas).
• Metaplasia intestinal:
a) Incompleta: con epitelio columnar especializado. El esófago metaplásico se asemeja más al
intestino grueso y predominan las células caliciformes, habiendo menos células absortivas y
de Paneth.
b) Completa: el esófago metaplásico se asemeja más a intestino delgado. Hay enterocitos con
ribete en cepillo en el esófago y es poco frecuente. Hay más enterocitos con ribete en cepillo,
más células de Paneth y menos células caliciformes.
Debemos encontrar células mucosas columnares altas y células caliciformes esparcidas entre ellas
para confirmar el esófago de Barrett. Su presencia aparece a modo de marches de mucosa rojiza
aterciopelada que se alterna con la mucosa escamosa pálida, lisa y residual (esofágica). Por este motivo
es necesario tomar un número adecuado.
Muchos estudios señalan que la metaplasia

intestinal puede preceder a una displasia, que
puede progresar hacia un adenocarcinoma. En el
0,2-2% de las personas con esófago de Barrett se Unión gastroesofágica en esófago de Barrett: a la
producen cambios neoplásicos/preneoplásicos. izquierda aparece la transición entre la mucosa escamosa
esofágica; a la derecha aparece la mucosa metaplásica,
4.2.1 MECANISMO PATOGÉNICO con células caliciformes.
Se produce principalmente por reflujo gastroduodenal crónico. Este reflujo contiene enzimas
proteolíticas y un pH ácido, lo que produce esofagitis de reflujo crónico. Eventualmente se produce
erosión con inflamación crónica: en el 10% de los pacientes sintomáticos se acaba produciendo
metaplasia. De estos, el 0’2-2% avanzan a displasia, que es una lesión precancerosa.
4.2.2 CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA DE LA DISPLASIA (mediante biopsia)

• Con displasia negativa: no hay.
• Indefinida: es difícil determinar si hay displasia.
• Con displasia Positiva
a) De bajo grado: displasia leve o moderada
b) De alto grado: displasia grave o carcinoma in situ. Requiere una actuación quirúrgica
inmediata.
apuntesmedugr 84
4.3 GASTRITIS CRÓNICA

Proceso inflamatorio de la mucosa gástrica con duración de >6 meses. El término clínico es inadecuado
porque podemos encontrar malestar o dolor epigástrico, distensión o flatulencia y náuseas. No
obstante, sí se produce dispepsia no ulcerosa. Los cambios inflamatorios crónicos de la mucosa
pueden dar lugar a atrofia y metaplasia epitelial.
El cáncer gástrico es el tercero que causa más muertes y solo se puede tratar en fases precoces.
A menudo no hay sintomatología y no hay relación clínico-patológica. Sólo se puede diagnosticar por
biopsia obtenida por endoscopia.
4.3.1 ETIOLOGÍA
• Alcoholismo crónico. • Dieta: salazones, ahumados, hidrocarburos
• Tabaco. aromáticos policíclicos, etc.
• Autoinmunidad.
• Reflujo de bilis y secreciones alcalinas.
• Infección por Helicobacter pylori: ocurre gran
• Hipersecreción ácida.
parte de las gastritis.
4.3.2 LESIONES HISTOLÓGICAS • Mayor edad.
INFILTRADO INFLAMATORIO EN LA LÁMINA PROPIA
Aparecen células inflamatorias como linfocitos, células plasmáticas, etc. Si se

acumulan muchos, se pueden formar folículos linfoides. Las células
polimorfonucleares aparecen en la agudización y dan lugar a gastritis crónica
activa. Si los PMN están en la luz glandular se le conoce como microabsceso;
si ocupan el cuello y el istmo de las glándulas se le conoce como foveolitis.
CAMBIOS METAPLÁSICOS E HIPERPLÁSICOS Agregados linfoides con

centros germinales y
• Metaplasia: abundantes células
plasmáticas subepiteliales
a) Intestinal: puede ser completa o incompleta. Es la más frecuente. en lámina propia
b) Pseudopilórica: el epitelio del fundus se sustituye por células del superficial.
antro pilórico.
c) Pancreática exocrina: se forma un epitelio muy resistente.
• Hiperplasia:
o Foveolar: se produce proliferación de las células superficiales,
produciendo invaginaciones enlongadas (foveolas alargadas).
o De células neuroendocrinas: se desconoce el mecanismo. En el
antro predominan las secretoras de gastrina y en el cuerpo las de
histamina.
4.3.3 EVOLUCIÓN DE LAS LESIONES HISTOLÓGICAS Metaplasia intestinal con

células caliciformes
• Gastritis crónica inactiva: disminuye o desaparece el infiltrado mezcladas con el epitelio
inflamatorio. foveolar gástrico, siendo
• Gastritis crónica no atrófica: sin atrofia glandular. esto un factor de riesgo
para el desarrollo de
• Gastritis crónica atrófica: hay atrofia de las glándulas y metaplasia. adenocarcinoma gástrico.
apuntesmedugr 85
4.3.4 CLASIFICACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA
4.3.4.1 Gastritis cónica (no atrófica o atrófica; con o sin actividad)

ASOCIADA A H. PYLORI (TIPO B, ANTRAL O NO INMUNE): supone la mayoría de los casos de gastritis.
• Se debe a factores intraluminales y a la dieta. • La anemia perniciosa es rara.

• En general no hay atrofia2 y la lesión está • La gastrina está normal2.
limitada al antro1/2. • Asociación con úlcera peptídica.
• Hiperclorhidria2.
1
Se puede extender por consumo de protectores gástricos, que reducen acidez. Cuando se usan
estos medicamentos a largo plazo y de manera indiscriminada en adultos sin diagnóstico de
enfermedad gástrica se puede esconder la sintomatología de la gastritis.
2
excepto en gastritis atrófica multifocal (gastritis ambiental), a veces considerada como una
variante de la gastritis crónica asociada a Helicobacter pylori, en la que se afecta el antro y el
cuerpo.
Otras lesiones histológicas causadas por Helicobacter pylori:
• Daño epitelial por HP adheridos. • Foveolitis y microabscesos.

• Presencia de folículos linfoides • Puede producirse metaplasia intestinal
como respuesta adaptativa.
Mecanismo patogénico: destrucción del epitelio Foveolar por HP y otros factores.
La HP puede verse con la tinción de Wathin Starray o técnicas

inmunohistoquímicas como la peroxidasa Ac-HP (en las
2imágenes de la izquierda). De izquierda a derecha: presencia
de folículos linfoides; GA superficial, GC activa y gastritis
.inactiva.
GASTRITIS AUTOINMUNE/TIPO A/FÚNDICA/ASOCIADA A ANEMIA PERNICIOSA
• 20% de los casos de gastritis. • Principalmente en países escandinavos y

• Afectación del cuerpo y fondo1. norte de Europa.
• Hipergastrinemia1: quizá como intento • Hipo-/aclorhidria: por lesión de las células
adaptativo para aumentar secreción de parietales.
HCl-. • Anemia perniciosa: producida por déficit de
B12 al haber ausencia de factor intrínseco.
1
Excepto en pangastritis atrófica autoinmune: esta forma afecta a mujeres y presenta lesiones en
cuerpo y antro. Se asocia a otras enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso, enterocolitis,
anemia hemolítica, etc.
apuntesmedugr 86
Mecanismo patogénico: destrucción de las células parietales por linfocitos T. aparecen

autoanticuerpos frente a la bomba de protones, factor intrínseco y el receptor de gastrina. Está
asociada a enfermedades autoinmunes (en tiroides páncreas, enfermedad celiaca, etc.).
Otras lesiones histológicas (estas características no aparecen en la pangastritis atrófica autoinmune):
• Infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario en la zona mucosa

profunda, con daño glandular focal.
• Cambios metaplásicos: metaplasia pseudopilórica, intestinal y
pancreática exocrina.
• Atrofia frecuente.
• Hiperplasia de células neuroendocrinas, formándose a veces
tumores (carcinoides).
MULTIFACTORIAL/ TIPO B/ TIPO AB/ PANGASTRITIS
4.3.4.2 Gastritis/gastropatía reactiva: de reflujo o química.
4.3.4.3 Otros tipos: linfocítica, eosinófila, granulomatosa.
HELICOBACTER PYLORI
Bizzozero lo descubrió en 1875. Pero luego se descubre en Marshall y ¿? Demuestran postulados de

koch que la bacteria causa gastirtis crónica e incluso cáncer.
Cambio el paradigma del cáncer: bacterias podían producir cáncer, eliminación de bacterias
previene mucho cáncer.
4.3.5 COMPLICACIONES DE LA GASTRITIS CRÓNICA

• Displasia: más frecuente en gastritis con metaplasia intestinal.
• Adenocarcinoma
• Linfoma MALT: se produce proliferación de linfocitos B en el área marginal. Es frecuente en
gastritis crónica por HP. La erradicación de la bacteria en las fases iniciales de la enfermedad puede
revertir el problema.
4.4 ENFERMEDAD CELIACA

También denominada: enteropatía sensible al gluten, enteropatía inducida por gluten o esprue celÍaco
no tropical.
Es un trastorno autoinmune desencadenado por factores

ambientales (prolaminas del gluten: gliadina, secalina,
hordeina y avenina; agentes infecciosos, etc.) en personas
predispuestas genéticamente.
La predisposición genética se da por presencia de los alelos

HLA-DQ2/8 de las células presentadoras de antígenos.
Cuando presentan los antígenos (factores ambientales
mencionados) a los linfocitos T CD4+, se produce una
respuesta inmune exagerada. Esto produce
transformaciones en el intestino delgado que pueden variar
de una persona a otra.
apuntesmedugr 87
4.4.1 DIAGNÓSTICO
Endoscopia: puede haber aspecto festoneado (irregular) o normal; pérdida de vellosidades,
aplanamiento y ulceración de la superficie.
Biopsia: es importante para confirmar el diagnóstico, aunque no es específica porque estas mismas
lesiones puede aparecer en otras patologías. Existe variabilidad individual (edad y sexo). En general, se
realizan pruebas serológicas antes de hacer biopsias: anticuerpos contra gluten o moléculas de la
mucosa).
Se recomiendo tomar biopsias múltiples (4-6 muestras) ya que la intensidad de la lesión puede variar
según la localización. Es preferible que provengan del duodeno distal y yeyuno, aunque también se
toman del bulbo (sobre todo en niños).
4.4.1.1 LESIONES HISTOLÓGICAS:

Puede haber aplanamiento de vellosidades; vellosidades ensanchadas y criptas enlongadas o
vellosidades normales. En caso de aparente normalidad, sí se puede observar un aumento de
loslinfocitos intraepiteliales.
Imagen izquierda: mucosa normal; imagen derecha: A: pérdida complete de las vellosidades típica de los casos
aplanamiento de las vellosidades. avanzados de celiaquía. Aparecen infiltrados de células
plasmáticas en la lámina propia. B: infiltración del epitelio
de superficie por linfocitos T, con núcleos teñidos
densamente (T). los núcleos epiteliales son más alargados y
se tiñen más pálidos (E).
4.4.2 TIPOS HISTOLÓGICOS DE LESIÓN MUCOSA EN ENFERMEDAD CELÍACA: CLASIFICACIÓN DE

MARSH.
Tipo 0: mucosa normal, sin lesión.
Tipo 1: lesión infiltrativa con linfocitosis intraepiteliales: >40 linfocitos por cada 100 enterocitos.
Tipo 2: lesión hiperplásica con linfocitosis intraepiteliales e hiperplasia de las criptas.
Tipo 3: lesión destructiva con linfocitosis intraepiteliales, hiperplasia criptica y atrofia vellositaria. Se
divide en:
• 3a: atrofia vellositaria parcial.

• 3b: atrofia vellositaria subtotal.
• 3c: atrofia vellositaria total.
Tipo 4: lesión hipoplásica (atrofia vellositaria total e hipoplasia de las criptas).
4.4.3 OTRAS ENFERMEDADES CON ATROFIA VELLOSITARIA DIFERENTES A LA ENFERMEDAD CELÍACA:

Todas producen síndrome malabsorción (los que hay que descartar en la biopsia):
• Por procesos infecciosos: giardiasis, Whipple, sobrecrecimiento bacteriano, etc.

apuntesmedugr 88
• Por sensibilización/intolerancia: leche de vaca, proteína de soja, etc.

• Por alteraciones inmunitarias: enteropatía familiar, enteropatía asociada a VIH, enfermedad de
Crohn, etc.
• Por déficits nutricionales: malnutrición, Kwashiorkor, etc.
• Otras: medicamentos, esprue colágeno, etc.
4.4.4 CLÍNICA DE ENFERMEDAD CELIACA

Niños: irritabilidad, distensión abdominal, anorexia, diarrea retraso del crecimiento, pérdida de peso
o atrofia muscular. También puede aparecer náuseas vómitos y estreñimiento.
Adolescentes: retraso de la talla, de la aparición de la pubertad, anemia, etc.
Adultos: en muchos casos no se diagnostica por tener presentaciones atípicas. Suele aparecer anemia,
diarrea, flatulencia, fatiga y otros (osteoporosis, colon irritable, etc.).
4.5 COLITIS MICROSCÓPICA

Proceso inflamatorio que afecta a la mucosa del colon y que da lugar a diarrea crónica. La imagen
endoscópica y el enema baritado (examen radiológico del intestino grueso) son normales. Se afecta
principalmente el colon derecho y transverso. Está asociada a enfermedades autoinmunes y en algunas
ocasiones, a fármacos. Sólo se puede llegar al diagnóstico por biopsia.
4.5.1 COLITIS COLÁGENA

Afecta principalmente a mujeres de mediana edad o ancianas. Características:
• Capa densa de colágeno (característica más importante)

subepitelial, lineal y eosinofílica. Presenta un grosor entre
10 y 70 µm y aparecen proyecciones irregulares que
engloban los vasos.
• Daño epitelial y linfocitosis intraepitelial, junto con
algunos PMN.
• Infiltrado inflamatorio polimorfo en lámina propia.
• No hay distorsión de las criptas.
4.5.2 COLITIS LINFOCÍTICA

Características:
• Linfocitosis intraepitelial prominente en superficie y criptas: > de 40

linfocitos/100 enterocitos.
• Daño epitelial superficial.
• Ausencia/ligero engrosamiento de la membrana basal: el grosor de
la capa de colágeno tiene grosor normal.
• Infiltrado de PMN en lámina propia, con menor número de
eosinófilos que en colitis colágena.
apuntesmedugr 89
5 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Prof. David Aguilar
Incluye una serie de procesos inflamatorios crónicos de etiología desconocida y curso recurrente (con
periodos de latencia y de agudización). Aparece respuesta inmune inapropiada frente a la flora
comensal y otros antígenos luminales. Probablemente hay predisposición genética. En ambas hay un
comienzo en la lámina propia, que puede llegar a la submucosa (colitis ulcerosa) o atacar a todas las
capas (transmural), en la enfermedad de Crohn.
Incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Ambas son más frecuentes en mujeres y aparecen
con frecuencia en adolescencia, primeros años de vida adulta y vejez.
5.1 COLITIS ULCEROSA

Provoca afectación del intestino grueso (comprometiendo la mucosa y a veces
la submucosa), lesionando al recto siempre. Se extiende proximalmente,
lesionando de manera continua hasta afectar al colon.
Distribución de las lesiones: recto (95-97%); recto-sigma (45%); colon izquierdo

(17-22%); todo el colon (pancolitis: 20-62%).
5.1.1 Examen macroscópico

La mucosa del colon afectado muestra un aspecto granular ligeramente
enrojecido o extensas úlceras superficiales que no profundizan más allá de la Límite entre colitis
ulcerosa actva (anajo) y
mucosa. No hay fisuras, fístulas, estenosis ni engrosamiento de la pared.
la normal (arriba).
5.1.2 Examen microscópico

• Inflamación panmucosa con linfoplasmocitosis basal, PMN y
eosinófilos
• Deplección de células caliciformes1: debido al proceso
inflamatorio.
• Criptitis (infiltración de las criptas por PMN) y microabcesos
(cuando los PMN se acumulan en la luz de las criptas)1. 1
Indican fase activa.
• Ulceración1.
• Irregularidad de la mucosa.
5.1.3 Lesiones en fase inactiva o quiescente

• Distorsión de la arquitectura glandular: atrofia, ramificación
anómala, acortamiento.
• Regeneración glandular.
• Hiperplasia viliforme.
• Metaplasia pilórica(EC) y de las células de Paneth (CU).
• Pseudopólipos inflamatorios.
apuntesmedugr 90
Estas lesiones son menos llamativas o ausentes en la

enfermedad de Crohn.
Los fenómenos regenerativos y la metaplasia pueden dar lugar a

displasia, en cuyo caso de aparición se debe hacer pancolectomia
(extirpación de todo el colon), para evitar el desarrollo de cáncer
de colon.
5.1.4 Correlación Clínico Patológica

• Predominio masculino (áreas de alto riesgo) /igual. • pANCA (marcador: anticuerpos
• 25-35 a/65-75 años. anticitoplasma de neutrófilos).
• Diarrea y sangre. • Presenta respuesta inmunitaria atípica
• Afectación extracolónica ocasional (esof, duod, de Th2 con producción de IL-5.
yey.).
5.2 ENFERMEDAD DE CROHN

Produce lesiones salteadas cuya distribución es: ileocólica (30-50%); intestino delgado (20-50%); colon
(30%). El recto está sano en el 50% de los casos.
5.2.1 Examen macroscópico

Es frecuente la presencia de fisuras (entre los pliegues de la mucosa) y
fístulas. La lesión es transmural y se acompaña de edema, inflamación,
fibrosis e hipertrofia, lo que contribuye a la estenosis. Si la afectación
transmural es extensa puede darse serositis. La mucosa tiene aspecto
de empedrado, en el que el tejido afectado por la enfermedad queda
deprimido por debajo de la mucosa normal.
5.2.2 Examen microscópico

• Inflamación panmucosa con linfoplasmocitosis basal,
polimorfonucleares y eosinófilos.
• Agregados linfoides con células epitelioides que se fusionan
formando células gigantes que conforman granulomas
epitelioides
• Fisuras y fístulas Infiltrado inflamatorio.
• Úlcera aftoide: lesión más temprana.
5.2.3 Correlación Clínico-Patológica • ASCA (marcador: anticuerpos anti-

• Predominio femenino. Saxxharomyces cerevisiae).
• 14-40 años/55/65 años. • Hay una respuesta immune innata frete al
receptor citosólico debido a mutaciones en
• Diarrea, dolor abdominal.
genes NOD2/CARD15 en la que se segrega IL-12
• Afectación extraintestinal y extradigestiva.
e IFN-y por los linfocitos Th1.
apuntesmedugr 91
5.3 DIFERENCIAS ENTRE COLITIS ULCEROSA Y ENFERMEDAD DE CROHN

COLITIS ULCEROSA ENFERMEDAD DE CROHN
Malignización 20-30 veces (11%). Se dan 4-20 veces (5%). Se dan
adenocarcinomas, sobre todo. linfomas, sobre todo.
Megacolon tóxico: dilatación 1-6% Poco frecuente.
grande de luz del colon que se
acompaña de necrosis de
mucosa y ulceración.
5.4 DIAGNÓSTICO MEDIANTE BIOPSIA

A través de la biopsia endoscópica debemos descartar la presencia de colitis indeterminada o colitis
no clasificada (este término está mejor). En ella se presentan características de la colitis ulcerosa y de
la enfermedad de Crohn.
apuntesmedugr 92
6 PATOLOGÍA NEOPLÁSICA DEL ESÓFAGO, ESTÓMAGO E INTESTINO

Prof. David Aguilar
6.1 LESIONES POLIPOIDES DEL TUBO DIGESTIVO

Son protrusiones que crecen en la mucosa y se proyectan en la luz.
Pueden ser esporádicas o hereditarias; únicas (mayoría de las lesiones
esporádicas en adultos) o múltiples (la mayoría de las lesiones
hereditarias). En la mayor parte de los casos son neoplasias benignas,
aunque también pueden ser lesiones inflamatorias o asociadas a otras
neoplasias. Cuando los pólipos son numerosos hablamos de síndrome
de poliposis. Izquierda: pólipo sésil; derecha:
pólipo pediculado.
A nivel macroscópico, los pólipos pueden ser pediculados o sésiles.
6.2 CLASIFICACIÓN
6.2.1 ADENOMAS CONVENCIONALES (NEOPLASIAS EPITELIALES BENIGNAS)
Adenoma polipoide: sobrepasa la mucosa.
• Adenoma tubular/pólipo adenomatoso: de mayor a menos frecuencia encontramos intestino

grueso, estómago e intestino delgado.
• Adenoma velloso/pólipo velloso: de mayor a menos frecuencia encontramos intestino grueso,
estómago e intestino delgado.
• Adenoma mixto/pólipo adenovelloso: más frecuente en intestino grueso.
Adenoma plano: no sobreasan la mucosa. Puede que haya una mínima elevación o un crecimiento
hacia el interior (adenomas invertidos). Ocurren más frecuentemente en el colon derecho.
6.2.2 PÓLIPOS MALFORMATIVOS/HAMARTOMATOSOS (PH)

Son raros y se producen por crecimientos desorganizados de tejidos.
• Pólipo hamartomatoso esporádico: en intestino delgado.

• Pólipos de retención/juveniles: en intestino grueso.
6.2.3 LESIONES SERRADAS

• Pólipo hiperplásico/metaplásico: principalmente en intestino
grueso. Se produce un aumento de la proliferación de las
células epiteliales cilíndricas (hiperplasia), y a veces un cambio
del epitelio (metaplasia). No suelen malignizarse.
• Adenomas de tipo serrado: mayor tendencia a la
malignización.
a) Adenoma serrado tradicional: se da en el colon distal.
b) Adenoma serrado sésil: se da en el colon proximal. Pólipo hiperplásico. A la izquierda:
penachos irregulares formados por una
6.2.3.1 PÓLIPOS INFLAMATORIOS gran densidad de células epiteliales. A
la derecha: el corte transversal de las
Son el resultado de ciclos crónicos por lesión y cicatrización. Es la
glándulas produce una estructura
variante esporádica en adultos de los pólipos juveniles. serrada por el aumento de densidad
epitelial.
apuntesmedugr 93
6.3 SÍNDROMES DE POLIPOSIS DEL TUBO DIGESTIVO

Clasificación según número y localización
Adenomatosos (clásicos y serrados):
• Síndrome de poliposis adenomatosa familiar (FAP): presencia de adenomas repartidos por el

colon.
a) Variante clásica: > 100 pólipos.
b) Variante atenuada: <100 pólipos.
• Poliposis serrada: antes era conocida como poliposis hiperplásica. Se caracteriza por la presencia
de pólipos serrados repartidos por el colon.
Hamartomatosos
• Síndrome de Peutz-Jeghers: de mayor a menor frecuencia: intestino delgado, colon y estómago.

• Síndrome de poliposis juvenil: afecta principalmente al intestino grueso. Puede ser hereditario o
esporádico.
6.4 NEOPLASIAS EPITELIALES BENIGNAS: ADENOMAS CONVENCIONALES

6.4.1 Adenoma Tubular Polipoide/Pólipo Adenomatoso
se localiza en la región recto-sigma en el 40-60% de los casos y en el colon descendente en el 20%. Es
el tumor benigno más frecuente del intestino grueso (75%). Suele aparecer entre 50-70 años con una
relación 3/2 (varón/mujer).
CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS:
• Único (principalmente) o múltiple (30-40%): en este caso el número de

pólipos es menor de 10. Es posible tener pólipos múltiples sin tener
hereditario.
• Sésil o pediculado.
• Pocos mm a 2-3cm a diámetro: a mayor tamaño, mayor probabilidad de
malignización.
• Superficie lobulada.
CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS:
Proliferación de criptas glandulares separadas por estroma. Estas criptas

presentan un revestimiento de: células epiteliales
inmaduras/indiferenciadas, células caliciformes incompletamente
diferenciadas y células absortivas.
6.4.2 Adenoma Velloso Polipoide/Pólipo Velloso

Se localiza en el recto (50-55%) y en el sigma (30%). Aparece entre los 50-70 años sin que haya
dominancia de un sexo. Su frecuencia es menor que el adenoma tubular (10-15%).
apuntesmedugr 94
CARACTERÍSTICAS MACRÓSCOPICAS Y MICROSCÓPICAS
Único y sésil. Presenta una superficie irregular (vellosa) y puede

alcanzar los 10 cm. A veces hay un crecimiento circunferencial. A
nivel histológico se observan proyecciones de la lámina propia (“en
dedo de guante”) revestidas por epitelio similar al del adenoma
tubular.
6.4.3 Adenoma Tubulovelloso O Villoglandular Polipoide (Pólipo Adenovelloso)

Presenta una proporción similar de ambos componentes (tubular y velloso).
6.4.4 Malignización En Adenomas

Puede ocurrir cuando: el tamaño supere los 4 cm; la arquitectura sea vellosa; haya
displasia previa (de bajo o alto grado). En cualquier caso, sólo una proporción muy pequeña da lugar a
neoplasia.
6.5 PÓLIPOS HAMARTOMATOSOS

6.5.1 Pólipo Juvenil O De Retención
Se presenta en los primeros 20 años (siendo el más frecuente en la
infancia). Sólo 1/3 ocurre en adultos. Se localiza en el recto y sigma, con
un tamaño de entre 1-2 cm.
Macroscópico: son esféricos; con superficie lisa, rojiza, granular o negra

(en infarto). Pueden ser sésiles o pediculados y presentan quistes al
corte.
Microscópico: aparecen glándulas dilatadas inmersas en abundante

estroma edematoso e inflamado, con ulceración superficial.
6.5.2 Síndrome De Peutz-Jeghers

Presenta herencia autosómica dominante, con penetrancia casi completa. En un
40% de los casos se produce por mutaciones nuevas.
Características generales:
• Se presenta en niños y adolescentes sin dominancia de un sexo. La

frecuencia de aparición es de 1 cada 10 FAP (síndrome de poliposis
adenomatosa familiar), esto es, 1/50.000-200.000 nacimientos.
• Se produce por mutación del gen STK 11 (serina-treonina kinasa)/LBK/PJS
en cr.19p13.3.
• Pigmentación de los labios, mucosa oral, manos y pies (más
ocasionalmente): por un exceso de melanocitos.
• Aparecen pólipos hamartomatosos gastrointestinales.
Características macróscopicas:
Los pólipos se localizan principalmente en el intestino delgado (yeyuno e

íleon), pero también pueden extenderse desde el estómago hasta el recto.
Tienen un tamaño entre pocos mm y 7 cm y suele haber 12. Pueden ser
sésiles o pediculados y presentan una superficie lobulada. Los pólipos
suelen causar invaginaciones intestinales.
apuntesmedugr 95
Características microscópicas: aparecen ramificaciones arborescentes de la muscularis mucosae

revestidas por mucosa normal (patrón velloso).
6.5.2.1 Neoplasias Asociadas Al Síndrome De Peutz-Jeguers

Pólipos hamartomatosos: malignización rara.
Otras neoplasias asociadas:
• Tubo digestivo: carcinoma de intestino delgado (duodeno), colorrectal y de estómago.

• Extraintestinales: carcinoma de páncreas, vesícula, pulmón, mama (bilateral), tumores de ovario,
testículo, útero, etc.
6.6 LESIONES SERRADAS

6.6.1 Pólipo Metaplásico O Hiperplásico Del Intestino Grueso
Se localiza en recto-sigma (60-80%) y en el colon ascendente (20%). Es el más frecuente del colon y
sólo constituye el 15-20 % de los pólipos extirpados quirúrgicamente.
Características macroscópicas: puede ser único o múltiple. Es sésil y

presenta unos 5 mm de diámetro (a veces es más grande y pediculado).
Características microscópicas: aparecen criptas enlongadas y serradas.
6.7 SÍNDROMES DE POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP)

Presentan herencia autosómica dominante con alta penetrancia. Los casos de novo (por mutaciones
nuevas) constituyen entre el 30-50%. La incidencia es de 1/7.000-30.000 recién nacidos. La edad de
comienzo promedio son los 15 años. Se caracteriza por la aparición de múltiples pólipos (generalmente
más de 100 en todo el colon, aunque puede haber hasta 5.000 según la edad y mutación).
Representa menos del 1% del carcinoma colorrectal de cualquier

localización. Sin embargo existe riesgo del 100% de que uno de los pólipos
evolucione hacia cáncer colorrectal, que comienza de manera precoz (a los
39 años de promedio), con un predominio en el colon izquierdo. En el 40%
de los casos aparecen neoplasias múltiples con lesiones sincrónicas, y en el
70% de los casos aparecen lesiones metacrónicas (los tumores aparecen
Adenomas de tipo tubular
sucesivamente). (más o menos polipoides).
Un estigma de diagnóstico precoz de FAP es la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la

retina (75-80%).
Causas genéticas: se requiere la mutación del gen supresor APC ubicado en el cromosoma 5q21-22. El
paciente hereda un alelo mutado (en la línea germinal) y tiene que sufrir una mutación somática
esporádica para que se produzca FAP. Para que se desarrolle el carcinoma colorrectal se requiere
muchas mutaciones somáticas adicionales de otros genes: KRAS, TP53, SMAD4, etc.
Subtipos: según el número de pólipos.
• Clásica: profusa/grave (más de 2000) o dispersa (entre 100-500).

• Atenuada: entre 100-500.
6.7.1 VARIANTES CLÍNICO-PATOLÓGICAS

SÍNDROME DE POLIPOSIS ADENOMATOSA ATENUADA (FAP-A):
apuntesmedugr 96
Es de herencia autosómica dominante y se da poco. Las lesiones se localizan principalmente en el colon

derecho, existiendo riesgo de:
• Adenomas: con oligopoliposis (menos de 100: entre 15 y 50).

• Carcinoma: comienzo más tardío que en el FAP clásico (a los 56 años de promedio), con un riesgo
de aparición del 70%.
Se produce por una mutación germinal del gen APC (en los extremos 3’ o 5’). La mutación germinal
bialélica recesiva del gen MYH/MUTYH puede dar un cuadro parecido a FAP-A o FAP que en la
actualidad se considera poliposis MAP.
SÍNDROME DE GARDNER: puede causar quistes, osteomas, etc.
Otros: síndrome de Turcot.
6.7.2 NEOPLASIAS EXTRACOLÓNICAS

La variante clásica y atenuada pueden producir otras lesiones en el tubo digestivo (además del
carcinoma colorrectal y adenomas), muchas de ellas neoplasias gastroduodenales:
• Pólipos de glándulas fúndicas:

• Adenomas/carcinomas duodenales y ampulares (ampolla de Váter).
Neoplasias extradigestivas:
• Endocrinas: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma suprarrenal, etc.

• Hepato-bilio-pancreáticos: hepatoblastoma, cáncer de páncreas, vesícula biliar, etc.
• Otras: cáncer de mama, vejiga, testículo, etc.
apuntesmedugr 97
7 TUMORES DE TEJIDOS BLANDOS

Prof. Aneiros.
7.1 INTRODUCCIÓN
El término tejidos blandos incluye tejidos que envuelven, soportan y conectan a otros tejidos entre sí.
Incluyen cualquier tejido no epitelial distinto de hueso, cartílago, sistema nervioso central, y de los
tejidos hematopoyéticos y linfoides. Ejemplos de tejidos blandos: grasa, tejido fibroso, músculo y tejido
neurovascular.
Con la excepción del músculo esquelético, son más frecuentes los tumores benignos que los malignos
en estos tejidos. En general tienen una localización preferente en los miembros inferiores
(especialmente en el muslo) y la incidencia es baja (pero aumenta con la edad):
• Tumores benignos: superan a los malignos en una proporción de 100:1.

• Tumores malignos:
a) Suponen entre el 0,8%-1% de todos los tumores malignos.
b) 2% de las muertes producidas por cáncer.
c) 12.000 nuevos casos/año EE.UU.
7.2 CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES DE PARTES BLANDAS

Reciben su nombre en función de la célula que reproducen.
Tumores del tejido adiposo:
• Lipomas: tumor benigno de tejido adiposo. Son masas bien encapsuladas de adipocitos maduros
que no presentan pleomorfismos.
• Liposarcoma: tumor maligno de tejido adiposo. Se caracteriza por la presencia de lipoblastos, que
son células grasas indiferenciadas con vacuolas lipídicas.
Tumores del tejido fibroso:
• Fibromas: tumor benigno que reproduce fibroblastos.

• Fibromatosis: tumor de agresividad local y malignidad intermedia.
• Fibrosarcoma: tumor maligno que reproduce fibroblastos.
Tumores fibrohistiocíticos: formados por una mezcla de fibroblastos e histiciotitos (células fagocíticas
cargadas de lípidos):
• Histiocitoma fibroso benigno (dermatofibroma): tumor benigno fibrohistiocítico.

• Dermatofibrosarcoma: variante intermedia con una gran capacidad de invasión y de recidiva. Para
su diagnóstico empleamos la técnica BAG (biopsia con aguja gruesa). CD-34 es uno de sus
marcadores específicos.
• Histiocitoma fibroso maligno: tumor maligno fibrohistiocítico. En la clasificación de 2013 de la
OMS este tumor ha pasado a denominarse sarcoma fibroblástico pleomorfo/indiferenciado
pleomorfo.
apuntesmedugr 98
Tumores de células musculares lisas:
• Leiomiomas: tumor benigno de células musculares lisas. Son bien delimitados y aparecen
abundantemente en útero y piel. Con el anticuerpo h-Caldesmon podemos diferenciar entre
leiomioma y leiomiosarcoma.
• Leiomioblastoma: tumor de gravedad intermedia de células musculares lisas.
• Leiomiosarcoma: tumor maligno de células musculares lisas. Los superficiales o cutáneos suelen
ser pequeños y tienen buen pronóstico, mientras que los retroperitoneales son grandes y difíciles
de extirpar (más probabilidad de metástasis). Cuando es muy atípico los marcadores habituales no
funcionan (como la desmina), por ello es útil h-Caldesmon.
Tumores de células musculares estriadas:
• Rabdomioma: tumor benigno de células musculares lisas.

• Rabdomiosarcoma: tumor maligno de células musculares lisas. Es el sarcoma de tejidos blandos
más frecuente en la infancia y adolescencia, apareciendo normalmente antes de los 20 años (esto
es una particularidad, porque el riesgo de padecer sarcomas aumenta con la edad). Puede ser
embrionario, alveolar o pleomorfo.
Tumores vasculares:
• Angiomas:
a) Hemangiomas: tumores benignos de vasos sanguíneos.
b) Linfangiomas: tumores benignos de vasos linfáticos.
• Angiosarcomas:
a) Hemangiosarcoma: tumor maligno de vasos sanguíneos. Una variedad es el sarcoma de
Kaposi, causado por el virus herpes humano 8 o VHH-8 (marcador diagnóstico). La variante
clásica apareció en hombres mayores mediterráneos y no se relaciona con el VIH. Sin embargo,
esta patología en general es mucho más frecuente en pacientes con SIDA.
b) Linfangiosarcoma: tumor maligno de vasos linfáticos. Cuando ocurre en un linfedema crónico
se llama síndrome de Stewart-Treves (puede aparecer tras operación de mama).
Tumores de nervios periféricos (tejido ectodérmico):
• Neurofibromas: tumores benignos no encapsulados de la vaina de los nervios periféricos (con

patrón de crecimiento más desordenado que los Schwannomas).
• Schwannomas: tumores benignos encapsulados de la vaina de los nervios periféricos (formada por
las células de Schwann).
• Sarcomas neurogénicos/ tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos: tumores
malignos de las células de Schwann.
Tumores de histogenia indeterminada: este apartado no quedó muy bien explicado, pero encontramos estos tipos
en el Robbins: sarcoma sinovial, alveolar de tejidos blandos y epitelioide.
7.2.1 Criterios De Malignidad

Para ello tendremos en cuenta características inmunohistoquímicas e histológicas: pleomorfismo,
mitosis abundantes, infiltración, necrosis, etc. En caso de que exista malignidad, podemos clasificar su
grado en función de las características del tumor. El tamaño del tumor también será importante para
determinar el pronóstico: <5 cm (PT1); < 5 cm (PT2); si compromete fascias superficiales es de tipo a y
si compromete fascias profundas es de tipo b. Los tumores de más peso se dan (por orden de
apuntesmedugr 99
frecuencia) en: 40% en las extremidades inferiores; 30% alrededor del tórax; 15% en cabeza y cuello;
15% en extremidades superiores.
7.2.2 Metástasis De Los Sarcomas

A diferencia de los carcinomas, que metastatizan principalmente por la vía linfática, los sarcomas lo
hacen fundamentalmente a través de vasos sanguíneos (sólo un 3% aproximadamente utiliza la vía
linfática).
7.3 ETIOPATOGENIA DE LOS SARCOMAS

Presencia previa de tumores benignos que no se hayan controlado
Factores ambientales: sustancias tóxicas como hidrocarburos policíclicos, radiación, quemaduras, etc.
Factores inmunológicos: SIDA (favorece patogenia del sarcoma de Kaposi), inmunodeficiencia

asociada a ciclosporina, inmunodeficiencia asociada a Síndrome de Stewart-Treves, etc.
• Neurofibromatosis de tipo I: es un trastorno genético que favorece la aparición de neurofibromas

y tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos.
• Síndrome de Gardner: está caracterizado por la presencia de pólipos en el colon en asociación a
otras patologías, como la fibromatosis. Se produce por mutaciones en el gen APC, localizado en el
cromosoma 5.
• Síndrome de Li-Fraumeni: predispone sarcoma de tejidos blandos.
• Síndrome de Werner: por mutación en cromosoma 8. Causa envejecimiento precoz y favorece la
presencia de sarcomas.
• Sarcoma de Ewing y PNET (tumor neuroectodérmico primitivo): el de Ewing es indiferenciado y el
de PNET tiene diferenciación neural. Ambos afectan a huesos y a tejidos blandos.
7.4 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Pruebas por imágenes: TAC, PET, Rx, etc.
Biopsia: puede ser BAG (biopsia con aguja grande) o BAAF (biopsia con aguja fina).
Pruebas moleculares: H-caldesmon, CD-34, etc.

apuntesmedugr 100
8 CÁNCER DE PULMÓN
Prof. David Aguilar
8.1 GENERALIDADES
• Tiene una frecuencia de aparición superior en hombres (60’8/100.000 en hombres vs.
43’4/100.000 en mujeres).
• Es la causa más frecuente de muertes por cáncer en países industrializados: 1.1 millón de
muertes/año a nivel mundial. Supone el 14% de los cánceres y el 28% de las muertes por cáncer.
• Se da en el 89% de fumadores en la 6ª y 7ª década principalmente (antes de los 40 años afecta al
2%), siendo el riesgo superior en fumadores importantes habituales. Sin embargo, sólo el 11% de
los fumadores habituales desarrollan cáncer, por lo que deben existir otros factores
predisponentes.
• La supervivencia a los 5 años es del 16%.
• Es difícil establecer un diagnóstico precoz: al hacer una citología de esputo en pacientes con EPOC
es raro encontrar células neoplásicas; con Rx no se pueden ver nódulos pequeños; RMN, TC o
broncoscopia son técnicas costosas que sólo se utilizan si se encuentra algo en Rx o esputo.
• Los cánceres de pulmón son los que más frecuentemente producen síndromes paraneoplásicos
endocrinos.
CLASIFICACIÓN
• Tumores epiteliales malignos: son la mayoría de las neoplasias pulmonares.

• Tumores metastásicos: constituyen una parte importante de los canceres de pulmón. Se forman
a partir de células neoplásicas provenientes de otro tumor que migran al pulmón y proliferan.
Esto se produce porque los pulmones son un filtro, lo que favorece la retención de células
neoplásicas.
• Tumores epiteliales benignos: son muy raros: pueden formar papilomas o adenomas.
• Tumores de tejidos mesenquimales: son muy raros.
• Tumores linfoproliferativos
• Tumores misceláneos: son muy raros: entre ellos encontramos tumores de células germinales,
melanomas y hamartomas.
8.2 TUMORES EPITELIALES MALIGNOS (OMS, 2004)

Variantes:
• Lesiones preinvasivas.
• Carcinoma epidermoide.
• Adenocarcinoma.
• Carcinoma de células grandes
(neuroendocrino).
• Carcinoma adenoescamoso.
• Carcinoma sarcomatoide.
• Carcinoma de células pequeñas
ESTADIO DE PRESENTACIÓN DEL CARCINOMA DEL PULMÓN.
(neuroendocrino).
• Tumor carcinoide (neuroendocrino).
• Tumores de glándula salival.
apuntesmedugr 101
El carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes, también se denominan

carcinoma de no células pequeñas.
8.2.1 FRECUENCIA DE APARICIÓN Y SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS
FRECUENCIA DE APARICIÓN SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS

TUMOR DE NO CÉLULAS
PEQUEÑAS:
Epidermoide/escamoso 20% (31.6% H y 25.4% M) 7-40%
Adenocarcinoma 38% (36.8% H y 46.5% M) 25%
-Bronquioloalveolar -1-9% -25-100%
De células grandes 3% (18% H y 9.9% M) 15%
TUMOR DE CÉLULAS 14% 2-5%
PEQUEÑAS (13.7% H y 18.3% M)
CARCINOIDE (típico o atípico) 5% 67-98%
8.2.2 CARACTERÍSTICAS DEL CARCINOMA EPIDERMOIDE/ ESCAMOSO DE PULMÓN

Predominan en hombres y en personas fumadoras. Reproducen el epitelio
plano estratificado y forman masas a nivel central (en el hilio). Estas masas
presentan una necrosis central que forma cavidades (cavitación). Tienen
capacidad de infiltración local (infiltran ganglios en > 50% de los casos), pero
las metástasis son tardías. La supervivencia a los 5 años varía entre el 7, 20 y
40%. Se trata con cirugía, radioterapia y quimioterapia.
Características histológicas
• Diferenciación escamosa.
• Presencia de queratina y puentes intercelulares.
• Puede ser bien, moderada o pobremente diferenciado.
• Gran atipia e invasión.
• Globos córneos: son estructuras laminares concéntricas de
queratina.
• Lesiones precursoras: metaplasia escamosa (se pasa de epitelio
respiratorio a plano estratificado) y displasia (irreversible).
• Diagnóstico precoz:
a) Citología de esputo: las células neoplásicas forman parte del
esputo debido al fenómeno de cavitación. Estas células tienen
gran atipia nuclear y una morfología de “células en renacuajo”
(fibrosas).
b) Broncoscopia.
IHQ: P63 y p40+.

apuntesmedugr 102
LESIONES PRECURSORAS DEL

CARCINOMA EPIDERMOIDE DE
PULMÓN:
1. Epitelio normal.
2. Hiperplasia de células
basales.
3. Metaplasia escamosa.
4. Displasia severa:
núcleos
hipercromáticos y altas
mitosis.
5. Carcinoma in situ.
6. Tumor invasivo ocn
Alteraciones moleculares en el carcinoma epidermoide de pulmón:
infiltración de
• El paso de epitelio normal a hiperplasia está relacionado con la LOH (loss ganglios.
of heterozygosity) de
3p21 o 9p21.
• El paso de hiperplasia a metaplasia escamosa está relacionado con una desregularización de la
telomerasa.
• El paso de metaplasia escamosa a displasia está relacionado con la metilación de p16 INK4a.
• El paso de displasia a carcinoma in situ está relacionado con la inactivación de 8p22-24 (hay
pérdida de heterocigosidad o LOH en el gen supresor de tumores FHIT).
• El paso hacia carcinoma in situ invasor está relacionado con la inactivación de TP53 (aparece LOH
en 5q22).
• Otros: en el 65% de los casos se produce una alteración del gen CDKN2A (expresa la proteína
supresora p16), localizado en 9p; en el 15% hay una pérdida de Rb (proteína del retinoblastoma).
También podemos encontrar una amplificación de FGFR1.
8.2.3 ADENOCARCINOMA
Es el carcinoma pulmonar más frecuente en la actualidad. Afecta más a las
mujeres, pudiendo aparecer en fumadores y no fumadores. Suelen ser de
localización periférica (afectación pleural) y presentan fibrosis cicatricial. Tienen
un crecimiento lento y dan lugar a masas más pequeñas que otros subtipos, pero
tienden a generar metástasis en estadios precoces.
apuntesmedugr 103
Características histológicas:
• Presenta una diferenciación glandular y/o mucinosa.

• En la variante bronquioloalveolar aparece un nódulo único o
múltiple con crecimiento lepídico (las células neoplásicas crecen a
lo largo de estructuras preexistentes sin destruir la arquitectura
alveolar, recordando a mariposas (lepidópteros) posados en una
valla).
• Lesión precoz: hiperplasia adenomatosa atípica. Forma focos de
proliferación bien delimitados. Cuando se produce rotura de la membrana basal hablamos de
carcinoma in situ.
• Pueden ser serosos o mucinosos. Los mucinosos tienden a diseminarse por vía aérea dando lugar
a tumores satélites y empeoran la clínica.
• Puede ser in situ o infiltrante.
Subtipos histológicos
• Acinar: es el más frecuente. Forma estructuras glandulares o

tubulares.
• Papilar: presenta un eje de tejido conjuntivo vascular con
recubrimiento epitelial.
• Micropapilar: formado por papilas muy pequeñas. Tiene un
pronóstico peor porque es muy agresivo.
• Sólido: gran masa tumoral impregnada de material secretor.
• De crecimiento lepídico: tiene buen pronóstico en general. Antiguamente era denominado
carcinoma bronquioloalveolar (que no se consideraba adenocarcinoma). Es un adenocarcinoma in
situ en el que las células tumorales crecen formando una capa que sigue los bronquiolos terminales
y los tabiques alveolares (como mariposas en una valla). No destruye el alveolo ni infiltra, por lo
que se puede tratar con cirugía. En algunos casos avanza a adenocarcinoma infiltrante. Las células
tumorales pueden ser mucinosas, no mucinosas o mixtas; es posible que se hayan originado a
partir de neumocitos de tipo II (porque presentan surfactante). Es característica la imagen de
“células en tachuela” (las células crecen hacia la luz alveolar, engrosando los septos alveolares).
Puede ser mucinoso (es más agresivo y se produce por mutaciones en KRAS), o no mucinoso.
Variantes raras:
• Adenoescamoso: es una mezcla de adenocarcinoma y carcinoma escamoso (mixto).

• De célula en anillo de sello: mal pronóstico.
• De célula clara: células tumorales con contenido glucogénico.
• Adenocarcinoma fetal: reproduce el tejido pulmonar fetal.
IHQ: TTF1+, Napsina A+.
Citología: células con grandes vacuolas de contenido mucinoso.
Manifestaciones clínicas:
El adenocarcinoma tiene una gran variabilidad clínica, anatomopatológica y molecular.
Características en la imagen de tórax:

apuntesmedugr 104
• Se aprecia característicamente un tumor en la periferia

(subpleural) que produce retracción fibrosa de la pleura (1).
No obstante, en algunos casos el tumor puede localizarse a
nivel central, en el hilio (2).
• A veces el tumor afecta casi todo un lóbulo (en crecimiento
lepídico), lo que aporta un aspecto de neumonía en la placa de
tórax (3) (condensación). En otros casos el tumor puede
diseminarse en la pleura, asemejándose a una plaquipleuritis
(4).
• Se puede producir fibrosis que rodea la masa tumoral en la
base pulmonar (imagen más densa).
Tendencias
Como se ha mencionado, son los tumores más frecuentes en la actualidad, tanto en hombres como
en mujeres. Suponen entidades diferentes y separadas de fumadores y no fumadores. Hoy en día
existen nuevas terapias beneficiosas en casos con mutaciones o amplificaciones del gen EGFR y ALK y
está aumentando el número de casos periféricos tratables quirúrgicamente por el progreso de las
técnicas de diagnóstico por imagen.
Mutaciones en adenocarcinoma de pulmón (de mayor a menor frecuencia)
• K-RAS (30% de los casos): da lugar a un adenocarcinoma muy agresivo con producción de moco.
Está vinculado al tabaco y es difícil de tratar.
• EGFR (15% casos): es frecuente en mujeres no fumadoras en Asia Oriental. Se caracteriza por
generar un patrón papilar. Se puede tratar complementariamente con anticuerpos anti-EGFR, epro
con e
• EML4-ALK: fusión del gen EML4 (codifica para proteína asociada a microtúbulos de equinodermos)
con el gen ALK (codifica una kinasa de linfoma anaplásico).
• BRAF: da lugar a inhibición de MEK y alteración de RET.
• PIK3CA
• ERBB2
Las mutaciones de EGFR y KRAS son excluyentes: cuando muta K-RAS, no muta EGFR y viceversa.
Existe una correlación genotipo-fenotipo en el adenocarcinoma con mutación de EGFR: es
característica la manifestación fenotípica de presencia de componente bronquioloalveolar y patrón
micropapilar.
Una de las características de los adenocarcinomas es su heterogeneidad: pueden presentar diferentes

patrones histológicos en diferentes partes del pulmón (patrones mixtos).
Existen medicamentos que actúan como anticuerpos anti EGFR que han tenido buena respuesta (como
tratamiento complementario), pero al pasar el tiempo han aparecido resistencias a los fármacos
debido a las constantes mutaciones de la célula tumoral.
apuntesmedugr 105
8.2.4 TUMORES NEUROENDOCRINOS (OMS, 2004)
8.2.4.1 CARCINOMA DE CÉLULAS GRANDES

Son tumores muy anaplásicos: células atípicas con núcleos y nucléolos
prominentes; podemos encontrar células gigantes multinucleadas de
aspecto similar a las de Langhans. Probablemente representen carcinomas
escamosos o adenocarcinomas muy indiferenciados que no pueden
reconocerse por microscopia óptica.
El carcinoma de células grandes y el carcinoma de células pequeñas expresan diversos marcadores

neuroendocrinos y secretan muchas hormonas que pueden producir síndromes paraneoplásicos.
8.2.4.2 CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS

Es muy frecuente en hombres fumadores. Aparece como una masa
central de color gris pálido que presenta necrosis. Es altamente
invasivo y produce metástasis vasculares. Debido a su diagnóstico
tardío, la cirugía es poco eficaz. Por ello se trata con quimioterapia
intensa y radioterapia. Debido a su gran agresividad (mayor que los
demás tumores epiteliales malignos de no células pequeñas), la
supervivencia es <2%.
Histología
• Indiferenciado.
• Constituido por células pequeñas habitualmente que son densamente
basófilas y tienen poco citoplasma.
• Núcleos acoplados sin nucléolo evidente y cromatina fina.
• Necrosis.
• Mitosis abundantes: tumor muy proliferativo.
• Diferenciación neuroendocrina.
IHQ: cromogranina, sinaptofisina, CD57 y BCL2 (90%).
Citología: las células pequeñas tumorales tienen un tamaño superior al de los linfocitos. Presentan un
citoplasma escaso y se sitúan en estrecha posición, lo que da lugar a una apariencia de fusión de los
núcleos.
Biología molecular (mutaciones).
• TP53: 75-90% de los casos.

• RB: en 100% de los casos.
• Delecciones del cromosoma 3p.
• Amplificación de MYC.
apuntesmedugr 106
Diferencias mutacionales entre tipos de cáncer de pulmonar:
8.2.4.3 TUMORES CARCINOIDES

Formados por células con gránulos de neurosecreción y núcleo denso en el citoplasma. Se clasifican en
típicos (bajo grado) y atípicos (grado intermedio, pueden producir metástasis). Su crecimiento es lento
(especialmente los bien diferenciados) y suelen curarse bien con extirpación quirúrgica. Son tumores
encapsulados (membrana basal, tejido conjuntivo y vasos) que crecen hacia la luz del bronquio.
• Grado 1/ in situ: no infiltran.

• Grado 2: pueden metastatizar.
Pueden dar lugar al síndrome carcinoide, en el que se produce principalmente rubor y diarrea.
8.2.4.4 TUMORES MIXTOS

Puede darse combinación de tumores escamosos y tumores de células pequeñas.
El tumor más frecuentemente asociado a tabaco es el escamoso, seguido de el de células

pequeñas, seguido a su vez del adenocarcinoma. El riesgo aumenta con el número de cigarrillos
consumidos
apuntesmedugr 107
9 TUBERCULOSIS
Prof. David Aguilar
9.1 INTRODUCCIÓN
Es la enfermedad contagiosa más importante por su morbimortalidad; producida por el bacilo de Koch
(Mycobacterium tuberculosis). Existen personas infectadas en las que no se manifiesta la enfermedad
debido a que los procesos patogénicos del bacilo están en latencia por el bloqueo por el sistema
inmunitario. Tiene un mecanismo de lesión inmunopatológico producido por una reacción de
hipersensibilidad de tipo IV. Puede ser sistémica o localizada en algún órgano (pulmones
principalmente; vértebra, meninges, glándula suprarrenal, etc.). Cuando ocurre en el pulmón se
forman unas masas que se asemejan al cáncer (tubérculos).
Antiguamente era la enfermedad más temida y difundida por los medios, como el cáncer en la
actualidad. Se llevó incluso asociar al estilo de vida bohemio de los artistas; no obstante, hoy día se
asocia a un estilo de vida de baja salubridad.
9.2 EPIDEMIOLOGÍA
• 1.700 millones de personas infectadas en todo el mundo: que pueden manifestar la enfermedad
o no.
• 6% de las muertes en todo el mundo (3 millones cada año).
• Cada año aparecen entre 8-10 millones de casos nuevos.
• Entre 1984 y 1992 se produce un aumento de la tuberculosis asociado al SIDA.
• Entre 5-10% de la población en EE.UU. era Mantoux+ en 1980: en la prueba de Mantoux (o de la
tuberculina), se inyectan por via subcutánea antígenos de la superficie de la bacteria:
a) Mantoux +: ocurre una reacción de hipersensibilidad de tipo IV en la zona; la persona está
inmunizada frente a la tuberculosis, por lo que es portadora de la bacteria.
b) Mantoux -: no ocurre reacción.
9.3 FACTORES PREDISPONENTES

• Pobreza y malnutrición. • SIDA y otras inmunodeficiencias.
• Hacinamiento y alcoholismo. • Enfermedades debilitantes
• Vejez. crónicas.
9.4 ETIOLOGÍA
Es producida por micobacterias, que son bacilos ácido-alcohol-resistentes. La responsable de la
mayoría de los casos es la Mycobacterium tuberculosis hominis. La transmisión es habitualmente
directa: por aerosoles con el germen y por expectoración o exposición a las secreciones de personas
infectadas. Otras variantes:
• Mycobacterium tuberculosis bovis: produce tuberculosis orofaríngea e intestinal por beber leche
contaminada. Infrecuente en países desarrollados.
• Mycobacterium atípicas: como M. avium. Son menos virulentas y más raras que las M. tuberculosis.
Para diagnosticar la enfermedad, se detectan macrófagos cargados con los bacilos en el esputo
mediante tinción (se tiñen de color púrpura con la tinción de Ziehl- Neelsen), IHQ (ambas subrayadas
en negrita porque el cultivo es la técnica de referencia) o ADN.
apuntesmedugr 108
9.5 PATOGENIA DE TUBERCULOSIS PULMONAR PRIMARIA

Es la forma de la enfermedad que aparece en una persona no expuesta previamente al bacilo (no
sensibilizada).
0-3 semanas:
Los bacilos presentan en su superficie antígenos, que son glicolípidos cubiertos por manosa. Estos se
unen a los receptores de manosa de los macrófagos alveolares y el bacilo se incorpora al macrófago
mediante un fagosoma, produciendo sustancias que inhiben los procesos biológicos del macrófago:
parada de la maduración, ausencia de pH ácido, formación de fagolisosomas ineficaces y alta
resistencia a la digestión de la bacteria. Como consecuencia, el bacilo consigue sobrevivir y dividirse
dentro del macrófago hasta que este se destruye y se libera el contenido infeccioso: bacteriemia y
diseminación a múltiples zonas. A pesar de la bacteriemia, en este estadío la mayoría de los pacientes
están asintomáticos o presentan un cuadro pseudogripal leve.
Cuando existe una determinada predisposición genética (polimorfismo de NRAMP1), la enfermedad

puede progresar de manera más grave al no haber una respuesta inmunitaria eficaz.
A partir de las 3 semanas:
Los bacilos que se habían liberado son fagocitados por macrófagos y células dendríticas. Estos alcanzan
los ganglios linfáticos y presentan los antígenos a través del CMH a los linfocitos T CD4. Los macrófagos
secretan IL-12, que estimula la generación de linfocitos T CD4+ del subgrupo THI. Estos linfocitos
secretan IFN-y, que estimula la activación de macrófagos. Los macrófagos aumentan el NO y los ROS,
que tienen actividad bactericida (inmunidad). A su vez, producen quimioquinas y TNF, que favorecen
el reclutamiento de monocitos. Como consecuencia se produce un granuloma tuberculoide
(hipersensibilidad), que presenta una necrosis caseosa central (aunque no siempre está) rodeada de
fibroblastos, células epitelioides y linfocitos T sensibilizados (también puede haber células gigantes de
Langhans). La necrosis caseosa tiene un aspecto amarillento-blanquecino, pero no es pus (no hay
neutrófilos).
En pacientes inmunodeprimidos no se puede organizar una reacción mediada por linfocitos T CD4+: a
MO se verán acúmulos de macrófagos espumosos llenos de micobacterias, no habiendo reacción de
hipersensibilidad tisular ni granuloma.
apuntesmedugr 109
El desarrollo de resistencia al germen se acompaña de la aparición de una mancha cutánea de

alrededor de 1’5 cm de diámetro (prueba de tuberculina positiva). Si el diámetro es mayor existe
infección (activa o no activa); si el diámetro es menor, existe inmunodeficiencia.
Izquierda: tuberculosis sin granuloma en paciente inmunodeprimido; centro: ausencia de necrosis caseosa; derecha:
granuloma tuberculoide con necrosis caseosa central.
9.6 CLÍNICA DE LA TUBERCULOSIS

Tuberculosis primaria: comienza con catarro, síntomas y signos inespecíficos. Los bacilos inhalados se
implantan en los espacios aéreos distales de la parte inferior del lóbulo superior o en la parte superior
del lóbulo inferior, cerca de la pleura. Aparece una zona de consolidación inflamatoria (foco de Ghon),
cuyo centro presenta necrosis caseosa en la mayoría de los casos. Los bacilos viajan por la linfa a los
ganglios regionales de la región hiliar, que se caseifica con frecuencia. La combinación de lesión
parenquimatosa y afectación ganglionar se llama complejo de Ghon (se ve con Rx). En la mayoría de
los casos, el sistema inmunitario controla la infección y el complejo de Ghon se fibrosa. Estas cicatrices
contienen al bacilo inactivo; si se reactiva se produce tuberculosis secundaria.
En algunos individuos no se puede controlar la tuberculosis primaria, por lo que esta avanza a
tuberculosis primaria progresiva: se afectan más lóbulos pulmonares, hay rotura de bronquios y el
líquido purulento pasa dentro (cavitación) y luego al esputo, siendo contagioso. Puede acabar
habiendo diseminación a otros órganos como hígado y bazo.
Tuberculosis secundaria: cuando los bacilos que se encontraban en el interior de los tubérculos salen
al exterior o por reinfección exógena. Los bacilos desencadenan una respuesta tisular (lesiones
caseificadas) rápida en el vértice de uno o dos de los lóbulos superiores.
Debido a esta localización, los ganglios linfáticos regionales se

afectan menos en las primeras fases de la enfermedad que en la
tuberculosis primaria. Sin embargo, la cavitación se produce
fácilmente, lo que provoca erosión en las vías respiratorias y rápida
diseminación de los bacilos (fuente de infecciosidad, porque se
elimina esputo con bacilos). Si no se controla bien con la actividad
inmunitaria y el tratamiento antibiótico, avanza a tuberculosis
secundaria progresiva.
En ambos casos, se puede producir tuberculosis miliar sistémica cuando los organismos se
diseminan por el sistema arterial hacia los órganos.
apuntesmedugr 110
Los órganos habitualmente infectados en la tuberculosis (ya sea aislada

o sistémica) son: meninges, riñones, glándulas suprarrenales, huesos
(osteomielitis) y las trompas de Falopio (salpingitis). La linfadenitis es la
forma más frecuente de tuberculosis extrapulmonar y aparece
habitualmente en la región cervical (escrófula, en imagen).
9.6.1 RESUMEN
apuntesmedugr 111
10 PATOLOGÍA DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Prof. O’Valle
10.1 ARTERIOESCLEROSIS
Es el endurecimiento de las arterias producido por un engrosamiento de la pared y pérdida de la
elasticidad de las mismas.
Tipos:
• Arterioloesclerosis: está vinculada a HTA y es hialina e hiperplásica

• Enfermedad de Mönckeberg: se caracteriza por esclerosis y calcificación de la capa media. Ocurre
en arterias de mediano calibre y en adultos >50 años.
• Ateroesclerosis: es el incremento del espesor de la capa íntima por el desarrollo de una placa de
ateroma.
10.1.1 PATOGENIA:
Se produce una respuesta inflamatoria crónica en la pared arterial ante una lesión en el endotelio:
• Disfunción endotelial (por tabaquismo, hipercolesterolemia, HTA, etc.): produce un incremento

de la permeabilidad y adhesión leucocitaria (por aumento de expresión de VCAM-1).
• Acumulación de lipoproteínas (LDL oxidada, cristales de colesterol): como consecuencia de lo
anterior. Aumenta el colesterol-LDL y la lipoproteína A y disminuye HDL.
• Adhesión plaquetaria
• Adhesión de monocitos: estos se convierten en macrófagos, que fagocitan lipoproteínas para dar
lugar a las células espumosas.
• Reclutamiento de células musculares lisas.
• Proliferación de músculo liso e inducción de matriz extracelular.
10.1.2 MORFOLOGÍA
Estrías grasas: aparecen en niños >10 años. Forman máculas amarillas planas de 1
cm con macrófagos espumosos cargados de lípidos. Existe controversia acerca de
su posible predisposición o no a la formación de las placas de ateroma, ya que estas
se forman dónde estaban antes las estrías grasas.
Placa ateroesclerótica: producen un engrosamiento de la íntima y su diámetro

varía entre 0’3-1’5 cm. Aparecen como lesiones parcheadas por acumulo de lípidos
y las localizaciones más frecuentes (de mayor a menor grado): aorta abdominal
infrarrenal, coronarias, poplíteas, carótida interna y polígono de Willis.
Componentes
• Células: musculares lisas, macrófagos y linfocitos.

• Matriz extracelular: colágeno, fibras elásticas y
proteoglicanos.
• Lípidos: intracelulares y extracelulares.
Organización
• Cápsula fibrosa: es la parte superficial. Presenta células musculares lisas, macrófagos, células
espumosas, linfocitos, colágeno, elastina, proteoglucanos y áreas y de neovascularización.
apuntesmedugr 112
• Centro necrótico: restos celulares, cristales de colesterol, células espumosas y calcio.

• Capa media
EVOLUCIÓN DURANTE AÑOS
• Engrosamiento intimal adaptativo ante disfunción

endotelial.
• Xantoma intimal o estría grasa.
• Acúmulo de lípidos extracelulares.
• Placa fibroateromatosa con necrosis central.
• Placa fibrocalcificada: por acumulación de depósitos de calcio.
En este punto existirían algunas turbulencias en el flujo. La placa puede ser estable y no dar problemas
o ser inestable (lo más frecuente). La placa vulnerable (inestable) presenta una cápsula fibrosa fina
(con bajo número de células musculares), abundantes células espumosas, abundante acúmulo de
lípidos extracelulares y acúmulos de células inflamatorias. Estas características favorecen la presencia
de complicaciones con modificaciones agudas en las placas: rotura o fisura; erosión/ulceración y
hemorragia en el ateroma.
Esto produce las consecuencias clínicas de la aterosclerosis (isquemia):
• Infarto de miocardio.
• Infarto cerebral.
• Aneurisma aórtico.
• Enfermedad vascular periférica.
10.2 HIPERTENSIÓN
La hipertensión es una afectación silenciosa e indolora que causa una serie de complicaciones (mareo,
dolor de cabeza y dificultad visual) que conducen al diagnóstico de manera tardía (provocando fallo
orgánico y daño vascular crónico). Es el principal factor de riesgo para la aparición de infarto de
miocardio y accidente cerebrovascular y está asociado a la diabetes mellitus. También es la
responsable de la mayoría de las consultas y el primer motivo de prescripción farmacológica.
10.2.1 Definición
La HTA es un incremento sostenido de la presión arterial:
• Tensión arterial normal: <120/<80 ± (10/5) mmHg.

• HTA: >140/>90 (leve si + 20, moderada si + 40 y severa si + 80).
10.2.2 CLASIFICACIÓN
Según etiología
• Hipertensión primaria/esencial (80-95% de los casos): presenta etiología multifactorial

(incremento de la resistencia periférica, estrés, hormonas, factores poligénicos, estilo de vida, etc.
• Hipertensión secundaria: 5-20% de los casos, se debe a patología de base:
a) Renal: vasculitis, tumores productores de renina, etc.
b) Endocrina: Cushing, mixedema, etc.
c) Vascular: insuficiencia aórtica, PAN, etc.
d) Neurogénica: hipertensión intracraneal, apnea de sueño, etc.
apuntesmedugr 113
Según curso clínico: benigna o maligna.
10.2.3 LESIONES MORFOLÓGICAS ELEMENTALES

• Patología vascular:
1. Macrovasculopatía HTA
2. MicrovaculopatÍa HTA.
• Nefropatía HTA
• Otros órganos
10.2.4 HIPERTENSIÓN BENIGNA

Macrovasculopatía: arterias y arteriolas
• Hiperplasia de la capa media: por aumento del tamaño y número de células

musculares. Como consecuencia, la respuesta a agonistas vasoconstrictores
es muy intensa y aumentan las resistencias vasculares, favoreciendo la HTA.
• Fibrosis de la capa media vascular
Hiperplasia de la íntima.
• Arterio- y arterioloesclerosis avanzada: es un proceso de envejecimiento
que favorece el incremento de la presión sistólica.
• Engrosamiento de la íntima: por migración de células musculares lisas
procedentes de la capa muscular y por proliferación de células propias de la
íntima. Cualquier tipo de agresión arterial produce este efecto, por lo que
es poco especifico de HTA. Reduplicación de
láminas elásticas.
• Reduplicación de las fibras elásticas internas: muy característico de HTA.
• Degeneración mixoide: depósito de sustancia mucoide entre las fibras
musculares de la capa muscular (es un fenómeno raro que ocurre sobre todo
en la aorta). Reduce la elasticidad y la resistencia de la arteria,
predisponiendo a la disección aorta (aneurisma disecante), que es el
Degeneración mixoide.
desgarramiento de la capa íntima de la aorta.
Microvasculopatía: arteriolas
Arterioesclerosis hialina/arteriolopatía hialina: ocurre en todos los ancianos y

en la hipertensión crónica. Afecta más a unos lechos vasculares que a otros,
estando presente en la cápsula y corteza suprarrenal. Se caracteriza por un
reemplazo de la media muscular por material hialino homogéneo por depósito
de proteínas plasmáticas, incremento de la permeabilidad vascular y de la
presión de filtración. Como consecuencia se pierden fibras musculares, se
engrosa la pared y se estenosa la luz, produciendo isquemia.
10.2.4.1 Consecuencias de la arterioloesclerosis hialina:

Nefroangioesclerosis benigna
Se produce por HTA y se concentra inicialmente en lesiones vasculares. Estas

lesiones inducen isquemia, que puede progresar a esclerosis glomerular y fibrosis
intersticial, lo que provoca atrofia de nefronas individuales. Aparece una
disminución leve de la reserva renal que no suele ocasionar insuficiencia renal y no
repercute en otros órganos.
Examen macroscópico: reducción de peso (<100g); afectación bilateral; superficie granular; superficie
con cicatrices en V. la granularidad se debe a la presencia de cicatrices diminutas.
apuntesmedugr 114
Examen microscópico: arteriopatía hialina; esclerosis glomerular; atrofia tubular; fibrosis intersticial e
infiltrado inflamatorio.
Enterocolitis isquémica H-E Tricrómico de Masson
Isquemia no trombótica: produce enterocolitis isquémica
Retinopatía hipertensiva
Hipertrofia del ventrículo izquierdo (habitualmente concéntrica)
El grado de hipertrofia no se correlaciona con el grado de HTA. Se

acompaña de lesiones isquémicas debido a la menor capacidad de llenado
del lecho vascular durante la diástole y la predisposición a la cardiopatía
isquémica por ateromatosis. Se produce un incremento de la mortalidad
por arritmias. Un espesor superior a 2’5 cm es
patológico.
10.2.5 HIPERTENSIÓN MALIGNA
Es una fase maligna de la HTA en la que la presión está tan elevada o se eleva puntualmente tanto, que
ocasiona daño vascular severo y en ocasiones con trombosis y daño tisular. La hipertensión maligna
en sí, no es una emergencia hipertensiva.
Puede complicar cualquier tipo de HTA:
• Necrosis arterial con trombosis. • Encefalopatía HTA.

• Rápida progresión de daño terminal de • Fallo del ventrículo izquierdo.
órganos.
• La subida rápida de HTA no produce
• Rápido desarrollo de fallo renal. hipertrofia.
10.2.5.1 Lesiones Vasculares Elementares:
Necrosis fibrinoide de pequeñas arterias y arteriolas: es el hallazgo histopatológico representativo de
una HTA maligna. Se caracteriza por la presencia de áreas focales de insudación de plasma en la arteria
que conlleva la sustitución de la estructura
normal de la capa media por arterial
homogéneo eosinófilo de características
tintoriales semejantes a la fibrina. Se
produce necrosis de las fibras musculares
de la capa media. Se puede acompañar de
hemorragias intraparietales y trombosis
vascular.
El órgano más frecuente afectado por la necrosis fibrinoide es el riñón (arteriola aferente glomerular
y arterias distales interlobulares).
Endarteritis proliferativa/arteriolopatía hiperplásica/lesión en bulbo de cebolla: afecta a las arterias

renales interlobares.
apuntesmedugr 115
10.3 RESUMEN
apuntesmedugr 116
11 ALZHEIMER
Prof. Retamero
11.1 MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

• Genéticos
• Autoinmunidad
• Patógenos
• Inflamación
• Tumores y cáncer
• Degeneración: es la pérdida y deterioro de tejido y
• Agentes físicos y químicos
normalmente está asociada al envejecimiento. Es
• Malnutrición
característica de las enfermedades del SNC: párkinson,
enfermedad de Huntington, etc.
11.2 DEMENCIA
Es una categoría amplia que abarca múltiples enfermedades, incluyendo el Alzheimer. Se caracteriza
por una alteración de las funciones corticales superiores sin alteración del nivel de conciencia:
memoria, pensamiento, orientación, calculo, comprensión, etc.
11.2.1 ALZHEIMER
Es una enfermedad degenerativa cerebral de etiología desconocida que presenta cambios
neuroquímicos y neuropatológicos característicos. Es la demencia más frecuente (50-60%).
EPIDEMIOLOGÍA
Afecta a 35-45 millones de personas en el mundo (5’5 millones en EE.UU. y >6% de mayores en España)
y se estiman 131 millones en 2050. Es un problema mundial que afecta más o menos por igual a todos
los países.
CAUSAS
El principal factor de riesgo es la edad: se duplica cada 5 años en >65 años y por encima de los 85 años
el riesgo es 1/3.
CLÍNICA
Pérdida progresiva de memoria para eventos recientes: la memoria reciente se pierde y la memoria a
largo plazo se conserva, pero eventualmente se acaba perdiendo también.
Otros: dificultad para el vocabulario; pérdida de la orientación; dificultades matemáticas; problemas

con el calendario, etc. El avance es progresivo (desde que se diagnostica hasta la muerte del paciente
transcurren habitualmente 10 años) y el inicio es insidioso (no se sabe exactamente cuándo empieza).
EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD
En el Alzheimer hay una pérdida de las funciones cognitivas en orden opuesto al desarrollo cognitivo
de la infancia: primero se pierde la memoria reciente, finalmente se pierde capacidad para hablar,
andar, etc. Para estudiar la evolución utilizamos el Mini-Mental State Examination.
PATOGÉNESIS
Acúmulo de proteínas mal plegadas que provocan estrés oxidativo e inflamación. Esto genera daños
que producen disfunción sináptica y pérdida neuronal. Como consecuencia se acaba produciendo
atrofia cortical y aumento de los surcos cerebrales. El lóbulo temporal e hipocampo son los más
afectados.
apuntesmedugr 117
Diagnóstico de la enfermedad: espesor <1 mm de corteza cerebral+ historia clínica adecuada+ Mini-
Mental.
Proteínas anormales:
Beta-amiloide: las isoformas más comunes son β amiloide-40 y β amiloide-42. Forma núcleos que se
rodean de neuronas y axones distróficos. Estas estructuras se rodean a su vez de astrocitos reactivos
y microglía para formar las placas seniles o neuríticas (extracelulares). Aparecen en el hipocampo, la
amígdala y el neocórtex. Son menos frecuentes en las neuronas motoras o sensitivas.
La β amiloide es una proteína muy tóxica que deriva de la proteína precursora amiloide (PAA),
codificada en el cromosoma 21 (los pacientes con síndrome de Down desarrollan a menudo
Alzheimer). La alfa secretasa o presemilina se encarga de cortar la APP (que está anclada a la
membrana celular) en péptidos; cuando el mecanismo de corte falla, se produce la acumulación de β
amiloide.
La estructura de la β amiloide se constituye por cadenas lineales en estructura de lámina β antiparalela.

Se tiñe con rojo Congo, que se acumula en los surcos de la estructura en lámina β y hace que sea visible
con luz polarizada.
La β amiloide también puede formar placas difusas (en corteza cerebelosa y striatum), que se cree que
corresponden con estadios iniciales de la placa senil. Otros componentes de las placas seniles son
proteínas del complemento, citoquinas proinflamatorias, etc.
El fármaco solanezumab pretende destruir los acúmulos de β amiloide sin embargo no se ha

demostrado que tenga relevancia clínica.
Proteína Tau: forma los ovillos neurofibrilares (intracelulares). Estos son acúmulos de proteína tau
hiperfosforilada que se pliega y forma filamentos. Estos filamentos rodean el núcleo de neuronas
corticales, de la corteza entorrinal, hipocampo, amígdala y prosencéfalo.
La función fisiológica de esta proteína es aportar estabilidad al citoesqueleto al asociarse a

microtúbulos y promover el transporte de vesículas. Sin embargo, al estar hiperfosforilada se agrega.
La concentración de Tau en LCR es un marcador en pacientes con EA incipiente. Se piensa que la

acumulación de β amiloide precede y fomenta la agregación de TAU, aunque no se sabe con certeza.
Lo que sí se sabe es que uno influye sobre el otro.
ALTERACIONES SINÁPTICAS EN ALZHEIMER
Existe una pérdida de sinapsis en el hipocampo de pacientes con trastorno cognitivo leve; en la EA
leve la sinaptofisina presináptica se reduce en un 25%. Posiblemente la presencia de β amiloide altera
liberación de NT y provoca una reducción de los receptores. Otras alteraciones son: pérdida de
receptores para neurotrofina en las neuronas colinérgica, pérdida de proyecciones colinérgicas,
pérdida de potenciación de receptores nicotínicos presinápticos (por adhesión de β amiloide a los
mismos).
Un tratamiento actual es la utilización de inhibidores de la colinesterasa (donepezilo), que enlentece

la degeneración de la enfermedad al potenciar la transmisión colinérgica.
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
apuntesmedugr 118
La β amiloide provoca un efecto tóxico en el citocromo c oxidasa: se produce acúmulo de radicales

libres que alteran el genoma y favorecen la apoptosis.
EFECTOS VASCULARES
El daño vascular perpetúa el ciclo de agregación proteica y de oxidación cerebral. El 60-90% pacientes
presentan encefalopatía isquémica, por lo que los efectos vasculares contribuyen al declive cognitivo.
La β amiloide se acumula en la capa muscular de las arteriolas y actúa como un tóxico, provocando
angiopatÍa amiloide. La demencia vascular (microinfartos en SNC), es la segunda demencia más
frecuente y es difícil separarla del Alzheimer porque la β amiloide contribuye a su aparición y la
sintomatología es similar al Alzheimer.
OTROS MECANISMOS
• Iones metálicos que promueven la agregación de Tau: se encuentran en mayores concentraciones

en los pacientes afectados.
• Insulinemia elevada en ayunas en pacientes con EA avanzada.
• IGF-1 activa proteinkinasa B.
• Resistencia a insulina e intolerancia a glucosa: efecto indirecto sobre la tau-kinasa.
• Efecto de anestesia general: promueve oligomerización de β amiloide e insolubiliza a la proteína
Tau porque produce hipotermia, que inhibe las fosforilasas y promueve la activación de kinasas.
Estos factores producen hiperfosforilación de la proteína Tau.
apuntesmedugr 119
12 PATOLOGÍA GINECOLÓGICA
Prof. Nogales
12.1 TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES (TCG)

Son los más importantes en el testículo y en el ovario y pueden producir trastornos del desarrollo
sexual (DSD). Constituyen el paradigma de la diferenciación tumoral basado en la diferenciación de
células madre.
12.1.1 POTENCIA DE CÉLULAS MADRES:

• Omnipotente: puede diferenciar a cualquier célula. Lo son aquellas células del cigoto (hasta llegar
al estadío de mórula).
• Totipotente: pueden dar lugar a las células de las tres capas embrionarias. Ejemplo: las células del
macizo celular interno del blastocisto.
El profesor presentó a las células omnipotentes y totipotentes como diferentes, sin embargo, en
las referencias que hemos visto es lo mismo.
• Multipotente (pluripotente): pueden dar lugar a una a células de una lámina del disco trilaminar.
• Terminales
12.1.2 GENES REGULADORES DE LA TOTIPOTENCIALIDAD Y

MULTIPOTENCIALIDAD/PLURIPOTENCIALIDAD:
• OCT4
Un científico japonés introdujo estos genes en células que ya estaban
• SOX2
diferenciadas y generó las células madre pluripotenciales inducidas.
• NANOC
• KLF4
Estos genes se acaban inactivando para llegar a diferenciaciones terminales; sin embargo, hay otros
genes que mantienen la expresión de genes de multipotencia: SALL (4).
12.1.3 CARACTERÍSTICAS
Estos tumores afectan a células germinales, por lo que reproducen células muy indiferenciadas.
Denominaciones:
• Testículo: seminoma.
• Ovario: disgerminoma.
• Intestino, sacro y glándula pineal: germinoma.
Etiología: en el desarrollo embrionario las células germinales migran desde la línea media hasta la
región genital primitiva. Cuando llegan a las gónadas se diferenciarán a testículo (si expresan SRY)
o a ovario (si no lo expresan). Sin embargo, algunas células no alcanzan la región genital primitiva
y se quedan en la región de intestino, sacro y glándula pineal. Estas células sufrirán apoptosis, pero
si fallan estos mecanismos se podrán tumorizar dando lugar a germinomas.
12.1.4 TUMORES GERMINALES DE TESTÍCULO

Los tumores testiculares son los más frecuentes en los hombres de 12 a 40 años de edad y la gran
mayoría son muy malignos (95%). En la mayor parte de los casos se originan en células germinales.
apuntesmedugr 120
Etiología: se produce una alteración genética (desconocida) que da lugar a que la testosterona actúe
como promotor para la expresión de genes malignos en células premeióticas.
Síndrome de insensibilidad a andrógenos: da lugar a sujetos masculinos genéticamente, pero

femeninos fenotípicamente debido a alteraciones en el receptor de andrógenos. Está asociado a
la aparición de tumores gonadales masculinos.
SEMINOMAS
Son los tumores germinales más frecuentes. Tienen un gran crecimiento y una alta malignidad. No
obstante, son muy sensibles a la quimioterapia. Entre los marcadores tumorales encontramos la LDH
y hCG (elevada en 10% de los casos), que suelen estar elevadas.
NO SEMINOMAS
Presentan diferentes variedades histológicas, la más abundante es el carcinoma embrionario. Se

diferencian en tres tipos de tejidos:
• Teratomas: reproducen los tejidos del disco embrionario (ectodermo, mesodermo y endodermo),
sobre todo el endodermo (pueden aparecer elementos del tubo digestivo en el testículo).
• Coriocarcinoma: las células neoplásicas se diferencian siguiendo las líneas trofoblásticas
(citotrofoblástica y sincitiotrofoblástica). Marcador tumoral: en el 100% de los casos aumenta la
concentración de hCG.
• Tumores vitelinos: reproducen células semejantes a las del saco vitelino. Marcador tumoral: 90%
de los casos tienen concentraciones elevadas de α-fetoproteína (α-FP).
En los tumores no seminomas encontraremos un aumento de LDH, hCG y α-FP.
Marcadores:
OCT4: para seminoma (principalmente) y carcinoma embrionario.
SOX2: en carcinoma embrionario.
12.1.5 TUMORES GERMINALES DE OVARIO

Son la minoría de los tumores que ocurren en el ovario y la mayoría son benignos (sólo 15%
malignos). Afectan a mujeres entre 12 y 40 años. Se producen por alteraciones genéticas que dan lugar
a que las hormonas estrogénicas estimulen la meiosis en células postmeióticas. No expresan SRY. Están
relacionados con el fenómeno de partenogénesis, por el cual no se requiere fecundación para la
reproducción y las células germinales pueden completar la meiosis y dar lugar a tejidos maduros.
Disgerminoma: es el más común y es el homólogo del seminoma testicular morfológicamente.
Teratomas/quistes dermoides: se caracterizan por la presencia de tejidos maduros derivados de las

tres capas de células germinales. Normalmente contienen quistes revestidos de epidermis con
abundantes anejos (de ahí que se denominen también quistes dermoides). Cualquiera de los tejidos
que reproducen (dientes, pelo, páncreas, etc.) pueden dar lugar a neoplasia. Son benignos y sólo un
1% se maligniza. Cuando contienen tejido nervioso maduro se puede desarrollar encefalitis límbica:
aparece un fenómeno autoinmune contra los receptores NMDR en la zona límbica que desencadena
un síndrome psicótico con deterioro mental profundo y progresivo. Esta afección remite a menudo con
resección tumoral.
apuntesmedugr 121
12.2 TUMORES DE OVARIO

12.2.1 INTRODUCCIÓN
Los tumores de ovario son muy variados debido a la presencia de tres tipos celulares en el ovario
normal:
Componte germinal (15-20% de los tumores): son los óvulos, que van evolucionando a folículos.
Componente de los cordones sexuales (5% de tumores)
• Células intersticiales: secretan estrógenos.

• Células de la teca: rodean al antro folicular del folículo de Graaf.
• Células hiliares: se sitúan alrededor del hilio ovárico y secretan testosterona (responsables de la
libido).
• Células sustentaculares/de la granulosa: rodean al ovocito. Posee una aromatasa que convierte los
andrógenos de las células tecales en estrógenos.
Componente epitelial (90%): compuesto por células madre de la superficie del ovario, que son células
planas semejantes a las que conforman el peritoneo. Estas células se activan en cada ciclo para
regenerar la herida producida en el ovario por la salida del óvulo a las trompas de Falopio.
El cáncer de ovario tiene la misma mortalidad que hace 40 años debido a que el diagnóstico es
tardío (sintomatología tardía y ausencia de un patrón histológico característico).
12.2.2 TUMORES EPITELIALES COMUNES

Suponen la mayoría de las neoplasias malignas de ovario. En la actualidad, las mujeres tienen un
adelanto de la menarquia, un retraso de la menopausia y una disminución de las gestaciones. Como
consecuencia, hay una ovulación y cicatrización1 incesante que hace que el epitelio superficial vaya
quedando atrapado en la corteza del ovario, formando pequeños quistes epiteliales que pueden
malignizarse hacia carcinomas. Estas ovulaciones incesantes también están relacionadas con el
carcinoma de mama y endometrio.
1
En la ovulación se rompe la pared ovárica y se produce un proceso de regeneración cicatricial
para recuperar la integridad de la pared.
La etiología genética no se conoce muy bien todavía. En algunos tumores epiteliales comunes hay
mutación de p53; en los tumores epiteliales familiares se produce mutación de BRCA1 y BRCA2
(también mutados en el cáncer de mama). En estos casos (mutación de BRCA1 y BRCA2) se puede
hacer una ovarectomía profiláctica.
Las mutaciones que originan los tumores epiteliales hacen que en la regeneración de la pared
ovárica se produzca sobreproliferación neoplásica. En algunos casos, las lesiones iniciales se
producen en la punta de las fimbrias de la trompa de Falopio. Se piensa que estas células pueden
migrar a la lesión de la pared ovárica y producir el tumor.
Los tumores de las células epiteliales comunes del ovario pueden dar lugar a cualquiera de los epitelios
del aparato reproductor femenino debido a que son multipotentes:
• En la trompa de Falopio: epitelio seroso (células ciliadas, intermedias y secretoras).

• En el endometrio hay epitelio endometrial.
• En el cérvix hay epitelio mucinoso.
apuntesmedugr 122
• En la vagina hay epitelio escamoso.
Las hormonas tienen un papel fundamental en la proliferación (estrógenos) y diferenciación

(progesterona) del tumor.
12.2.2.1 Denominación de los tumores de epitelio común:

Cistoadenoma: produce lesiones benignas quísticas.
• Seroso: tumor ovárico más frecuente. Está constituido por un quiste simple revestido por un
epitelio cilíndrico y con una sola cavidad (unilocular). No dan sintomatología clínica (son
subclínicos), por lo que el diagnóstico se hace por TC abdominal o cesárea (se encuentra por
casualidad). Se puede tratar con una punción evacuadora.
• Mucinoso: estos tumores son más grandes que los anteriores, pudiendo llegar a tener entre 60-70
kg. Los quistes están revestidos por células epiteliales productoras de mucina y forman varias
cavidades (multiloculares). Se pueden extirpar.
Cistoadenocarcinoma:
• Seroso: es muy maligno y se diagnostica tarde, debido a la poca o inespecífica sintomatología

(retención urinaria, estreñimiento, etc.). Existen dos variedades:
a) Tipo papilar: formado por papilas malignas de progresión rápida. Lo más frecuente es que esté
extendido por el abdomen, habiendo una afectación abdominal masiva. En algunos casos, está
limitado al ovario.
b) Tipo de alto grado: es más maligno que el anterior. Los tumores son muy extendidos y siempre
hay mutación de p53. Tienen una respuesta engañosa ante la quimioterapia: parece haber
mejoría a los 2-3 primeros años tras la quimioterapia, pero a los 5 años reaparecen cepas
quimiorresistentes.
• Endometrioide: se pueden desarrollar en relación con una endometriosis (aparición y crecimiento
de tejido endometrial fuera del útero). En condiciones fisiológicas, el endometrio se descama en
cada ciclo y produce hemorragia en el útero. Cuando el endometrio está en una localización
ectópica como el ovario, también se descama y produce hemorragia. Esto se intenta reparar con
una cicatrización excesiva que acaba destruyendo el ovario.
La endometriosis, es la causa más frecuente de esterilidad y además favorece la aparición de
carcinoma endometrioide. Puede tener origen implantativo en lugar de tumoral, aunque esto es
muy raro.
Una de las variantes del carcinoma endometrioide es el carcinoma de células claras, típico en
mujeres menopáusicas o postmenopáusicas.
• Mucinoso: es raro y tiene una baja malignidad. Los cistoadenocarcinomas mucinosos que se
rompen pueden diseminarse hacia el peritoneo y formar depósitos temporales. La implantación
de estas células tumorales mucinosas en el peritoneo y la producción de grandes cantidades de
mucina se conoce como pseudomixoma peritoneal (aunque en la mayoría de los casos se produce
por metástasis del apéndice).
Tumores borderline: tienen una configuración celular aparentemente maligna, pero su capacidad
invasora es escasa, por lo que son de agresividad intermedia.
12.2.3 DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO

Marcadores para el tumor de ovario
La proteína CA125 es el único marcador que nos puede servir en el carcinoma de ovario. Indica
irritación peritoneal.
apuntesmedugr 123
Estadio del tumor de ovario
Es el único factor pronóstico para el tumor de ovario. El estadiaje del tumor ovárico es un proceso
largo que requiere de supervisión de posibles recesos peritoneales, por si existe tumor fuera del ovario.
Otra estrategia es hacer un lavado peritoneal y analizar el líquido obtenido para encontrar posibles
células neoplásicas.
• Estadio 1: es el único curable. Se produce cuando el tumor está restringido al ovario y no ha

traspasado la cápsula ovárica.
• Estadio 2: el tumor ha atravesado la cápsula ovárica.
• Estadio 3: el tumor ha alcanzado el peritoneo.
TUMORES DE CORDONES SEXUALES
Son tumores productores de hormonas (estrógenos, andrógenos o mineralcorticoides).
Los tumores productores de estrógenos se originan en la granulosa, son femenizantes y en caso de

ocurrir antes de la pubertad producen pseudopubertad precoz.
Los tumores productores de andrógenos se originan en las células hiliares. Ejemplo: mujer
menopaúsica a la que le aparece barba y voz grave; una vez demostrado que no tenga un tumor
suprarrenal, es posible que sea un tumor productor de testosterona.
Los tumores de células esteroideas producen un exceso de mineralcorticoides y dan lugar a

hiperaldosteronismo
12.2.4 CÁNCER DE MAMA
12.2.5 CÁNCER DE CÉRVIX

apuntesmedugr 124
13 PATOLOGÍA MAMARIA
Prof. Aneiros
Los apuntes de clase de este tema eran muy malos, entonces hemos resumido el tema de patología
mamaria del Robbins (9ª edición, pg. 704-714). Además, para la clasificación de los tumores y su
pronóstico hemos sacado información del PubMed.
13.1 INTRODUCCIÓN
Los tumores de la glándula mamaria son los tumores más frecuentes en mujeres. También pueden
aparecer en hombres, pero son mucho menos frecuentes. En su mayor parte son inofensivas y adoptan
la forma de masas o nódulos palpables, a veces dolorosos. La patología mamaria más importante es el
carcinoma de mama.
RECUERDO ANATÓMICO
La mama está formada por la glándula mamaria y un estroma de tejido conjuntivo que contiene tejido
adiposo. La glándula mamaria está constituida por adenómeros, los conductos excretores de varios
adenómeros se reúnen en un solo conducto excretor, dando lugar al lobulillo, que es la estructura
fundamental de la mama. Los conductos excretores de varios lobulillos se reúnen para formar el
conducto galactóforo, dando lugar al lóbulo. Hay 15-20 lóbulos, cada uno con su conducto galactóforo
que desemboca en el pezón. Cada conducto presenta una dilatación antes de llegar al pezón, el seno
galactóforo.
El conjunto de conductos excretores constituye el sistema ductal. La pared del sistema ductal está
formada por dos capas, envueltas por una membrana basal, que se pueden distinguir mediante
técnicas de IHQ:
• Revestimiento epitelial: conforme se reúnen los conductos excretores hasta constituir el conducto
galactóforo que desemboca en el pezón, el epitelio pasa de ser un epitelio cubico simple hasta un
epitelio estratificado plano.
• Capa de células mioepiteliales
El tamaño de la mama de la mujer viene determinado por la cantidad de tejido adiposo. Y su tamaño
varía a lo largo del ciclo menstrual y a lo largo de la vida. Con la menopausia hay regresión de los tejidos
epitleiales porque se reducen las influencias hormonales.
La mayor parte de los carcinomas de mama reproducen a los conductos, a veces están tan bien
diferenciados que no se distingue si son tumorales o no, entonces es necesario identificar las células
mioepiteliales mediante IHQ: si están ausentes, es un tumor maligno.
EPIDEMIOLOGÍA
De las mujeres que acuden a la unidad de mama:
• 30% no presentan ninguna patología.

• 40% presentan mastopatía fibroquística.
• 13% presentan una alteración congénita o del desarrollo.
• 7-8% tienen tumores benignos.
• 10% tienen carcinoma de mama.
apuntesmedugr 125
13.2 PATOLOGÍA MAMARIA NO NEOPLÁSICA

13.2.1 ALTERACIONES CONGÉNITAS
• Politelia: presencia de pezones adicionales en algún punto de la línea láctea (desde la axila hasta
la ingle). Estos pezones pueden contener tejido mamario (mama ectópica), por tanto, pueden
padecer cualquier patología que afecte a la mama (incluyendo el carcinoma de mama). Se deben
extirpar.
• Retracción del pezón:
a. Adquirido: el pezón se retrae por fibrosis en el tejido mamario subyacente, por un posible
tumor.
b. Congénito: es poco frecuente, ocurre en algunas mamas muy voluminosas.
13.2.2 ALTERACIONES EN EL DESARROLLO

Asimetría en el tamaño: si una mama crece más que la otra, puede deberse a:
• Tumor mamario
• Mayor cantidad de receptores estrogénicos en esa mama: la asimetría será importante en estado
de hiperestrogenismo. Por tanto, se debe valorar la presencia de un tumor ovárico (ya que produce
estrógenos).
13.2.3 LESIONES INFLAMATORIAS

Son poco frecuentes. producen dolor. No aumentan el riesgo de carcinoma de mama.
MASTITIS AGUDA
Consiste en la inflamación de la mama, habitualmente debido a la infección por Staphylococcus

aureus. La mama está enrojecida y escamosa.
Puede acabar dando lugar a una mastitis crónica, con abscesos, fibrosis y cicatrización, habiendo
retracción de la piel o del pezón lo cual conlleva problemas clínicos. Tipos:
• Mastitis de la lactancia: la leche se acumula en los conductos.

• Mastitis periductal: inflamación del estroma que rodea los conductos galactóforos.
El carcinoma inflamatorio produce un aspecto clínico muy similar a la mastitis aguda, es fundamental
descartarlo porque es un tumor muy agresivo.
ECTASIA DUCTAL INFLAMATORIA
Es una inflamación crónica no infecciosa en el estroma, con presencia de linfocitos y células

plasmáticas, que se produce por la rotura de los conductos debido a su dilatación por la acumulación
de las secreciones.
Esta inflamación puede dar lugar a una masa palpable y retracción del pezón, y además se puede
aumentar el tamaño de los ganglios axilares si la inflamación llega ahí. Por tanto, se puede confundir
con el carcinoma de mama.
NECROSIS GRASA POSTRAUMÁTICA
Normalmente se produce por un traumatismo reciente en la mama. Los adipocitos sufren necrosis,
liberando los lípidos al estroma, lo que desencadena una respuesta inflamatoria, con presencia de
neutrófilos, histiocitos y macrófagos espumosos. Luego se produce fibrosis y cicatrización, o bien se
forma un quiste, dando lugar al endurecimiento de la mama. Se confunde con carcinoma.
apuntesmedugr 126
13.2.4 MASTOPATÍA FIBROQUÍSTICA

Aparece en mujeres fértiles. Suele ser bilateral y multifocal. Los anticonceptivos orales parecen
disminuir el riesgo. Los cambios que se pueden producir son:
FORMACIÓN DE QUISTES Y FIBROSIS
Los quistes crecen rápidamente, y pueden llegar a tener 2-3 cm en un mes. Esta gran velocidad de
crecimiento permite diferenciarlo de un carcinoma.
Los quistes presentan un revestimiento epitelial aplanado o atrófico (por compresión), y a menudo
hay metaplasia apocrina en el epitelio de revestimiento: células grandes, poligonales, eosinófilos, con
gránulos, y núcleos pequeños muy cromáticos. El contenido de los quistes puede calcificarse,
apareciendo en las mamografías.
El estroma de la mama que rodea al quiste sufre fibrosis. Los conductos próximos al quiste se dilatan.
HIPERPLASIA EPITELIAL INTRADUCTAL
Aumenta el número de capas epiteliales en los conductos. Según la cantidad de células, puede ser
leve, moderada o intensa. Según la presencia de alteración celular, puede ser:
• Hiperplasia epitelial intraductal

típica: las células son normales.
• Hiperplasia epitelial intraductal
atípica: las células están alteradas.
Presenta mayor riesgo de carcinoma
infiltrante. Hay dos formas:
a. Hiperplasia ductal atípica: se
parece al carcinoma ductal in
situ.
b. Hiperplasia lobulillar atípica: se
parece al carcinoma lobulillar in
situ.
ADENOSIS ESCLEROSANTE Mastopatía fibroquística
Es menos frecuente que los quistes, fibrosis e hiperplasia. Consiste en la proliferación de los
adenómeros y conductillos, asociado a la fibrosis del estroma.
Debido al gran número de glándulas y la fibrosis del estroma, las glándulas están muy apretadas, por
lo que se comprimen, cerrando la luz glandular. Esto hace que se parezca mucho al carcinoma ductal
infiltrante: se diferencian en que están presentes las células mioepiteliales.
La mastopatía fibroquística puede aumentar el riesgo de carcinoma de mama:
• Riesgo mínimo: fibrosis, quistes, metaplasia apocrina, hiperplasia leve.

• Riesgo levemente aumentado: hiperplasia moderada o intensa típica, adenosis esclerosante.
• Riesgo muy aumentado: hiperplasia atípica.
13.2.5 GINECOMASTIA
Consiste en el aumento de tamaño de la mama en el hombre, por aumento del tejido conjuntivo e
hiperplasia epitelial intraductal. Puede ser unilateral o bilateral. Se produce por hiperestrogenismo,
cuyas posibles causas son:
apuntesmedugr 127
• Cirrosis hepática: impide la metabolización de los estrógenos.

• Iatrogénico: digitálicos, esteroides anabolizantes.
• Tumores testiculares productores de estrógenos.
• Drogas: como la marihuana.
13.3 TUMORES BENIGNOS Y DE BAJA MALIGNIDAD

13.3.1 FIBROADENOMA
Es el tumor benigno mamario más frecuente en la
mujer. Aparece entre los 20 y 30 años. Constituye
una masa pequeña, indolora, móvil y elástica.
Es un tumor bifásico: tanto el componente

estromal como el componente epitelial están
involucrados en el tumor. Está asociado a
hiperestrogenismo, puede crecer al final del ciclo
menstrual y en el embarazo, y tras la menopausia
puede involucionar. También está asociado al
consumo de ciclosporina A.
Se puede producir el fibroadenoma con cambios fibroquísticos, que tiene mayor probabilidad de
desarrollar cáncer de mama, entonces se debe extirpar.
13.3.2 TUMOR FILODES

Es un tumor bifásico, pero el componente estromal es más importante: presenta más células, mitosis,
y células atípicas que el componente epitelial.
Crece rápidamente, produciendo una gran asimetría, y suele formar proyecciones de aspecto foliáceo
(de hoja) en el corte.
Pueden ser benignos, intermedios o malignos. El 90% son benignos. Se determina la malignidad
valorando los márgenes de la lesión. En el caso de ser maligno, es necesario una resección con
márgenes amplios porque la recidiva es frecuente.
13.3.3 PAPILOMA INTRADUCTAL

Crecimiento papilar neoplásico benigno. Es más frecuente en mujeres fértiles. Suele formar una lesión
única, pequeña, situada en un conducto o seno galactóforo, que está formada por una masa ramificada
con varias papilas (ejes de tejido conjuntivo rodeados por el epitelio de revestimiento).
• Telorragia (sangrado a través del pezón) o secreción serosa a través del pezón.
• Presencia de un tumor subareolar pequeño.
• Retracción del pezón: poco frecuente.
Por tanto, el cuadro es similar a un carcinoma papilar intraductal, se diferencian en que en el papiloma
intraductal están presentes las células mioepiteliales.
13.4 TUMORES MALIGNOS: CARCINOMA PRIMARIO DE MAMA

Es la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres. La supervivencia media de cáncer de mama es
10 años. También puede ocurrir en hombres, pero es muy raro.
apuntesmedugr 128
Existen dos formas:
• Esporádica: 95% de los casos.

• Familiar/hereditaria: 5% de los casos.
El cáncer de mama es muy heterogéneo, hay muchas formas, por lo que hay diversos tratamientos.
FACTORES DE RIESGO
• Edad: a mayor edad, mayor riesgo, sobre todo tras la menopausia. 75% de los casos tienen >50
años. La edad media de aparición es 61 años.
• Antecedentes familiares: a mayor número de miembros de la familia con carcinoma de mama,
más riesgo. Los antecedentes maternos de carcinoma de mama aumentan el riesgo en 4 veces, y
los antecedentes en hermanas aumentan el riesgo en 6 veces.
• Variaciones geográficas: hay mayor riesgo en EE.UU y el norte de Europa debido a la dieta, los
patrones de reproducción y los hábitos de lactancia en estos países.
• Raza: es más frecuente en mujeres caucásicas no hispanas, aunque aparece más pronto en las
mujeres afroamericanas. En mujeres afroamericanas es más frecuente el carcinoma de mama
triple negativo (se verá más adelante), que es muy agresivo.
• Radiación ionizante sobre el tórax.
• Estrógenos exógenos: el hiperestrogenismo es muy importante en el desarrollo del carcinoma de
mama. El hiperestrogenismo se puede producir por:
a. Tratamiento hormonal sustitutivo
b. Agonistas estrogénicos procedentes de las herbicidas y los fenoles (de los plásticos).
c. Tener hijos a una edad más avanzada.
d. Obesidad y postmenopausia: el tejido adiposo produce estrógenos, entonces el nivel de
estrógenos en la mujer obesa postmenopáusica será mayor que en la mujer normopesa
postmenopáusica.
13.4.1 PATOGENIA
Es una enfermedad multifactorial, se tienen que combinar mutaciones genéticas, desequilibrio
hormonal (hiperestrogenismo) y factores ambientales. El hiperestrogenismo y los factores
ambientales se han visto en los factores de riesgo.
13.4.1.1 MUTACIONES
• Amplificación de HER2/NEU: HER2/NEU es un receptor del factor de crecimiento epidérmico,
favorece la proliferación celular. Su amplificación está presente en 30% de los carcinomas de
mama, está asociado a mal pronóstico.
• Amplificación de RAS y MYC
• Mutación de RB y TP53
• Inactivación de receptores estrogénicos y progesterónicos: se pueden cuantificar los receptores
mediante IHQ.
• Mutación de BRCA1 o BRCA2: presente en 1/3 de las mujeres con cáncer de mama hereditario.
• Enfermedades genéticas asociadas: como el síndrome de Li-Fraumeni, que consiste en la
mutación de TP53 en la línea germinal.
Según el perfil genético, se distinguen los siguientes tipos de carcinoma de mama:
CARCINOMA RECEPTOR ESTROGÉNICO Y PROGESTERÓNICO POSITIVO
Son el 60% de los casos. Debido a la presencia de estos receptores, responden al tratamiento
antihormonal. Tipos:
apuntesmedugr 129
Receptores
estrogénicos y HER2/NEU Respuesta al tratamiento antihormonal y pronóstico
progesterónicos
Luminal
++ - Buena respuesta. Buen pronóstico.
A
Luminal Buena respuesta, pero no tanto como luminal A,
+ -
B porque crece más rápidamente. Pronóstico algo peor.
Luminal No responde, requiere un tratamiento antiangiogénico:
+ +
C quimioterapia y radioterapia. Mal pronóstico.
El tratamiento antihormonal no mata a las células tumorales, inhibe su proliferación.
CARCINOMA RECEPTOR ESTROGÉNICO Y PROGESTERÓNICO NEGATIVO
No responden al tratamiento antihormonal. Son muy agresivos, tienen mal pronóstico. Pueden ser:
• Triple negativo: negativo para receptores estrogénicos y progesterónicos, negativo para

HER2/NEU. La eficacia de la quimioterapia está limitada por la ausencia de las tres dianas, se
requiere una quimioterapia agresiva y terapias combinadas.
• Negativo para receptores estrogénicos y progesterónicos, positivo para HER2/NEU: la
amplificación de HER2/NEU hace que haya una gran proliferación celular. Se realiza un tratamiento
específico contra el receptor HER2/NEU.
Algunos casos sí responden al tratamiento antihormonal, pero no se sabe por qué.
13.4.2 EVOLUCIÓN
El carcinoma de mama se suele originar sobre una lesión previa:
1. Hiperplasia típica
2. Hiperplasia atípica ductal o lobulillar
3. Carcinoma in situ: se puede extirpar quirúrgicamente, por lo que el pronóstico es bueno.
4. Carcinoma invasor: mal pronóstico.
No todos los casos acaban en carcinoma invasor, se pueden detener en la hiperplasia o carcinoma in
situ. No se conoce el tiempo que transcurre para que un carcinoma in situ se haga invasor. El tiempo
de evolución depende de la agresividad del tumor y del sistema inmunitario del paciente.
13.4.3 CLASIFICACIÓN
50% de los carcinomas de mama se producen en el cuadrante superior externo.
13.4.3.1 NO INFILTRANTE/IN SITU

No atraviesan la membrana basal. Generalmente son positivos para el receptor estrogénico y no
metastatizan. Alrededor de 1/3 de los casos sin tratar avanzan a carcinoma infiltrante.
CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS)
Son el 80% de los carcinomas in situ. Crecen en el espacio ductal. Hay una gran variedad de patrones
histológicos. El grado nuclear es variable según el caso. Hay necrosis y calcificaciones.
Se pueden quitar con la mastectomía simple, tienen excelente pronóstico. Hay posibilidad de recidiva.
Pueden malignizar a un carcinoma ductal infiltrante, normalmente en el mismo cuadrante de la misma
mama.
apuntesmedugr 130
CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU (CLIS)
Son el 20% de los carcinomas in situ. Crecen en los

acinos. A menudo hay vacuolas de mucina en las
células tumorales. Raramente hay calcificaciones.
Pueden malignizar a un carcinoma ductal o

lobulillar infiltrante, en cualquiera de las dos
mamas, por lo que tienen peor pronóstico que el
CDIS. Es un marcador de aumento de riesgo de
carcinoma en ambas mamas. Tratamiento:
quimioterapia preventiva.
A veces coexisten ambas formas, se pone el nombre del más abundante.
13.4.3.2 INFILTRANTE
CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
Son 70-80% de los carcinomas infiltrantes. Las células tumorales sustituyen al tejido adiposo,
formando una masa palpable. El patrón histológico es muy variable, los márgenes son irregulares.
Están asociados a CDIS o CLIS. 2/3 son positivos para receptores estrogénicos y progesterónicos, 1/3
son positivos para HER2/NEU.
Forman parte de este grupo todos los carcinomas infiltrantes que no sean de los que se explican a
continuación.
CARCINOMA LOBULILLAR INFILTRANTE
Son <20% de los carcinomas infiltrantes. Las células son iguales que las de CLIS, pero invaden el
estroma, sustituyendo al tejido adiposo, y se disponen en hileras. En la mayoría de los casos hay una
masa palpable, pero en algunos casos hay un patrón difuso que no produce masa palpable.
10-20% de los casos son multicéntricos y bilaterales. La mayoría son positivos para receptores
estrogénicos y progesterónicos, y negativos para HER2/NEU.
CARCINOMA INFLAMATORIO
Es un carcinoma poco diferenciado y difuso. No hay una inflamación real: las células tumorales crecen
en los espacios linfáticos de la dermis, que se bloquean, por lo que se acumula linfa, produciendo
edema. Esto da lugar a un aspecto inflamatorio: la mama está aumentada de tamaño, es eritematosa,
y no hay masa palpable.
Por el aspecto inflamatorio se puede confundir con la mastitis. Tiene mal pronóstico, la supervivencia
a los 5 años es <50%.
apuntesmedugr 131
CARCINOMA MEDULAR
Son <1% de los casos. Las células tumorales son anaplásicas y grandes, y crecen formando sábanas
bien delimitadas; además hay una infiltración inflamatoria intensa. Esto da lugar a una masa palpable.
Son triple negativo. Se pueden confundir con fibroadenoma.
CARCINOMA COLOIDE/MUCINOSO
Las células tumorales producen gran cantidad de mucina extracelular que destruye el estroma. Se
forma una masa palpable. Se puede confundir con fibroadenoma. La mayoría son positivos para
receptores estrogénicos y progesterónicos, y negativos para HER2/NEU.
Carcinoma coloide
Carcinoma medular
CARCINOMA TUBULAR
Las células tumorales forman túbulos y tienen grado nuclear bajo. No se forma una masa palpable.
Raramente producen metástasis, el pronóstico es excelente. Casi todos son positivos para receptores
estrogénicos y progesterónicos, y negativos para HER2/NEU.
13.4.4 MASTECTOMÍA
Consiste en la extirpación del tejido mamaria tumoral. Debe haber un margen quirúrgico no afectado
>1 mm; si el margen está afectado, probablemente se produzca una recidiva. El tumor que recidiva es
mucho más agresivo, aumentando la mortalidad, entonces es necesario volver a intervenir al paciente.
No hay diferencia entre los resultados de la cirugía brutal y la cirugía mínima, por lo que es mejor
realizar la cirugía mínima, reduciendo al máximo el tejido extirpado. Si hay afectación del ganglio
centinela (se verá más adelante), será necesario una resección pectoral o axilar.
13.4.5 DIAGNÓSTICO
El carcinoma tiene una clínica muy variada, algunas no dan manifestaciones, otras si:
• Masa palpable delimitada, solitaria, indolora y móvil en la mama.

• Calcificaciones en la mamografía: la calcificación se ve como una zona de mayor densidad.
Aparecen tanto en los tumores benignos como los malignos. En los benignos hay una calcificación
aislada, en los malignos hay calcificaciones múltiples agrupadas.
• Dolor: solo aparece en 10% de los casos. Los tumores benignos también pueden producir dolor.
• Retracción del pezón
• Endurecimiento de la mama: en personas jóvenes no es indicativo de carcinoma, porque es muy
común el endurecimiento de la mama, por el ciclo menstrual.
• Telorragia
apuntesmedugr 132
• Aspecto inflamatorio: ocurre en el carcinoma inflamatorio de mama.
Si se sospecha que hay un tumor, se realiza una biopsia para obtener un diagnóstico. La biopsia se
puede obtener por:
• PAF (punción y aspiración con aguja fina)

• BAG (biopsia con aguja gruesa): es más agresiva, pero proporciona más información que la PAF.
13.4.6 PRONÓSTICO
Existen 4 grupos pronósticos, que son, de mejor a peor pronóstico:
• Grupo 1
• Grupo 2
• Grupo 3
• Grupo 4: a este grupo pertenece cualquier carcinoma con metástasis a distancia.
Un carcinoma pertenece a un grupo u otro en función del estadiaje tumoral, el grado histológico, y el
tipo de tumor.
ESTADIAJE: SISTEMA TNM
• Invasión y tamaño tumoral: el carcinoma in situ tiene excelente pronóstico, el carcinoma

infiltrante tiene mal pronóstico. Según el tamaño, los tumores pueden ser, de mejor a peor
pronóstico:
o T1: <2 cm de diámetro.
o T2: >2 cm de diámetro. A partir de T2 ya hay posibilidad de metástasis.
o T3: >5 cm de diámetro.
o T4: manifestaciones en la piel.
• Afectación de ganglios: se estudia el ganglio centinela, que es el principal ganglio que drena la
linfa procedente de la mama. Si está afectado, es necesario estudiar al menos 10 ganglios axilares
más. Según el número de ganglios afectados, los tumores pueden ser, de mejor a peor pronóstico:
o pN0: ganglio centinela negativo, no hay metástasis.
o pN1: metástasis en 1-3 ganglios axilares linfáticos.
o pN2: metástasis en 4-10 ganglios axilares linfáticos.
o pN3: metástasis en más de 10 ganglios axilares. Mal pronóstico.
• Metástasis a distancia: el tumor disemina primero a los ganglios axilares, y luego a cualquier tejido
del cuerpo. Si hay metástasis, hay muy mal pronóstico: la supervivencia a los 5 años es solo 15%.
GRADO HISTOLÓGICO
• Atipia
• Grado de diferenciación: bien diferenciado (mejor pronóstico), moderadamente diferenciado,
poco diferenciado (peor pronóstico).
• Tasa mitótica: se determina con la técnica KI67.
TIPO DE TUMOR
• Tipo histológico: cada tipo tiene un pronóstico. Los carcinomas infiltrantes ordenados de mejor a
peor pronóstico serían:
o Carcinoma tubular, medular y mucinoso
o Carcinoma ductal infiltrante
o Carcinoma lobulillar infiltrante: debido a la posibilidad de ser bilateral.
o Carcinoma inflamatorio.
apuntesmedugr 133
• Perfil genético:
a. Receptores estrogénicos y progesterónicos: de mejor a peor pronóstico:
o Ambos positivos
o Solo uno positivo
o Ambos negativos
b. Amplificación de HER2/NEU: si es positivo, mal pronóstico.
13.5 ENFERMEDAD DE PAGET DE MAMA

Consiste en un carcinoma ductal infiltrante que se ha extendido a los conductos galactóforos y la piel
contigua al pezón.
Las células tumorales son positivas para HER2/NEU. Esto explica por qué migran al pezón: los
queratinocitos normales en la areola y el pezón producen heregulin-α, que es un factor quimiotáctico
al cual se unen los receptores HER2/NEU.
• Lesión eritematosa en el pezón y la areola.

• Posible exudado.
• Posible retracción del pezón.
apuntesmedugr 134
14 PATOLOGÍA GENITO-URINARIA MASCULINA

Profª. Medina
14.1 INTRODUCCIÓN
14.1.1 Estadio Patológico
La extensión anatómica del tumor primario es la base del estadiaje, que según el sistema TNM
(método de estadiaje elaborado por la AJCC/UICC, 2010) se divide en:
Estadío clínico: es una estimación que se basa en la exploración clínica y en las pruebas de imagen.
Estadío patológico: se determina en la biopsia del tumor obtenida a partir de cirugía. Es útil para el
manejo clínico, tratamiento y pronóstico. El estadio patológico se describe con:
• pT: tamaño y/o extensión.

• pN: ganglios linfáticos regionales.
• pM: metástasis a distancia.
14.1.2 Grado Histológico

A través de la observación histológica podemos detectar la malignidad de la mayoría de los tumores.
Existen diferentes grados histológicos para describir la gravedad (bajo, medio y alto); a mayor atipia,
mayor grado histológico (en la mayoría de los tumores). Por lo tanto, es un indicador pronóstico y de
supervivencia del tumor.
Casos especiales:
• Tumores endocrinos: la atipia no está relacionada con la malignidad.

• Osteosarcomas: todos son de alto grado.
• Carcinoma urotelial: sólo tiene dos grados (alto y bajo).
• Carcinoma colorrectal de células claras y papilar: tiene 4 grados.
• Cáncer prostático: tiene 5 grados en la escala de Gleason.
14.2 PRÓSTATA
Es una glándula sexual con forma y tamaños similares a los de una nuez. Su función principal es
secretar un líquido claro, levemente alcalino que contribuye a la composición del semen
14.2.1 Histología Normal

Componente epitelial: está formado por unas estructuras glandulares denominadas acinos, que
presentan dos capas celulares: capa secretora y basal. La capa basal desaparece en los carcinomas
(existen técnicas de IHQ con las que podemos teñir esta capa específicamente). Los acinos
desembocan en los conductos prostáticos.
Componente estromal: es fibromuscular y rodea a todo el epitelio.
14.2.2 HIPERPLASIA NODULAR PROSTÁTICA/HIPERPLASIA BENIGNA DE PRÓSTATA

Se caracteriza por la proliferación de las glándulas y del estroma prostático. El estímulo hormonal
principal para la proliferación es la dihidrotestosterona (DHT). El agrandamiento de la próstata, que
apuntesmedugr 135
casi siempre se produce en la zona de transición interna, pero puede afectar a toda la próstata,
comprime la uretra y dificulta la micción.
Es la causa no cancerosa más frecuente de elevación de antígeno

prostático específico (PSA). En el 10% de los pacientes se asocia a
síntomas derivados de la obstrucción de via urinaria inferior e irritación
vesical, dando lugar a dificultad micción e interrupción intermitente del
chorro urinario durante la misma.
La parte afectada contiene muchos nódulos bien delimitados que

protruyen en la superficie del corte y que comprimen la uretra,
convirtiéndola en una hendidura estrecha. Pueden parecer sólidos o
contener elementos glandulares.
14.2.3 CARCINOMA PROSTÁTICO: ADENOCARCINOMA ACINAR PROSTÁTICO

Es el carcinoma más frecuente en hombres y aumenta con la edad (a los
80 años, el 80% de los hombres lo padece). Su aparición tiene diferencias
entre países ricos y pobres debido a factores genéticos y ambientales
(como dieta); las formas agresivas son más frecuentes en
norteamericanos de raza negra.
Es biológicamente heterogéneo y muchos no se manifiestan clínicamente (son asintomáticos), es

decir, son quiescentes o latentes (a los 90 años, el 80% de estos carcinomas son quiescentes). Por este
motivo, suele constituir un hallazgo casual en las autopsias: el 42% de las mismas realizadas a mayores
de 50 años detectan esta patología. Es importante diferenciar entre el cáncer quiescente y el cáncer
agresivo para aplicar las medidas adecuadas.
La mayoría de los cánceres de próstata son lesiones pequeñas y no palpables, por lo que con la técnica
de tacto rectal omitiríamos el 25-50% de los carcinomas detectados séricamente. Aquellos que si se
pueden palpar por esta técnica son de gran tamaño y mayor grado que los detectados por suero (PSA)
y tienen al menos extensión extraprostática a nivel microscópico.
Por lo tanto, el cribado o screening de PSA ha hecho que se puedan diagnosticar los casos de carcinoma
prostático en pacientes no sintomáticos.
14.2.3.1 PSA SÉRICO

Es una proteasa elaborada por las células secretoras en los ductos y acinos que sirve para la
licuefacción del semen. En pacientes individuales existe una variabilidad biológica significativa (20-
30%) de esta proteasa. Además de en el carcinoma, aumenta en hiperplasia, prostatitis y por
manipulación mecánica tras hacer un tacto rectal; por lo tanto, pierde especificad y poder predictivo
en el cáncer.
Si bien el screening del carcinoma prostático aumenta los diagnósticos, no es una prueba perfecta
debido a que puede detectar falsos negativos y falsos positivos. El impacto positivo es controvertido
debido a las formas quiescentes que no presentan relevancia clínica. En la actualidad se están
describiendo nuevas isoformas de PSA (PSA total, proPSA, Fpsa, etc.), que han ampliado las
herramientas para detectar este tumor.
14.2.3.2 GENÉTICA MOLECULAR

Se produce una activación de oncogenes e inactivación de genes supresores tumorales. La fusión
genética más frecuente es entre el gen TMPRSS2 (codifica una proteasa segregada por las células
prostáticas en respuesta a la exposición de andrógenos) y el gen ETS.
apuntesmedugr 136
14.2.3.3 DIAGNÓSTICO
Pruebas de imagen: son solamente un instrumento auxiliar, no sirven para el cribado de este
carcinoma.
• Ultrasonidos: pueden llevar a falsos diagnósticos en inflamación e hiperplasia.

• Ultrasonidos con contraste.
• RM pre-biopsia y utilización de ultrasonidos en tiempo real: mejora la identificación del cáncer
de próstata en la técnica BAG y facilita potenciales tratamientos intraprostáticos guiados por RMN.
Métodos de diagnóstico histológico:
PAAF (punción-aspiración con aguja fina): no es recomendada porque se aspiran células individuales y
no se tiene información de la estructura global de las glándulas de las que formaban parte.
BAG (biopsia con aguja gruesa): normalmente es percutánea, pero en la próstata se hace por via
transrectal. Esta técnica permite hacer una biopsia de toda la glándula:
• Biopsia por sextantes: se toman 6 cilindros que incluyen muestras laterales de la base, el lóbulo
medio y el vértice1.
• Biopsia ampliada: se toman entre 10-12 cilindros y es la más realizada. Se toman las biopsias por
sextantes y en las zonas laterales más alejadas de las regiones sextantes (que eran base, vértice y
lóbulo medio). La tasa de detección es mayor y los falsos negativos de la biopsia por sextantes
disminuye en un 25 %.
• Biopsia por saturación: se toman más de 20 cilindros. Esta biopsia se hace cuando hemos hecho
varias biopsias previas y nos dan resultados negativos aun habiendo altas sospechas clínicas
(aumento de PSA).
1
Según el modelo anatómico de Mc’Neal, por el cual
la próstata se divide en
• Zona anterior: fibromuscular y sin glándulas.

• Zona central: con conductos eyaculadores. Es el
origen del 5% de los cánceres de próstata.
• Zona de transición: origen del 25% de los
adenocarcinomas.
• Zona periférica: es la región postero-inferior y el
origen del 75% de los tumores.
El adenocarcinoma acinar prostático es un tumor multifocal (normalmente hay dos o tres

nódulos/glándulas). El 75% están en la zona periférica de la próstata, concretamente en la zona
posterolateral de la zona periférica. Sólo un 5% de los tumores están en la zona central de la próstata;
por ello no se hace resección transuretral (RTU), ya que la probabilidad de encontrar un tumor en esa
zona es baja.
14.2.3.4 ESTUDIO MACROSCÓPICO

A menudo la identificación macroscópica del cáncer de próstata es difícil e incluso imposible, ya que
no produce una masa apreciable.
• Tumores T1c detectados por PSA: no son evidentes macroscópicamente.

• Tumores posterolaterales: pueden más fácilmente reconocibles macroscópicamente
apuntesmedugr 137
• Tumores anteriores: su reconocimiento macroscópico es más difícil porque se mezclan con

hiperplasia.
La naturaleza infiltrativa del carcinoma prostático es tal que los tumores rebasan típicamente el borde
macroscópico apreciable (si es apreciable).
14.2.3.5 TRATAMIENTO
Puede limitarse a vigilancia activa, esto es, el carcinoma se vigila y no se trata. Esto se hace en
carcinoma prostático de bajo riesgo: en personas >65 años que tienen un bajo grado de malignización,
con poco volumen de tejido maligno en los cilindros de la biopsia, sin clínica (indolente), con PSA bajo
y una expectativa de vida <10 años.
En el carcinoma localizado intraprostático:
Prostatectomía radical: consiste en la extirpación de la próstata y las vesículas seminales. Es el

tratamiento más frecuente para el cáncer de próstata localizado (pT1 Y pT2) si la expectativa de vida
es >10 años. La técnica puede ser retropúbica, laparoscópica o asistida por robot. Se pinta cada lóbulo
de un color y se hacen cortes transversales con inclusión total de la pieza quirúrgica porque se
desconoce la localización macroscópica del tumor y no se pueden seleccionar cortes representativos.
El manejo de la pieza quirúrgica es esencial para determinar el grado, volumen, estadio patológico y
afectación de los bordes quirúrgicos; estos son puntos claves para establecer el pronóstico. El estadío
patológico del adenocarcinoma acinar prostático es lo más importante tras el grado histológico para
establecer el pronóstico:
1) pT2: el tumor está localizado dentro de la próstata (no sale de cápsula prostática).
a) pT2a: es unilateral y afecta a la mitad o menos de un lóbulo.
b) pT2b: unilateral y afecta a más del 50% de un lóbulo.
c) pT2c: es bilateral.
2) pT3: el tumor sale de cápsula prostática. La extensión extraprostática es un predictor significativo
independiente de recurrencia bioquímica (elevación de PSA) en un análisis multivariante.
a) pT3a: invade el tejido adiposo periprostático y la región del cuello vesical.
b) pT3b: invade la vesícula seminal.
Braquiterapia: consiste en aplicar radioterapia. Se utilizan pequeñas partículas radioactivas que se colocan en la
próstata.
Cáncer no localizado o metástasis: se utiliza un tratamiento hormonal con deprivación de

andrógenos, ya que el carcinoma es hormonodependiente de los andrógenos.
14.2.3.6 ESTUDIO MICROSCÓPICO:

El adenocarcinoma prostático está compuesto por pequeños acinos o glándulas dispuestos en uno o
más patrones. El diagnostico histológico se da por una combinación de hallazgos:
Hallazgos citológicos: nucléolo muy prominente y núcleo grande. El grado de mitosis es bajo.
Hallazgos arquitecturales: para clasificarlos, utilizamos el sistema de gradación de Gleason, que es

aceptado universalmente para el cáncer de próstata y está estandarizado. Este sistema es muy exitoso
porque los patrones histológicos se identifican por el grado de diferenciación acinar y no a través de
modelos morfogenéticos. Se basa exclusivamente en evaluación de la arquitectura glandular,
clasificada en 5 grupos:
• Grado 1: glándulas perfectamente formadas.

• Grado 2: aplanamiento de las glándulas
apuntesmedugr 138
• Grado 3: atrofia glandular.

• Grado 4: a partir de este grado son agresivos, no quiescentes. Las glándulas aparecen unidas entre
sí.
• Grado 5: no hay glándulas, sino hay masas celulares.
Este sistema identifica la heterogeneidad tumoral al sumar los grados de los 2 patrones más comunes:
el primario (predominante) y el secundario (el segundo más abundante):
• Si sólo hay un patrón, este se multiplica por 2. Por ejemplo: si sólo hay grado 3, la puntuación de
Gleason es 3+3= 6.
• Si hay dos patrones, se suma el grado de cada uno. Por ejemplo: si hay grado 3 y 4, la puntuación
de Gleason es 3+4=7.
De esta manera podemos identificar patrones de alto grado, aunque no estén en gran proporción
(no se requiere el 5%). Esto es muy importante porque estos tumores se comportan más
agresivamente.
14.2.3.7 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

AGRUPACIÓN ACINAR ATÍPICA PEQUEÑA (ASAP)
Presencia de glándulas atípicas focales sospechosas, pero cualitativa o cuantitativamente

insuficientes para el diagnóstico de malignidad. Se pueden realizar técnicas IHQ para marcadores de
células basales y racemasa (enzima sopreexpresada en carcinoma de próstata).
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA DE ALTO GRADO (PIN ALTO GRADO)
Suele coexistir con el carcinoma de próstata invasivo. Es una transformación neoplásica no invasiva
de las células de los acinos o de los ductos caracterizada por atipia nuclear intensa que suele ser
multifocal y con gran proliferación de las células en la luz.
No requiere tratamiento y es muy importante reconocerla debido a su asociación con el carcinoma. Si

se detecta hay que repetir biopsia ya que las posibilidades de que exista un carcinoma invasivo son
muy altas.
CARCINOMA INTRADUCTAL
Es parecido al PIN pero con mayor atipia. Algunos autores piensan que es una extensión intraductal
del cáncer de próstata, por lo que es importante repetir inmediatamente la biopsia porque es muy
probable que exista un carcinoma cercano. Se asocia a alto volumen y estadio tumoral
VARIANTES DEL ADENOCARCINOMA ACINAR PROSTÁTICO
• Atrófica
• Mucinosa
• Pseudohiperplásica
• Pleomórfica
• Con células espumosas
• Sarcomatoide
• Microquística
El cáncer de próstata puede presentar estructuras glandulares inocuas en el caso de un cáncer bien
diferenciado de bajo grado.
apuntesmedugr 139
14.2.4 OTROS CARCINOMAS DE PRÓSTATA
14.2.4.1 ADENOCARCINOMA DUCTAL

Se forma en el área periuretral (no en la próstata) y está constituido por epitelio pseudoestratificado.
Es mucho más agresivo que el acinar, nunca es quiescente.
14.2.4.2 CARCINOMA UROTELIAL

Formado por urotelio prostático. Raramente es primario, ya que normalmente está asociado al
carcinoma urotelial vesical (coexiste en más de un 41% de los cánceres de próstata).
14.3 VEJIGA URINARIA

14.3.1 Estadio patológico y grado histológico
Ya vistos en la próstata.
14.3.2 HISTOLOGÍA NORMAL

La vejiga es un órgano hueco revestido de un tejido llamado urotelio. Este es un epitelio estratificado
de número variable de capas: cuando la vejiga está llena disminuyen las capas y viceversa. En la capa
más superficial del urotelio encontramos las células en paraguas. Exterior al urotelio encontramos la
membrana basal (se rompe en los tumores infiltrantes). Exterior a la membrana basal encontramos la
lámina propia, constituida por tejido conjuntivo con vasos sanguíneos y fibras musculares
discontinuas. Exterior a la lámina propia encontramos la capa muscular lisa, que constituye el músculo
detrusor (si un tumor llega hasta aquí es posible la necesidad de extirpar la vejiga). Exterior al músculo
detrusor encontramos la capa adventicia.
Las papilas están presentes en gran parte de los tumores vesicales. Son formaciones con un eje de
tejido conjuntivo rodeado de urotelio que crecen hacia la luz vesical.
14.3.3 CARCINOMA UROTELIAL

EPIDEMIOLOGIA
• Neoplasia más común del tracto urinario y la 7ª causa más común de cáncer.
• Se da con mayor frecuencia en países desarrollados (USA, Canadá. U. E y Australia).
• 80-90% de los carcinomas de vejiga (adenocarcinoma puro 0’5%; carcinoma epidermoide 1-7%).
• Es 3-4 veces más frecuente en hombres que en mujeres.
• En el 70-80% de los pacientes con carcinoma urotelial, el cáncer no es invasivo o es invasivo
temprano.
• Existe entre 50-70% de recurrencias, pero sólo llegan a ser invasivos el 15-25%.
ETIOLOGÍA
Factores medioambientales:
• Tabaco: dosis dependiente

• Exposición laboral: colorantes de anilina, enzimas aromáticas, etc.
• Fármacos: ciclosfamida, fenacetina, etc.
• Infecciones: esquistosomiasis (pero no produce carcinoma urotelial, sino carcinoma epidermoide),
virus de papiloma humano, etc.
apuntesmedugr 140
Existen dos vías de desarrollo:
• 1ª vía: desarrolla la neoplasia urotelial de bajo grado (NUBPM) y el carcinoma urotelial de bajo
grado. La activación en esta vía de GRCF y el gen HRAS, activa la vía RAS-MAPK.
• 2ª via: se desarrolla a carcinoma in situ (CIS) y de alto grado.
Se ha propuesto un modelo de carcinogenia vesical basada en delecciones de genes supresores

tumorales en el cromosoma 9. Entre los genes afectados encontramos: TP53 (80%), RB (37%) y PTEN
(35%).
DIAGNÓSTICO Y ESTADIAJE
Cistoscopia y resección transuretral (RTU):
Son el primer paso de estadiaje tumoral. La RTU es necesaria para determinar la extensión del tumor
antes de realizar un tratamiento quirúrgico definitivo. Se realiza para confirmar histológicamente el
tumor y para determinar la extensión de la enfermedad dentro de la vejiga (pT1, 2 o 3). Si el tumor no
infiltra mucho (lámina propia), el tratamiento será conservador; si llega al músculo, el tratamiento será
quirúrgico. En una RTU adecuada se debe quitar todo el tumor visible y muestrear el músculo
detrusor subyacente.
14.3.4 TIPOS DE NEOPLASIAS UROTELIALES DE LA VEJIGA

Se clasifican de acuerdo a un sistema de gradación. El más utilizado y aceptado es el de la OMS/SIPU
2004. El grado histológico determinado por RTU correlaciona con el estadio patológico del tumor.
LESIONES PAPILARES CON ATIPIA (NEOPLASIAS PAPILARES): se proyectan hacia la luz de la vejiga.
• Papiloma urotelial.
• Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno.
• Carcinoma urotelial papilar de bajo grado.
• Carcinoma urotelial papilar de alto grado.
A la hora de hacer el diagnóstico diferencial, es posible confundir la cistitis polipoide con la neoplasia
papilar. La cistitis polipoide es un proceso irritativo de la mucosa vesical en el que se forman papilas
en una mucosa inflamada. Estas papilas tienen diferencias con respecto a las neoplásicas: base más
ancha y urotelio normal bajo microscopía.
14.3.4.1 PAPILOMA UROTELIAL

Es una lesión benigna caracterizada por la presencia de papilas muy delicadas con un urotelio normal
(tanto en grosor como en citología). Las papilas son solitarias, pequeñas (<5cm) y se disponen
alrededor del trígono vesical. Pueden recurrir en un 0’8% de los casos, pero la tasa de progresión es
muy baja (ronda el 0%).
14.3.4.2 NEOPLASIA UROTELIAL PAPILAR DE BAJO POTENCIAL MALIGNO

Presenta una atipia mínima: hay aumento del grosor del urotelio. Para el patólogo, es difícil de
diferenciarla del carcinoma papilar de bajo grado. Se trata con RTU.
14.3.4.3 CARCINOMA UROTELIAL PAPILAR DE BAJO GRADO

Es un tumor maligno que constituye la mayoría de los carcinomas uroteliales. Es frecuentemente
multifocal y se caracteriza por una atipia leve. A nivel citológico observamos un urotelio con
pleomorfismo, forma nuclear variable (con algunos núcleos más grandes), hipercromatismo, etc.
Presenta una recurrencia del 50% y una progresión invasiva del 10%; el porcentaje de muertes es <5%.
Se trata con RTU, siendo necesario un examen microscópico de la toda la resección.
apuntesmedugr 141
14.3.4.4 CARCINOMA UROTELIAL PAPILAR DE ALTO GRADO

Es un tumor maligno que se caracteriza por la presencia de papilas fusionadas entre sí, que dan
aspecto de gran masa sólida. El pleomorfismo es importante: tamaño nuclear muy variable, núcleos
hipercromáticos, muchas mitosis, etc. Cuando son de >5 cm se asocian a carcinoma in situ y se hacen
invasivos. El 70% son infiltrantes.
14.3.4.5 CARCINOMA UROTELIAL INVASIVO

Procede de carcinoma urotelial papilar de bajo grado y sobre todo, del de alto grado. Invade más allá
de la membrana basal. A nivel macroscópico encontramos papilas sésiles y polipoides; unifocales o
multifocales. A nivel microscópico encontramos una gran diversidad morfológica y frecuente mezcla
de patrones (diferenciación focal divergente): podemos encontrar un foco con adenocarcinoma, otro
escamoso, etc.
Tratamiento:
• Si el tumor sólo ha invadido la lámina propia: tratamiento conservador con BCG (terapia del bacilo
de Calmette-Guérin) o mitomicina (citostáticos locales).
• Si el tumor ha llegado al músculo detrusor: cistectomía radical y en el caso de los hombres:
cistoprostectomia. En algunos casos se hace radioterapia.
Pronóstico:
• pT1: es microinfiltrante. Se caracteriza por la presencia de pequeños nidos epiteliales en la lámina

propia. Tiene un buen pronóstico.
• pT2: el epitelio alcanza las fibras musculares.
• pT3: el epitelio alcanza los adipocitos de la serosa. El pronóstico es desfavorable.
Diseminación local: este carcinoma está asociado a displasia urotelial, CIS y carcinomas invasivos a
distancia. El análisis de TP53 y el patrón de inactivación del cromosoma X sugiere que los tumores
aparentemente multifocales derivan de una misma célula progenitora.
Diseminación a distancia: a veces la displasia urotelial y el CIS se extienden desde la vejiga hasta los
uréteres/pelvis renal y cuello vesical/uretra y ductos prostáticos. Es recomendable la biopsia
transuretral rutinaria en el seguimiento de pacientes con CIS y con alto grado vesical en tejido
prostático para detectar la afectación de acinos o ductos prostáticos.
LESIONES PLANAS CON ATIPIA: NEOPLASIAS PLANAS
Atipia urotelial reactiva: se caracteriza por la inflamación del urotelio.
Proliferación urotelial de potencial maligno incierto: engrosamiento del urotelio con mínima atipia.
Displasia urotelial: tiene una atipia importante pero no tan intensa como en el carcinoma.
Carcinoma in situ: es intraurotelial y tiene alto grado de atipicidad. Raramente es único, suele estar
asociado a otras lesiones como carcinoma urotelial papilar de alto grado y tumores invasivos; puede
ser sincrónico (aparecer a la vez) o metacrónico (aparecer sucesivamente). La clínica es casi
imperceptible, sin embargo, produce áreas eritematosas en la mucosa de la vejiga a las que debemos
prestar atención. Es frecuente que sea multifocal; en caso de serlo, se suele asociar a carcinoma
urotelial de tracto urinario superior. A nivel microscópico encontramos una gran atipicidad celular que
refleja la alta malignidad del tumor.
apuntesmedugr 142
Tratamiento: es un tratamiento conservador y local: instilación intravesical de BCG. No obstante,

suelen recurrir casi todos los carcinomas y el 25% progresa a enfermedad invasiva por falta de
respuesta a la BCG. En el caso de falta de respuesta es indicada la cistectomía temprana.
apuntesmedugr 143
15 NEOPLASIAS DEL SNC

Prof. David Aguilar
15.1 CONSIDERACIONES GENERALES

• Incidencia:
a. Intracraneales: 10-17/100.000 personas/año.
b. Intramedulares: 1-2/100.000 personas/año.
• La mitad a 3/4 son tumores primarios, el resto son metastáticos.
• En el adulto son el 10% de todos los tumores del organismo. En la infancia son el 20% de todos los
tumores del organismo. El 20% de los tumores malignos pediátricos son tumores del SNC.
• En niños, el 70% de los tumores del SNC son tumores infratentoriales. En adultos, el 70% de los
tumores del SNC son tumores supratentoriales.
• Hay un pico de incidencia en la 5ª década de la vida.
CARACTERÍSTICAS ÚNICAS
La diferencia entre lesiones benignas y malignas son menos evidentes que en otras neoplasias. Aunque
sea benigno, la clínica es grave por compresión de . Aunque sea de bajo grado, puede infiltrar grandes
áreas.
La resección completa es difícil sin generar un déficit neurológico importante.
El patrón de diseminación es particular, a través del líquido cefalorraquídeo. Es fácil que un tumor
maligno haga metástasis al SNC, pero es difícil que un tumor del SNC haga metástasis fuera del cráneo.
15.2 CLASIFICACIONES DE LOS TUMORES DEL SNC

CLASIFICACIÓN ANTIGUA DE DEL RIO HORTEGA
Del Rio Hortega describió el desarrollo del tubo neural, y relacionó un tumor con cada paso del
desarrollo:
Células epiteliales del tubo neural primitivo: su tumor se denomina meduloepitelioma. Estas células
dan lugar a:
• Ependimoblastos: dan lugar a los ependimocitos. El tumor de los ependimocitos se denomina

ependimoma.
• Meduloblastos: dan lugar a:
a. Neuroblastos: su tumor se denomina neuroblastoma. Los neuroblastos dan lugar a las
neuronas. Los tumores de las neuronas pueden ser:
▪ Neurocitomas
▪ Ganglioneuromas: existe una variante que se denomina ganglioneuroblastoma, que es un
tumor mixto: ganglioneuroma y neuroblastoma.
b. Glioblastos: su tumor se denomina glioblastoma. Los glioblastos se diferencian en:
▪ Astrocitos: su tumor se denomina astrocitoma. El astrocitoma de máxima anaplasia se
considera un glioblastoma. Existe una variante denominada ganglioglioma, que es un
tumor mixto: astrocitoma y ganglioneuroma.
▪ Oligodendrocitos: su tumor se denomina oligodendroglioma.
Todos los tumores acabados en “-blastoma”, además del meduloepitelioma, son tumores pediátricos.
apuntesmedugr 144
Todos los tumores acabados en “-oma”, además del glioblastoma, son tumores de adultos.
CLASIFICACION DE KERNOCH-HANS
No sabemos si el nombre de esta clasificación es la correcta, no hemos podido encontrar nada en la

bibliografía.
Es la clasificación más simple: en función del grado de diferenciación, que es mucho más útil en la
clínica.
• I: bien diferenciado, benigno.

• II: medianamente diferenciado, bajo grado de malignidad. La supervivencia es larga.
• III: pobremente diferenciado, anaplásico, maligno.
• IV: indiferenciado, muy maligno. Incluye los tumores embrionarios (blastomas) y el glioblastoma
CLASIFICACIÓN DE LA OMS
• Tumores del tejido neuroepitelial

• Tumores de las meninges (meningiomas)
• Tumores de nervios craneales y paraespinales
• Tumores de células mesenquimales
• Tumores de células melánicas
• Linfomas y neoplasias hematopoyéticas
• Tumores de células germinales
• Tumores de la silla turca
• Tumores metastáticos
Dentro de la clasificación de la OMS se incorpora el sistema de gradación de Kernoch-Hans: cada tumor

tiene un grado asociado. Además, incorpora una clasificación molecular de los tumores: con el
conocimiento de la biología molecular, se determinan los perfiles genéticos de los tumores,
permitiendo distinguir diversos subtipos tumorales. Esta discriminación molecular se realiza para
encontrar el tratamiento más específico y eficaz.
15.3 TUMORES NEUROEPITELIALES

15.3.1 TUMORES ASTROCITICOS (ASTROCITOMAS)
15.3.1.1 ASTROCITOMA PILOCITICO (GRADO I/IV)

Se producen en niños y jóvenes. Son tumores infratentoriales, quísticos, benignos y pilocíticos. En
general son los gliomas que crecen más lentamente.
Localización infratentorial: cerebelo, alrededor del III o IV ventrículo, quiasma óptico, o nervio óptico.
MACROSCOPIA
• Quístico, con nódulos murales en la pared del quiste.

• A veces es sólido.
• Suele estar bien delimitado. En ocasiones es infiltrativo.
MICROSCOPIA
• Células bipolares con prolongaciones largas semejantes a pelos, positivas para PAFG (proteína
ácida fibrilar glial).
apuntesmedugr 145
• Fibras de Rosenthal: son filamentos intermedios (gliofilamentos) desnaturalizados que resultan

de la apoptosis de células gliales. Se ven como fibras densas y eosinófilas en el interior de las
prolongaciones citoplasmáticas de las células tumorales.
• Microquistes
• Muy pocas mitosis y necrosis.
• Crecimiento lento (I/IV)
Fibra de Rosenthal: la mancha rosa intense en el centro Astrocitoma pilocítico

BIOLOGÍA MOLECULAR
• No hay mutación de TP53.

• Hiperexpresión de BRAF, que puede ser inhibido con terapia.
15.3.1.2 ASTROCITOMAS DIFUSOS (GRADOS II-IV/IV)

Son el 80% de los tumores primarios en SNC de adulto. Son tumores supratentoriales, sólidos, fibrilares
y malignos (grado II, III o IV/IV). Aparecen a la 4ª-6ª década de la vida. Cuanto más tarde aparezca,
mayor posibilidad hay de que sea de alto grado.
El grado se relaciona con el pronóstico y la supervivencia. Un astrocitoma difuso de grado II al final

acabará evolucionando a un grado superior.
Localización supratentorial: en los hemisferios cerebrales. Raramente están en el cerebelo, tronco

encefálico o médula.
Producen convulsiones, cefaleas y déficit neurológico.
MACROSCOPIA
• Tumor mal definido, infiltrativo, de color grisáceo

• La superficie de corte puede ser firme o blanda y gelatinosa, a veces con degeneración quística.
• La consistencia y el color pueden variar en distintas regiones del tumor, por focos de necrosis y
hemorragia.
• Tamaño: desde varios cm hasta todo el hemisferio cerebral
• Siempre infiltra márgenes externos.
MICROSCOPIA
Varía según el grado. Cada grado se explica a continuación.
ASTROCITOMA DIFUSO BIEN DIFERENCIADO (GRADO II/IV)
• Hipercelularidad glial leve o moderado.

• Variable pleomorfismo celular
• Límite con el tejido normal mal definido.
• Bajo índice proliferativo
apuntesmedugr 146
• Variedades:
a. Astrocitoma fibrilar
b. Astrocitoma protoplásmico
c. Astrocitoma gemistocitico
ASTROCITOMA ANAPLÁSICO (GRADO III/IV)
• Mayor hipercelularidad y pleomorfismo.

• Más mitosis y proliferación endotelial o vascular.
GLIOBLASTOMA MULTIFORME (GRADO IV/IV)
Es el tumor astrocitario más frecuente (60-75% de los tumores

astrocitarios), y el 12-15% de los tumores intracraneales. Es
muy agresivo.
• Macroscopia: necrosis, aspecto sucio. En el TC se ve una

zona de necrosis central con refuerzo periférico vascular.
• Microscopia:
a. Mayor hipercelularidad y pleomorfismo: hay muchas
células pequeñas indiferenciadas, hay células gigantes
polimórficos, y hay células astrocitarias muy diferenciadas (expresan PAFG). También puede
haber células con diferenciación mesenquimal, neuronal, etc.
b. Incremento de mitosis: gran índice de proliferación celular.
c. Zonas de micronecrosis con pseudoempalizadas (núcleos dispuestos alrededor del foco
necrótico). Es patognomónico del glioblastoma. imagen
d. Cuerpos glomeruloides: se forman por células que protruyen en la luz vascular, debido a la
gran densidad celular. Es patognomónico del glioblastoma.
Cuerpo glomeruloide
Micronecrosis con pseudoempalizada
• Pronóstico:
a. Supervivencia media: 12-14 meses desde el diagnóstico, 4-5 meses desde la recurrencia.
b. Supervivencia a los 2 años <10%.
c. Recurrencia: el 80% de las recurrencias se producen dentro de los 2-3 cm del margen del tumor
original.
• Tipos:
a. Primarios: la edad media de aparición es 62 años, en pacientes sin antecedentes previos. Las
alteraciones genéticas más frecuentes son: amplificación de EGFR, mutación de PTEN y
delección de p16INK4a.
apuntesmedugr 147
b. Secundarios: la edad media de aparición es 45 años. Se producen por la malignización de

astrocitomas de grado II o III/IV. La mayoría presentan mutación del gen TP53 (esta mutación
también está presente en astrocitomas de grado II y III/IV).
c. De células gigantes: intermedio entre primario y secundario. Las mutaciones más frecuentes
son de PTEN (como el primario) y de TP53 (como el secundario).
Gliosarcoma: es una variedad rara de glioblastoma, que tiene un componente glial y un

componente sarcomatoso: hay células madre gliales con patrón de diferenciación mesenquimal.
El perfil genético es similar al glioblastoma primario, salvo que no hay amplificación EGFR, y la
mutación de TP53 es más frecuente.
• Biología molecular: The Cancer Genome Atlas Research Network

a. Genes mutados más frecuentes: TP53,
RB1, PIK3R1, NF1 y ERBB. Es un proyecto cuyo objetivo es determinar el
b. Mutación de IDH1 o IDH2: asociado a genoma de cada tipo de tumor. Para el
mejor pronóstico, hay buena respuesta a glioblastoma multiforme se han determinado
quimioterapia. IDH1 e IDH2 son dos genes 601 genes, estudiando 91 casos, y los
que codifican la isocitrato deshidrogenasa principales hallazgos son:
dependiente de NADPH, que inhibe
enzimas que regulan la metilación del ADN. Está mutado en el glioblastoma multiforme
secundario en pacientes jóvenes, y en otros gliomas difusos. Está muy relacionado con
mutaciones en TP53 o delección en 1p/19q. Su mutación ocurre precozmente en células
precursoras gliales comunes. Se puede detectar mediante IHQ.
c. Metilación del promotor del gen MGMT (O-metilguanina-ADN-metiltransferasa): asociado a
mayor supervivencia. Es un gen reparador de ADN. Ocurre en 45-74% de los glioblastomas
multiformes secundarios. Permite el tratamiento con temozolomida.
Gracias al conocimiento de las mutaciones, se han distinguido los siguientes subtipos moleculares
de glioblastoma multiforme:
a. Proneural: la principal mutación es en PDGFRA.

b. Neural: la principal mutación es en ERBB2.
c. Clásico: las principales mutaciones son en EGFR y PTEN.
d. Mesenquimal: la principal mutación es en NF1.
El perfil genético de cada subtipo es más complejo, y hay mucha más información en las
diapositivas, pero solo hemos puesto la mutación principal, ya que el profesor dijo que solo había
que saber el nombre y poco más.
Algunos datos sobre el tratamiento de glioblastoma:
• La presencia de “neural stem-like glioma cells” produce resistencia a la radiación.

• Se ha determinado experimentalmente que BMP4 (proteína morfogenica de hueso) disminuye
la tumorigénesis.
• Bevacizumab (anticuerpo frente a VEGF): tiene efecto antitumoral en ratones atímicos.
GLIOMATOSIS CEREBRI
ASTROCITOMA GIGANTE SUBEPENDIMARIO (GRADO I/IV)
XANTOASTROCITOMA PLEOMORFICO (GRADOS II-III/IV)

apuntesmedugr 148
15.3.2 TUMORES OLIGODENDROGLIALES (OLIGODENDROGLIOMAS)

Las células tumorales tienen rasgos de oligodendrocitos. Estos tumores son el 5-15% de los gliomas.
Aparecen en la 4ª-5ª década de la vida. Afectan a la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales.
Producen convulsiones. Tienen mejor pronóstico que los astrocitomas. La supervivencia media es 5-10
años.
MACROSCOPIA
Se forma una masa bien circunscrita, gelatinosa y grisácea en un hemisferio cerebral. El tumor a
menudo presenta quistes, hemorragias focales, y calcificaciones (presentes en 90% de los casos, puede
ser una calcificación focal o un depósito masivo por todo el tumor).
MICROSCOPIA
• Células en huevo frito: son células regulares, redondeadas, con citoplasma claro. Cuando se juntan
muchos se forma una imagen en panal.
• Satelitosis neuronal: proliferación focal de células gliales.
• No hay un marcador IHQ específico para identificarlo, expresa PAFG, PS100 y ciclina D1.
Tipos:
• Oligodendroglioma de bajo grado (GRADO II/IV): poca atipia, escasa actividad mitótica. Tiene
mayor supervivencia que el astrocitoma de grado II/IV.
• Oligodendroglioma anaplásico (GRADO III/IV): más atipia, más mitosis. Tiene la misma
supervivencia que un astrocitoma de grado III/IV.
No existe el oligodendroglioma de grado I/IV ni de grado IV/IV.
Biología molecular:
• Pérdida de heterocigosidad en 1p y 19q.

• El oligodendroglioma de grado II/IV progresa a grado III/IV si hay delección de 9p y 10q, y mutación
en CDKN2A.
Respuesta al tratamiento según el perfil genético:
• Pérdida de 1p y 19q: respuesta más duradera a quimioterapia y radioterapia.

• Pérdida de 1p y 19q, y más mutaciones: respuesta más corta a quimioterapia y radioterapia.
• Sin pérdida de 1q y 19q: refractario a quimioterapia y radioterapia.
15.3.3 TUMORES OLIGOASTROCITARIOS (OLIGOASTROCITOMA)

• Oligoastrocitoma (GRADO II/IV)
• Oligoastrocitoma anaplásico (GRADO III/IV)
apuntesmedugr 149
15.3.4 TUMORES EPENDIMARIOS (EPENDIMOMA)

Son característicos de jóvenes y niños, aparecen antes de los 20 años. Son 5-10% de los tumores del
SNC en jóvenes.
Localización: próximos al sistema ventricular. En niños la localización más frecuente es el IV ventrículo,

en adultos es la médula espinal.
La supervivencia media a los 5 años es del 50%. Es menor si el tumor está en la fosa posterior. Disemina
por el líquido cefalorraquídeo.
MACROSCOPIA
• Masas solidas o papilares bien delimitados, pero no es posible su extirpación completa.

• Hidrocefalia
MICROSCOPIA
• Células regulares con núcleo redondeado, que forman:

a. Rosetas: estructuras redondeadas o alargadas similares al canal ependimario, con
prolongaciones largas y finas que llegan a la luz.
b. Pseudorrosetas perivasculares: las células tumorales se disponen alrededor de los vasos,
estando las prolongaciones ependimarias entre el vaso y los nucleos de las células tumorales.
• Casi siempre expresan PAFG.
Roseta
BIOLOGÍA MOLECULAR
Pseudorroseta perivascular
• No hay mutación de TP53.
• Algunos tienen mutación del gen NF2, por lo que se debe descartar la neurofibromatosis (se verá
al final del tema).
• Según el perfil genético se distinguen dos subtipos:
a. Con fenotipo mesenquimal en pacientes jóvenes: es metastático, entonces el pronóstico es
peor.
b. Con alteraciones en cromosomas completos: tiene mejor pronóstico.
TIPOS SEGÚN EL GRADO
• Subependimoma (grado I/IV)

• Ependimoma mixopapilar (grado I/IV): es un tumor en la cola de caballo de la médula espinal, es
más frecuente en adultos. Acaba produciendo problemas motores y sensitivos, pero no es mortal.
Si no invade el espacio subaracnoideo se puede extirpar completamente.
• Ependimoma celular, papilar, o de células claras (grado II/IV)
apuntesmedugr 150
• Ependimoma anaplásico (grado III/IV): menor diferenciación celular, mayor densidad celular, más
mitosis, y presencia de focos de necrosis.
15.3.5 TUMORES DE PLEXOS COROIDEOS
15.3.6 TUMORES EMBRIONARIOS

MEDULOBLASTOMA
Son tumores originados en células neuroectodérmicas primitivas. Aparecen en la 1ª década de la vida.

Es el tumor más frecuente del SNC a esta edad (20% de los tumores del SNC). Es muy agresivo.
Localización infratectorial: fosa posterior, vermis cerebelosa.
Produce hidrocefalia. Puede tener diseminación subaracnoidea.
Microscopia:
• Muy celular, las células son anaplásicas, pequeñas, con poco

citoplasma y núcleos hipercromáticos. Algunos subtipos
presentan células grandes y desmoplásicas.
• Gran índice proliferativo: KI67 elevado.
• Marcadores neuronales: gránulos de neurosecretores.
• Marcadores gliales: PAFG.
• Rosetas neuroblásticas/de Homer Wright: las células
tumorales se agrupan rodeando un centro pálido, y mandan
prolongaciones hacia este centro.
Roseta de Homer Wright en el centro
Subtipos moleculares: según el perfil genético:
• Tipo WNT/clásico: mutación de la via WNT. Se da en niños mayores. Hay expresión nuclear de β-
catenina. Tiene mejor pronóstico, la supervivencia a los 5 años es >90%.
• Tipo SHH/desmoplásico nodular: mutación de la via Hedgehog. Se da en lactantes o adultos
jóvenes. Puede haber amplificación de MYCN. El pronóstico es intermedio.
• Amplificación de MYC, isocromosoma 17q (cromosoma 17 con delección de brazo p), sin
mutación de SHH ni mutación de WNT: se da en lactantes y niños. Las células pueden ser grandes,
anaplásicas y feas. Tiene peor pronóstico.
• Isocromosoma 17q, sin amplificación de MYC, ni mutación de SHH ni mutación de WNT: las
células pueden ser grandes, anaplásicas y feas. Tiene mal pronóstico.
PNET: TUMOR NEUROECTODÉRMICO PRIMITIVO
Es el conjunto de blastomas supratectoriales (meduloepitelioma, meduloblastoma, etc.).
TUMOR ATÍPICO RABDOIDE/TERATOIDE (ATRT)
Es muy raro.
apuntesmedugr 151
Todos los tumores vistos hasta ahora son gliomas: tumores de células gliales.
CUADRO CLÍNICO DEL GLIOMA
Depende de la localización y la velocidad de crecimiento del tumor.
Glioma de bajo grado Glioma de alto grado

Cefalea 40% de los pacientes 50%
Convulsión 65-95% 15-25%
Hemiparesia 5-15% 30-50%
Cambio de conducta 10% 40-60%
DATOS MOLECULARES RELEVANTES DE GLIOMAS
• Pérdida 1p y 19q en el oligodendroglioma: implica mejor pronóstico y respuesta al tratamiento

con temozolomida. Pregunta de examen
• Metilación del promotor del gen MGMT en el glioblastoma multiforme: implica mejor
respuesta a quimioterapia y radioterapia.
• Si en un tumor de la fosa posterior hay pérdida de 22q11, directamente se diagnostica ATRT.
• Presencia de β-catenina nuclear en meduloblastomas infantiles: mejora el pronóstico a largo
plazo.
15.3.7 TUMORES NEURONALES Y MIXTOS GLIONEURONALES

La mayoría de estos tumores son de grado I/IV: gangliocitoma, ganglioglioma, tumor glioneuronal
papilar, etc.
Los pocos que son de grado II-III/IV son siempre tumores mixtos glioneuronales: neurocitoma
extraventricular, liponeurocitoma cerebeloso. El componente maligno siempre es el componente glial.
La única excepción es el neurocitoma central, que es un tumor neuronal (no mixto) de grado II/IV.
15.3.8 TUMORES DE LA REGIÓN PINEAL

• En adultos: pineocitoma.
• Embrionario: pineoblastoma.
15.3.9 OTROS TUMORES NEUROEPITELIALES

• Astroblastoma
• Glioma angiocéntrico
• Glioma cordoide del III ventrículo
15.4 OTROS TUMORES DEL SNC

15.4.1 TUMORES DE LAS MENINGES (MENINGIOMAS)
Se originan en las células meningoteliales. La gran mayoría son benignos, la extirpación completa es
posible. Pueden ser múltiples (varios focos tumorales primarios).
BIOLOGÍA MOLECULAR
• Delección de 22q12: se pierde el gen NF2.

• Mutación del gen TRAF7, que codifica un receptor TNF (factor de necrosis tumoral).
• Expresión de EMA (antígeno de membrana epitelial).
apuntesmedugr 152
TIPOS
• Grado I/IV: meningioma meningotelial, fibroso, transicional, psamomatoso, angiomatoso,

microquístico, secretor, linfoplasmocítico o metaplásico.
• Grado II/IV: meningioma cordoide, de células claras o atípica.
• Grado III/IV: meningioma papilar, rabdoide o anaplásica.
15.4.2 TUMORES DE NERVIOS CRANEALES Y PARAESPINALES

Son tumores en los nervios periféricos en su parte intracraneal o intrarraquídea (o sea, antes de salir
del SNC atravesando las meninges).
• Grado I/IV: schwanoma (también llamado neurilemoma o neurinoma) o neurofibroma.

• Grado I-III/IV: perineuroma.
• Grado II-IV/IV: tumor maligno de la vaina del nervio periférico.
15.4.3 TUMORES DE CÉLULAS MESENQUIMALES
15.4.4 TUMORES DE CÉLULAS MELÁNICAS

Se refiere a los tumores primarios que se originan en los melanocitos del SNC, no los tumores
metastáticos procedentes de un melanoma de la piel.
15.4.5 LINFOMAS Y NEOPLASIAS HEMATOPOYÉTICAS
15.4.6 TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES

Se producen en la línea media. Afectan a jóvenes. La localización más frecuente es en la glándula
pineal. Pueden ser:
• Germinomas: son los más frecuentes.

• Teratocarcinomas
15.4.7 TUMORES DE LA SILLA TURCA

Pueden ser tumores de la neurohipófisis o de la adenohipófisis. Además del cuadro compresivo,
muchos son funcionantes, produciendo una alteración endocrina. Son las neoplasias del sistema
neuroendocrino que se han visto en otro tema.
15.4.8 TUMORES METASTÁTICOS

Los lugares de origen más frecuentes son: pulmón, mama, piel (melanomas), colon y riñón.
15.5 SÍNDROMES TUMORALES FAMILIARES

SÍNDROME DE COWDEN
SÍNDROME DE GORLIN
Produce gangliocitoma displásico del
cerebelo. Por mutación de PTEN. Produce meduloblastoma. Por mutaciones en PTCH.
SÍNDROME DE LI-FRAUMENI COMPLEJO DE CARNEY
Produce meduloblastomas. Por mutación Produce schwanomas múltiples.

de TP53.
SÍNDROME DE TURCOT
Produce meduloblastoma o glioblastoma. Por mutación del gen APC o los genes reparadores del ADN.
apuntesmedugr 153
COMPLEJO DE LA ESCLEROSIS TUBEROSA
Es una enfermedad autosómica dominante, afecta a 1 de cada 6000 recién nacidos.
Cuadro clínico:
• Hamartomas y neoplasias benignas: hamartomas en el SNC (tubérculos corticales y nódulos

subependimarios); astrocitomas subependimarios de células gigantes; angiomiolipomas renales;
hamartomas gliales retinianos; linfangiomiomatosis pulmonar; rabdomiomas cardíacos; quistes
hepáticos, renales y pancreáticos; y lesiones cutáneas (angiofibromas, etc.).
• Convulsiones, autismo y retraso mental.
Causa: mutación en TSC1 (que codifica hamartina) y TSC2 (que codifica tuberina). Ambas proteínas
están involucradas en la inhibición de la cinasa mTOR (que regula la síntesis proteica).
ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU
Es una enfermedad autosómica dominante, afecta a 1 de cada 30.000 recién nacidos.
Cuadro clínico:
• Hemangioblastomas del SNC

• Quistes en páncreas, hígado y riñones.
• Aumento del riesgo de carcinoma renal y feocromocitomas.
Causa: mutación del gen VHL, que regula a la baja el factor de transcripción HIF (que regula la VEGF y
la eritropoyetina).
NEUROFIBROMATOSIS
Es una enfermedad autosómica dominante. Hay dos tipos:
• NF1 (neurofibromatosis 1): afecta a 1 de cada 3000 recién nacidos.

a. Cuadro clínico: neurofibromas periféricos; gliomas del nervio óptico; nódulos pigmentados en
el iris (nódulos de Lisch) y manchas de café con leche; lesiones hamartomatosas; y
feocromocitomas.
b. Causa: mutación del gen NF1, que codifica neurofibromina (que tiene actividad GTPasa para
limitar RAS).
• NF2 (neurofibromatosis 2): afecta a 1 de cada 40.000 recién nacidos.
a. Cuadro clínico: schwanomas bilaterales en el par VIII; meningiomas múltiples; ependimomas
de la médula espinal; meningoangiomatosis; y hamartosis glial.
b. Causa: mutación del gen NF2, que codifica la merlina (que regula la señal del receptor de
membrana).
apuntesmedugr 154
Prácticas
1 PROCESAMIENTO DE LAS MUESTRAS BIOLÓGICAS EN EL LABORATORIO DE
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Prof. O’Valle
1.1 TIPOS DE MUESTRAS

• Biopsias: son lo más frecuente. Se emplean pinturas para marcar los limites quirúrgicos de la
biopsia. Esto permite distinguir entre los cortes quirúrgicos y los cortes realizados en la prosección.
a. Diagnóstica: parte o totalidad de una lesión.
b. Piezas quirúrgicas: parte o totalidad de un órgano.
• Citologías: muestras de células descamadas de los tejidos. Las más comunes son las
cervicovaginales.
• Autopsias anatomoclínicas: de pacientes que han fallecido en el hospital. pueden ser fetales,
perinatales o de adulto. No es una autopsia forense, que es autorizado por un juez (se verá más
adelante).
1.2 PROCESO
FIJACIÓN
en formalina tamponada 10%, fijadas en el quirófano. Formalina va a 1 mm/h, entonces va elnto,

entonces es imprescindible meterlo rápido.
ESTUDIO MACROSCÓPICO
descripción de color, textura, tamaño (emplear una regla), aspecto, peso, capas histológicas, respecto
a lo normal. Tener en cuenta que la formalina contrae los tejidos.
Los tumores pueden llegar fijados o en fresco. A veces vienen muestras en fresco de tumores, para el
banco de tumores del hospital: se anota la hora de extirpación y la hora de llegada a AP, se describe el
tumor, se analiza. Cuando hay un tumor, se debe estudiar los límites de resección quirúrgica y los
ganglios linfáticos para ver la evolución del tumor. Estudiar hilio. Capsulado o no, delimitado o no.
PROSECCIÓN/TALLADO DE LAS MUESTRAS
Se selecciona la parte de la muestra que se quiere estudiar microscópicamente: nódulos, cicatrices,

color distinto, tamaño distinto, etc.
INCLUSIÓN
El fragmento de tejido se mete en parafina (congelación se hace muy raramente), y se guarda,

etiquetado.
CORTE
Se realiza un corte muy fino del fragmento incluido con micrótomo, y se coloca en un portaobjetos.
TINCIÓN
apuntesmedugr 155
Con diferentes técnicas, la mayoría de forma automatizada, como con el teñidor automático.
ESTUDIO MICROSCÓPICO
Se realiza el diagnóstico de la muestra. Se puede ver si un tumor es maligno o benigno, si afecta a

glándulas, la diferenciación celular, etc.
Almacén de las muestras: tras el diagnóstico, el material sobrante se incinera
Algunos tumores retroperitoneales pueden alcanzar gran tamaño: kilos y metros, como liposarcoma.
apuntesmedugr 156
2 AUTOPSIA ANATOMOCLÍNICA FETAL

Prof. O’Valle
Son para determinar la edad gestacional y la causa de muerte fetal, que puede ser relevante para
futuros embarazos. Si las malformaciones son muy graves, se hace un consejo genético.
2.1 INSPECCIÓN GENERAL

Es más detallada que en la autopsia adulta.
FOTOS MACROSCÓPICAS
En panorámica de extremidades, cabeza, orejas, en lateral, posteroanterior: permite ver posibles

malformaciones.
RADIOGRAFÍA SIMPLE
INSPECCIÓN EXTERNA
1. Obtener la edad gestacional: peso y medidas (vertex-talón, vertex-coccix, perímetro cefálico,

torácico, abdominal, umbilical, longitud del pie, longitud extremidades.
2. Exploración de orificios naturales: nasal, bucal, anal, uretra vaginal, oído y ojos. Se deben sondar
los orificios para ver que están abiertos.
3. Características de la piel y pérdida de sustancias.
4. Nivel de implantación de los pabellones auriculares (relacionado con trisomías determinadas) y
alteraciones morfológicas.
5. Datos de la cara en posición anteroposterior y lateral.
6. Cráneo: fontanelas, suturas, defectos óseos, meningoceles, anencefalias.
7. Cuello: presencia de higromas (Linfedema, asociado a síndrome de Turner), longitud acortada.
8. Tronco: distensión, aperturas, hernias.
9. Sistema nervioso: estudio del tubo neural, presencia de meningoceles.
10. Sexo: el sexo fetal no se determina por los genitales externos, se deben estudiar
microscópicamente las gónadas, porque puede haber ambigüedad genital (los testículos pueden
no haber llegado al escroto).
11. Ombligo
12. Extremidades
13. Manos y pies
2.2 EVISCERACIÓN
Todos los órganos se extirpan, se fijan y se analizan (peso, tamaño).
APERTURA DE LA CAVIDAD TORÁCICA Y ABDOMINAL
1. Incisión cutánea: se hace en forma de Y invertida en el tronco, para respetar el ombligo.

2. Desprendimiento cutáneo
3. Desarticulación clavicular: se quitan las dos clavículas tras localizar el esternón.
4. Quitar la quinta costilla derecha: para estudiar la osificación condral.
5. Seccionar la parrilla costal: para exponer la cavidad torácica.
6. Inspección interna de la cavidad torácica: para ver la presencia y posición de los órganos.
apuntesmedugr 157
EVISCERACIÓN TORÁCICA
1. Eviscerar el timo: con tijeras.

2. Identificar los grandes vasos (aorta, pulmonar, cava superior, etc.) y la vena innominada, que es
una vena horizontal que entra en la cava. Si no está presente la vena horizontal, es grave.
3. Eliminar peritoneo: para poder eviscerar más.
4. Despegar diafragma
5. Encontrar el conducto onfalomesentérico y determinar su contenido.
6. Seccionar la laringe y el esófago: se corta lo más cranealmente posible, luego se traccionan para ir
sacando el paquete cardiopulmonar.
7. Seccionar la vena cava inferior: para poder sacar el paquete cardiopulmonar del tórax.
EVISCERACIÓN ABDOMINAL
1. Localizar el ángulo de Treitz y seccionarlo.

2. Evisceración intestinal: se saca todo el intestino, quitando la grasa mesentérica. En el adulto se
debe ligar el intestino antes de cortar, para que no huela toda la habitación a mierda.
3. Identificación del apéndice cecal.
4. Evisceración del estómago, páncreas, bazo e hígado en un bloque.
5. Evisceración del bloque urogenital: traccionar de la aorta abdominal, quitar adherencias, asi se
puede sacar todo el bloqueo urogenital.
6. Evisceración de médula espinal: en los adultos no se hace, solo en fetos. Se corta cuerpos
vertebrales, se
APERTURA DE LA CAVIDAD CRANEAL
Se puede realizar antes o después de la apertura de la cavidad torácica y abdominal.
1. Incisión coronal, de oreja a oreja.

2. Retracción del cuero cabelludo: traccionando la mitad anterior hacia adelante y la mitad posterior
hacia atrás.
3. Apertura de la fontanela mayor: con tijeras.
4. Apertura interparietal: con tijeras.
5. Fracturar los huesos craneales para abrir la cavidad craneal.
6. Extracción del encéfalo: el encéfalo es blando, suele deformarse, se debe tener cuidado. Se
estudian las meninges. Se coloca la mano junto al encéfalo y se corta el infundíbulo de la hipófisis,
los núcleos olfatorios, etc., para que el encéfalo vaya cayendo en la mano. Así se minimiza la
deformación. Luego se fija, y se hacen los cortes de Charcot.
PLACENTA
1. Estudio de cara fetal

2. Estudio de cara materna: vellosidades coriales.
MEMBRANAS AMNIÓTICAS
Se enrollan para que en el corte se vean como la col.
CORDÓN UMBILICAL
Debe haber dos arterias y una vena.

apuntesmedugr 158
2.3 DISECCIÓN
Todos los órganos eviscerados se deben disecar para ver que tienen su estructura normal.
apuntesmedugr 159
3 AUTOPSIA ANATOMOCLÍNICA ADULTA

Prof. O’Valle
INSPECCIÓN EXTERNA DE CADÁVER
Se pone todo lo que se ve:
• Edad
• Cianosis en esclavina
• Venopunciones: siempre hay en los pacientes ingresados.
EVALUACIÓN DE SIGNOS DE MUERTE CIERTA
• Midriasis arreactiva
• Livideces cadavéricas: al inicio son movilizables (al presionarlos se va la sangre).
• Rigidez cadavérica: hay resistencia a la flexión en los miembros. Al inicio se puede vencer, más
tarde es imposible.
• Temperatura: lo habitual es que el cuerpo tenga la temperatura ambiental.
APERTURA DE CAVIDADES
Se sigue el mismo procedimiento que en el feto (incisión en Y invertida, quitar clavículas, etc.).
• Apertura y evisceración de tórax: tras sacar los órganos:

a. Se determina el peso y las dimensiones de los órganos.
b. Estudio microscópico: si el paciente estaba intubado, es probable que tenga ulceración en la
mucosa traqueal. Si el paciente era fumador, se verá enfisema, con macrófagos que contienen
un pigmento negruzco.
c. Corazón: se puede cortar en libro o en rebanadas. Se estudia el color, grosor de la pared, las
válvulas, y la presencia de hemorragia. En el estudio microscópico del corazón se debe ver la
integridad de las válvulas y la condición de las arterias coronarias. En el ejemplo hay hipertrofia
concéntrica del ventrículo izquierdo, y hay aterosclerosis en las arterias coronarias.
• Apertura de abdomen: si no hay panículo adiposo abundante en el abdomen, pero el abdomen
está a mayor nivel que el tórax, significa que las vísceras están presionando contra la pared.
a. Intestino: se debe estudiar su diámetro, la mucosa, y el color. Si está dilatado, contiene
material fecal: se deben cerrar ambos extremos del intestino antes de sacarlo. En el ejemplo
tiene un color isquémico y está dilatado. Se estudia bajo el microscopio: en este ejemplo se
encuentran zonas normales y zonas isquémicas. En las zonas isquémicas hay necrosis
hemorrágica, atrofia, células inflamatorias, trombosis venosa, e infiltración inflamatoria
muscular arterial. El diagnóstico de este ejemplo sería síndrome de Ogilvie, que es una
pseudoobstrucción intestinal. Los factores de riesgo de esta enfermedad son:
▪ Edad avanzada
▪ Enfermedades vasculares, cardiacas, neurológicas, respiratorias, hematológicas
▪ Tóxicos
▪ Infecciones graves
▪ Traumatismos
▪ Alcoholismo
▪ Cirugía pélvica y abdominal.
b. Hígado: en el caso se encuentra esteatosis leve micro- y macrovesicular.
apuntesmedugr 160
c. Vesicula biliar: en el ejemplo hay cálculos biliares. Normalmente los cálculos son negros y
tienen forma poliédrica, pero en este caso son amarillos, y presentan muchas bolitas. Esto se
debe a que hay hipercolesterolemia.
d. Páncreas
e. Bazo: tiene un aspecto exprimido en el caso. El estudio microscópico de la arteria esplénica
revela una placa de ateroma vulnerable (se está desprendiendo). En el interior del bazo se
encuentra arteriolopatía hialina, que se debe a hipertensión. La pulpa roja tiene pocos
hematíes.
f. Riñones: en el ejemplo, a nivel macroscópico, el exterior presenta cicatrices y un aspecto
granular, el interior es normal, y es más pequeño y ligero de lo normal. A nivel microscópico
se encuentra atrofia tubular en el parénquima (las membranas basales hacen ondas, la luz no
es circular), glomeruloesclerosis, inflamación crónica, y arteriolopatía hialina. Todo esto se
debe a hipertensión. El diagnóstico es nefroangioesclerosis benigna.
g. Glándula suprarrenal: hay que estudiar si hay inversión corticomedular (la médula se hace más
gruesa que la corteza).
Las manifestaciones del hígado, bazo, riñón y glándula suprarrenal indica que el paciente sufrió
shock.
• Apertura de cráneo.
a. Cerebro: en el ejemplo se encuentra atrofia de circunvoluciones, que es propia de la edad.
Tras todo esto, se debe explicar la muerte del paciente. En este caso sería:
Una hipertensión silente, que ha dado lugar a placas de ateroma, ha desencadenado una enteropatía
necrotizante (síndrome de Ogilvie). Esto ha producido sepsis, que ha dado lugar a un shock séptico,
que ha producido el exitus.
apuntesmedugr 161
4 AUTOPSIA MÉDICO-LEGAL
Prof. José Javier López Caballero
4.1 DEFINICIONES
AUTOPSIA CLÍNICA
Acto clínico que ocurre tras la muerte en una institución hospitalaria pública o privada. Para que se
pueda realizar, requiere, según las normas establecidas por la Ley de Autopsias Clínicas:
• Certificado de muerte cierta del paciente.

• Consentimiento informado escrito de los familiares, o un testamento del muerto que diga que
quiere que se le haga una autopsia.
Si se encuentran indicios de que puede tratarse de una autopsia médico-legal, se tiene que detener y
obtener la autorización legal, con el médico forense presente.
Objetivos
• Determinar la enfermedad principal causa de la muerte, estableciendo los diagnósticos

anatomopatológicos macro- y microscópicos, tanto en relación a la enfermedad causal, como a
otras condiciones concurrentes, accesorias o irrelevantes. El 40% de los diagnósticos relacionados
con la muerte se encuentran en la autopsia, por eso la autopsia sigue siendo tan importante hoy
en día a pesar de todas las pruebas muy avanzadas que existen.
• Establecer la mejor correlación clínico-patológica posible.
• Evaluar el grado de efectividad de las terapias empleadas.
• Utilización como:
a. Fuente educativa para médicos y estudiantes.
b. Control de calidad de los servicios sanitarios.
c. Material de posible de investigación médica, prospectiva o retrospectiva.
Peculiaridades
• La autopsia clínica requiere el consentimiento familiar, la legal requiere autorización legal.

• La autopsia clínica también está sometida a la ley: en cuanto se encuentre algo indicativo de
muerte que requiere autopsia obligatoria, hay que obtener una autorización legal para pasar a
realizar una autopsia legal (sometida al código penal, la policía sanitaria mortuoria y la ley de
autopsias clínicas).
• Presiones:
a. Familiares: exigen rapidez de diagnóstico y de trámites (transporte de cadáver).
b. Clínicos
AUTOPSIA MÉDICO-LEGAL
es aquella que se lleva a cabo por prescripción de la ley, de acuerdo con normas jurídicas que deben
estar establecidas por las leyes en cuanto a qué casos de muerte se debe de practicar una autopsia
obligatoriamente (no requiere consentimiento de la familia).
Objetivos
• Determinar la causa, modo y tiempo en que ocurrió la muerte. (esto se suele saber en la autopsia
clinica).
apuntesmedugr 162
• Recoger, identificar y conservar en forma adecuada todos los datos y material que pueda usarse
como evidencia en los organismos de justicia.
• Proveer a la justicia de todos los datos que permitan una información adecuada y objetiva para la
más justa interpretación y correlación de los hechos y circunstancias relacionados con el hallazgo
del cadáver (con el fallecimiento) en su caso.
• Elaborar un informe escrito completo y objetivo de la autopsia que pueda apoyar a la acción de la
justicia (debe estar a disposición de jueces, fiscales y abogados).
• Poder separar los fallecimientos por causa de enfermedad natural de aquellos otros atribuibles a
causa externas, accidentales o criminales, con el principal objetivo de proteger al inocente.
Condiciones generales
• Que se practique una autopsia completa: apertura de las tres cavidades del organismo: torácica,
abdominal y craneal.
• La autopsia debe ser realizado por un patólogo forense, con los medios e instalaciones adecuadas.
• El procedimiento debe ser cuidadoso y minucioso, para que no se descuide ningún aspecto que
posteriormente pueda ser de interés o incluso imprescindible para la buena acción de la justicia.
• Recoger en el momento de la autopsia todos los datos de observación directa en forma escrita o
fotográfica, incluyendo lo posibles artefactos postmortem,
• No asumir la causa de la muerta al finalizar el acto de la autopsia, sino cuando estén terminados y
enjuiciados todos los estudios derivados de la misma.
Es obligatorio realizar la autopsia médico-legal en:
• Muertes violentas
• Muertes en custodia: muerte de paciente ingresado en institución en contra de su voluntad.
• Muertes accidentales: industriales-laborales, trafico, domésticos.
• Duda medica: si hay duda de que la muerte sea natural.
• Alegatos de negligencia
• Muertes en actos médicos
• Aborto
• Intoxicaciones: drogas, medicamentos, alcohol.
• Muertes súbitas o inesperadas: hoy en día la muerte súbita del lactante es mucho menos
frecuente, porque se ha pasado a tumbar los lactante boca arriba y taparlos, en vez de tumbarlos
en decúbito lateral.
apuntesmedugr 163
5 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Prof. Cámara
5.1 IDENTIFICACIÓN DE BACTERIAS

La identificación de bacterias se puede realizar de distintas formas:
MACROSCÓPICA
MICROSCÓPICA
• H-E
a. Bacterias
b. Anisaki: se implanta en la submucosa. Produce necrosis en la mucosa suprayacente.
c. Tenia equinococcus: produce un quiste hidatídico. El quiste está formado por una cápsula
externa, y el interior es una estructura membranosa y líquida. En el interior se pueden formar
varios escoles, que son las larvas de la tenia. En el interior hay una zona que no se tiñe con H-
E, esto es el protoescole, que es una estructura que se engancha a los tejidos vecinos.
d. Enterobius vermicularis (oxiuro): aparece en el apéndice, presenta una membrana con
pinchos.
• Gram
a. Bacterias
b. Guardia intestinalis: pequeña estructura de dos núcleos y con flagelo, varios, en intestino
delgado.
• Papanicolau: para bacilos de Döderlein y Trichomonas vaginalis. La Trichomonas vaginalis produce
tricomoniasis vaginal (vaginitis crónica). Al microscopio se ve que han desaparecido los bacilos de
Döderlein y las células descamadas que se ven en una persona normal, y aparecen linfocitos,
neutrófilos, y la Trichomona vaginalis, que se ve como una celula grande con un nucleo grande.
• Tinciones acidorresistentes: para mycobacterias
• Tinción argéntica: para hongos como Legionella pneumocystis
• Ácido peryódico de Schiff: para hongos como Candida albicans, y para amebas.
• Mucicarmin: para Cryptosporidium, que se ve como pequeñas bolitas quísticas asociadas a mucosa
intestinal en luz.
• Giemsa: para campilobacterias, Leishmania, paludismo (malaria). En la leishmaniosis se ven
muchos puntitos azules en el interior de los macrófagos.
• Reacción antígeno-anticuerpo: para virus o bacterias (como las Rickettsias). Si la reacción es
positiva, el agente infeccioso tendrá un color distinto al resto del tejido. Es lo más especifico y
sensible. Se elige un anticuerpo frente a una proteína especifica del agente infeccioso que se
sospecha que tiene el paciente.
• Microscopio electrónico
• Biología molecular: se identifica el material genético del agente infeccioso. Sigue el mismo
principio que la reacción antígeno anticuerpo, pero en lugar de ser un anticuerpo especifico frente
a un antígeno, es una sonda de ADN complementaria a una secuencia especifica del agente
infeccioso.
apuntesmedugr 164
5.2 LESIONES
El agente infeccioso produce lesiones que pueden ser:
INESPECÍFICAS
Absceso
ESPECIFICAS
Permiten identificar directamente el agente infeccioso.
• Infiltrado linfoplasmocitario: indica que hay infección vírica.

• Vasculitis asociada a infiltración por células plasmáticas: indica sífilis. Macroscópicamente se ve
un chancro en la lengua, recto, pene, o vagina, etc.
• Granulomas (tuberculoide o histiocitaria): indica infección por micobacterias, tuberculosis o
lepra. Se puede identificar el agente concreto por tinción.
• Eosinofilia: presencia de muchos eosinófilos. Indica infección por anisakis u otros parásitos
• Cuerpos de inclusión: por ejemplo, cuerpos de inclusión de color gris en hepatocitos, que son
acúmulos de proteínas debido a la hepatitis B. Diversos agentes pueden dar lugar a cuerpos de
inclusión: Molluscum contagiosum, citomegalovirus, poxvirus, virus del papiloma humano
(produce condilomas: verrugas genitales), Herpes virus.
• Células gigantes multinucleadas: son características del sarampión. El sarampión casi siempre
produce una clínica muy característica, con manifestaciones características en la piel. Pero a veces
la clínica no es característica (sarampión atípico), entonces es necesario hacer una biopsia, para
encontrar células gigantes multinucleadas en los folículos linfoides.
apuntesmedugr 165
6 MICROSCOPIO ÓPTICO
Varios profesores
6.1 HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA

• Incremento de número de células, numero de capas, crecimiento hacia la luz glandular
(proyecciones hacia la luz): las proyecciones pueden crecer más y en su eje aparecer estroma,
formando las formaciones papilares.
• Áreas microquísticas: glándulas dilatadas, con pocas células.
• Infiltrado inflamatorio crónico: linfocitos (se ven más oscuros con H-E). Algunas células
plasmáticas.
• Inflamación aguda en la luz glandular (abscesos): células polimorfonucleares y fibrina en el interior
de las glándulas. Siempre se forman focos agudos inflamatorios cuando se produce una
inflamación crónica.
En resumen, focos de prostatitis crónica con fenómenos de reagudización.
Inflamación aguda: se encuentra agua, proteínas, polimorfonucleares.
Inflamación crónica: linfocitos principalmente.
6.2 MUESTRAS DE ISQUEMIA

6.2.1 ISQUEMIA DE CLAUDICACIÓN INTERMITENTE EN MIEMBRO INFERIOR
• Ulceración: epidermis desaparecida, grieta puntiforme.
• Hemorragia: salida de hematíes de los vasos, congestión vascular.
• Necrosis de coagulación en la piel: en la epidermis las células carecen de núcleos.
• Es frecuente que se produzcan colonias bacterianas, que dan lugar a inflamación, dando lugar a
gangrena húmeda.
• Microabscesos con polimorfonucleares.
• Al final se produce necrosis de licuefacción.
6.2.2 INFARTO ESPLÉNICO

Inflamación, necrosis de coagulación y trombosis arterial. La gran mayoría de las células son linfocitos.
• Área normal: pulpa blanca, pulpa roja

• Bordes de la lesión
• Lesión:
a. Zona de necrosis de coagulación: más eosinófilo, carece de núcleos, cuando está más avanzado
las células están rotas y difusas.
b. Trombosis
c. Inflamación: tejido fibrótico.
6.2.3 COLITIS ISQUÉMICA: MANIFESTACIONES EN ÍLEON, VÁLVULA ILEOCECAL Y CIEGO

• Área normal
• Lesión:
a. Hemorragia submucosa.
b. Epitelio mucoso necrótico y ulcerado.
c. Edema en la capa muscular: exudado fibrinopurulento.
apuntesmedugr 166
d. Infiltración inflamatoria de polimorfonucleares en la capa muscular.
6.3 MUESTRAS DE INFLAMACIÓN

6.3.1 APENDICITIS AGUDA
• Luz: exudado fibrinopurulento (fibrina y polimorfonucleares), hemorragia.
• Mucosa ulcerada: glándulas y epitelio rotas.
• Hiperplasia folicular: folículos linfoides muy activos y grandes.
• Serosa: vasodilatación, congestión. Marginación y diapédesis de células inflamatorias.
• Capas musculares: exudado fibrinopurulento que separa las fibras. El exudado está formado por
fibrina y polimorfonucleares.
6.3.2 COLECISTITIS CRÓNICA XANTOGRANULOMATOSA REAGUDIZADA

• Mucosa: se ve perfectamente invaginaciones de Aschoff-Rokitansky.
a. Epitelio ulcerado: roto (a veces el epitelio está normal en la cistitis).
b. Tejido linfoide en la lámina propia. Escaso infiltrado inflamatorio.
c. Histiocitos espumosos: los histiocitos (macrófagos de la lámina propia de la vesícula biliar)
acumulan colesterol. Se forman debido a la colesterolisis.
d. Histiocitos xantomatosos: son histiocitos muy eosinófilos y que pueden estar fusionados entre
sí para formar células gigantes. Se produce por la excesiva activación de histiocitos.
6.3.3 FISTULA: INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA AGUDA

• Invaginación del epitelio.
• Tallos pilosos
• Reacción granulomatosa: los macrófagos forman células gigantes que tratan de eliminar el
exudado fibrinopurulento.
6.4 MUESTRAS DE NEOPLASIA EN LA DERMIS
6.4.1 CARCINOMA EPIDERMOIDE MODERADAMENTE DIFERENCIADO

• Se produce queratina, hay nódulos de queratina dentro de la epidermis en vez de en la superficie:
perlas corneas.
• Las capas epidérmicas están muy desorganizadas.
• Ulceración.
• Es un tumor moderadamente diferenciado porque produce mucha queratina, pero no todo el
tumor tiene queratina.
• Las células epiteliales del estrato espinoso están unidas entre sí por desmosomas, lo que confirma
que es de origen epitelial. Mitosis, distintos tamaños nucleares, y estratos no organizados:
disqueratosis individual (hay células maduras entre células inmaduras).
6.4.2 TUMORES DE ORIGEN MELÁNICO

Los melanocitos derivan de la cresta neural, se encuentran en la capa basal, tienen citoplasma claro,
hay 1 por cada 10 queratinocitos. Algunas partes del cuerpo tienen más (5/10), otras menos. Producen
melanina, que se puede demostrar con la técnica de Masson-Fontana. Tiene forma estrellada con la
técnica de inmunohistoquímica.
TUMOR MELÁNICO BENIGNO
En la siguiente muestra de elipse cutánea 0’6 cm se encuentra:

apuntesmedugr 167
• Lesión pigmentada de 0’4 cm, sobreelevada y de superficie irregular.

• Presencia de pelos
• Crecimiento lento: no hay mitosis.
• No picor, no sangrado
• No hay cambio de color
• Tecas de melanocitos en la dermis, adheridos a la epidermis. La melanina producida por los
melanocitos dérmicos sale de la célula y es fagocitada por macrófagos, que se convierten en
melanófagos (células de pigmentación muy intensa).
• La posición de las tecas determina el apellido del nevus melanocítico:
a. Tecas asociadas a epidermis, sin producir elevación: nevus de unión.
b. Tecas empujan a la epidermis, produciendo elevaciones: nevus compuesto.
c. Tecas se retraen tras empujar a epidermis, y se forman tecas secundarias en la teca original:
nevus intradérmico. Macroscópicamente se ve una verruga.
TUMOR MELÁNICO MALIGNO
Melanoma nodular: la muestra es de una persona mayor (los melanomas son más frecuentes en
personas mayores), por eso se encuentran elementos característicos del envejecimiento:
• Atrofia cutánea: pocas capas epidérmicas.

• Degeneración actínica en la dermis por el sol: las haces colágenas están fragmentadas,
deshilachadas, y las fibras elásticas están rotas. La degeneración actínica es responsable de las
arrugas, ya que se pierde elasticidad y resistencia.
• Hiperqueratosis de capa cornea.
Hay células tumorales están en la profundidad de la dermis, debido a metástasis locorregional desde
las células tumorales originales. Esto es lo que indica que es maligno. Características de las células
tumorales:
• Fusiformes, redondas, poligonales etc.

• Núcleo hipercromático.
• Gran índice proliferativo
• En el tumor de origen crecen hacia arriba (empujando la epidermis) y hacia el interior.
Ulceración de la epidermis.
Hay una gran cantidad de melanófagos entre las células tumorales, debido a la incontinencia melánica.
Los melanófagos contienen melanosomas.
Melanoma de extensión superficial
Es un melanoma in situ, sin metástasis (las células tumorales no pasan la membrana basal). Las células
tumorales realizan un crecimiento pagetoide entre los queratinocitos, desde un nódulo de origen. En
este nódulo hay muchas mitosis y cuerpos de inclusión.
6.5 MUESTRAS DE HIPERSENSIBILIDAD

6.5.1 TIROIDITIS DE HASHIMOTO
Caso: mujer de 35 años, bocio no doloroso. Hipotiroidismo (T3 y T4 bajos, TSH alto), y elevación de
autoanticuerpos (tiroglobulina y peroxidasa tiroidea).
La tiroiditis autoinmune de Hashimoto es la causa más frecuente de hipotiroidismo en el adulto.

apuntesmedugr 168
• Fisiopatología: es una hipersensibilidad tipo IV. Se produce la activación de linfocitos T citotóxicos

(CD8+) que destruyen al tiroides. Los macrófagos captan la tiroglobulina y peroxidasa tiroidea, y lo
presentan al sistema inmune, dando lugar a la activación de células B, que producen
autoanticuerpos, que guían a los linfocitos T CD8+.
• Tratamiento: sintomático, no etiológico: se dan hormonas tiroideas.
• Aspecto macroscópico del tiroides con Hashimoto: color más claro de lo normal, recuerda a
tejido linfoide.
• Aspecto microscópico del tiroides con Hashimoto:
a. Infiltración linfoide difuso: linfocitos T y B en todo el tiroides. En condiciones normales no
ocurre esto. Los linfocitos B se organizan formando folículos linfoides secundarios (centro
claro, periferia oscura).
b. Folículos tiroideos reducidos de tamaño, menos coloide.
c. Células de Hurthle/degeneración oxífila: son células foliculares que son más grandes, su
núcleo es más grande, y presentan un citoplasma mucho más eosinófilo (debido al aumento
del número de mitocondrias, que se ven como gránulos rojos).
d. Posible fibrosis.
6.5.2 ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW

Caso: mujer de 45 años, bocio difuso de pequeño tamaño, nerviosismo, insomnio, palpitaciones,
labilidad emocional. Hipertiroidismo clínico y analítico. TSH bajo, T3 y T4 elevado. Gammagrafía: se ve
todo el tiroides, por lo que hay hiperfunción homogénea del tiroides. Esto es típico de la enfermedad
de Graves-Basedow. Si hubiera sido un nódulo hiperfuncionante (una bola coloreada en la imagen),
habría sido la enfermedad de Plumber (el resto del tiroides no se dibuja porque está atrofiado, porque
la gran cantidad de hormonas tiroideas producidas por el nódulo inhiben el eje hipotálamo-hipofiso-
tiroideo).
La enfermedad de Graves-Basedow/bocio exoftálmico es la causa más frecuente de hipertiroidismo.
• Fisiopatología: es una hipersensibilidad tipo II. Se forman anticuerpos agonistas del receptor de
TSH, produciendo hiperfunción tiroidea.
• Tratamiento: extirpar el tiroides. Si está contraindicado cirugía, radioterapia metabólica con yodo
radiactivo.
• Aspecto microscópico:
a. Pequeños focos inflamatorios.
b. Aumento del número de folículos, y mayor número de células foliculares por cada folículo,
entonces la morfología se hace irregular.
c. Coloide muy pálido, menos teñido por eosina. Vesículas de retracción coloide (espacios vacíos
en el centro del coloide) más numerosos de lo normal.
• Aspecto del paciente: triada clásica: bocio discreto, exoftalmos (más llamativo en fumadores),
mixedema pretibial.
6.5.3 OTRAS
• Hipotiroidismo primario por anticuerpos bloqueantes de receptores de TSH (hipersensibilidad
tipo II): tiroides atrófico. Cara somnolienta.
• Tirotoxicosis neonatal: debido a anticuerpos estimulantes de receptor TSH procedentes de la
madre que tiene enfermedad de Graves-Basedow (IgG puede atravesar la placenta). El niño tiene
un exceso transitorio de hormonas tiroideas, hasta que se degraden los anticuerpos maternos.
• Hipotiroidismo neonatal: debido a anticuerpos bloqueantes de receptor TSH procedentes de la
madre (porque IgG atraviesa la placenta).
apuntesmedugr 169
6.5.4 RINITIS ALÉRGICA

Hipersensibilidad tipo I: edema y eosinófilos en la mucosa nasal.
6.6 MUESTRAS DE PATOLOGÍA MAMARIA

6.6.1 FIBROADENOMA DE PREDOMINIO PERICANALICULAR (TUMOR MIXTO)
Es el tumor benigno más frecuente de la mujer joven. En jóvenes se puede producir el fibroadenoma
gigante juvenil, que es muy raro. Pieza de mastectomía de una mujer de 20 años:
ASPECTO MACROSCÓPICO
Lesión nodular, solitaria, no adherida, indolora, sin cápsula, pero bien delimitado.
ASPECTO MICROSCÓPICO
Sin cápsula, pero bien delimitado: benigno, no infiltra, pero comprime. No se maligniza.
• Tejido conjuntivo (estroma): más claro. Dos componentes:

o Color más gris: especifico del tejido conjuntivo de la mama.
o Color más rosa: es el color de tejido conjuntivo habitual.
• Conductos: se ven más oscuros, tienen morfología arboriforme. Algunos están algo dilatados. Se
comprueba que es benigno porque hay células mioepiteliales alrededor de las células epiteliales.
Además, las células glandulares son homogéneas.
Patrones de crecimiento:
• Pericanalicular: el estroma rodea a los conductos. Es más frecuente.

• Intracanalicular: los conductos rodean al estroma.
Es un tumor hormona dependiente, entonces en el embarazo crece, se producen mitosis. Si se ven

mitosis en la muestra, se debe comprobar si la paciente está embarazada o si tiene algún tratamiento
hormonal. Si no está embarazada y no está recibiendo un tratamiento hormonal, la presencia de
mitosis indica que es un tumor maligno, entonces no puede ser un fibroadenoma.
6.6.2 CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE

Pieza de mastectomía de una mujer de 51 años:
ASPECTO MACROSCÓPICO
El pezón es normal (si fuera la enfermedad de Paget de mama, estaría afectado la piel del pezón debido
al crecimiento del tumor a la superficie a través de los conductos galactóforos). Hay una lesión blanca,
de forma estrellada, y más consistente que el parénquima normal.
ASPECTO MICROSCÓPICO
• Parénquima irregular.
• Componente in situ:
a. Proliferación desordenada de las células epiteliales de los conductos, hacia la luz. Esto hace
que los conductos estén muy dilatados, con un gran número de células en su interior.
b. Necrosis: se pueden producir microcalcificaciones.
• Componente invasor: los conductos y acinos carecen de células mioepiteliales. Puede haber algo
de atipia celular, células de distinto tamaño, y mitosis.
apuntesmedugr 170
• Posible invasión de ganglios linfáticos: metastasis ganglionar. si hay adenopatía, se busca el seno
marginal del ganglio, que es donde habrá comenzado la infiltración: las células tumorales van
sustituyendo al parénquima ganglionar, sustituyendo progresivamente a todo el tejido linfoide.
Carcinoma microinvasor: si la distancia entre el componente invasor y el componente in situ es inferior

a 1 mm. Tiene excelente pronóstico, casi como in situ.
Con la edad se producen cambios degenerativos en la mama: mastopatía fibroquística leve, que se
puede confundir con un tumor. Características:
• Acinos y conductos atróficos

• Fibrosis en estroma
• Calcificaciones en la luz del conducto.
• Quistes en el interior de los conductos, dilatando los conductos.
6.6.3 CARCINOMA LOBULILLAR

• Componente intralobulillar in situ: se distingue del carcinoma intraductal en que hay menos
cohesión celular, debido a la mutación de E-cadherina. Además, las células tumorales
intralobulillares son más claras y más pequeñas.
• Componente invasor: las células tumorales son pequeñas y se disponen en fila india.
6.7 NEOPLASIAS EPITELIALES EN COLON

6.7.1 NEOPLASIA BENIGNA
Mujer de 77 años, rectorragia. Colonoscopia: pólipo sésil
Se debe seguir el siguiente orden cuando se estudia un pólipo bajo el microscopio:
• Histología normal del colon:

a. Mucosa: epitelio, lamina propia (tejido conjuntivo laxo, con vasos sanguíneos).
b. Muscular de la mucosa
c. Submucosa
d. Muscular
e. Serosa
• Proliferación del epitelio
• Eje fibrovascular: normal o no.
• Patrón del pólipo
• Anomalías celulares
• Grado de displasia
Tras estudiar estos aspectos, se determina qué tipo de pólipo es:
• Adenoma tubular: en la mucosa apenas hay células caliciformes, el color es más oscuro (no
blanco). Los núcleos celulares están dispersados aleatoriamente en vez de en la periferia de la
cripta, lo que indica displasia. Siempre habrá displasia, en mayor o menor grado. A menudo da
lugar a carcinoma de colon.
• Adenoma villoso: los ejes de tejido conjuntivo están alargados. El epitelio es como el tubular.
• Pólipo hiperplásico: los pólipos son pequeños (<5 mm), el epitelio está serrado en la parte superior
de la cripta, debido a la gran proliferación. La base de la cripta es estrecha, sin atipia.
• Adenoma sésil serrado: el epitelio está serrado en la base de la cripta en lugar de en la superficie,
debido a la gran proliferación de células epiteliales en la base. La base de la cripta es ancha. El 80%
apuntesmedugr 171
de los casos presentan mutación de BRAF. Es precursor de carcinoma esporádico con IMS
(inestabilidad de microsatélites). Es más frecuente en el colon derecho.
• Adenoma serrado tradicional: más en colon izquierdo, mutación BRAF y KRAS, precursores de
carcinoma. Epitelio serrado, eje de tejido conjuntivo alargado.
• Pólipo mixto túbulo-villoso
Se debe añadir si el pólipo es de alto o bajo grado de displasia:
• Bajo grado: adenoma tubular

• Alto grado: las glándulas están apelotonadas (back to back), se fusionan entre sí, y forman un
patrón cribiforme (todo el epitelio forma una gran masa, con agujeros pequeños que corresponden
a la luz glandular). Si se ve tejido glandular aislado en el tejido conjuntivo, se trata de un carcinoma
invasor.
6.7.2 NEOPLASIA MALIGNA

Caso: tumor en colon transverso y descendente.
Aspecto microscópico:
• Patrón cribiforme de displasia de alto grado.

• Pérdida de la arquitectura normal.
• Nivel de infiltración: ver si la neoplasia infiltra o no muscular de la mucosa, submucosa, etc. Según
la infiltración, el tumor puede ser T1, T2 o T3.
• Grado de diferenciación: bien diferenciado, moderadamente diferenciado, pobremente
diferenciado.
• Alteraciones citológicas: atipia, mitosis.

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2 PATOLOGÍA CELULAR: ADAPTACIONES, LESIÓN Y MUERTE CELULAR

La pérdida de hemostasia por algún estimulo puede dar lugar a:

• Adaptación celular: la célula modifica su estado para seguir sobreviviendo.

La degeneración celular tras su muerte se puede producir de dos maneras:

2.1 ADAPTACIONES CELULARES

• Hipertrofia: aumento del tamaño celular.

La hipertrofia e hiperplasia se producen cuando se

La atrofia se produce cuando la célula recibe menos nutrientes, disminuye su función.

• Fisiológica: a su vez puede ser:

• Fisiológica: por ejemplo, la hipertrofia del

Mecanismo de hipertrofia (en el músculo):

• Activación de receptores membrana de estiramiento mecánico. Este mecanismo está más

La activación de estos receptores da lugar a transducción de las señales, produciendo la activación de

• Síntesis de proteínas estructurales: aumentan el rendimiento mecánico.

En la hipertrofia patológica se busca bloquear los factores de transcripción.

• Fisiológica: como el útero después del parto

• Aumento de degradación de proteínas: por la vía de la ubiquitina. La ubiquitina es una proteína

Cuando el cambio es irreversible, se produce displasia, y cuando la proliferación se descontrola, se

2.2 LESIÓN Y MUERTE CELULAR

CAUSAS DE LESIÓN CELULAR

2.2.1 MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

• Causa de la lesión: tipo, duración, intensidad.

• Célula afectada: tipo, estado, adaptabilidad.

Los mecanismos de lesión celular son mecanismos bioquímicos:

AGOTAMIENTO DE ATP/DAÑO MITOCONDRIAL

• Reducción de la actividad de la bomba de Na+/K+: disminuye el K+ intracelular y aumenta el Na+

ALTERACIÓN DE PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS

CAMBIOS DE LA CONCENTRACIÓN DE CALCIO INTRACELULAR

En condiciones normales hay poco calcio en el citoplasma. En la lesión celular, la concentración de

• ATPasa: reduce la cantidad de ATP.

PRODUCCIÓN DE RADICALES LIBRES

La fuente principal de radicales libres es la reducción incompleta de O2 en la respiración celular. El

• Peroxidación de los ácidos grasos de membrana.

• En la mitocondria: SOD, glutatión peroxidasa.

SOD convierte O2- en H2O2, y glutatión peroxidasa convierte

2.2.2 LESIÓN REVERSIBLE

• Cambio graso/esteatosis: es la presencia de

e. Figuras de mielina: son restos de membranas celulares que no se digieren.

Dilatación mitochondrial y ribosomas libres

2.2.3 LESIÓN IRREVERSIBLE Y MUERTE CELULAR (NECROSIS)

• Desnaturalización de proteínas intracelulares: incluyendo enzimas, deteniendo la actividad

CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA NECROSIS

• Necrosis de coagulación: predomina la desnaturalización proteica sobre la digestión enzimática.

• Necrosis gangrenosa: en la extremidad se produce isquemia,

• Necrosis grasa: es un área focal de destrucción lipídica debido

La apoptosis se verá en seminarios.

2.2.4 RESPUESTA SUBCELULAR A LA LESIÓN