b.

En la microautofagia, la membrana lisosomal secuestra una parte del

Autofagia: Es un proceso en el que la célula ingiere su propio citoplasma mediante un proceso que se asemeja a la extracción de
contenido. Una vía de degradación lisosomal con un papel central en la fagosomas.
salud y la enfermedad. c. En la autofagia mediada por chaperonas se degradan determinadas
proteínas citoplásmáticas que son introducidas a los lisosomas
RESUMEN: La autofagia entrega material citoplásmico y orgánulos a los
molécula por molécula, se transporta desde el citoplasma, a través de
lisosomas para su degradación. La formación de autofagosomas está
la membrana lisosomal, hasta la luz lisosomal.
controlada por un conjunto específico de genes llamados genes atg (agente
de transferencia de genes), está estrechamente regulada por las
concentraciones de aminoácidos intracelulares y extracelulares y los niveles
de ATP a través de vías de señalización que incluyen la quinasa de detección
de nutrientes TOR.

La autofagia funciona como una respuesta al estrés que se regula

positivamente por la inanición, posee importantes funciones de limpieza y
control de calidad que contribuyen a la salud y la longevidad, que desempeña
un papel en la inmunidad innata y adaptativa, la muerte celular programada,
así como en la prevención del cáncer, la neurodegeneración y el
envejecimiento, incluidos los trastornos de almacenamiento lisosomal y las Macroautofagia se envuelve alrededor de una porción de citoplasma,
enfermedades musculares. formando un autofagosoma unido a una doble membrana. Se denomina
fagóforo. Luego, los autofagosomas reciben componentes lisosomales, se
1. Introducción denominan autolisosomas, como proteínas de membrana lisosomal.

La autofagia es una vía lisosomal estrictamente conservada y regulada
evolutivamente que degrada el material citoplasmático y los orgánulos.
Se activa durante condiciones de estrés, como la inanición de aminoácidos.
La ruta de entrega del material citoplasmático a la luz lisosomal, se conocen
tres mecanismos de autofagia:
El citoplasma es degradado por hidrolasas lisosomales, y los productos de
degradación se transportan de regreso al citoplasma donde pueden
reutilizarse para la producción de energía. Si la degradación de la carga no es
completa, el autolisosoma se convierte en un cuerpo residual que contiene
material no digerible.

a. En la macroautofagia, una parte del citoplasma que se va a degradar 2. Formación de autofagosomas y maduración en autolisosomas
se envuelve primero dentro de un orgánulo especializado, el
autofagosoma, que luego se fusiona con las vesículas lisosomales y Los autofagosomas se originan en un compartimento único llamado sitio de
entrega el citoplasma engullido para su degradación. ensamblaje de fagoforos (PAS), puede detectarse por microscopia de
fluorescencia como una mancha junto a la vacuola donde se localizan las
proteínas de autofagia.
El transporte de membrana fuera del retículo endoplásmico (RE) contribuye a
la formación de autofagosomas.
Trs85, un componente de los complejos TRAPP, es necesario para la
macroautofagia y la autofagia de peroxisomas, sugieren un papel para la vía
secretora en la formación de autofagosomas, que se someten a un proceso
de maduración gradual que incluye una fusión con endosomas y lisosomas
multivesiculares.
3. Proteínas ATG
La autofagia se describe con un nombre común, ATG. Se conocen alrededor
de 30 genes de levadura.
- Atg1 es una serina-treonina quinasa que funciona en la vía de
señalización que activa la autofagia. El homólogo de mamíferos de
Atg1 se llama ULK1. Atg1 interactúa con Atg13 de una manera
regulada por fosforilación.
- Atg6 funciona en la vía de señalización durante la formación de
autofagosomas. El homólogo de mamíferos de Atg6 se llama Beclin 1.
Esta proteína tiene un papel central en la regulación de la autofagia.
- Vps34 está asociado con la serina/treonina quinasa Vps15. Además,
UVRAG (gen asociado a la resistencia a la radiación UV) se asocia con
el complejo Beclin 1-Vps34 mejora la autofagia. Una proteína
llamada Ambra 1 se une a Beclin 1 ayuda a la formación de
autofagosomas.
- El conjugado Atg12-Atg5 ayuda a la formación, pero no está presente
en los autofagosomas sellados. Atg8 también ayuda a la formación de
autofagosomas, LC3 también está presente en autofagosomas
sellados.
4. Regulación de la autofagia
Los aminoácidos generados por la degradación de proteínas autofagocitadas
actúan como un inhibidor de retroalimentación de la formación de
autofagosomas.
Gcn2 detecta los niveles de aminoácidos intracelulares, mientras que el
supuesto receptor de aminoácidos de la membrana plasmática detecta los
aminoácidos extracelulares. Las proteínas G triméricas y algunas proteínas
asociadas a ellas también regulan la formación de autofagosomas.
Las proteínas quinasas TOR desempeñan un papel conservado en la
detección de nutrientes, la regulación del crecimiento, y el control de
procesos metabólicos, este inhibe la autofagia por la rapamicina activa la
autofagia. TOR también puede actuar como un sensor de ATP intracelular.

El fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3-cinasas) también regulan la autofagia: la

activación de estas quinasas es inhibitorias.

5. Funciones fisiológicas de la autofagia

Respuesta al estrés y función de limpieza: La macroautofagia se induce

por falta de suero y aminoácidos; ya se pueden detectar después de 15 a 30
minutos de inanición, a largo plazo la autofagia mediada por chaperonas
aumenta y la macroautofagia disminuye.
Las cepas de levadura defectuosas en la autofagia no sobreviven a la
privación de nitrógeno. Atg5, es indispensable para el metabolismo
energético inmediatamente después del nacimiento y mueren de inanición un
día después del nacimiento. En las células musculares y cardíacas, la
autofagia parece tener un papel especial en la renovación de los
constituyentes citoplasmáticos, incluidas las mitocondrias.
Las mitocondrias son la principal fuente de especies reactivas de oxígeno en
las células, son necesarias para que la vía de transducción de señales inicie la
autofagia inducida por el hambre.
En ratones, la prevención mediante la desactivación de atg7 conduce a la
acumulación de agregados de ubiquitinadas en los tejidos.
La autofagia mejorada reduce la toxicidad de los agregados de proteína
Huntingtina que se acumulan en la enfermedad de Huntington.
La degradación autofágica es necesaria para el desarrollo embrionario
temprano, ya que los óvulos de ratón con autofagia defectuosa fertilizados
con espermatozoides con autofagia defectuosa no se desarrollaron bien.

La implantación para el reciclaje de proteínas, la producción de aminoácidos

para la síntesis de proteínas.

Inmunidad innata y adaptativa: La autofagia puede proteger a las células

contra patógenos intracelulares. La inducción de la autofagia durante la
infección por el virus del herpes simple y la localización de las vacuolas
autofágicas actúa como un mecanismo de defensa.
La proteína de virulencia del virus del herpes, inhibe la autofagia. El
secuestro de estreptococos en estructuras similares a autofagosomas
protege a las células contra las bacterias.

Sin embargo, se demostró que en las células positivas para las células
dendríticas, las células B y las células epiteliales, los autofagosomas se
fusionan continuamente con compartimentos de carga multivesiculares,
puede mejorar la estimulación de las células T auxiliares.

Muerte celular: La muerte celular programada(autofágica) tiene funciones

en la muerte celular durante el desarrollo. Los genes atg son necesarios para
la eliminación de células apoptóticas. Se demostró que las proteínas de
autofagia son necesarias para la muerte celular en determinadas condiciones,
como en las células con apoptosis defectuosa.
Los lípidos también pueden regular la autofagia: la ceramida promueve la
muerte celular, mientras que la esfingosina 1-fosfato aumenta la
supervivencia celular.
Envejecimiento y longevidad: La ingesta calórica reducida aumenta la
longevidad en varias especies animales. Se demostró que el aumento de la
renovación autofágica de los constituyentes citoplasmáticos, incluidas las
mitocondrias, contribuye a una vida más larga. SNC de la Drosophila adulta
mejora la longevidad de las moscas.
6. Autofagia y enfermedad
Cáncer: La autofagia alterada contribuye al desarrollo del cáncer. La
sobreexpresión de Beclin 1 en una línea celular de cáncer de mama aumenta
la autofagia y disminuye el crecimiento y la tumorigenicidad de estas células.
La eliminación de Bif-1, también parte del complejo Beclin 1, mejora
significativamente el desarrollo de tumores espontáneos en ratones.
La unión de las proteínas protooncogénicas Bcl-2 o Bcl-XL a Beclin 1 inhibe la
autofagia, contribuyendo a la prevención de la tumorigénesis.
La falta de mantenimiento del metabolismo da como resultado un mayor
daño en el ADN. Esta inestabilidad cromosómica aumenta la progresión
tumoral.
En los cánceres avanzados, la autofagia puede tener el efecto contrario en el
desarrollo del tumor, podría ser beneficiosa en el tratamiento del cáncer
avanzado.
Neurodegeneración: Enfermedades neurodegenerativas relacionadas con
la edad se caracterizan por la acumulación de proteínas positivas para
ubiquitina en las regiones cerebrales afectadas. Estas proteínas aberrantes
mal plegadas pueden alterar la función neuronal y causar
neurodegeneración.

Beclin 1/Vps34 que promueven la autofagia, UVRAG y Ambra 1, también son Las endosomas multivesiculares son necesarios para la maduración de los
supresores de tumores. autofagosomas.
Las mutaciones están asociadas con dos enfermedades neurodegenerativas,
la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrópica.
Se caracterizan por depósitos anormales de proteína ubiquitina positiva en
las neuronas afectadas. Las moscas de la fruta empobrecidas muestran
mayores niveles de agregados positivos de ubiquitina y una mayor
neurodegeneración.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de placas
amiloides extracelulares en el cerebro. Se propuso la autofagia para
contribuir a la producción de Aÿ, evitando en la patogénesis.
Autofagia y enfermedades de depósito lisosomal: Niemann-Pick tipo C
es un trastorno neurodegenerativo de almacenamiento de lípidos, causado
por mutaciones en cualquiera de los dos genes, npc1 y npc2, produce
deterioro cognitivo, ataxia y muerte, a menudo en la infancia. La mayoría de
las enfermedades de almacenamiento lisosomal están causadas por
deficiencias de hidrolasas lisosomales, lo que lleva a la acumulación de
sustrato no degradado y otro material en el compartimento lisosomal,
también puede afectar la fusión autofagosomalisosoma.
Autofagia y trastornos musculares: Las vacuolas autofágicas son una
característica en numerosos trastornos musculares, se puede observar en la
enfermedad de Danon, una enfermedad hereditaria resultante de
mutaciones nulas. La acumulación de vacuolas autofágicas en el corazón y el
músculo esquelético son características de la enfermedad.
El 50% de estos ratones mueren a una edad posnatal temprana con una
acumulación masiva de vacuolas autofágicas en varios tejidos, incluidos el
hígado, el páncreas, el bazo, los riñones y el corazón.
La inhibición de la fusión lisosomal con hidroxicloroquina provoca
alteraciones vacuolares y miopatías similares a las de la enfermedad de
Danon.
La autofagia alterada en varias enfermedades cardíacas, incluida la
hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca, no está claro si la autofagia
desempeña un papel beneficioso o perjudicial.
Aspectos comunes en autofagia y fagocitosis: Las vías fagocítica y autofágica
están vinculadas. La autofagia desempeña un papel en la inmunidad innata
contra los patógenos intracelulares al eliminar los microbios. Similar al
proceso de defensa intracelular, la fagocitosis es un mecanismo evolutivo
conservado involucrado en la eliminación de organismos extracelulares.
La fusión del fagosoma con los lisosomas, conduce la acidificación y muerte
de los organismos ingeridos. Los ratones knockout muestran una maduración
fagosómica alterada en los leucocitos neutrófilos, los resultados muestran
que la maduración de los autofagosomas y los fagosomas ven afectados con
deficiencia de LAMP-2 y LAMP.
7. Conclusiones
La degradación de las proteínas citosólicas en los lisosomas a través de la
autofagia ha resultado tener numerosas funciones, en parte en la salud y la
enfermedad. Se ha demostrado que la autofagia contribuye a la inmunidad
innata y adaptativa y a la longevidad, y a la prevención del cáncer y la
neurodegeneración. Todavía no existen tratamientos para enfermedades
humanas que se dirijan específicamente a la autofagia. Sin embargo, es
probable que dichos tratamientos surjan en el futuro, una vez que se hayan
aclarado los procesos implicados en la regulación de la autofagia y se hayan
identificado los inductores e inhibidores adecuados para los ensayos clínicos.